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Titel Allg. Krankenhaus der Stadt Wien (AKH) – Univ.-Kliniken der Medizinischen Universität Wien (MUW) UNIV.-KLINIK FÜR NEUROLOGIE KLIN. ABT. F. KLINISCHE NEUROLOGIE LEITER: O.UNIV.PROF. DR.DR.H.C. L. DEECKE 1090 WIEN, WÄHRINGER GÜRTEL 18-20 ℡ +43-1-40400/3110 oder /3111 ¬ /3141 E-mail: [email protected] Internet: http://www.meduniwien.ac.at/neurologie 0 0 d:/deecke/vorlesung ws-ank02/03.doc Im WS 2005/06 lese ich die folgende Vorlesung: Beginn und Vorbesprechung 04.10.05, 1215 Uhr VORLESUNG Prof. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie 2 mit Fallvorstellungen! Pflichtvorlesung Wintersemester 2005/06 Kursraum 9 jeden Dienstag 12 Uhr c.t. jeden Mittwoch 12 Uhr c.t. Themen für Wintersemester: Tumoren Schädel-Hirntrauma Enzephalopathien Encephalitis, Meningitis, Myelitis Rückenmarkserkrankungen Polyradikulitis Periphere Nerven Muskelerkrankungen Hirnatrophische Prozesse Notfall-Neurologie Stoffwechselstörungen Schwindel und Nystagmus New T e x t b o o k HirnTu 00.doc ℋirntumoren 00 00 Tabelle 1 Wie Tumoren das Nervensystem schädigen Art der Schädigung Beispiele ====================================================================== Primäre ZNS-Tumoren Gehirn, Rückenmark und Meningen Gliome Meningiome Hirnnerven und periphere Nerven Schwannome (Neurilemmome) Neurofibrome Andere intrakranielle Strukturen Hypophysentumoren Pinealistumoren ---------------------------------------------------------------------Metastatische Tumoren Intrakranielle Strukturen (in der Regel Gehirn) Rückenmark (in der Regel epidural) Leptomeningen Periphere Nerven ---------------------------------------------------------------------Nichtmetastatische Gefäßerkrankungen Effekte Infektionen Metabolische und Ernährungsstörungen Nebenwirkungen von Therapien Paraneoplastische Syndrome ______________________________________________________________________ L. Deecke Abt. Klinische Neurologie Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) HirnTu01.doc ℋirntumoren 01 Hervorhebungen Operation bei Gliompatienten Wenn auch Kontroversen die Rolle der neurochirurgischen Intervention beim Gliom begleiten, zeigt die überwiegende Evidenz an, daß Resektion des Tumors - so komplett als irgend möglich sowohl die Überlebensdauer als auch die Lebensqualität der Patienten verbessert. Wenn der Tumor vor der Operation Kontrastmittel-Anfärbung gezeigt hat, sagt ein MRT mit Kontrastmittel innerhalb von 3 Tagen nach der Resektion die Ausdehnung des residualen Tumors präziser voraus als die intraoperative Abschätzung durch den Operateur. Strahlentherapie beim Gliom Hirn- und Rückenmarksgliome sollten mit hohen Dosen in einem auf den Tumor und seine unmittelbare Umgebung begrenzten Feld bestrahlt werden. Bei einigen Patienten ist es von Vorteil, die konventionelle Radiotherapie durch Brachytherapie zu verstärken (bei welcher eine Quelle ionisierender Strahlung in den Tumor implantiert wird) oder es kann die stereotaktische Radiochirurgie (bei welcher hohe Dosen von ionisierender Strahlung in multiplen eng-gebündelten Strahlen stereotaktisch an genaue intrakranielle Orte plaziert wird) von Nutzen sein. Chemotherapie bei höhergradigen Gliomen Das Ansprechen der meisten Gliome auf Chemotherapie ist begrenzt, doch erhöht die Gabe von Stickstoff-Harnstoff-Substanzen oder Procarbazin zusätzlich zur Strahlentherapie die Überlebensrate einiger Patienten mit höhergradigen Gliomen. Eine Voraussage, welche Patienten von einer Strahlenbehandlung profitieren werden, ist leider nicht möglich. Aus diesem Grunde sollten alle Patienten mit hochgradigen Gliomen mit der Kombination von Strahlentherapie und Stickstoff-Harnstoff-Substanzen oder einem anderen lipidlöslichen chemotherapeutischen Medikament behandelt werden. 01 L. Deecke Abt. Klinische Neurologie Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) HirnTu01.doc ℋirntumoren 01 Aktuelle Chemotherapie bei Glioblastom Chemotherapie bei höhergradigen Gliomen Das Ansprechen der meisten Gliome auf Chemotherapie ist begrenzt, doch erhöht die Gabe von Stickstoff-Harnstoff-Substanzen oder Procarbazin zusätzlich zur Strahlentherapie die Überlebensrate einiger Patienten mit höhergradigen Gliomen. Eine Voraussage, welche Patienten von einer Strahlenbehandlung profitieren werden, ist leider nicht möglich. Aus diesem Grunde sollten alle Patienten mit hochgradigen Gliomen mit der Kombination von Strahlentherapie und Stickstoff-Harnstoff-Substanzen oder einem anderen lipidlöslichen chemotherapeutischen Medikament behandelt werden. 01 Bei uns: Früher: Dann: Aktuell: Handelsname: ACNU oder BCNU i.v. CCNU oral Temozolamid Temodal L.Deecke Abt. Klinische Neurologie Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) HirnTu02.doc ℋirntumoren 02 Primäre Tumoren des Nervensystems EPIDEMIOLOGIE 02 Tumoren können sich sowohl im Gehirn als auch im Rückenmark entwickeln, besonders in Gliazellen, den Meningen und Hirnanhangstrukturen wie der Hypophyse und der Pinealis. Im Jahre 1994 prognostizierte die Amerikanische Krebsgesellschaft, daß bis zum Jahresende 17.500 neue Fälle von Gehirn- und anderen NervensystemKrebserkrankungen (9.600 bei Männern und 7.900 bei Frauen) auftreten werden.5 Diese Inzidenzrate ist mehr als doppelt so hoch wie die des Morbus Hodgkin und mehr als halb so hoch wie die des Melanoms. Bei Kindern sind Hirntumoren die häufigsten soliden Tumoren und rangieren nach der Leukämie an zweiter Stelle der Krebserkrankungen im Kindesalter. Meningiome und Hypophysenadenome sind die häufigsten Tumoren bei Frauen und bei Amerikanern afrikanischer Abstammung.7 Im Gegensatz dazu sind Gliome die häufigsten Tumoren bei Männern und Weißen. L. Deecke Abt. Klinische Neurologie Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) HirnTu03.doc ℋirntumoren 03 EPIDEMIOLOGIE (Forts.) Niedergradige Gliome wie Astrozytome sind häufiger bei jüngeren als bei älteren Patienten; hochmaligne Gliome wie anaplastische Astrozytome und Glioblastoma multiforme sind bei älteren Patienten häufiger. Es gibt Hinweise dafür, daß die Häufigkeit der primären ZNS-Tumoren ansteigt.8,9 Dieser Anstieg ist besonders ausgeprägt angesichts der Häufigkeit des primären ZNSLymphoms (PZNSL) sowohl bei immunkompromittierten Patienten (vor allem solchen, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus [HIV]) als auch bei immunkompetenten Patienten.8 Früher ein seltener ZNS-Tumor, der in der Regel erst bei der Autopsie diagnostiziert wurde, stellt das PZNSL heute eine wichtige Differentialdiagnose bei Diagnose und Therapie der Hirntumoren dar.10 Ob die Inzidenz glialer Tumoren ebenfalls ansteigt, wird kontrovers diskutiert: Die nicht-invasiven bildgebenden Verfahren haben die Diagnostik dieser Tumoren substantiell verbessert besonders bei älteren Patienten, von denen man im allgemeinen meinte, sie würden lediglich an Schlaganfall oder Demenz erkranken.11 Im Jahre 1994 gab es ca. 12.600 Todesfälle durch ZNS-Malignome. Bei Frauen ist die Mortalität durch ZNS-Malignome ungefähr dieselbe wie durch Ovarialkarzinome. Zusammenfassend sind Hirntumoren die gefürchtetsten unter den Krebserkrankungen, weil sie so schwere Ausfälle wie Lähmungen, Anfälle, Demenz und Aphasien hervorrufen. Sie sind die führende Ursache für Krebstodesfälle bei Patienten > 35 Jahren. 03 L. DeD L.Deecke Abt. Klinische Neurologie Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) HirnTu04.doc ℋirntumoren 04a KLASSIFIKATION Die WHO hat ZNS- und periphere Nerventumoren nach Maßgabe ihrer vermutlichen Ursprungszellen klassifiziert12 04a Tabelle 2 Klassifikation von primären ZNS-Tumoren Tumortyp Beispiele % primärer Tumoren ================================================================== Gehirn- und Rückenmarkstumoren 70 Neuroepitheliale Tumoren Astrozytische Tumoren Astrozytome Pilozytische Astrozytome* Anaplastische Astrozytome Oligodendrogliome Ependymome Pinealistumoren Pineozytome Pineoblastome - Neuronale Tumoren Gangliogliome Neuroblastome - Schlecht differenziertes Glioblastom embryonale Tumoren Medulloblastome* Gliomatosis cerebri 20+ 5+ - 40+ - -----------------------------------------------------------------Primär maligne Lymphome B-Zell-Lymphome -----------------------------------------------------------------Tumoren des Blutes und Hämangioblastome der Gefäße Kapilläre Hämangioblastome Gefäßmißbildungen -----------------------------------------------------------------Extramedulläre (intra30 kranielle oder intraspinale) Tumoren Nervenscheidentumoren Meningeale Tumoren Germinative Zelltumoren+ Mißildungstumoren Schwannome (Neurilemmome) Neurofibrome Meningiome 10++ 80++ Germinome Kraniopharyngiome Kolloidzysten des dritten Ventrikels Hypophysentumoren Hypophysenadenome 5++ -----------------------------------------------------------------* In der Regel bei Kindern;+ %-Satz astrozytischer Tumoren in diesen Kategorien;++ %-Satz von extramedullären Tumoren in diesen Kategorien. 04b HirnTu05.doc ℋirntumoren 05 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) KLASSIFIKATION (Forts.) Ca. 70 % der primären ZNS-Tumoren entstehen in Gehirn und Rückenmark. Von diesen sind ca. 75 % neuroepithelialen Ursprungs, vor allem von Gliazellen (in der Regel Astrozyten) ausgehend oder ihren Vorstufen. Diese Tumoren werden gemäß histologischen Kriterien weiter unterteilt in entweder hochmaligne oder niedermaligne Tumoren. Nukleäre Atypien, Mitoseraten, endotheliale Proliferation und Nekrose identifizieren hochgradige Tumoren. Wenn 3 oder alle 4 dieser Charakteristika erfüllt sind, ist die Prognose schlecht! Obwohl Hirn- und Rückenmarkstumoren oft als gutartig oder bösartig klassifiziert werden, ist die Klassifzierung mit Hilfe der histologischen Graduierung vorzuziehen. Hirn- und Rückenmarkstumoren sind selten wirklich gutartig, weil die Chirurgie selten kurativ ist; sie sind selten wirklich bösartig, weil sie selten metastasieren. Die Operation schlägt fehl, weil sogar histologisch benigne Tumoren in das gesunde Gewebe infiltrieren, was wegen des Risikos der Schädigung vitaler Hirnfunktionen die Totalresektion verhindert.13 Selbst radikale Operationen wie Hemisphärektomie können im Falle von Patienten mit Glioblastomen Tumoren nicht vom Rezidivieren abhalten. Zusätzlich neigen bestimmte Hirntumoren wie Medulloblastome, Ependymome, Glioblastome und das PZNSL dazu, die Leptomeningen zu besiedeln oder sich entlang der Neuroaxis an entfernte Orte auszubreiten. Außerhalb des ZNS werden sie allerdings selten angetroffen. 05 HirnTu06.doc ℋirntumoren 06 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) ÄTIOLOGIE Gibt es Umweltrisikofaktoren? ♠ Einige wenige eindeutige Zusammenhänge zwischen Umwelt und Auftreten von Hirntumoren.14 ♠ Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen ist der bestuntersuchte Risikofaktor.15 ♠ Niedrigdosierte Bestrahlung der Kopfhaut, einst ein Behandlungsverfahren der Tinea capitis, hat nachgewiesener-maßen zu einem 10-fachen Anstieg der Häufigkeit von Meningiomen geführt — viele anaplastisch oder maligne — ♠ und einen etwa 3-fachen Anstieg in der Häufigkeit der Gliatumoren.16 ♠ Hochdosierte Bestrahlung gegen intra- und extrakranielle Krebserkrankungen, einschließlich der prophylaktischen Bestrahlung der Leukämie, erhöht die Häufigkeit von Gliomen und Sarkomen.17 ♠ Zahnärztliche Röntgenuntersuchungen stellen jedoch wahrscheinlich keinen Risikofaktor dar.14 ♠ Schädeltraumen können ein Umweltrisikofaktor für die Entstehung von glialen und anderen Hirntumoren sein.18 ♠ HIV-Infektion ist ein Risikofaktor für die Entstehung des PZNSL und möglicherweise des Glioms.19 ♠ Behauptungen, daß die Exposition gegenüber elektromagnetischer Strahlung, Haarfärben, Pestiziden, Formaldehyd oder industriellen wie gewerblichen Noxen Hirntumoren verursacht, wurden bisher nicht bestätigt.14 ♠ Sollten diese Substanzen wirklich Risikofaktoren darstellen, wären sie nur für einen kleinen Teil der Hirntumoren verantwortlich. 06 HirnTu07.doc ℋirntumoren 07 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Genetische Risikofaktoren Einige erbliche Krankheiten prädisponieren zur Entstehung von ZNS-Tumoren Tabelle 3 Hereditäre Syndrome, die mit Hirntumoren verbunden sind Hereditäres Syndrom Art der Tumortyp Betroffenes Vererbung Chromosom ================================================================== Li-Fraumeni Syndrom AD Gliom 17p (p53) Medulloblastom -----------------------------------------------------------------Tuberöse Sklerose AD Ependymom 9q32-q34 Gliom oder 11q Ganglioneurom Glioblastom -----------------------------------------------------------------Neurofibromatose Typ 1 AD Gliom (Optikus) 17q12-q22 (von Recklinghausen'sche Krankheit) 07 Neurofibromatose Typ 2 AD Meningiom 22q Schwannom (bilaterales Akustikusneurinom) -----------------------------------------------------------------Mulitple endokrine NeoAD Hypophyse 11q plasie Typ I -----------------------------------------------------------------Retinoblastom AD Retinoblastom 13q14 -----------------------------------------------------------------Basalzellnävussyndrom AD Medulloblastom 1q22, 9c31 Turcot-Syndrom AR Hirntumoren ver5q,17p (p53) Gardner-Syndrom AD schiedener HistoloFamiliäre Polyposis AD gie, inkl. Glioblastom und Medulloblastom -----------------------------------------------------------------von Hippel-Lindau Krank- AD Hämangioblastom 3p13-p14, heit 3p25-2p36 HirnTu08.doc ℋirntumoren 08 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Die Neurofibromatose ist bei > 14 % der Patienten mit Neurofibromatose Typ I (NF-1, oder von Recklinghausen-Krankheit) mit Gliomen assoziiert und mit Schwannomen, Meningiomen und seltener auch Ependymomen bei Patienten mit Neurofibromatose Typ II (NF-2). Das NF-1 Tumor-Suppressor-Gen wurde geklont,21,22 und ein mögliches TumorSuppressor-Gen für NF-2 wurde mitgeteilt.23,24 Erworbene (d.h. nicht-familiäre) genetische Anomalien sind ebenfalls mit ZNS-Tumoren assoziiert Diese Anomalien bestehen in dem Verlust oder der Mutation eines Tumor-Suppressor-Gens, wie z.B. P53 oder dem Retinoblastom (Rb)-Gen und der Amplifikation und Neuordnung von Onkogenen Viele Onkogene kodieren für Wachstumsfaktoren oder Wachstumsfaktoren-Rezeptoren, die Tumorzellen selbststimulieren können (autokrine Stimulation) oder Zellen in der Nähe stimulieren (parakrine Stimulation) Es gibt eine Reihe genetischer Anomalien, die mit den häufigen primären Hirntumoren assoziiert sind [siehe Tabelle 4] Die 2 häufigsten Anomalien, die bei Patienten mit Gliatumoren identifiziert wurden, sind Mutationen in p53, die in 40 % der Patienten mit Astrozytomen auftreten und mit ungefähr gleicher Häufigkeit bei Patienten mit anaplastischen Astrozytomen oder Glioblastoma multiforme,25-27 sowie eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors entweder in normaler oder in mutierter Form, welches bei ungefähr 40 % der Patienten mit Glioblastoma multiforma auftritt.28-30 08 09 HirnTu10.doc ℋirntumoren 10 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Plättchenspezifischer Wachstumsfaktor31,32 und die Fibroblasten-Wachstumsfaktoren33 wurden ebenfalls mit diesen Tumoren in Zusammenhang gebracht Keine spezifische Sequenz einer genetischen Anomalie kann identifiziert werden, wenn ein Tumor von einem niedriggradigen Astrozytom zu einem Glioblastoma multiforme progrediert Aus diesem Grunde haben einige Untersucher vorgeschlagen, daß das Glioblastoma multiforme entweder de novo entstehen kann oder gemäß Graduierung vom niedergradigen Astrozytom I bis 10 IV (entdifferenziertes Glioblastom) Siehe „Staging“ HirnTu10a.doc ℋirntumoren 10a L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) „Staging“ = Gradierung der Dignität 10a Grad I = benigne Grad II = semi-benigne Grad III = semi-maligne Grad IV = maligne HirnTu10b.doc ℋirntumoren 10b L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) PATHOPHYSIOLOGIE 10b Die Pathophysiologie der ZNS-Tumoren erklärt, warum oft schon relativ kleine Geschwulste Symptome hervorrufen, während systemische Tumoren dies häufig nicht tun.4 1. schädigen kleine, aber strategisch ‘günstig’ liegende Tumoren vitale Zentren des Gehirns und des Rückenmarks, wobei sie schwere Dysfunktion erzeugen ähnliche Läsionen in mehr homogenen Organen, wie z.B. der Lunge oder der Leber, müssen ausgedehnte Bereiche dieser Organe zerstören, bevor sie Symptome machen 2., weil Gehirn und Rückenmark von unnachgiebiger Dura und Knochen eingeschlossen sind, gibt es wenig Raum für Neoplasmen zu wachsen 3., Tumorgefäße besitzen keine normale Blut-Hirn-Schranke. neugebildete Gefäße undicht! Proteine u. a. potentiell schädigende Substanzen gelangen i. d. Tumor + i. d. umgebende gesunde Gewebe! erzeugen Ödem + weitere Kompression gesunden Gewebes! Die Beseitigung des Ödems erfolgt langsam, weil das Gehirn nicht über Lymphabflüsse verfügt. ℋirntumoren 11 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Obwohl auch kleine Tumoren meistens Symptome machen, gibt es Ausnahmen: Langsam wachsende Tumoren, insbesondere in sog. stummen Hirnarealen, können symptomlos sein bis sie sehr groß sind Sogar das Glioblastoma multiforme erzeugt manchmal weniger Symptome als man von der Größe der Raumforderung und dem Grad der Verdrängung her erwarten würde, wie man sie in den bildgebenden Verfahren sieht. ZNS-Symptome werden durch drei Mechanismen hervorgerufen: 1. der Tumor invadiert, irritiert und verdrängt gesundes Gewebe. Dieser Mechanismus ist besonders charakteristisch für die infiltrierend wachsenden niedergradigen Gliome, tritt aber nur selten bei metastatischen Raumforderungen auf 2. Sowohl der Tumor als auch das Ödem drücken auf das gesunde Gewebe und seine Blutgefäße, wodurch Ischämie erzeugt wird 3. Tumoren im dritten oder vierten Ventrikel oder in den Leptomeningen verlegen die Liquorwege und erzeugen Hydrozephalus Die Effekte der Tumorinvasion, das kollaterale Ödem und der Hydrozephalus wirken zusammen und führen zur Herniation gesunder zerebraler Strukturen unter die Falx cerebri, durch den Tentorium-Schlitz oder durch das Foramen magnum HirnTu11.doc 11 HirnTu12.doc ℋirntumoren 12 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SYMPTOMATIK Patienten mit Hirntumoren können generalisierte Symptome aufweisen, die durch den diffusen intrakraniellen Druck hervorgerufen werden, oder fokale Symptome, die durch Ischämie oder Kompression am Ort des Hirntumors erzeugt werden35 oder falsch lokalisierende Symptome, die durch Verdrängung cerebraler Strukturen entstehen.36 Generalisierte oder falsch lokalisierende Symptome sind besonders wahrscheinlich, wenn es sich um langsam wachsende Tumoren in den relativ stummen Frontallappen handelt, während fokale Symptome sogar bei kleinen Tumoren in funktionell wichtigeren Hirngebieten auftreten wie dem motorischen Cortex, dem Hirnstamm oder dem Rückenmark. Generalisierte Symptome Kopfschmerz, das häufigste Symptom erhöhten intrakraniellen Druckes, ist das erste Zeichen bei ungefähr 40 % der Patienten mit Hirntumor.37 Er ist häufiger das Erstsymptom eines Hirntumors bei denjenigen Patienten, bei denen die Anamnese für nicht tumorbedingte Kopfschmerzen positiv ist als bei Patienten ohne solche Anamnese Die meisten Kopfschmerzen, die mit Hirntumor verbunden sind, sind unspezifisch. Jedoch sollte ein Hirntumor immer dann vermutet werden, wenn der Kopfschmerz beim Aufwachen bereits vorhanden ist und dann innerhalb einer Stunde verschwindet, wenn der Kopfschmerz im mittleren oder höheren Lebensalter auftritt und vorher nicht bestanden hat oder wenn sich bei einem Patienten mit chronischem Kopfschmerz Charakter oder Schweregrad der Kopfschmerzen plötzlich ändern 12 HirnTu12a.doc ℋirntumoren 12a L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) 12a HirnTu12b.doc 1 2 b ℋirntumoren 12b L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Druck-Volumen-Beziehungen im Kopf HirnTu13.doc ℋirntumoren 13 L. Deecke Hauptvorlesung KlinischeNeurologie II (WS) SYMPTOMATIK (Einschub falschlokalisierende Sympt.) _________________________________________________ Falsch lokalisierende Symptome 13 Falsch lokalisierende Symptome werden durch Verdrängung cerebraler Strukturen hervorgerufen. Doppelbilder können durch Verdrängung oder Kompression des Abducens an der Hirnbasis entstehen. Hemianopsie wird durch tentorielle Herniation hervorgerufen, die die Arteria cerebri posterior komprimiert. Einige andere Hirnnervenlähmungen durch Verdrängung von Hirnstammstrukturen können ebenfalls auftreten.36 _______________________________________________ Kopfschmerz (Forts.) Wenn der Kopfschmerz lokalisiert ist, ist die Ortsangabe brauchbar für die Seite des Kopfes, in der der Tumor gelegen ist, markiert jedoch nicht die genaue Lokalisation des Tumors. Z.B. kann ein rechts frontaler Kopfschmerz darauf hinweisen, daß der Tumor auf der rechten Seite ist, aber darf nicht als Hinweis genommen werden, daß der Tumor frontal lokalisiert ist, er kann auch occipital oder sogar cerebellär gelegen sein Erbrechen mit oder ohne vorhergehende Übelkeit besonders beim Aufwachen ist bei Kindern ein häufiges Zeichen für Hirntumor, weniger bei Erwachsenen Akuter Kopfschmerz, welcher unmittelbar von Erbrechen gefolgt wird, ist charakteristisch für einen Hirntumor und zeigt Hirndruck an Im Gegensatz dazu ist ein mehr prolongierter Entstehungsverlauf des Kopfschmerzes, der erst einige Stunden später von Erbrechen gefolgt wird, charakteristisch für Migräne HirnTu14.doc ℋirntumoren 14 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SYMPTOMATIK (Kopfschmerz Forts. + Ende) Stp., welche bei Kindern häufig, bei Erwachsenen weniger häufig auftritt, ist ein Zeichen für Hirndruck.38 Stp. in der Regel asymptomatisch, kann aber vorübergehende Episoden von Erblindung hervorrufen __________________________________________________ Mentale Störungen: Die mentalen Veränderungen, die mit Hirntumoren verbunden sind, beginnen mit leichter Irritierbarkeit und schreiten bis zu völliger Apathie fort Patienten schlafen länger, scheinen noch verhangen zu sein, wenn sie aufgewacht sind und sind für keinerlei Beschäftigungen zu haben, auch nicht für Unterhaltungen —desinteressiert— Wenn man sie jedoch anspricht, kommt in der Regel eine adäquate Antwort — Konsultation eines Psychiaters wegen einer vermeintlichen Depression ist oft bereits erfolgt, bevor der V. a. Hirntumor aufkommt. Hirntumoren können nur mit episodischen Symptomen verbunden sein wie Kopfschmerzen, Sehstörungen, Bewußtseinsveränderungen und manchmal vorübergehenden Lähmungen an den Extremitäten Symptome oft provoziert durch Aufrichten aus dem Liegen, Husten oder Niesen, und sie sind verbunden mit Plateau-Wellen = abrupten Erhöhungen des intrakraniellen Druckes über 5-20 min. Es handelt sich nicht um Anfälle! Plateau-Wellen sprechen auf des intrakraniellen Druckes an, nicht auf Antikonvulsiva 14 HirnTu15.doc ℋirntumoren 15 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SYMPTOMATIK: Fokale Symptome Anfälle sind die häufgsten fokalen Zeichen eines Hirntumors. Besonders häufig bei Meningiomen, die den Cortex komprimieren oder im oder nahe dem Motorischen Cortex oder im Temporallappen entstehen, beides typische epileptogene Gebiete. Fokale Anfälle durch frontale oder temporale Foci rufen oft Verhaltens- oder emotionale Störungen hervor, die oft mit Panikattacken oder psychischen Störungen verwechselt !!! Generalisierte Anfälle können ebenfalls fokalen Ursprungs sein, indem sie von einem asymptomatischen Krampfherd ausgehen Abhängig von der Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors können Anfälle über Monate oder Jahre bestehen, bevor andere Symptome hinzutreten Adult Onset!: Jeder Patient mit fokalen oder generalisierten Anfällen, die im Erwachsenenalter beginnen, sollten daher einer gründlichen Diagnostik auf Hirntumor unterzogen werden Andere fokale Symptome auf Hirntumor hängen von der Lokalisation der Raumforderung ab Fokale Symptome können dieselben sein, wie sie bei einer Infektion des ZNS, bei Schlaganfall oder anderen strukturellen Läsionen von Gehirn oder Rückenmark angetroffen werden. 15 DIAGNOSTIK: An ein ZNS-Neoplasma sollte stets gedacht werden, wenn im Erwachsenenalter Anfälle neu auftreten, ferner bei allen Patienten mit Stp. sowie neu aufgetretenen fokalen motorischen oder sensorischen Symptomen 15a Meningiome-Lok HirnTu16.doc ℋirntumoren 16 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) DIAGNOSTIK (Forts.): MRT! mit Gabe von Kontrastmittel (Gadolinium) um zu untersuchen ob und wo die Blut-Hirn-Schranke gestört Patienten mit Verhaltens- oder Persönlichkeitsstörungen sollten mit MRT untersucht werden, wenn — Somnolenz — Apathie oder — Gedächtnisstörungen die psychiatrischen Symptome begleiten — oder wenn diese atypischen Charakter tragen Patienten, die nur Kopfschmerzen haben, bedürfen einer MRT-Untersuchung nur dann, wenn die Kopfschmerzen erst kürzlich aufgetreten sind, sich in ihrem Charakter geändert haben und auf Kopfschmerztherapie nicht ansprechen Ein negatives MRT schließt einen Tumor aus (!) — als Ursache für die Symptome des Patienten und — braucht nicht wiederholt zu werden Das MRT identifiziert den Tumor, den das CT übersehen hat Es gestattet die Unterscheidung von Tumoren und AV-Malformationen Mit Ausnahme der Biopsie, sind weitere apparative Untersuchungen nicht nötig MRT erlaubt sogar Rückschlüsse auf die Histologie: — Niedergradige Astrozytome zeigen oft keine Kontrastmittel-Anfärbung —> indem sie ihre Präsenz durch Hyperintensität in der T2gewichteten Bildgebung bezeugen —> und sich normal oder hypointens in T1-gewichteter Bildgebung darstellen (T2: Spin-Spin oder transverse Relaxationszeit T1: Spin-Gitter oder longitudinale Relaxationszeit) 16 HirnTu17.doc ℋirntumoren 17 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Diagnostik (Forts.): MRT: Hyperintenses Areal im T2-gewichteten Bild schließt beides ein, Tumor + Begleit-Ödem Im Gegensatz dazu zeigen höhergradige Gliome Kontrastmittel-Anfärbung, wobei das T1-gewichtete Bild einen angefärbten Rand von unregelmäßiger Form und Dicke zeigt, welcher das hypointense Zentrum umgibt das T2-gewichtete Bild zeigt nur Hyperintensität Obwohl die Anfärbung nicht den gesamten infiltrierenden Randbereich demarkiert, gestattet sie doch eine klinisch brauchbare Annäherung des Tumorvolumens Eine Metastase zeigt einen regulären rundlichen Randbereich Metastasen treten häufiger als Gliome in multipler Zahl auf: 50% der Patienten mit Metastasen haben multiple Läsionen, während nur 5% der Gliompatienten > 1 Raumforderung 40% der Patienten mit PZNSL haben multiple Tumoren, welche periventrikulär gelegen sind, diffuses Färbeverhalten, schlecht begrenzte Ränder im Vergleich mit Gliomen oder Metastasen und in der Regel weniger Begleit-Ödem Biopsie: Obwohl das MRT die histologische Diagnose bereits nahelegen kann, ist nur die Biopsie definitiv. Eine Ausnahme dieser Regel stellen PZNSL dar, bei welchen die Lumbalpunktion, oder wenn das Auge involviert ist, Vitrektomie maligne Tumorzellen zum Vorschein bringen können. Bei anderen Tumoren stellt die Lumbalpunktion ein Risiko für Einklemmung dar,42 was den fraglichen diagnostischen Vorteil aufwiegt. 17 17a HirnTu18.doc ℋirntumoren 18 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Therapie: Die Behandlung von Patienten mit ZNS-Neoplasmen hängt von Natur und Lokalisation des Neoplasmas und dem Allgemeinbefinden des Patienten ab. Jedoch gibt es allgemeine Richtlinien, die auf alle Fälle von ZNS-Neoplasmen anwendbar sind.2-4 Corticosteroide bessern die Symptome von Hirn- oder Rückenmarkstumoren dramatisch: — intrakraniellen Druck — Umgebungsödem des Tumors symptomatische Besserung kann bereits innerhalb von Minuten beginnen, und innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Steroidgabe zur Symptomfreiheit führen Unser Verständnis der Mechanismen, wie die Steroide diesen Effekt erzeugen, ist noch sehr dürftig, doch glauben viele Untersucher, daß Corticosteroide den Fluß wasserlöslicher Substanzen durch die gestörte Blut-Hirn-Schranke reduzieren. Corticoide sind indiziert bei allen symptomatischen Patienten mit Hirn- oder Rückenmarkstumoren mit Ausnahme des primären ZNS-Lymphoms (PZNSL)! Medikament: üblicherweise Dexamethason Dosis: 16 mg/die Wegen ihres lympholytischen Effektes können Corticosteroide Tumornekrose erzeugen und die definitive Diagnosestellung verhindern. Aus diesem Grunde sollten Corticosteroidgaben bei Verdacht auf PZNSL nicht gegeben werden, bis eine Biopsie die Diagnose etabliert hat. 18 HirnTu19.doc ℋirntumoren 19 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Therapie: Corticosteroide (Forts.): Einmal begonnen, wird die Corticoidtherapie weitergeführt bis die Symptomatik gebessert und der Hirndruck beseitigt sind Das Medikament wird dann ausgeschlichen bis zur minimalsten Dosis, die noch gute neurologische Funktion gewährleistet, es kann häufig ganz abgesetzt werden. Operation: Obwohl die Operation bei Patienten mit Hirn- oder Rückenmarkstumoren selten kurativ ist, ist sie die wichtigste Behandlung bei operablen Tumoren !!!außer PZNSL!!! Die Operation — etabliert die Diagnose, — bessert den Hirndruck und — bessert die neurologischen Symptome — sowie die Anfallssymptomatik. Zusätzlich reduzieren die Anwendung moderner operativer Techniken in der Hand eines guten Neurochirurgen zusammen mit der Gabe von Corticosteroiden zur Prävention des postoperativen Ödems das Risiko der Verschlechterung der neurologischen Funktion Wenn auch Kontroversen die Rolle der neurochirurgischen Intervention beim Gliom begleiten, zeigt die überwiegende Evidenz an, daß komplettere Tumorresektion sowohl die Überlebensdauer als auch die Lebensqualität der Patienten verbessert.43-45 Wenn der Tumor vor der Operation Kontrastmittel-Anfärbung gezeigt hat, sagt ein MRT mit Kontrastmittel innerhalb von 3 Tagen nach der Resektion die Ausdehnung des residualen Tumors präzise voraus und ist eine große Hilfe bei der Erstellung der weiteren Prognose;44 während die Abschätzung der Komplettheit der Resektion durch den Operateur inakkurat ist. 19 L. DeeckHirnTu20.doc ℋirntumoren 20 e Abt. Klinische Neurologie Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Therapie: Strahlentherapie Postoperative Strahlentherapie — verlängert die Überlebenszeit und — erhöht die Lebensqualität der Patienten mit höhergradigen Gliomen (d.h. anaplastischen Astrozytomen oder Gliomen), jedoch ist ihre Rolle bei Patienten mit niedergradigen Gliomen und besonders bei asymptomatischen Tumoren ungewiss. — Nach Totalresektion eines pilozytischen Astrozytoms ist eine Strahlentherapie nicht notwendig. — Bei asymptomatischen Patienten mit niedergradigen Astrozytomen oder Oligodendrogliomen kann man ohne Risiko mit der Strahlentherapie warten bis Symptome auftreten Dosierungen: Hirn- und Rückenmarksgliome sollten mit hohen Dosen (5500 bis 6000 cGy 5500 bis 6000 rad ) in Fraktionen von 180 bis 200 cGy 180 bis 200 rad in einem auf den Tumor und seine unmittelbare Umgebung begrenzten Feld bestrahlt werden.46 Bei einigen Patienten ist es von Vorteil, die konventionelle Radiotherapie durch Brachytherapie zu verstärken (bei welcher ionisierende Strahlen mit bestimmter Dosis in den Tumor implantiert werden), 46,47 oder man macht eine stereotaktische Radiotherapie (bei welcher hohe Dosen von ionisierender Strahlung in multiplen eng-gebündelten Strahlen stereotaktisch an genaue intrakranielle Orte plaziert werden)46. Die genaue Rolle, die diese Techniken in der Tumortherapie spielen, ist jedoch noch nicht evaluiert worden. 20 HirnTu21.doc ℋirntumoren 21 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Therapie: Chemotherapie Das Ansprechen der meisten Gliome auf Chemotherapie ist begrenzt, doch erhöht die Gabe von Stickstoff-Harnstoff-Substanzen oder Procarbazin zusätzlich zur Strahlentherapie die Überlebensrate einiger Patienten mit höhergr. Gliomen.48 Eine Voraussage, welche Patienten von einer Strahlenbehandlung profitieren, ist leider nicht möglich. Aus diesem Grunde sollten alle Patienten mit hochgradigen Gliomen mit einer Kombination aus Strahlentherapie und Stickstoff-Harnstoff-Substanzen oder einem anderen lipidlöslichen Chemotherapeuticum behandelt werden. Andere therapeutische Möglichkeiten Weder Immuntherapie noch Gentherapie sind gegenwärtig bei Hirn- oder Rückenmarkstumoren indiziert.49 Diese Möglichkeiten werden jedoch z. Zt. intensiv beforscht und könnten vielleicht in der Zukunft von Nutzen sein. PROGNOSE Verschiedene Faktoren determinieren die Prognose von Patienten mit primären Hirntumoren.50,51 Die histologische Graduierung ist ein wichtiger prognostischer Faktor, z.B. beträgt die mittlere Überlebensrate für Patienten mit Glioblastoma multiforme nur wenig mehr als 1 Jahr 5-Jahres-Überlebensrate liegt < 10%.52 Patienten mit einem anaplastischen Astrozytom haben eine mittlere Überlebensrate von 2 - 3 Jahren; die von Astrozytompatienten beträgt 5 - 10 Jahre. Dagegen haben Patienten mit pilozytischen Astrozytomen häufig eine normale Lebenserwartung. 21 L. Deecke Abt. Klinische Neurologie Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) HirnTu22.doc ℋirntumoren 22 PROGNOSE (Forts.): Das Alter ist ein anderer wichtiger Determinator für die Prognose: Jüngere Patienten haben längere Überlebensrate als ältere auch wenn sie Tumoren ähnlicher Histologie haben. In Fällen von Glioblastoma multiforme kann der Ursprungsort des Tumors ebenfalls prognostische Signifikanz aufweisen: Ein Patient mit einem Glioblastom, das aus einem niedergradigen Astrozytom hervorgegangen ist, kann eine bessere Prognose haben als ein Patient mit einem de novo entstandenen Glioblastom.53,54 Andere prognostische Faktoren bestehen in der Komplettheit der chirurgischen Exstirpation (komplette Resektion verbessert die Überlebensrate),43-45 der Dosis der Bestrahlung (höhere Dosen verbessern die Überlebensrate),46 und der Chemotherapie (chemotherapeutische Medikamente verlängern die Überlebensrate bei 20 bis 30% der Patienten).48 22 SPEZIFISCHE TUMOREN Meningiome entstehen aus der Dura und den Pacchionischen Granulationen der intrakraniellen und spinalen Räume. Man trifft sie an der Schädelkonvexität und an der Schädelbasis, der Falx und dem Keilbeinflügel sowie in den Seitenventrikeln und dem thorakalen Spinalkanal an. Meningiome sind bei Frauen häufiger als bei Männern. Sie besitzen Progesteronrezeptoren und weniger häufig Östrogenrezeptoren.55 Frauen mit Mammakarzinomen können ein erhöhtes Risiko für Meningiome aufweisen.56 L. DeeckeHirnTu23.doc ℋirntumoren 23 Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN Meningiome(Forts.): Genetische Anomalien, die bei der Entstehung von Meningiomen eine Rolle spielen, bestehen in dem Verlust des langen Arms von Chromosom 22 am häufigsten Verlust des kurzen Armes von Chromosom 14 sowie weniger häufig dem Verlust des kurzen Armes von Chromosom 1 Chromosom 7 oder des Y-Chromosoms.59-62 Meningiome können multipel auftreten und oft nur langsam wachsen sie verursachen neurologische Ausfälle durch Kompression, nicht Invasion Die übliche Symptomatik von Meningiomen besteht in Anfällen und Hirnnervenparesen die der spinalen Mengiome in langsam, meist schmerzlos eintretender Paraparese. Diagnostik: Meningiome können leicht durch MRT mit Kontrastmittel diagnostiziert werden. Sie sind isointens mit Hirngewebe auf T1-gewichteten Bildern; sie zeigen homogene starke Kontrastmittel-Anfärbung und sind dann leicht von Hirn- oder Rückenmarksgewebe abgrenzbar Eine elongierte Dura-Anheftung kann manchmal identifiziert werden. Gelegentlich imponieren Meningiome en plaque indem sie ausgedehnte Duraverdickungen hervorrufen. Therapie: Patienten mit Meningiomen können in der Regel durch komplette Tumor-Resektion geheilt werden, jedoch können viele Meningiome, insbesondere die des Sinus cavernosus und der Schädelbasis, nicht vollständig reseziert werden. Zusätzlich rezidivieren einige wenige Mengiome, besonders die anaplastischen trotz scheinbar kompletter Resektion. 23 L. DeeckeHirnTu24.doc ℋirntumoren 24 Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN Meningiome(Forts.): Strahlentherapie kann ein Nachwachsen unter Kontrolle halten. Mit der Gabe von Chemotherapeutica und Hormonen55 konnte keinerlei Gewinn erzielt werden. Aufgrund ihrer langsamen Wachstumsrate werden kleine oder asymptomatische Meningiome bei älteren Patienten besser nur beobachtet als operiert. Schwannome (auch Schwannzelltumoren oder Neurilemmome genannt) können im Schädel oder peripheren Nervensystem auftreten. Akustikusneurinome, die häufigsten Schwannome, entstehen in der Pars vestibularis des achten Hirnnerven oder im Porus acusticus internus, wo Schwannzellen die Oligodendroglia als Myelinproduzenten ersetzen. Aus diesem Grunde sollten MRT-Aufnahmen des achten Hirnnerven bei jedem Patienten durchgeführt werden, der eine unerklärliche einseitige Innenohrschwerhörigkeit oder kalorische Unerregbarkeit entwickelt, d.h. wenn ipsilaterale Stimulation des Bogengangs durch Temperaturänderungen des Trommelfells (kalorische Antwort) keinen Nystagmus auslöst. Schwannome wachsen in der Regel langsam. Zu Beginn erzeugen sie asymptomatischen einseitigen Vestibularisausfall; später tritt eine symptomatische einseitige Hörminderung ein. Unbehandelt können die Tumoren zu beträchtlicher Größe anwachsen, indem sie dann auch den nahegelegenen Trigeminus, Facialis und Kleinhirnstrukturen komprimieren. Diese Tumoren sind oft mit dem Verlust des langen Armes von Chromosom 22 assoziiert.63 Bilaterale Akustikusneurinome weist auf die Neurofibromatose Typ 2 hin. Eine unerklärliche einseitige Hörminderung, einseitiger Tinnitus oder Schwindel (mit unilateraler kalorischer Unerregbarkeit) sollte immer einer weitergehenden Diagnostik zugeführt werden, da die Frühdiagnostik durch Hörtests und MRT den Chirurgen in die Lage versetzt, mikrochirurgische Techniken einzusetzen, welche den Facialis und manchmal auch die Hörfunktion erhalten. Manche Untersucher plädieren für den Einsatz der stereotaktischen Radiochirurgie (γ-knife) bei Patienten mit kleinen Akustikusneurinomen 24 HirnTu25.doc ℋirntumoren 25 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN Hypophysentumoren Hypophysenadenome gehen in der Regel mit endokrinologischen Symptomen einher [s. Abschnitt 3, Kapitel V]. Makroadenome können das Diaphragma sellae komprimieren und bitemporale oder bifrontale Kopfschmerzen hervorrufen. Wenn sie das Diaphragma sellae durchstoßen und auf das Chiasma opticum drücken, rufen sie eine bitemporale Hemianopsie hervor. Die Raumforderung kann sich nach lateral in den Sinus cavernosus ausdehnen und Doppelbilder durch Kompression von Augenmuskelnerven erzeugen. Sehverlust und Doppelbilder treten akut auf, wenn der Tumor blutet oder infarziert (Hypophysenapoplexie) [s. Abschnitt 3, Kapitel V]. Patienten mit Hypophysentumoren können mit transsphenoidaler Resektion, Strahlentherapie oder im Falle eines Prolactinoms durch Hormontherapie behandelt werden.65 Die meisten Patienten mit Tumoren, die das Chiasma opticum befallen, werden operativ behandelt. Tumoren der Pinealisregion (Pinealome, etc.) Pineozytome und Pineoblastome sind aggressive Tumoren, die in der Regel im Kindesalter auftreten; sie gehen von der Epiphyse aus und metastasieren oft in die Leptomeningen.66 Häufiger gehen Tumoren der Pinealisregion von Germzell-Strukturen aus; es handelt sich um Germinome, Dottersacktumoren und Choriokarzinome. Tumoren der Pinealisregion komprimieren den oberen Hirnstamm und rufen eine vertikale Blickparese, Pupillenstörungen und Hydrozephalus durch Kompression des Aquaeductus Sylvii hervor (ParinaudSyndrom). Die Beschwerden des Patienten bestehen zunächst in Kopfschmerzen, dann können sich Stp. durch Anstieg des intrakraniellen Druckes infolge des Hydrozephalus entwickeln; Doppelbilder und Ataxie durch Kompression des oberen Hirnstamms können hinzutreten. 25 Shiraz IBRO 1974 Shiraz IBRO 28 years ago HirnTu26.doc ℋirntumoren 26 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Hirntumoren SPEZIFISCHE TUMOREN Hypophysentumoren (Forts.) Choriokarzinome und Dottersacktumoren sind durch biochemische Marker im Liquor67 (β-Humanes Chorion-Gonadotropin bzw. α-Fetoprotein) identifizierbar. Germinome produzieren diese Marker nicht. Die definitive Diagnose sollte angestrebt werden, da sie bedeutende prognostische Implikationen hat: Patienten mit Germinomen können durch Strahlentherapie oder eine Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie geheilt werden, während die anderen Tumoren unheilbar sind.66 Primäres Zentralnervensystem-Lymphom Das PZNSL geht von B-Zellen aus, die das ZNS vom Blutsystem aus infiltrieren. Das PZNSL unterscheidet sich von systemischen Lymphomen dadurch, daß das PZNSL obwohl lokalisiert nur selten geheilt werden kann.10 Darüberhinaus besiedelt das systemische Lymphom, wenn es ins ZNS metastasiert, in der Regel die Leptomeningen, während das PZNSL üblicherweise als umschriebene Raumforderung imponiert. Das PZNSL kann auch im Auge beginnen, im Rückenmark oder in den Leptomeningen. Kopfschmerz und Hydrozephalus können durch leptomengiale Tumoren entstehen. Wenn das Auge betroffen ist, sind Sehstörungen, die an Uveitis oder Vitreitis denken lassen, die ersten Beschwerden. 26 HirnTu27.doc ℋirntumoren 27 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Hirntumoren SPEZIFISCHE TUMOREN PZNSL (Forts. + Schluß) Da die Raumforderungen im Gehirn in der Regel in der Tiefe lokalisiert sind, bieten die Patienten bei der Erstuntersuchung eher Verhaltens- und Persönlichkeitsstörungen als Anfälle. Das PZNSL wächst schnell und infiltriert ausgedehnt in Gehirn und Rückenmark, metastasiert aber nur selten außerhalb des ZNS. Multiple Läsionen sind häufig. Die Diagnose des PZNSL kann durch Glaskörperpunktion (im Falle des Augenbefalls), durch Liquoruntersuchung (im Falle der Leptomengiose) oder Nadelbiopsie des Gehirns gestellt werden In allen Fällen wird die Diagnose durch Identifizierung maligner Lymphozyten (in der Regel BZellen) etabliert, in der Mehrzahl vom gespaltenen großzelligen oder vom immunoblastischen Typ Unbehandelt sterben die Patienten innerhalb weniger Monate nach der Diagnosestellung Die Therapie besteht in systemischer oder intrathekaler Chemotherapie gefolgt von Strahlentherapie Im Vergleich zu alleiniger Strahlentherapie verlängert die Kombinationstherapie das Intervall bis zum Rezidiv von 12 auf 40 Monate,66 manche Patienten werden geheilt HIV-positive Patienten mit PZNSL werden ebenfalls mit diesem Regime behandelt, jedoch können viele dieser immunkompromit-tierten Patienten die hochdosierte Chemotherapie nicht vertragen. Oligodendrogliome Niedergradige und anaplastische Oligodendrogliome ähneln ihren Astrozytom-Äquivalenten (d.h. Astrozytome und anaplastische Astrozytome) in den meisten Aspekten, außer daß sie langsamer wachsen und empfindlicher für die Chemotherapie sind.69 27 HirnTu28.doc ℋirntumoren 28 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN Oligodendrogliome (Schluß): Bei Patienten, die noch asymptomatisch sind, bedürfen auch große niedergradige Oligodendrogliome nicht der Operation. 28 Asymptomatische niedergradige und anaplastische Oligodendrogliome sollten mit Chemotherapie gefolgt von Strahlentherapie behandelt werden.70 Medulloblastome Medulloblastome, äußerst aggressive Tumoren meist des Kindesalters, entstehen aus primitiven neuroektodermalen Zellen im Vermis des Cerebellums.71,72 Die Frühsymptome bestehen in Rumpfataxie und Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen können Folge eines früh eintretenden Hydrozephalus sein. Sowohl Stp. wie Hydrozephalus sind die Hinweise. Sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern siedelt sich der Tumor frühzeitig in die Leptomeningen ab. Die Therapie besteht in der Operation gefolgt von einer Bestrahlung der gesamten Neuroaxis. Bei Patienten mit hohem Risiko wird auch eine Chemotherapie durchgeführt.72 Eine Heilung wird bei 50 60% der Patienten erreicht. Rückenmarkstumoren Rückenmarkstumoren können epidural, subdural aber extramedullär und intramedullär lokalisiert sein.73 Die Lage kann gewöhnlich klinisch nicht bestimmt werden, wird aber leicht durch das MRT ermöglicht in Erübrigung einer invasiven Myelographie. HirnTu29.doc ℋirntumoren 29 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN Rückenmarkstumoren(Forts.): Rückenmarkstumoren sind durch Myelopathie charakterisiert, die in der Regel in bilateralen Paresen, gesteigerten Reflexen, positivem Babinski und Sensibilitätsstörungen unterhalb der Läsion bestehen. Lokale Schmerzen und manchmal radikuläre Schmerzen treten Wochen bis Monate vor der Myelopathie auf. Blasen-Mastdarm-Störungen bleiben in der Regel dem späteren Verlauf vorbehalten. Epidurale Tumoren sind im allgemeinen Metastasen (s.u.). Subdurale Tumoren sind in der Regel gutartige Meningiome oder Schwannome. Gelegentlich wachsen leptomeningeale Metastasen zu einer Größe heran, daß sie eine subdurale Raumforderung erzeugen. Die Symptomatik subduraler Meningiome und Schwannome tritt langsam auf, und Schmerzen können fehlen, besonders bei Patienten mit Meningiomen. Die Therapie der Meningiome und Schwannome besteht in der Operation. Bei den intramedullären Tumoren handelt es sich um Ependymome, Astrozytome und Metastasen. Patienten mit Ependymomen des Rückenmarks sind oft durch operative Entfernung des Tumors geheilt.74 Patienten mit Ependymomen, die unterhalb des Rückenmarks in der Cauda equina entstehen, können ebenfalls geheilt werden, wenn der Tumor total reseziert werden kann. Astrozytome des Rückenmarks können nicht total reseziert werden. Patienten mit diesen Tumoren werden mit Strahlentherapie behandelt.75 29 HirnTu30.doc ℋirntumoren 30 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN Metastasen des Zentralnervensystems ♥ Inzidenz ♥ Metastasen des ZNS sind häufiger als die Primärtumoren! ♥ Symptomatische Metastasen des Gehirns, Rückenmarks oder Peripheren Nervensystems treten in den USA jährlich bei insgesamt 80’000 Patienten auf.3,4 ♥ Darüberhinaus werden Metastasen des Nervensystems mit der Verfügbarkeit besserer systemischer Chemoptherapeutika immer häufiger. ♥ Metastasen affizieren das Gehirn durch direkte hämatogene Aussaat und das Rückenmark durch epidurale Kompression. ♥ Hirnnerven und Spinalnerven werden durch leptomeningiale Absiedlung oder durch direkte Kompression seitens Knochen- oder Lymphknotenmetastasen geschädigt. ♥ Hirnmetastasen können bei mindestens 10% der Patienten mit Bronchialkarzinom schon Symptome machen, wenn der Primärtumor noch asymptomatisch ist. ♥ Umgekehrt zeigen Routine-CT oder MRT-Aufnahmen des Gehirns bei frischdiagnostizierten Bronchialkarzinomen bereits Metastasen in 5 -10%.76 ♥ Epidurale Rückenmarkskompression ist die hinweisende Symptomatik bei 50% der Patienten in Allgemeinen Krankenhäusern und bei ca. 8% der Patienten in Krebsspitälern.4,73 ♥ Tumoren, die häufig ins Gehirn metastasieren, sind Bronchialkarzinom, Mammakarzinom und malignes Melanom, während Uterus-, Ovarial- und Prostatakarzinom selten Hirnmetastasen machen. ♥ Epidurale Rückenmarkskompression ist eine häufige Komplikation von Prostata-, Mamma- und Bronchialkarzinom. ♥ Leptomeningeale Metastasierung (Meningiosis carcinomatosa) ist eine bekannte Komplikation des Mammakarzinoms, der Leukämie, des Lymphom sowie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms. 30 HirnTu31.doc ℋirntumoren 31 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN Hirnmetastasen ♥ Hirnmetastasen rufen dieselbe Symptomatik hervor wie primäre Hirntumoren. ♥ MRT identifiziert typischerweise 1 oder mehrere rundliche Läsionen in der weißen Substanz, welche Kontrastmittel (KM)-Anfärbung zeigen und von einem Ödem umgeben sind ♥ Bei kleineren Läsionen kann die KM-Anfärbung homogen sein; bei größeren Läsionen umgibt ein Randsaum mit KM-Anfärbung einen zentralen sich nicht anfärbenden Bereich. ♥ Das MRT ermöglicht keine eindeutige Abgrenzung zu Hirnabszessen oder primären Hirntumoren. ♥ Der Dura aufsitzende Metastasen machen ein ähnliches Erscheinungsbild wie Meningiome, erzeugen aber in der Regel mehr Hirnödem. ♥ Bei bestimmten klinischen Konstellationen (z.B. wenn multiple Läsionen im Gehirn bei einem Patienten auftreten, bei dem ein florides Krebsleiden bekannt ist) etabliert das MRT die Diagnose. ♥ Wenn das MRT-Bild atypisch ist oder wenn es sich um einen Patienten handelt, bei dem kein Karzinom bekannt ist, mag eine Biopsie erforderlich sein.4 ♥ In einer Studie über Patienten mit Verdacht auf solitäre Hirnmetastase, zeigte die Biopsie eine 10%ige Fehlerrate des MRT, mehrere Läsionen stellten sich als gutartig heraus.77 Therapie: ♥ Corticosteroide werden bei der Behandlung der Hirnmeta-stasen in ähnlicher Weise eingesetzt wie bei primären Hirntumoren ♥ Bei einem Patienten, dessen systemische Krebserkrankung therapeutisch unter Kontrolle ist, sollte eine solitäre operable Hirnmetastase operiert werden.77,78 31 HirnTu32.doc ℋirntumoren 32 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN Hirnmetastasen Therapie(Forts.): 32 ♥ Die meisten Ärzte plädieren für eine postoperative Bestrahlung des gesamten Gehirns, doch ist der Effekt dieser Maßnahme noch nicht in kontrollierten Studien evaluiert worden.4 ♥ Patienten mit multiplen oder chirurgisch unzugänglichen Metastasen werden mit Bestrahlung des ganzen Gehirns behandelt, um sowohl den sichtbaren Tumor als auch die Mikrometastasen, irgendwo im Gehirn, zu erfassen. ♥ Wenn die stereotaktische Radiochirurgie (γ-knife) auch Metastasen, die < 3 cm im Durchmesser sind, wirksam bekämpfen kann, ist ihre exakte Rolle noch nicht in Studien evaluiert worden.79 ♥ Metastatische Hirntumoren, die im Kontrast-MRT identifiziert werden können sowie der Primärtumor selbst irgendwo im Körper sprechen auf die Chemotherapie im selben Maße an. ♥ Der Grund für das Ansprechen der Metastasen liegt in der Störung der Blut-Hirn-Schranke, die es gestattet, daß wasserlösliche Chemotherapeutica ins Gehirn gelangen ♥ Diese Beobachtung ist nicht unvereinbar mit der Annahme, daß das Gehirn als eine Art Zufluchtstätte für kleine sich nicht anfärbende Metastasen fungiert: ♥ Da diese Metastasen der systemischen wasserlöslichen Chemotherapie nicht ausgesetzt sind, treten häufig solitäre ZNS-Rezidive bei peripher kontrollierten Mammakarzinomen auf. RÜCKENMARKSMETASTASEN: ♥ Metastasen in Wirbelkörpern erzeugen Symptome durch Rückenmarkskompression.4,73 ♥ Epidurale Rückenmarkskompression durch metastasierenden Tumor ist ein neurologischer Notfall! HirnTu33doc ℋirntumoren 33 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN RÜCKENMARKSMETASTASEN: Therapie(Forts.): ♥ Epidurale Rückenmarkskompression durch metastasierenden Tumor ist ein neurologischer Notfall! ♥ Die Behandlung besteht in hohen Dosen von Dexamethason, 100 mg i.v. als Bolus gefolgt von 100 mg/die in Einzeldosen über 3 Tage, dann wird das Medikament rasch ausgeschlichen.4,80,81 ♥ Die mehr spezifische Therapie besteht in Bestrahlung mit oder ohne chirurgische Dekompression ♥ Die operativen Verfahren bestehen in Laminektomie und Entfernung eines Wirbelkörpers. Unsere gegenwärtigen Kenntnisse zeigen keine Überlegenheit der chirurgischen Dekompression gegenüber der Strahlentherapie.4,82 ♥ Prognose: ⎯ Patienten, die bei Behandlung gehfähig sind, bleiben dies auch in der Regel danach ⎯ Patienten, die nicht mehr gehfähig sind, können die Gangfunktion wiedererwerben oder nicht ⎯ Patienten, die paraplegisch sind, werden nur selten wieder gehfähig LEPTOMENINGEALE METASTASIERUNG (Meningiosis carcinomatosa oder sarcomatosa): ♥ Wie die Inzidenz der Hirnmetastasen scheint auch die Inzidenz leptomeningealer Metastasen anzusteigen ♥ Die Diagnose wird gestellt durch ⎯ zytologische Identifizierung maligner Zellen im Liquor, ⎯ durch Kontrastmittel-Anfärbung der Hirn- oder Rückenmarksleptomeningen im MRT oder ⎯ durch das Vorliegen exzessiver Spiegel von Tumormarkern im Liquor im Vergleich zum Serum.4,83 33 33a 33b HirnTu34doc ℋirntumoren 34 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) SPEZIFISCHE TUMOREN, LEPTOMENINGEALE METASTASIERUNG (Meningiosis carcinomatosa) ♥ Leptomeningiosen, die von Non-Hodgkin-Lymphomen oder Leukämien stammen, sprechen in der Regel auf intrathekale Gaben von Medikamenten wie Methotrexat oder Cytarabin an. ♥ Strahlentherapie der befallenen Bereiche erzielt oft signifikante palliative Erfolge; auch einige solide Tumoren sprechen an ♥ Systemische Chemotherapie kann ähnlich effektiv sein wegen der gestörten Blut-Hirn-Schranke durch Neovaskularisierung des Tumors.83 Nicht-metastatische Komplikationen von Karzinomen ♥ Eine Krebserkrankung kann das Nervensystem schwer in Mitleidenschaft ziehen, selbst wenn sie nicht dahin metastasiert. ♥ Bei den nicht-metastatischen Komplikationen durch Krebs handelt es sich um die paraneoplastischen Syndrome und die Nebenwirkungen der Krebs-Therapie PARANEOPLASTISCHE SYNDROME L. Deecke, Univ.-Klinik für Neurologie, AKH Wien, Hauptvorlesung Neurologische Klinik II, Tumoren Tabelle 5: Häufige Paraneoplastische Syndrome 34 Syndrome % paraneoplastischen Vorkommens --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Lambert-Eaton Myasthenisches Syndrom 60 Subakute Cerebelläre Degeneration 50 Subakute Sensorische Neuropathie 20 Opsoklonus/Myoklonus (bei Kindern) 50 Opsoklonus/Myoklonus (bei Erwachsenen) 20 Sensomotorische Periphere Neuropathie 10 Encephalomyelitis 10 Dermatomyositis 10 Myasthenia gravis (Thymom) 15 _______________________________________________________________ HirnTu35.doc ℋirntumoren 35 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Paraneoplastische Syndrome (Forts.) Paraneoplastische Syndrome (durch Fernwirkungen des Krebses) auf das Nervensystem) sind Erkrankungen des Nervensystems, die durch Krebs hervorgerufen werden, jedoch nicht auf metastatische Krebswirkung, Infektionen, vaskuläre, alimentäre, toxische oder metabolische Einflüsse zurückzuführen sind Man glaubt, daß die meisten Paraneoplastische Syndrome von einem Immunangriff gegen ein Antigen herrühren, das sowohl vom Krebs wie vom Nervensystem exprimiert wird Die Immunantwort hemmt oft das Wachstum des Krebses, schädigt jedoch Teile des Nervensystems, welche dieselben oder ähnliche Antigene exprimieren Das beste Beispiel für diesen Mechanismus liegt in Form des Lambert-Eaton Myasthenischen Syndroms (LEMS) vor, in welchem eine humorale Immunantwort gegen Proteine der Calciumkanäle beim kleinzelligen Bronchialkarzinom gerichtet ist Der Antikörper bindet sich an die Calciumkanäle auf der präsynaptischen Seite der cholinergen Synapse, indem die Calcium-Aufnahme blockiert wird, die für die Acetycholin-Ausschüttung notwendig ist Das Ergebnis ist Muskelparese Paraneoplastische Syndrome können grundsätzlich jede Struktur des ZNS oder Peripheren Nervensystems affizieren und ganz ähnliche Symptome hervorrufen, wie sie durch, vermutlich autoimmune, nicht-Karzinom-assoziierte Syndrome, verursacht werden Die neurologischen Symptome gehen in der Regel der Aufdeckung des Krebsleidens voraus, auch kann der Krebs noch zu klein sein um bereits erkannt zu werden 35 HirnTu36.doc ℋirntumoren 36 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Paraneoplastische Syndrome (Forts.) Verschiedene klinische Charakteristika legen ein paraneoplastisches Syndrom nahe: 1. Die neurologische Erkrankung nimmt meist einen raschen Verlauf, der sich über Wochen bis Monate entwickelt und dann stabilisiert 2. Die Inzidenz bestimmter klinischer Syndrome (z.B. LEMS) ist bei Krebspatienten substanziell höher als i. d. Allg.-Bevölkerung 3.Bei einigen Patienten mit einem vorliegenden klinischen Syndrom reagieren spezifische SerumAntikörper sowohl gegen das Nervensystem als auch gegen den Krebs. Das Vorliegen dieser Autoantikörper identifiziert die klinische Erkrankung als paraneo-plastisch und legt den Typ der damit verbundenen Krebserkrankung nahe Solche Autoantikörper sind die folgenden: Anti-Yo-Antikörper, die bei Patienten mit paraneoplastischer cerebellärer Degeneration gefunden werden, welche mit bestimmten gynäkologischen Krebserkrankungen assoziiert ist.86 Anti-Myelin-assoziierte Glykoprotein-Antikörper, die bei Patienten mit peripherer Neuropathie gefunden werden, die mit Lymphom und dem M. Waldenström assoziiert ist.87 Anti-Hu-Antikörper, die bei Patienten mit sensorischer Neuropathie oder Enzephalomyelitis gefunden werden, die mit dem kleinzelligen Bronchialkarzinom assoziiert sind.88 Antikörper gegen Krebs-assoziiertes Retinopathie-Antigen.89 Tests für die meisten dieser Antikörper sind kommerziell erhältlich Paraneoplastische Cerebelläre Degeneration Sie ist charakterisiert durch das rasche Eintreten einer bilateralen gewöhnlich symmetrischen cerebellären Dysfunktion einschließlich Arm- und Beinataxie und schwerer Dysarthrie. Schwindel, Doppelbilder und Nystagmus sind häufig.86 36 HirnTu37.doc ℋirntumoren 37 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Paraneoplastische Cerebelläre Degeneration (Forts.): Im Liquor finden sich Pleozytose und Eiweiß- und IgG-Konz. Diese Erkrankung, die grundsätzlich mit jedem Krebsleiden assoziiert sein kann, geht in der Regel der Erkennung des Neoplasmas um Wochen bis 3 Jahren voraus Sie nimmt ihren Verlauf über Wochen bis Monate und führt zu schwerer Behinderung Selten bessert sich die Krh. mit der erfolgreichen Tumor-Therapie Das MRT, vor allem wenn einige Monate nach Beginn der Erkrankung durchgeführt, zeigt eine Degeneration des Kleinhirns Anti-Purkinjezell-Antikörper werden im Serum einiger Patienten gefunden, besonders bei Patientinnen mit Ovarialtu. Die pathologischen Veränderungen sind oft auf den Verlust der Purkinje-Zellen im gesamten Cerebellum beschränkt Es finden sich Lymphozytenansammlungen um die Blutgefäße, besonders in den Kleinhirnkernen Klinisch kann die Paraneoplastische cerebelläre Degeneration von cerebellären Metastasen durch die Symmetrie der Symptomatik und das Fehlen von Hirndruck unterschieden werden DD: Sie unterscheidet sich von der alkoholischen Kleinhirndegeneration dadurch daß Dysarthrie und Ataxie der oberen Extremitäten bei der Paraneoplastischen Erkrankung dominieren, während sie bei der alkoholischen Erkrankung in der Regel mild ausgeprägt sind oder fehlen Sie unterscheidet sich von den Heredoataxien dadurch daß letztere kaum je einen solch raschen Verlauf nehmen 37 HirnTu38.doc ℋirntumoren 38 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Paraneoplastischer Opsoklonus Es handelt sich um spontane, konjugierte, chaotische und unkontrollierbare Augenbewegungen, die mit cerebellärer Ataxie und Myoklonus des Rumpfes und der Extremitäten vergesellschaftet sind. Er tritt am häufigsten bei Kindern auf als Ferneffekt eines Neuroblastoms; man findet ihn aber auch bei Erwachsenen bei verschiedene Krebserkrankungen.90 Bei Kindern sprechen die neurologischen Symptome auf Behandlung mit Corticoiden und KrebsTherapie an. Paraneoplastische sensorische Neuropathie Sie ist gekennzeichnet durch ausgeprägte Sensibilitätsstörungen unter relativer Aussparung der motorischen Funktionen. Die Erkrankung geht in der Regel der Manifestation der Krebserkrankung voraus, in typischer Weise handelt es sich um ein kleinzelliges Bronchialkarzinom (in welchem Falle diese Störung auch als AntiHu-Syndrom bekannt ist88). Sie schreitet über ein paar Monate fort und läßt den Patienten mit mäßiger bis schwerer Behinderung zurück Eine Pleozytose des Liquors ist zu Beginn häufig, bildet sich aber in ein paar Wochen zurück Die pathologischen Veränderungen bestehen in Degeneration der Spinalganglien und der Hinterstränge, perivaskulären Lymphozytenansammlungen und Waller´scher Degeneration der sensiblen Nerven Viele Patienten haben auch entzündliche degenerative Veränderungen in Gehirn und Rückenmark. 38 HirnTu39.doc ℋirntumoren 39 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Lambert-Eaton Myasthenisches Syndrom Das LEMS ist durch proximale Muskelparesen mit Ptosis und Mundtrockenheit, bei Männern auch durch Impotenz charakterisiert.91 Die körperliche Untersuchung zeigt, daß der Patient bessere Muskelkraft hat als von seinen Beschwerden her zu vermuten wäre, und wenn er eine längerdauernde Kontraktion macht, nimmt die Kraft über einige Sekunden sogar zu. Die unteren Reflexe (Patellar- und Achillessehnenreflex) sind in der Regel erloschen, kehren aber manchmal nach Übungsbehandlung zurück. Die Diagnose wird durch elektrophysiologische Tests etabliert: Bei Patienten mit LEMS nimmt die neuromuskuläre Übertragung bei repetitiver Reizung zu, also umgekehrt wie bei der Myasthenia gravis.91 Erfolgversprechende Therapien bestehen in Plasmapherese und Beseitigung des zugrundeliegenden Karzinoms. 39 NEUROTOXIZITÄT DURCH CHEMOTHERAPEUTICA Die KrebsTherapie (Chemotherapie) kann eine Reihe von neurotoxischen Nebenwirkungen zeitigen4,92 s. Tabelle 6 Von größter Bedeutung sind periphere Neuropathie und Enzephalopathie. Immer wenn neurologische Dysfunktion bei Patienten unter Chemotherapie eintritt, auch mit Medikamenten, die gewöhnlich als nicht neurotoxisch betrachtet werden, sollte an medikamentenbedingte Neurotoxizität gedacht und die Standardreferenzen bezüglich Präzedenzfällen konsultiert werden.91,94 L. Deecke Abt. Klinische Neurologie Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) 40.doc HirnTu ? irntumoren 40 Tabelle 6: Neurotoxizität durch Chemotherapeutika Akute Enzephalopathie (Delir) Corticosteroide* Methotrexat (hochdosiert i.v. od. Standard i.t.)* Ifosfamid/Mesna* Interferone* Interleukin-2* Cyclophosphamid (hochdosiert) Cisplatin Vincristin Asparaginase Procarbazin Fluorouracil (mit oder ohne Levamisol) Cytarabin (hochdosiert) Nitroharnstoffe (hochdosiert oder i.a.) Cyclosporin Tamoxifen Etoposid (hochdosiert) Chronische Enzephalopathie (Demenz) Methotrexat* Carmustin (i.a.)* Cytarabin Fludarabin Sehstörungen Nitroharnstoffe (i.a.)* Tamoxifen Cisplatin Fludarabin Cerebelläre Dysfunktion/Ataxie Cytarabin (hochdosiert)* Phenytoin* Fluorouracil* Procarbazin Vincristin Cyclosporin Aseptische Meningitis Methotrexat (i.t.)* Immunglobulin (i.v.)* Metrizamid* Trimethoprim-Sulfamethoxazol Nicht-steroidale Antiphlogistika Levamisol Cytarabin (i.t.) Carbamazepin 40 Kopfschmerzen ohne Meningitis Retinoid-Säure* Corticosteroide (Entzug)* Trimethoprim-Sulfamethoxazol Cimetidin Tamoxifen Anfälle Methotrexat Etoposid (hochdosiert) Cisplatin Vincristin Asparaginase Carmustin Busulfan (hochdosiert) Cyclosporin Jodhaltige Kontrastmittel (i.v. od. i.t.) Myelopathie(durchi.t.Medikamente) Methotrexat Cytarabin Thiotepa Periphere Neuropathie Vinca-Alkaloide* Cisplatin* Paclitaxel (Taxol)* Suramin Procarbazin Teniposid Etoposid Cytarabin (hochdosiert) HirnTu41.doc ℋirntumoren 41 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Periphere Neuropathie Die Vinca-Alkaloide, besonders Vincristin, schädigen die Microtubuli und rufen so eine Sensomotorische Periphere Neuropathie hervor.4,92 Praktisch alle Patienten, die mit Vincristin behandelt werden, klagen über Parästhesien in den Fingerspitzen und manchmal in den Zehen. Der Achillessehnenreflex verschwindet häufig. Gelegentlich entwickeln die Patienten eine motorische Parese, die in diffuser distaler Ausbreitung oder in einzelnen Hirnnerven oder peripheren Nerven verteilt ist. Eine autonome Neuropathie kann ebenfalls vorkommen. Diese Symptome sind reversibel. Cisplatin erzeugt eine sensible Neuropathie der großen Fasern durch Schädigung der Spinalganglien.94 Diese dosisabhängige Störung tritt bei Patienten ein, die mehr als 450 mg/m2 erhalten haben. Symptome beginnen oft erst einige Wochen nach Beendigung der Cisplatin-Therapie und schreiten über einige Monate fort. Der Verlust der propriozeptiven Wahrnehmung kann schwer genug sein, um die Gangfunktion zu stören und die Hände effizient zu gebrauchen. Nadelstich- und Temperaturwahrnehmung sind normal, und die grobe Kraft ist erhalten. Manche Patienten bessern sich wieder. Dosen von Paclitacel (Taxol) von mehr als 250 mg/m2 rufen eine vorwiegend sensible Neuropathie hervor, durch Paraesthesien in Händen und Füßen charakterisiert, die von sensorischer Ataxie begleitet sein kann; proximale Paresen können zusätzlich hinzutreten. Die Neuropathie kann sich zurückbilden, selbst wenn die Therapie fortgeführt wird und führt nur selten zu Behinderungen 41 HirnTu42.doc ℋirntumoren 42 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Nw. von Medikamenten (Forts.), Corticosteroide Selbst Standarddosen von Corticosteroiden (Prednison oder Äquivalente von 60 bis 100 mg/die) rufen eine Myopathie hervor, die durch Paresen der Nackenmuskulatur und proximalen Extremitätenmuskeln charakterisiert ist.4,92 Das erste Zeichen dieser Neurotoxizität zeigt sich in Schwierigkeiten beim Aufstehen aus einem tiefen Fauteuil oder von der Toilette ohne Armhilfe, Schwierigkeiten beim Stiegensteigen kommen später hinzu. Die Atemmuskeln können beteiligt sein! Die Myopathie bessert sich in der Regel, wenn das Medikament abgesetzt wird. Enzephalopathie Viele chemotherapeutische Medikamente können Enzephalopathie hervorrufen4,92 s. Tab. 6, Folie Hirntumoren 40 Hohe Cyclophosphamidgaben führen manchmal zu einem akuten Delir. Hohe Cytarabingaben können ein akutes Delir oder eine akute cerebelläre Degeneration hervorrufen, beide sind in der Regel reversibel. Hohe intravenöse Methotrexatgaben oder Standardgaben intrathekal können eine akute reversible Enzephalopathie erzeugen. Jedoch kann eine prolongierte MethotrexatTherapie, vor allem in Verbindung mit Strahlentherapie zu einer chronischen Enzephalopathie führen, die durch progrediente Demenz gekennzeichnet ist. 42 NEUROTOXIZITÄT DURCH STRAHLENTHERAPIE Die neurotoxischen Effekte der Strahlentherapie (s.u.) können jeden Teil des ZNS oder Peripheren Nervensystems erfassen und können akut oder mit Spätwirkung nach Wochen bis Jahren(!) nach der Bestrahlung auftreten (s. Tabelle 7). HirnTu42a.doc Tabelle 7 ℋirntumoren 42a L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) Strahlenschäden des Nervensystems Zeit nach Strahlentherapie Betroffenes Organ Klinische Befunde -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------42a Primäre Schädigung Akut (Minuten bis Stunden) Frühe Spätschädigung (6-16 Wochen) Späte Spätschädigung (Monate bis Jahre) Gehirn Gehirn Rückenmark Akute Enzephalopathie Somnolenz, fokale Ausfälle Lhermitt’sches Zeichen Demenz, fokale Ausfälle Querschnittsmyelopathie Paresen, Sensibilitätsstörungen ______________________________________________________________________________ Sekundäre Schädigung (Jahre) Gehirn Rückenmark Periphere Nerven ZNS, peripheres Nervensystem Arterien (Atherosklerose) Endokrine Organe Gehirn, Schädel, Periphere-Nervenscheiden-Tumoren Zerebrale Insulte Hypothyreoidismus, Hypophysenunterfunktion HirnTu43.doc ℋirntumoren 43 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) NEUROTOXIZITÄT DURCH STRAHLENTHERAPIE (Forts.): Der Grad der Neurotoxizität wird bestimmt von der Totaldosis der Bestrahlung der Größe jeder Fraktion der Gesamtzeit der Bestrahlung dem Volumen des Nervengewebes, das bestrahlt wird, und der Zeit, die seit der Bestrahlung verstrichen ist.4,95 Andere Faktoren wie zugrunde liegende Erkrankung des Nervensystems (z.B. ein Hirntumor oder Hirnödem), vorangegangene Operation, gleichzeitige Gabe von Chemotherapeutica und die individuelle Empfindlichkeit (besonders gegenüber Methrotrexat) machen es unmöglich, die genaue und sichere Dosis für jeden individuellen Patienten zu definieren 43 HirnTu44.doc ℋirntumoren 44 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) NEUROTOXIZITÄT DURCH STRAHLENTHERAPIE (Forts.): Es gibt jedoch bestimmte Richtlinien, die es dem radiologischen Onkologen gestatten, die Dosis auszurechnen, die im allgemeinen sicher ist. Akute Enzephalopathie Die akute Enzephalopathie tritt bei Patienten auf, die unter Hirndruck stehen, besonders dann wenn sie große Bestrahlungsfraktionen ohne Corticosteroidprophylaxe erhalten. Unmittelbar nach der ersten Behandlung verspüren empfindliche Patienten Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Somnolenz, Fieber und gelegentlich Verschlimmerung der neurologischen Symptomatik; selten treten cerebrale Einklemmung und Tod ein. Die akute Enzephalopathie, die auf Corticosteroide anspricht, wird vermutlich durch den erhöhten intrakraniellen Druck hervorgerufen, durch Hirnödem infolge der Bestrahlungs-induzierten Störung der Bluthirnschranke oder beidem. Eine akute Verschlechterung der neurologischen Symptomatik nach Bestrahlung des Rückenmarks tritt nicht ein. Frühe Spät-Enzephalopathie oder Myelopathie Die frühe SpätEnzephalopathie oder Myelopathie tritt 6-16 Wochen nach der Therapie ein und dauert Tage bis Wochen. Diese frühe Spät-Bestrahlungsfolge kommt, so meint man, durch Demyelinisierungsphänomene, die durch eine strahleninduzierte Schädigung der Oligodendroglia entsteht. Bei Kindern tritt die frühe Spät-Enzephalopathie, auch Post- Bestrahlungs-Somnolenz-Syndrom genannt, in der Regel nach der prophylaktischen Bestrahlung des Gehirns gegen Leukämie auf.92,95 44 HirnTu45.doc ℋirntumoren 45 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) NEUROTOXIZITÄT DURCH STRAHLENTHERAPIE (Forts.): Die Störung ist charakterisiert durch Somnolenz, die oft mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen verbunden ist und manchmal auch mit Fieber Das EEG zeigt langsame Wellen, doch fehlen fokale Zeichen. Bei Erwachsenen tritt das Syndrom in der Regel nach der kranialen Bestrahlung gegen Hirntumor auf und ist von Lethargie und Verschlimmerung der fokalen neurologischen Symptomatik geprägt Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern spricht die Störung in der Regel auf Corticosteroide an; auch unbehandelt spontane Besserung Die frühe Spätmyelopathie tritt nach Strahlentherapie des Halsmarks oder oberen Thorakalmarks auf Sie ist charakterisiert durch ein L’hermitt’sches Zeichen, d.h. eine elektrisierende Sensibilitätsempfindung, die in verschiedene Teile des Körpers ausstrahlt, wenn der Hals nach vorn gebeugt wird. Die Symptome bessern sich spontan. Späte Spät-Enzephalopathie Die späten Spätfolgen einer Strahlenschädigung treten Monate bis Jahre nach der Strahlenbehandlung auf und können alle Teile des Nervensystems betreffen Im Gehirn können 2 klinische Syndrome auftreten diffuse Schädigung oder fokale Strahlenschädigung Diffuse Schädigung kann durch Ganzhirn-Bestrahlung eintreten entweder bei Patienten, die keine Hirntumoren haben (d.h. die prophylaktische Bestrahlung des Gehirns beim kleinzelligen Lungenkarzinom erhalten) oder bei Patienten mit primären oder metastatischen Hirntumoren Die Störung ist charakterisiert durch Demenz und das Fehlen fokaler Zeichen Das MRT zeigt eine Hirnatrophie; die pathologische Veränderungen sind unspezifisch. Es gibt keine Behandlung 45 HirnTu46.doc ℋirntumoren 46 L. Deecke Hauptvorlesung Klinische Neurologie II (WS) NEUROTOXIZITÄT DURCH STRAHLENTHERAPIE (Forts.): Das MRT zeigt eine Hirnatrophie; die pathologischen Veränderungen sind unspezifisch. Es gibt keine Behandlung Fokale Strahlenschäden betreffen Patienten, die entweder fokale Hirn-Bestrahlung zur Behandlung extrakranieller Neoplasmen erhalten oder Ganzhirn-Bestrahlung zur Behandlung intrakranieller Neoplasmen Die neurologische Symptomatik läßt an Hirntumor denken und besteht in Kopfschmerz, fokalen oder generalisierten Anfällen und Hemiparese Das MRT zeigt eine hypointense Raumforderung, die manchmal Kontrastmittelanfärbung zeigt Die neuropathologischen Veränderungen bestehen in koagulativen Nekrosen in der weißen Substanz, vaskulären Veränderungen (Teleangiektasien, Fibrinoide Nekrosen und Bildung von Thromben), sowie glialer Proliferation mit bizzaren vielkernigen Astrozyten Der klinische Befund und das MRT können bei Patienten mit fokalen Strahlenschäden nicht gegenüber solchen mit Hirntumoren unterscheiden, sodaß die Diagnose nur durch Biopsie möglich ist Corticosteroide können die Symptome bessern; wenn sie versagen, besteht die Behandlung in einer chirurgischen Exzision der Raumforderung Späte Spätmyelopathie oder Neuropathie Die späte Spätmyelopathie beginnt mit einem Brown-Séquard Syndrom (Paresen und Verlust der Propriozeptivität in den Extremi-täten einer Seite und Verlust der Schmerz- und Temperaturempfindung auf der anderen) und ist anschließend charakterisiert durch progre-diente Parese, Sensibilitätsstörungen und manchmal Schmerz 46 HirnTu47.doc ℋirntumoren 47 – Ende - L. Deecke Hauptvorlesung Klin. Neurologie II (WS) NEUROTOXIZITÄT DURCH STRAHLENTHERAPIE (Forts.): Gelegentlich zeigen die Patienten ein vorübergehendes Ansprechen auf Corticosteroide, und die Störung kann in ihrer Progredienz innehalten; im allgemeinen entwickelt sich jedoch eine Paraplegie und Tetraplegie. Die pathologischen Veränderungen bestehen in Nekrose des Rückenmarks. Die späte Spätneuropathie kann jeden Hirn- oder peripheren Nerven erfassen. Häufige Störungen bestehen in Erblindung durch Opticusneuropathie und Paresen der oberen Extremiäten durch ArmplexusSchädigung nach Bronchial- oder Mammakarzinomen Die pathogenetischen Mechanismen sind wahrscheinlich Fibrose und Ischämie des Plexus. Es gibt keine Therapie für Patienten mit diesen Erkrankungen. Strahlen-induzierte Tumoren Meningeome, Sarkome, oder weniger häufig Gliome, können Jahre bis Jahrzehnte nach einer Bestrahlung des Schädels auftreten und das sogar bei schwach dosierten Strahlentherapien Maligne oder atypische Tumoren der Nervenscheiden können nach Bestrahlung des Brachial-, Cervikaloder Lumbalplexus auftreten Das ZNS kann auch in Mitleidenschaft gezogen werden, wenn die Bestrahlung extraneurale Strukturen schädigt Die Strahlentherapie beschleunigt das Auftreten von Arteriosklerose, und cerebrale Insulte durch Carotisverschlüsse können nach Bestrahlungen im Halsbereich auftreten Endokrinologische Dysfunktion (Hypophyse, Schilddrüse oder Nebenschilddrüsen-Dysfunktion) kann ebenfalls durch Strahlentherapie auftreten und neurologische Symptome machen. Ein Hypothyreoidismus, der von der Bestrahlung herrührt, kann ebenfalls eine Enzephalopathie hervorrufen.95 47
