Neuroendokrine Tumoren: Neue Studien - KrankenPflege

Neuroendokrine Tumoren: Neue Studien belegen Kontrolle des Tumorwachstums mit Sandostatin® LAR®
Neuroendokrine Tumoren
Neue Studien belegen Kontrolle des Tumorwachstums mit Sandostatin®
LAR® sowie hohe Wirksamkeit des oralen mTOR-Inhibitors RAD001
Sandostatin LAR: Erstmals wurde das Risiko der Krankheitsprogression
signifikant um 66 % vs. Plazebo reduziert
RAD001: Der orale mTOR-Inhibitor ist sowohl als Monotherapie als auch
in Kombination mit Octreotid LAR wirksam, wie erste positive Ergebnisse aus dem
größten jemals aufgelegten Studienprogramm bei neuroendokrinen Tumoren
zeigen
München (26. Februar 2009) - Neuroendokrine Tumoren (NET) gehörten bislang
zu den seltenen Krebserkrankungen. Seit kurzem wurde ein deutlicher Anstieg
der Inzidenz festgestellt. Heute geht man von einer Neuerkrankungsrate von 2-5
pro 100.000 aus, das entspricht 1.600-4.000 Fällen in Deutschland pro Jahr.
Verbesserte diagnostische Methoden sind eine wesentliche Ursache für den
Inzidenzanstieg.1 Da NET häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium
diagnostiziert werden, sind sie dann meist nicht mehr operabel und ihre Therapie
gilt als schwierig.2,3,4 Das Somatostatin-Analogon Octreotid LAR (Sandostatin®
LAR® Monatsdepot) verlängert signifikant die Zeit bis zur Tumorprogression bei
Patienten mit gut differenzierten NET des Mitteldarms. Dies zeigt eine
Interimsanalyse der in Deutschland durchgeführten PROMID*-Studie, deren
Ergebnisse kürzlich auf dem Gastrointestinal Cancer Symposium der American
Society of Clinical Oncology 2009 in San Francisco, USA, vorgestellt wurden.5
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Mit dem oralen mTOR-Inhibitor RAD001 gelingt es sowohl in der Monotherapie
als auch in Kombination mit Octreotid LAR das Tumorwachstum bei den meisten
Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET)
zu kontrollieren, wie die RADIANT**-1 Studie und weiterer Studien belegen.6,7
Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR nachgewiesen
Sechs Monate nach Beginn der Behandlung mit dem Somatostatin-Analogon
Octreotid LAR reduzierte sich das Risiko der Krankheitsprogression bei Patienten
mit gut differenzierten metastasierten NET des Mitteldarms signifikant um 66 % im
Vergleich zu Plazebo (p = 0,000072), wie die Interimsanalyse der
plazebokontrollierten, randomisierten, prospektiven Phase IIIb-Studie PROMID
zeigt. Octreotid LAR verlängert das progressionsfreie Überleben signifikant von
sechs Monaten unter Plazebo auf median 14,3 Monate (p=0,000072). Somit
erreichte diese Studie ihren primären Endpunkt bereits in der Interimsanalyse.5
Außerdem wurde nach sechs Monaten eine Tumorkontrolle (Stable disease, SD
und Partial response, PR) bei 69 % der Patienten in der Octreotid LAR-Gruppe vs.
39,5 % unter Plazebo beobachtet. Eine Stabilisierung der Erkrankung (SD) wurde
bei 66,7 % im Verumarm (vs. 37,2 % unter Plazebo) ermittelt. Dieses Kriterium
kennzeichnet die antiproliferative Wirkung des Somatostatin-Analogons.
Besonders gut sprachen Patienten mit kleiner und mittlerer Tumorlast in der Leber
(< 10 %) auf die Behandlung an: Bei ihnen verlängert sich die Zeit bis zur
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Tumorprogression auf 27,1 Monate (vs. 7,2 Monate unter Plazebo, p<0,0001).
Daten zum Gesamtüberleben können bislang noch nicht erhoben werden.5
„Octreotid LAR ist zur Behandlung von Symptomen wie Diarrhoen und Flush, die
mit neuroendokrinen Tumoren verbunden sein können, zugelassen. Jetzt zeigt die
PROMID-Studie erstmalig in einem randomisierten plazebokontrollierten Design,
dass dieses Somatostatin-Analogon auch das Tumorwachstum bei Patienten mit
metastasierten neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms kontrollieren kann,“
sagt der Leiter der PROMID-Studie Professor Rudolf Arnold, München. „Den
größten klinischen Nutzen beobachteten wir bei neu diagnostizierten Patienten
mit nur wenigen Lebermetastasen (hepatische Tumorlast < 10%). Dies
unterstreicht die Notwendigkeit einer frühen Behandlung.“
mTOR-Inhibition: zielgerichtete Wirksamkeit bei NET
In dem größten jemals bei neuroendokrinen Tumoren aufgelegten
Studienprogramm RADIANT werden Wirksamkeit und Sicherheit des oralen
mTOR-Inhibitors RAD001 bei NET evaluiert. Der Wirkstoff hemmt kontinuierlich
das mTOR-Protein, einen zentralen Regulator von Zellteilung, Zellproliferation und
Angiogenese.7
RADIANT-1, eine multizentrische, internationale Phase II-Studie, analysierte die
Wirksamkeit und Sicherheit von RAD001 als Monotherapie bzw. in Kombination
mit Octreotid LAR bei pankreatischen NET nach Versagen einer Chemotherapie.
Die randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte, multizentrische,
internationale Phase III-Studie RADIANT-2 untersucht bei Patienten mit
fortgeschrittenen NET und einem Karzinoide-Syndrom, die Wirksamkeit und
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Sicherheit der Kombinationstherapie (RAD001 plus Octreotid LAR). In der
plazebokontrollierten Phase III-Studie RADIANT-3 werden Wirksamkeit und
Sicherheit von RAD001 im Vergleich zu „Best Supportive Care“ bei Patienten mit
fortgeschrittenen pankreatischen NET ermittelt.
Auch in der Kombinationstherapie mit Octreotid LAR vielversprechend
Ausgangslage für das RADIANT-Studienprogramm waren die Ergebnisse einer
weiteren Phase II-Studie, in der die Wirksamkeit von RAD001 in Kombination mit
Octreotid LAR bei NET evaluiert wurde. Jeweils 30 Patienten mit pankreatischen
und nicht-pankreatischen NET wurden mit RAD001 5 mg/d oder 10 mg/d und
Octreotid LAR 30 mg alle 28 Tage behandelt. Die Gesamtansprechrate betrug 20
%, wie die ITT (Intent-to-Treat)-Analyse zeigte. Eine Tumorkontrolle (PR und SD)
konnte bei fast allen Patienten (92% der Gesamtpopulation) erreicht werden. Bei
nicht-pankreatischen NET wurde sogar ein klinischer Nutzen (PR und SD) bei 97
% der Patienten beobachtet, bei Patienten mit pankreatischen NET bei 87 %. Das
mediane PFS bei Patienten mit nicht-pankreatischen NET betrug 63 Wochen
gegenüber 50 Wochen bei Patienten mit pankreatischen NET. Die 1-, 2- und
3-Jahres Überlebensraten, ermittelt mittels Kaplan-Meier-Methode, betrugen 83
%, 81 % bzw. 78 %. RAD001 wurde in dieser Studie gut vertragen. Die
beobachteten Nebenwirkungen verliefen moderat und waren gut therapierbar.6
In der RADIANT-1 Studie wurde der klinische Nutzen der oralen
RAD001-Therapie (10 mg/d) nach Versagen einer Chemotherapie bei insgesamt
160 Patienten mit progredienten pankreatischen NET geprüft. 45 Patienten
erhielten zur Behandlung NET-spezifischer Symptome zusätzlich Octreotid LAR.
Bei Applikation des oralen mTOR-Inhibitors als Monotherapie wurde ein
progessionsfreies Überleben im Median von 9,3 Monaten bei dieser stark
vorbehandelten Patientengruppe erreicht. Bei 77 % der Patienten verringerte sich
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die Tumorgröße oder blieb stabil. Somit kann durch die tägliche Einnahme von
RAD001 das Tumorwachstum bei pankreatischen NET kontrolliert werden. Bei
den Patienten, die die Kombination beider Substanzen erhalten hatten, lag die
Tumorkontrolle (PR und SD) sogar bei 82 % und das progessionsfreie Überleben
war mit 12,9 Monaten länger als in der Monotherapiegruppe.7
RAD001 war generell gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren
Stomatitis (Monotherapie 43,5 %, Kombinationstherapie 48,9 %), Rash (40 % in
beiden Gruppen), Diarrhöe (36,5 % Monotherapie, 28,9 % Kombinationstherapie),
Fatigue (28,7 % Monotherapie, 33,3 % Kombinationstherapie) sowie Übelkeit
(Monotherapie 26,1 %, Kombinationstherapie 33,3 %).7
„Die Entwicklung von RAD001 zur Therapie von endokrinen Tumoren ist
besonders wichtig, da die bislang zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen
bei neuroendokrinen Tumoren sehr begrenzt sind. Mit dem
RADIANT-Studienprogramm, das auch in deutschen Zentren durchgeführt wird,
wollen wir die Therapieoptionen gerade für seltene und schwierig zu behandelnde
Erkrankungen weiter entwickeln. Unser Engagement auf dem Gebiet der
neuroendokrinen Tumoren wird auch durch die Entwicklung von SOM 230, einem
innovativen Multiliganden-Somatostatin-Analogon unterstrichen“, so Dr. Ulrike
Haus, Medizinische Direktorin Onkologie, Novartis Pharma GmbH.
Über die PROMID-Studie
In die PROMID-Studie wurden 85 neu diagnostizierte Patienten mit nicht
operablen oder metastasierten gut differenzierten Mitteldarm-Tumoren an
insgesamt 18 deutschen Zentren eingeschlossen. Sie erhielten Octreotid LAR 30
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mg i.m. oder Plazebo alle vier Wochen bis zur Tumorprogression. Als primärer
Endpunkt wurde die Zeit bis zur Tumorprogression evaluiert. Als sekundäre
Endpunkte wurden Tumoransprechen, biochemisches Ansprechen,
Symptomkontrolle, Lebensqualität und Sicherheit ermittelt.5
Die in der PROMID-Studie beobachteten Ergebnisse zur Sicherheit bestätigen die
Daten früherer Studien mit dem Somatostatin-Analogon bei NET: Am häufigsten
wurden unter der Octreotid LAR-Therapie Beeinträchtigungen des
Gastrointestinaltraktes, des blutbildenden Systems sowie des Allgemeinbefindens
wie Fatigue und Fieber festgestellt. Behandlungsbedingte Todesfälle traten nicht
auf.5
Über die RADIANT-1-Studie
Die RADIANT-1 Studie ist eine multizentrische, offene Phase II-Studie, in die 160
Patienten mit pankreatischen Inselzelltumoren, die nach einer Chemotherapie
progredient waren, eingeschlossen wurden. Die Patienten wurden in zwei
Kohorten stratifiziert: In der Monotherapiegruppe erhielten 115 Patienten täglich
10 mg RAD001. Im Kombinations-Therapie-Arm erhielten die 45 Patienten
aufgrund NET-bedingter Symptome neben der täglichen oralen Therapie mit dem
mTOR-Inhibitor (10 mg) außerdem alle 28 Tage Octreotid LAR. Der primäre
Endpunkt war das Tumoransprechen (Complete response, CR und PR). Als
sekundäre Endpunkte wurden die Ansprechdauer, die Sicherheit und
Verträglichkeit, das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben sowie
Änderungen im Plasma-Chromogranin A und pharmakokinetische Parameter
bestimmt.7
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Über RAD001
RAD001 (Everolimus), ein oraler Inhibitor von mTOR, ist eine noch in der
Entwicklung befindliche Wirksubstanz, die in der Anwendung bei einer Vielzahl
von Tumorarten untersucht wird. In Krebszellen hemmt RAD001 mTOR, ein
Protein, das als zentraler Regulator der Tumorzellteilung, des
Tumorzellstoffwechsels und des Blutgefäßwachstums wirkt. Der Wirkstoff muss
einmal täglich eingenommen werden und ermöglicht eine kontinuierliche
Hemmung des Proteins. Die europaweite Zulassung des Wirkstoff für die
Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurde beantragt.
Da es sich um eine noch in der Prüfung befindliche Wirksubstanz handelt, ist das
Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von RAD001 in der Onkologie bislang nicht
belegt. Ein Zugang zu RAD001 ist nur durch die Teilnahme an sorgfältig
kontrollierten und überwachten klinischen Studien möglich. Diese Studien wurden
konzipiert, um ein besseres Verständnis über die potentiellen Vorteile und Risiken
der Wirksubstanz zu erhalten. Everolimus ist unter der Handelsbezeichnung
Certican® bereits zugelassen für die Prävention einer Organabstoßung bei
Empfängern von Herz- und Nierentransplantaten. Certican® wurde erstmals 2003
in der EU zugelassen und ist in über 60 Ländern erhältlich.
Über Octreotid
Octreotid (Sandostatin) ist ein stabiles, synthetisches Somatostatin-Analogon, das
im Vergleich mit nativem Somatostatin eine verbesserte klinische Wirksamkeit
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aufweist. Es kann zur Behandlung verschiedener NET (Karzinoide mit den
Merkmalen des Karzinoid-Syndroms, VIPome, Glukagonome) und der
Akromegalie eingesetzt werden. Octreotid wird entweder als Depot-Injektion
(Sandostatin LAR) einmal pro Monat mit verzögerter Wirkungsdauer verabreicht
oder es steht in einer kurz wirksamen Form (Sandostatin) zur Verfügung, die
dreimal täglich gespritzt werden muss. Das Somatostatin-Analogon hemmt die
Hormonproduktion von Tumoren, etwa von Serotonin, und teilweise auch ihr
Wachstum. Es bindet dabei vorrangig an zwei der körpereigenen
Somatostatin-Rezeptoren. Der Wirkstoff hat sich in der medikamentösen
Behandlung von nicht operablen, gut differenzierten NET besonders des
Mitteldarms als wirksam erwiesen. Octreotid gilt allgemein als gut verträglich. Die
häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen. Außerdem wurde
von lokalen Reaktionen wie kurzzeitige Schmerzen oder seltener von
Schwellungen und Hautausschlägen berichtet.
Anmerkungen
* PROMID - Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective Randomized Study of
the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with
Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors
** RADIANT – RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors
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Referenzen
1. Yao JC et al. J Clin Oncol. 2008; 26, 3063-3072.
2. Barakat MT et al. Endocrine-Related Cancer. 2004; 11: 1-18.
3. Kouvaraki MA et al. J Clin Oncol. 2004; 22: 4762-4771.
4. McCollum AD et al. Am J Clin Oncol. 2004; 27: 485-488.
5. Arnold R et al. ASCO-GI Cancers Symposium, 2009, Abstract #121 und Poster
#A40.
6. Yao JC et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 4311-4318.
7. Yao JC et al. Ann Oncol 2008; 19(8): viii166–viii186, Abstract # 508PD.
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Downloads
Folien zu Vortrag von  Prof. Dr. Matthias Max Weber.pdf ( 941.71 KB )
zum Thema: "Neuroendokrine Tumoren: Eine Erkrankung mit vielen
Gesichtern".
Folien zu Vortrag von  Prof. Dr. Rudolf Arnold.pdf ( 767.71 KB ) zum
Thema: "Die PROMID-Studie: Nachweis der antiproliferativen Wirkung von
Octreotid LAR bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms."
Folien zu Vortrag von  PD Dr. Marianne Pavel.pdf ( 627.23 KB ) zum
Thema: "RAD001 bei NRT: Orale mTOR-Inhibitoren als vielversprechendes
neues Therapieprinzip bei neuroendokrinen Tumoren."
Quelle: Pressegespräch der Firma Novartis Oncology zum Thema „Sandostatin®
LAR® und RAD001: zwei starke Substanzen in der NET-Therapie“ am 26.02.2009
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in München (Hill & Knowlton) (tB).
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