anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TRIZIVIR Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 300 mg Abacavir als Abacavirhemisulfat, 150 mg Lamivudin und 300 mg
Zidovudin.
Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Blaugrüne, kapselförmige Filmtabletten, die auf einer Seite mit der Prägung “GX LL1” versehen sind.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Trizivir ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
bei Erwachsenen. Diese fixe Kombination ersetzt die drei Arzneistoffe Abacavir, Lamivudin und
Zidovudin, die in gleicher Dosierung einzeln angewendet werden. Es wird empfohlen, während der
ersten 6 bis 8 Wochen der Behandlung Abacavir, Lamivudin und Zidovudin einzeln anzuwenden
(siehe Abschnitt 4.4). Die Wahl dieser fixen Kombination sollte primär nicht nur auf Überlegungen
zur möglichen Adhärenz, sondern hauptsächlich auf Überlegungen zur Wirksamkeit und zum Risiko
dieser drei Nukleosidanaloga beruhen.
Der Nachweis des Nutzens von Trizivir basiert vor allem auf den Ergebnissen von Studien, die bei
antiretroviral nicht vorbehandelten oder mäßig vorbehandelten Patienten durchgeführt wurden, bei
denen die Krankheit noch nicht weit fortgeschritten war. Bei Patienten mit einer hohen Viruslast
(> 100.000 Kopien/ml) ist die Wahl der Behandlung besonders sorgfältig abzuwägen (siehe
Abschnitt 5.1).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,
verschrieben werden.
Die empfohlene Dosierung für Trizivir bei Erwachsenen (18 Jahre und älter) beträgt eine Tablette
zweimal täglich.
Trizivir kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Wenn der Abbruch der Behandlung mit einem der arzneilich wirksamen Bestandteile von Trizivir
angezeigt ist oder wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, stehen Monopräparate mit Abacavir,
Lamivudin und Zidovudin zur Verfügung.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Während eine Anpassung der Dosierung von Abacavir
bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht notwendig ist, sind die Lamivudin- und
Zidovudinspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten
Ausscheidung erhöht. Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) die Anwendung von
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Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die
jeweiligen Produktinformationen für diese Präparate zurückgreifen. Trizivir sollte nicht im
Endstadium einer Nierenerkrankung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Anwendung von Trizivir ist bei Patienten mit
Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Ältere Patienten: Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor.
Wegen altersbedingter Veränderungen wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer
Änderung der hämatologischen Parameter ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.
Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen: Wenn der Hämoglobinspiegel
auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf unter 1,0 x 109/l
fällt, kann eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Da
eine derartige Anpassung der Dosierung mit Trizivir nicht möglich ist, sind in diesen Fällen Abacavir-,
Lamivudin- und Zidovudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen
Produktinformationen für diese Präparate zurückgreifen.
4.3
Gegenanzeigen
Trizivir ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir, Lamivudin
oder Zidovudin oder einem der sonstigen Bestandteile kontraindiziert. Siehe INFORMATION ZU
ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN IM KASTEN in den Abschnitten 4.4 und 4.8.
Trizivir ist bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung kontraindiziert.
Die Anwendung von Trizivir ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
Aufgrund des arzneilich wirksamen Bestandteils Zidovudin ist Trizivir bei Patienten mit einer abnorm
niedrigen Anzahl neutrophiler Granulozyten (< 0,75 x 109/l) oder mit abnorm niedrigen
Hämoglobinspiegeln (<7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für Abacavir, Lamivudin
und Zidovudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für das Kombinationspräparat
Trizivir relevanten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
Überempfindlichkeitsreaktion (siehe auch Abschnitt 4.8):
In klinischen Studien kam es bei ca. 4 % der Patienten, die Abacavir (das auch der arzneilich
wirksame Bestandteil in Ziagen ist) erhielten, zum Auftreten einer eine Überempfindlichkeitsreaktion.
Einige dieser Fälle waren lebensbedrohlich und verliefen trotz Vorsichtsmaßnahmen tödlich.
•
Beschreibung
Überempfindlichkeitsreaktionen werden durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf
eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Bei fast allen Überempfindlichkeitsreaktionen tritt Fieber
und/oder Hautausschlag als Teil des Syndroms auf.
Andere Anzeichen oder Symptome können respiratorische Anzeichen und Symptome wie Dyspnoe,
Halsschmerzen, Husten und abnorme Röntgenthoraxbefunde (vor allem lokalisierbare Infiltrate),
gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Bauchschmerzen sein. Diese
Symptome können dazu führen, dass eine Hypersensitivitätsreaktion fälschlicherweise als
respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis
diagnostiziert wird. Andere häufig beobachtete Anzeichen oder Symptome einer
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Überempfindlichkeitsreaktion können Lethargie oder ein allgemeines Krankheitsgefühl und Muskelund Gelenkbeschwerden (Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie) sein.
Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei
Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen der Behandlung mit
Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.
•
Umgang/ Vorgehensweise
Die Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion treten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs
Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu
jeder Zeit während der Therapie auftreten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden,
besonders während der ersten zwei Monate der Behandlung mit Trizivir, wobei ärztliche
Untersuchungen mindestens alle zwei Wochen durchgeführt werden sollten.
Patienten, bei denen während der Therapie eine Überempfindlichkeit diagnostiziert wird, MÜSSEN
Trizivir sofort absetzen.
Trizivir oder jedes andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z. B. Ziagen) DARF von Patienten, die
eine Therapie aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen haben, NIE WIEDER
eingenommen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer
Überempfindlichkeitsreaktion führt zu einem raschen Wiederauftreten der Symptome innerhalb von
Stunden. Diese wiederauftretende Überempfindlichkeitsreaktion verläuft normalerweise schwerer als
bei der ersten Verabreichung und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und
zum Tod führen.
Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen
Überempfindlichkeitsreaktion zu minimieren, muss Trizivir dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine
Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen
(respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf
andere Medikamente) in Frage kommen.
Besondere Vorsicht ist bei solchen Patienten geboten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Trizivir
und anderen Arzneimitteln beginnen, die bekannterweise toxische Hautreaktionen verursachen (z. B.
nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer - NNRTI). Es ist derzeit schwierig, zwischen
den von anderen Arzneimitteln verursachten Hautausschlägen und der durch Abacavir
hervorgerufenen Überempfindlichkeitsreaktion zu unterscheiden.
•
Vorgehen bei erneuter Einnahme von Trizivir nach vorherigem Abbruch der Behandlung
Wenn die Behandlung mit Trizivir aus irgendeinem Grund abgebrochen wurde und eine
Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen wird, muss der Grund für den Abbruch
festgestellt werden, um zu beurteilen, ob bei dem Patienten Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten waren. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion nicht
ausgeschlossen werden kann, darf Trizivir oder jedes andere Abacavir-haltige Arzneimittel
(z. B. Ziagen) nicht wieder angewendet werden.
Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavir sind rasch einsetzende, z. T.
lebensbedrohlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten aufgetreten, die zum
Zeitpunkt des ersten Absetzens von Abacavir nur ein typisches Anzeichen für eine
Überempfindlichkeitsreaktion zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome,
respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und
Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliert auftretende Symptom einer
Überempfindlichkeitsreaktion war Hautausschlag. Darüber hinaus, wurde in sehr seltenen
Fällen eine Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten beschrieben, die Abacavir nach einer
Unterbrechung erneut einnahmen, vorher jedoch keine Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion gezeigt hatten. Wenn entschieden wird, Trizivir bei solchen
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Patienten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen in einer Einrichtung geschehen, wo eine
rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
•
Grundlegende Informationen für den Patienten
Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Patienten über die folgenden Informationen
zur Überempfindlichkeitsreaktion vollständig aufgeklärt sind:
-
Die Patienten müssen über die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion durch Abacavir,
die zu einer lebensbedrohlichen Reaktion und zum Tod führen kann, aufgeklärt werden.
-
Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer möglichen Überempfindlichkeit entwickeln,
MÜSSEN SOFORT KONTAKT zu Ihrem Arzt AUFNEHMEN.
-
Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Abacavir sollen daran erinnert werden, dass sie
niemals wieder Trizivir oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z. B. Ziagen)
einnehmen dürfen.
-
Um eine Wiedereinnahme von Trizivir bei Patienten, die bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt haben, zu verhindern, sollten diese Patienten ihre restlichen Trizivir
Filmtabletten gemäß der örtlichen Bestimmungen vernichten und Ihren Arzt oder Apotheker um
Rat fragen.
-
Patienten, die Trizivir aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere wegen
Nebenwirkungen oder einer Erkrankung, müssen darauf hingewiesen werden, vor einer erneuten
Einnahme mit ihrem Arzt zu sprechen.
-
Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer regelmäßigen Trizivir-Einnahme hingewiesen
werden.
-
Jeder Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Gebrauchsinformation, die in jeder TrizivirPackung enthalten ist, zu lesen. Auch eine Warnhinweis-Karte ist der Trizivir-Packung
beigefügt. Die Patienten sollten daran erinnert werden, dass es wichtig ist, diese Karte aus der
Packung zu entnehmen und immer bei sich zu tragen.
Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und
Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe
Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden
(Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens,
Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder
neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche).
Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis,
Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.
Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.
Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und
metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden
Transaminasespiegeln abgebrochen werden.
Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse
Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen
sowie Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit
einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine
besondere Risikogruppe dar.
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Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIVPatienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht
bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang
zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und
nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine
Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittelabhängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit
verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf
körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im
Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der
klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hämatologische Nebenwirkungen: Bei Patienten, die Zidovudin erhalten, ist mit dem Auftreten von
Anämie, Neutropenie und Leukopenie (normalerweise auf die Neutropenie folgend) zu rechnen. Diese
treten vermehrt bei hohen Zidovudin-Dosierungen (1200 - 1500 mg/Tag) auf und bei Patienten, deren
Knochenmarksreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIVErkrankung. Die hämatologischen Parameter sollen daher bei Patienten, die Trizivir erhalten,
sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3). Diese hämatologischen Nebenwirkungen treten
gewöhnlich nicht eher als 4 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Es wird für Patienten mit
fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung generell empfohlen, innerhalb der ersten drei
Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschließend mindestens einmal monatlich eine
Blutuntersuchung durchzuführen.
Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung sind hämatologische Nebenwirkungen selten.
Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen in größeren
Zeitabständen, z. B. alle 1 bis 3 Monate durchgeführt werden. Zusätzlich kann beim Auftreten
schwerer Anämien oder einer Verringerung der Knochenmarksreserve während der Behandlung mit
Trizivir oder bei Patienten, die vor der Behandlung eine Beeinträchtigung des Knochenmarks
aufwiesen, z. B. Hämoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l, eine
Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Da eine derartige
Dosisreduktion mit Trizivir nicht möglich ist, sind Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltige
Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Produktinformationen für diese
Arzneimittel zurückgreifen.
Pankreatitis: Selten traten Fälle von Pankreatitis bei Patienten unter Abacavir-, Lamivudin- und
Zidovudinbehandlung auf. Es ist jedoch nicht geklärt, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der
Einnahme dieser Arzneimittel standen oder ob sie eine Manifestation der HIV-Grunderkrankung
waren. Die Behandlung mit Trizivir ist sofort abzubrechen, wenn klinische Anzeichen oder Symptome
oder auch Abweichungen der Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.
Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion
angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der
Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Trizivir wurde bei Patienten mit zugrunde liegenden
signifikanten Leberstörungen nicht belegt. Trizivir ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen
Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische
Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen
Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Produktinformationen dieser
Arzneimittel.
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Wenn Trizivir bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine
regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein
Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe
Produktinformation zu Zeffix).
Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven
Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen
Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei
Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine
Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche: Da nur unzureichende Daten vorliegen, wird die Anwendung von Trizivir bei
Kindern oder Jugendlichen nicht empfohlen. In dieser Patientengruppe sind
Überempfindlichkeitsreaktionen besonders schwer zu identifizieren.
Opportunistische Infektionen: Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Trizivir oder eine
andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch
weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln
können. Daher sollten die Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die
Erfahrung in der Behandlung derartiger HIV-assoziierter Erkrankungen besitzen.
Sonstiges: Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie
einschließlich der Behandlung mit Trizivir das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch
sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen
sollten daher weiterhin getroffen werden.
Bisher liegen unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Trizivir bei
gemeinsamer Anwendung mit nicht nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern oder
Proteasehemmern vor (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da Trizivir Abacavir, Lamivudin und Zidovudin enthält, kann möglicherweise jede bisher für die
einzelnen Arzneistoffe berichtete Wechselwirkung auch bei Einnahme von Trizivir auftreten.
Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der
geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen
Clearance gering. Zidovudin wird hauptsächlich über hepatische Konjugation als inaktiver
Glucuronidmetabolit ausgeschieden. Arzneimittel, welche hauptsächlich über die Leber metabolisiert
und ausgeschieden werden, besonders solche, die glucuronidiert werden, können möglicherweise den
Abbau von Zidovudin hemmen. Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Versuchen und den
bekannten Hauptabbauwegen von Abacavir ist das Potential von Abacavir für über Cytochrom P450
vermittelte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln gering. Klinische Studien haben gezeigt, dass es
keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir, Lamivudin und Zidovudin gibt.
Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als
repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist.
Wechselwirkungen mit Abacavir
Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Versuchen und den bekannten Hauptmetabolisierungswegen von Abacavir ist das Potential von Abacavir für über Cytochrom P450 vermittelte
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln gering. Cytochrom P450 spielt bei der Metabolisierung von
Abacavir keine wesentliche Rolle, und Abacavir hemmt keine durch CYP 3A4 vermittelten
Metabolisierungen. Abacavir hat auch in vitro gezeigt, dass es die Metabolisierung, die über die
Enzyme CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6 vermittelt wird, in klinisch relevanten Konzentrationen
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nicht hemmt. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen
Proteasehemmern und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme
abgebaut werden, gering.
Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung
auf die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir geringfügig verringern.
Die Metabolisierung von Abacavir wird durch Ethanol verändert, was zu einem Anstieg des AUCWertes von Abacavir um etwa 41 % führt. Diese Befunde werden jedoch als klinisch nicht signifikant
angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf die Metabolisierung von Ethanol.
Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wechselwirkungen mit
Abacavir sind möglich, wurden jedoch nicht untersucht.
In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich
600 mg Abacavir mit Methadon zu einer 35 %igen Reduktion der Cmax von Abacavir und einer
einstündigen Verlängerung der tmax, während die AUC unverändert blieb. Diese Änderungen in der
Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant angesehen. In dieser Studie erhöhte
Abacavir die mittlere systemische Methadon-Clearance um 22 %. Die Induktion Arzneimittelmetabolisierender Enzyme kann daher nicht ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Methadon und
Abacavir behandelt werden, sollten auf Hinweise von Entzugssymptomen, die auf eine
Unterdosierung hinweisen, überwacht werden, da gelegentlich eine erneute Methadon-Einstellung
erforderlich sein kann.
Wechselwirkungen mit Lamivudin
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Trizivir mit anderen gleichzeitig verabreichten
Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich
durch aktive Nierensekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden,
wie z. B. Trimethoprim. Nukleosidanaloga (wie z. B. Zidovudin, Didanosin und Zalcitabin) und einige
andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus
ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Die gleichzeitige Gabe von 160 mg Trimethoprim/800 mg Sulfamethoxazol führt zu einer 40 %igen
Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil
Sulfamethoxazol verursacht keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz
vorliegt, ist in diesen Fällen eine Anpassung der Dosierung von Lamivudin nicht notwendig (siehe
Abschnitt 4.2). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und
Sulfamethoxazol. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Co-trimoxazol angebracht ist, sollten die
Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Trizivir mit hohen Dosen Cotrimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte
vermieden werden.
Die gemeinsame Verabreichung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird bis
zum Vorliegen weiterer Informationen nicht empfohlen.
Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel
gleichzeitig verabreicht werden. Die Kombination von Trizivir mit Zalcitabin wird daher nicht
empfohlen.
Die Metabolisierung von Lamivudin verläuft nicht über CYP 3A. Wechselwirkungen mit
Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden (z. B. Proteasehemmer und NichtNukleosidanaloga), sind daher unwahrscheinlich.
Wechselwirkungen mit Zidovudin
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Die vorliegenden begrenzten Daten lassen vermuten, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin und
Rifampicin die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin um 48 % ±
34 % senkt, die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist jedoch unbekannt.
Begrenzte Erfahrungen deuten darauf hin, dass Probenecid die mittlere Halbwertszeit und die Fläche
unter der Plasma-Konzentrations-Zeitkurve (AUC) von Zidovudin durch Verringerung der
Glucuronidierung erhöht. Durch Probenecid wird die renale Ausscheidung des Glucuronids (und
möglicherweise von Zidovudin selbst) verringert.
Über erniedrigte Phenytoin-Blutspiegel wurde bei einigen Patienten, die Zidovudin erhalten haben,
berichtet, in einem Fall wurde dagegen ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe
von Trizivir und Phenytoin sollten daher die Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden.
In einer Studie zur Pharmakokinetik zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Zidovudin und
Atovaquon eine Erniedrigung der Clearance des oral verabreichten Zidovudins, die zu einem Anstieg
der AUC des Zidovudins im Plasma um 35 % ± 23 % führte. Die klinische Relevanz ist aufgrund der
begrenzten Datenlage unbekannt.
Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure oder Methadon mit Zidovudin führte zu einem Anstieg der
AUC und einer korrespondierenden Abnahme der Clearance von Zidovudin. Da nur begrenzte Daten
zur Verfügung stehen, ist die klinische Relevanz nicht bekannt.
Andere Arzneimittel können die Biotransformation von Zidovudin hemmen, und zwar infolge einer
kompetitiven Hemmung der Glucuronidierung oder durch direkte Hemmung der mikrosomalen
Metabolisierung in der Leber. Hierzu zählen u. a. Acetylsalicylsäure, Codein, Morphin, Indometacin,
Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Cimetidin, Clofibrat, Dapson und Isoprinosin.
Derartige Arzneimittel sollen daher aufgrund möglicher Wechselwirkungen nur mit Vorsicht mit
Trizivir kombiniert werden, insbesondere bei der Langzeittherapie.
Ribavirin und Stavudin antagonisieren in vitro die antivirale Wirkung von Zidovudin. Eine
gleichzeitige Behandlung mit Ribavirin oder Stavudin und Trizivir sollte daher vermieden werden.
Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potentiell
nephrotoxische oder knochenmarksschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie,
angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch verabreichtes Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin,
Co-trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und
Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Trizivir und einem dieser Arzneimittel
erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig
überwacht werden und, falls nötig, die Dosierungen eines oder mehrerer Arzneimittel verringert
werden.
Begrenzte Daten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis auf ein signifikant erhöhtes
Nebenwirkungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Zidovudin mit Co-trimoxazol (siehe die für
Co-trimoxazol relevante Information oben unter Wechselwirkungen mit Lamivudin), Pentamidin als
Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir.
Die gleichzeitige Anwendung von Trizivir mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung einer
Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Trizivir wird nicht zur Anwendung bei Schwangeren empfohlen. Es liegen keine Daten über die
Anwendung von Trizivir während der Schwangerschaft vor. Beim Menschen passieren Lamivudin und
Zidovudin die Plazenta, für Abacavir ist dies im Tierversuch belegt. Studien mit Abacavir, Lamivudin
und Zidovudin bei Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da die
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arzneilich wirksamen Bestandteile von Trizivir möglicherweise die DNA-Replikation hemmen, stellt
jede Anwendung, besonders während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate, ein mögliches Risiko für
den Fetus dar.
Stillzeit
Sowohl Lamivudin als auch Zidovudin gehen beim Menschen in ähnlicher Konzentration, wie man sie
im Serum findet, in die Muttermilch über. Es wird erwartet, dass Abacavir auch in die menschliche
Muttermilch übergeht, auch wenn dies noch nicht bestätigt wurde. Es wird daher empfohlen, dass
Mütter, während sie mit Trizivir behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen. Außerdem wird
empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nach Möglichkeit ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine
Übertragung von HIV zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von
Trizivir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder
Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
4.8
Nebenwirkungen
Überblick
Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Abacavir, Lamivudin und
Zidovudin allein oder in Kombination berichtet. Da Trizivir Abacavir, Lamivudin und Zidovudin
enthält, können die bei den Einzelkomponenten auftretenden Nebenwirkungen erwartet werden. Das
Sicherheitsprofil von Trizivir ist bisher noch nicht durch klinische Studien belegt.
Die Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin berichtet
wurden, sind in Tabelle 2 unten dargestellt. Bei vielen dieser unerwünschten Ereignisse ist nicht
geklärt, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahme des arzneilich wirksamen Bestandteils oder
einem anderen aus dem Spektrum der zur Behandlung der HIV-Infektion angewendeten Arzneimittel
stehen oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.
Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir (siehe auch Abschnitt 4.4):
In klinischen Studien entwickelten etwa 4 % der Patienten unter Abacavir-Behandlung eine
Überempfindlichkeitsreaktion; einige dieser Fälle waren lebensbedrohlich und verliefen trotz
Vorsichtsmaßnahmen tödlich. Diese Reaktion wird durch das Auftreten von Symptomen
charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen.
Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen treten Fieber und/oder Hautausschlag
(gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten
Überempfindlichkeitsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.
Die Anzeichen und Symptome, die mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir einhergehen,
sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der
Markteinführung beobachtet.
Bei einigen Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion wurde anfänglich eine Gastroenteritis,
eine respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis oder Pharyngitis) oder eine grippeähnliche
Erkrankung vermutet. Durch die Verzögerung der Diagnose der Überempfindlichkeitsreaktion kam es
zu einem Fortsetzen oder einer Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir. Dies führte zu einer
Verschlimmerung der Überempfindlichkeitsreaktionen oder zum Tod. Daher sollte bei Patienten mit
Symptomen, die auf diese Erkrankungen hinweisen, eine Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht
gezogen und sorgfältig abgeklärt werden.
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Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen (mittlere Zeit bis zum Auftreten
11 Tage) nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder
Zeit während der Therapie auftreten. Eine engmaschige medizinische Überwachung ist während der
ersten zwei Monate erforderlich, und Untersuchungen sollten mindestens alle zwei Wochen
durchgeführt werden.
Risikofaktoren, mit denen sich das Auftreten oder die Schwere einer Überempfindlichkeitsreaktion
gegenüber Abacavir vorhersagen lassen, sind nicht bekannt. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine
intermittierende Therapie das Risiko einer Sensibilisierung und das Auftreten von klinisch
signifikanten Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht. Folglich sollten die Patienten auf die
Wichtigkeit einer regelmäßigen Trizivir-Einnahme hingewiesen werden.
Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Trizivir oder jedem anderen Abacavir enthaltenden
Arzneimittel nach einer Überempfindlichkeitsreaktion führt zu einem raschen Wiederauftreten der
Symptome innerhalb von Stunden. Diese wiederauftretende Überempfindlichkeitsreaktion verlief
normalerweise schwerer als bei der ersten Verabreichung und kann möglicherweise zu
lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Patienten, die eine Überempfindlichkeit
entwickelt haben, müssen Trizivir absetzen und dürfen niemals wieder mit Trizivir oder einem
anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z. B. Ziagen) behandelt werden.
Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen
Überempfindlichkeitsreaktion zu minimieren, muss Trizivir dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine
Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen
(respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf
andere Medikamente) in Frage kommen.
Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavir sind rasch einsetzende, z. T.
lebensbedrohlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten aufgetreten, die
zum Zeitpunkt des ersten Absetzens von Abacavir nur ein typisches Anzeichen für eine
Überempfindlichkeitsreaktion zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome,
respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Lethargie und Krankheitsgefühl). Das
häufigste isoliert auftretende Symptom einer Überempfindlichkeitsreaktion war der
Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr seltenen Fällen eine
Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten beschrieben, die Abacavir nach einer
Unterbrechung erneut einnahmen, vorher jedoch keine Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion gezeigt hatten. Wenn entschieden wurde, Trizivir bei solchen
Patienten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen in einer Einrichtung geschehen, wo eine
rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
Jeder Patient muss auf die Gefahr einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir hingewiesen
werden.
Tabelle 1: Zusammenfassung der Anzeichen und Symptome, die mit einer
Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir verbunden sind
(Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10 % der Patienten mit einer
Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir berichtet wurden, sind fett gedruckt).
Organsystem
Nebenwirkung
Magen-Darm-Trakt
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Geschwüre im
Mund
Neurologisches System/
Psyche
Kopfschmerzen, Parästhesie
11
Blutbild
Lymphopenie
Leber/Pankreas
Erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Leberversagen
Muskel- und Skelettsystem
Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, Erhöhung der KreatinPhosphokinase
Respirationstrakt
Dyspnoe, Halsschmerzen, Husten, akutes Atemnotsyndrom bei
Erwachsen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
Haut
Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Urogenitaltrakt
Erhöhung des Kreatinins, Nierenversagen
Sonstige
Fieber, Lethargie, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme,
Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Nebenwirkungen, die mit den einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteile berichtet wurden
Die Nebenwirkungen, die mit den einzelnen Substanzen von Trizivir berichtet wurden, werden in
Tabelle 2 präsentiert. Bei Auftreten eines dieser Symptome muss die Möglichkeit einer
Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig abgeklärt und ausgeschlossen werden.
Tabelle 2: Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit den einzelnen arzneilich wirksamen
Bestandteilen von Trizivir berichtet wurden
(Nebenwirkungen, die bei mindestens 5 % der Patienten berichtet wurden, sind fett gedruckt).
Abacavir
Lamivudin
Zidovudin
WICHTIG: Bezüglich Informationen zu Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen siehe die
Beschreibung oben in dem Kasten und Tabelle 1
Kardiomyopathie.
Kardiovaskuläre
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen
auf den
Gastrointestinaltrakt
Übelkeit,
Erbrechen,
Diarrhoe.
Übelkeit,
Erbrechen,
Diarrhoe,
Bauchschmerzen
oder -krämpfe.
Übelkeit, Erbrechen, Anorexie,
Diarrhoe, Bauchschmerzen,
Pigmentierung der
Mundschleimhaut, Dyspepsie und
Flatulenz.
Neurologische/
psychiatrische
Nebenwirkungen
Kopfschmerzen.
Kopfschmerzen,
Schlaflosigkeit,
periphere
Neuropathie (oder
Parästhesie).
Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit,
Parästhesie, Schwindel,
Schläfrigkeit,
Konzentrationsschwäche, Krämpfe,
Angst, Depression.
Neutropenie und
Anämie, (beide
gelegentlich in
schwerer Form)
traten bei der
Kombination mit
Zidovudin auf,
Thrombozytopenie,
sehr selten isolierte
Anämie, Neutropenie und
Leukopenie (nähere Informationen
siehe unten), Thrombozytopenie und
Panzytopenie mit
Knochenmarkhypoplasie, selten
isolierte Aplasie der Erythopoese
("Pure red cell aplasia"), sehr selten
aplastische Anämie.
Hämatologische
Nebenwirkungen
12
Aplasie der
Erythopoese ("Pure
red cell aplasia").
vorübergehender
Anstieg der
Leberenzyme (AST,
ALT), selten
Hepatitis, Anstieg
der Serumamylase
und Pankreatitis.
Lebererkrankungen wie schwere
Hepatomegalie mit Steatose, erhöhte
Werte von Leberenzymen und
Bilirubin im Blut, Pankreatitis.
Nebenwirkungen
auf das MuskelSkelett-System
Muskelfunktionsstörungen,
Arthralgie,
Rhabdomyolyse.
Myalgie, Myopathie.
Respiratorische
Nebenwirkungen
Husten, nasale
Symptome.
Husten, Dyspnoe.
Nebenwirkungen
auf Leber/
Pankreas
Pankreatitis.
Nebenwirkungen
auf die Haut
Hautausschlag (ohne
systemische
Symptome)
Sehr selten Erythema
multiforme, StevensJohnson-Syndrom
und toxische
epidermale
Nekrolyse.
Hautausschlag,
Alopezie.
Hautausschlag, Pigmentierung der
Nägel und der Haut, Urtikaria,
Juckreiz, Schwitzen.
Metabolische/
endokrine
Nebenwirkungen
Laktatazidose.
Laktatazidose.
Laktatazidose.
Sonstige
Nebenwirkungen
Fieber, Lethargie,
Müdigkeit,
Anorexie.
Fieber, allgemeines
Krankheitsgefühl,
Müdigkeit.
Allgemeines Krankheitsgefühl,
Fieber, Miktionsdrang,
Geschmacksstörungen, allgemeines
Schmerzgefühl, Schüttelfrost,
Brustschmerzen, ein grippeähnliches
Syndrom, Gynäkomastie, Schwäche.
Nebenwirkungen in Verbindung mit Abacavir:
Viele der oben aufgelisteten Nebenwirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Fieber,
Lethargie, Hautausschlag) Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher müssen
Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftritt, sorgfältig auf das Vorhandensein
einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden. Wenn Trizivir aufgrund solcher Symptome
bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut
einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe
gewährleistet ist (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme,
Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine
Überempfindlichkeit gegen Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen müssen
Abacavir-haltige Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden.
Hämatologische Nebenwirkungen in Verbindung mit Zidovudin:
13
Anämie, Neutropenie und Leukopenie traten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 - 1500 mg/Tag),
sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung (besonders, wenn die
Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CD4-Zellwerten
von unter 100/mm³ auf. Eine Dosiserniedrigung oder ein Therapieabbruch können erforderlich sein
(siehe Abschnitt 4.4). Zur Behandlung der Anämie können Transfusionen erforderlich sein.
Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration, niedrigen
Hämoglobinwerten sowie niedrigen Vitamin-B12-Werten zu Beginn der Zidovudin-Therapie.
Laktatazidose:
Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen,
die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und
Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Lipodystrophie/Stoffwechselerkrankungen:
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts
(Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und
fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe,
Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie
Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie
(siehe Abschnitt 4.4).
4.9
Überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung mit Trizivir vor. Nach einer akuten Überdosierung mit
Lamivudin oder Zidovudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer den
im Abschnitt Nebenwirkungen beschriebenen festgestellt. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und
alle Patienten erholten sich. In klinischen Studien mit Abacavir wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg
und Tagesdosen bis zu 1800 mg verabreicht. Es wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen
berichtet. Die Wirkung höherer Dosen ist nicht bekannt.
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu
beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da
Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung
durchgeführt werden, obgleich dies nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und Peritonealdialyse
scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben, beschleunigen aber
die Elimination des Glucuronidmetaboliten. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse
oder durch Hämodialyse eliminiert werden kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code:
J05A F30.
Wirkungsweise und Resistenz
Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind nukleosidanaloge Reverse–Transkriptase-Hemmer und
hochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2.
14
Alle drei Arzneistoffe werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zum 5’-Triphosphat (TP)
metabolisiert. Lamivudin-TP, Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von Abacavir) und Zidovudin-TP
stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der reversen Transkriptase des HIV dar.
Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch die Einfügung des Monophosphats in die
virale DNA bedingt. Dabei kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir-, Lamivudin- und ZidovudinTriphosphate zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.
Es hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Zidovudin bei der Hemmung der Replikation von HIV in
Zellkulturen stark synergistisch wirken. Abacavir zeigt in vitro in Kombination mit Nevirapin und
Zidovudin synergistische Effekte. In Kombination mit Didanosin, Zalcitabin, Lamivudin und Stavudin
zeigen sich additive Effekte.
Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro selektiert und sind mit spezifischen genotypischen
Veränderungen in der die Reverse-Transkriptase (RT)-codierenden Region (Codons M184V, K65R,
L74V und Y115F) verbunden. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in vitro und in vivo
relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, um eine 8fache Erhöhung der IC50
gegenüber dem Wildtyp-Virus zu erreichen, welche einen klinisch relevanten Wert darstellen kann.
Gegenüber Abacavir resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit auf Lamivudin,
Zalcitabin und/oder Didanosin zeigen, bleiben aber gegenüber Zidovudin und Stavudin empfindlich.
Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin und Proteasehemmern oder nicht
nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern ist unwahrscheinlich. Eine verminderte
Empfindlichkeit gegenüber Abacavir wurde bei klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter
viraler Replikation festgestellt, die mit anderen Nukleosidinhibitoren vorbehandelt und gegen diese
resistent waren. Es ist unwahrscheinlich, dass klinische Isolate mit 3 oder mehr nukleosidanalogen
Reverse-Transkriptase-Hemmern in Verbindung stehenden Mutationen gegenüber Abacavir
empfindlich sind.
Klinische Erfahrung
In einer randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten, klinischen Studie wurde die
Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin mit der Kombination aus Indinavir, Lamivudin
und Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten verglichen. Aufgrund des hohen Anteils vorzeitiger
Abbrüche (42 % der Patienten beendeten die randomisierte Behandlung bis Woche 48), kann keine
definitive Schlussfolgerung in Hinblick auf die Gleichwertigkeit der beiden Therapieregimes in
Woche 48 gezogen werden. Obwohl eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit im Abacavir- und
Indinavir-Arm in Hinblick auf den Anteil der Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast (< 400
Kopien/ml; Intent–to-treat-Analyse (ITT), 47 % gegenüber 49 %; As-treated-Analyse (AT), 86 %
gegenüber 94 % in der Abacavir bzw. Indinavir-Kombination) beobachtet wurde, favorisierten die
Ergebnisse die Kombination mit Indinavir insbesondere in der Untergruppe der Patienten mit einer
hohen Viruslast (Ausgangswert mehr als 100.000 Kopien/ml; ITT 46 % versus 55 %; AT 84 % versus
93 % bei Abacavir bzw. Indinavir).
In einer noch laufenden klinischen Studie mit antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten über 16
Wochen zeigte die Kombination von Abacavir, Zidovudin und Lamivudin einen ähnlichen antiviralen
Effekt wie die Kombination von Nelfinavir, Lamivudin und Zidovudin.
Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten war die Dreifachkombination Abacavir, Lamivudin
und Zidovudin der Kombination mit Lamivudin und Zidovudin in Hinsicht auf die Dauer der
antiretroviralen Antwort über 48 Wochen überlegen. In einer ähnlichen Patientenpopulation wurde
eine über 120 Wochen andauernde antiretrovirale Antwort bei ca. 70 % der Patienten gezeigt.
Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die mit der Kombination Abacavir, Lamivudin,
Zidovudin und Efavirenz im Rahmen einer kleinen, noch laufenden, offenen Pilotstudie behandelt
wurden, betrug der Anteil der Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast (< 400 Kopien/ml) ca.
90 %, davon wiesen 80 % nach 24 Wochen Behandlung weniger als 50 Kopien/ ml auf.
15
Bei Patienten mit einer initialen Viruslast von < 5.000 Kopien/ml und einer moderaten antiretroviralen
Vorbehandlung führte die zusätzliche Gabe von Abacavir zu einer bestehenden Therapie mit
Lamivudin und Zidovudin zu einem moderaten Abfall der Viruslast in Woche 48.
Zur Zeit liegen keine Daten zur Anwendung von Trizivir bei stark vorbehandelten Patienten, Patienten
mit einem Therapieversagen oder Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (CD4-Zellen < 50
Zellen/mm³) vor.
Bei stark vorbehandelten Patienten wird der Grad des Nutzens dieser Nukleosidkombination von der
Art und Dauer der vorherigen Therapie abhängen, die möglicherweise HIV-1-Varianten mit einer
Kreuzresistenz gegenüber Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin selektiert hat.
Bis heute liegen unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Trizivir bei gemeinsamer
Verabreichung mit nicht nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern oder Proteasehemmern
vor.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Abacavir, Lamivudin und Zidovudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem
Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir,
Lamivudin und Zidovudin liegt bei Erwachsenen um 83 %, 80 - 85 % bzw. 60 - 70 %.
In einer pharmakokinetischen Studie bei HIV-1-infizierten Patienten waren die pharmakokinetischen
Parameter von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin im Steady State bei Gabe von Trizivir allein
ähnlich der bei Gabe der Kombinationstablette mit Lamivudin/Zidovudin zusammen mit Abacavir.
Ähnlich waren auch die Werte, die in einer Bioäquivalenzstudie mit Trizivir bei gesunden Probanden
erhalten wurden.
In einer Bioäquivalenzstudie wurde die Kombinationstablette mit Lamivudin/Zidovudin mit der
Kombination aus Lamivudin 150 mg Tabletten und Zidovudin 300 mg Tabletten verglichen. In
therapeutischer Dosierung (eine Filmtablette Trizivir zweimal täglich) bei Patienten betrugen die
mittleren Cmax–Werte (Variationskoeffizient) für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin im Steady-State
3,49 µg/ml (45 %), 1,33 µg/ml (33 %) und 1,56 µg/ml (83 %). Die entsprechenden Cmin–Werte
konnten für Abacavir nicht ermittelt werden, für Lamivudin betragen sie 0,14 µg/ml (70 %) und für
Zidovudin 0,01 µg/ml (64 %). Die mittleren AUC-Werte (Variationskoeffizient), über das
Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrugen für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin
6,39 µg.h/ml (31 %), 5,73 µg.h/ml (31 %) und 1,50 µg.h/ml (47 %). Auch der Einfluss von
Nahrungsmitteln auf die Rate und das Ausmaß der Resorption wurden untersucht. Es zeigte sich, dass
die Kombinationstablette mit Lamivudin/Zidovudin bei nüchternen Probanden bioäquivalent zu
Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg, die als Monopräparate in Kombination verabreicht
wurden, war.
In einer Bioäquivalenzstudie wurde Trizivir mit der Gabe von Abacavir 300 mg, Lamivudin 150 mg
und Zidovudin 300 mg bei gemeinsamer Verabreichung verglichen. Ebenfalls untersucht wurde der
Einfluss von Nahrung auf die Rate und das Ausmaß der Resorption. Es wurde gezeigt, dass Trizivir im
Hinblick auf die AUC∞ und die Cmax bioäquivalent mit den Monopräparaten Abacavir 300 mg,
Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg bei gemeinsamer Gabe war. Nahrungsmittel führten zu
einer Herabsetzung der Resorptionsrate von Trizivir (leichte Abnahme von Cmax (im Mittel 18 bis
32 %) und einem Anstieg von tmax (um ca. 1 Stunde), aber nicht zu einer Veränderung des Ausmaßes
der Resorption (AUC∞). Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen, und es
werden keine Nahrungsmitteleinschränkungen für die Verabreichung von Trizivir empfohlen.
Ein mäßiger Anstieg der Cmax (28 %) wurde für Zidovudin beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit
Lamivudin verabreicht wurde, obgleich die Gesamtexposition (AUC) nicht signifikant verändert
wurde. Zidovudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin. Ein Einfluss von
16
Abacavir auf Zidovudin (Reduktion der Cmax um 20 %) und auf Lamivudin (Reduktion der Cmax um
35 %) wurde beobachtet.
Verteilung
Aus Studien, in denen Abacavir, Lamivudin bzw. Zidovudin intravenös verabreicht wurde, ist
bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 0,8 l/kg, 1,3 l/kg bzw. 1,6 l/kg beträgt. Lamivudin
besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine
begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (< 36 % an Serumalbumin in In-vitroStudien). Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34 - 38 %. In-vitro-Studien zur
Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis
mäßig (∼49 %) an humanes Plasmaprotein bindet. Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.
Wechselwirkungen durch eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung werden für Trizivir nicht
erwartet.
Die Daten zeigen, dass Abacavir, Lamivudin und Zidovudin in das zentrale Nervensystem (ZNS)
eindringen und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar sind. Das durchschnittliche
Verhältnis der Lamivudin- bzw. Zidovudin-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zum Serumbetrug 2 - 4 Stunden nach der oralen Verabreichung ca. 0,12 bzw. 0,5. Das genaue Ausmaß der ZNSPenetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt.
Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zur Plasma-AUC zwischen
30 und 44 % liegt. Die erreichten Werte der Höchstkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von
Abacavir von 0,08 µg/ml oder 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal
täglich verabreicht wird.
Metabolisierung
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin
wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen
Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen
Metabolisierung (5 - 10 %) und der niedrigen Plasmaproteinbindung gering.
Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5’-Glucuronid. 50 80 % der verabreichten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3’-Amino-3’Desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser
Verabreichung identifiziert.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der verabreichten Dosis in
unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschen
über die Alkoholdehydrogenase und durch Glucuronidierung. Das führt zur Bildung der 5’Carboxysäure und des 5’-Glucuronids. Diese stellen ca. 66 % einer Dosis dar und werden im Urin
gefunden.
Elimination
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 - 7 Stunden. Die mittlere
systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver
tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung
zeigten, dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird. Eine
Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min erforderlich (siehe
Abschnitt 4.2).
In Studien wurde nach intravenöser Gabe von Zidovudin eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit
von ca. 1,1 Stunden und eine mittlere totale Clearance von 1,6 l/h/kg gemessen. Die renale Clearance
17
von Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale
Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudin-Spiegel sind bei Patienten mit
fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.
Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler
Verabreichung von zweimal täglich 300 mg Abacavir gibt es keine signifikante Akkumulierung von
Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit
anschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einer verabreichten
Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin
ausgeschieden, der Rest mit den Faeces.
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Es liegen keine Daten zur Anwendung von Trizivir bei
Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Begrenzte Daten von Patienten mit Leberzirrhose lassen
vermuten, dass Zidovudin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund der herabgesetzten
Glucuronidierung akkumuliert. Daten, die man von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer
Leberfunktionsstörung erhalten hat, zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die
Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde
bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 5-6) untersucht, die eine
Einzeldosis von 600 mg erhielten. Die Resultate zeigten hauptsächlich einen Anstieg der AUC von
Abacavir um das 1,89fache [1,32; 2,70] und der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir um das
1,58fache [1,22; 2,04]. Aufgrund der starken Variabilität der Abacavir-Exposition ist es nicht möglich,
eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung zu
geben. Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine
pharmakokinetischen Daten zu Abacavir vor. Es wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von
Abacavir bei diesen Patienten variieren und stark ansteigen (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin
beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg,
wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt ( > 70 %). Studien an
Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Ausscheidung von Lamivudin durch eine
Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird.
Nach intravenöser Gabe von Zidovudin wurde eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von ca.
1,1 Stunden gemessen. Die mittlere systemische Clearance betrug 1,6 l/h/kg, die renale Clearance von
Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale
Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudin-Spiegel sind bei Patienten mit
fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.
Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert über den Urin
ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer
Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher ist eine
Dosisreduktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht notwendig.
Da eine Anpassung der Dosierung von Lamivudin und Zidovudin notwendig sein kann, wird
empfohlen, dass bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min.)
die Monopräparate von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin angewendet werden. Die Anwendung
von Trizivir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt
4.3).
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.
18
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es liegen keine Daten zur Anwendung einer Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin bei
Tieren vor. Klinisch relevante toxische Wirkungen der drei Arzneistoffe sind Anämie, Neutropenie
und Leukopenie.
Mutagenität und Karzinogenität
Weder Abacavir, Lamivudin noch Zidovudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele
andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem MausLymphom-Test. Dies stimmt mit der diesbezüglichen bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga
überein.
Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht
wurden, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen,
keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach mehrfacher oraler Verabreichung im
Mikrokerntest an Mäusen und Ratten klastogene Wirkungen. Bei einer Untersuchung von
Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte
Anzahl von Chromosomenbrüchen beobachtet.
Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachsenen
einschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zidovudin zur Behandlung der HIV-1-Infektion
oder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus von der Mutter auf das Kind einnehmen. Zidovudin
wurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von Säuglingen mit Zidovudin
behandelter Mütter inkorporiert. In einer Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde
Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung
beim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination
ausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen
Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten
auftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Abacavir weist in vitro und in vivo in hohen Konzentrationen ein schwaches Potential auf,
Chromosomenschäden zu verursachen. Daher muss ein mögliches Risiko für den Menschen gegen den
zu erwartenden Nutzen der Behandlung abgewogen werden.
Das karzinogene Potential einer Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde nicht
untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten
zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. In Studien zur Karzinogenität mit Zidovudin nach
oraler Anwendung an Mäusen und Ratten wurden spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet.
In einer später durchgeführten Studie zur intravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt,
dass die Vaginaltumore das Ergebnis der langandauernden lokalen Einwirkung des
hochkonzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im Urin auf das vaginale Epithel der Nager ist. Es
wurden keine anderen geschlechts- oder speziesabhängigen Tumore, die auf Zidovudin
zurückzuführen werden können, beobachtet.
Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In einer
Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in maximal
tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht. Ein Jahr
nach der Geburt wurde bei der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg
Körpergewicht) ausgesetzt war, ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen
Genitaltrakt festgestellt.
In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse
verabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlung
bedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in einer
ähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet, wie in der oralen Standardstudie zur
19
Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, das Zidovudin als ein transplazentales
Karzinogen wirkt.
Daraus wird geschlossen, dass die transplazentalen Karzinogenitätsdaten aus der ersten Studie ein
hypothetisches Risiko darstellen, das gegen den erwiesenen therapeutischen Nutzen abgewogen
werden sollte.
Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen
Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebe
der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies
auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der
Unterhaut weiblicher Ratten.
Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und
600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei
Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/ kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei
Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7fachen beim Menschen zu
erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich das karzinogene Potential
für den Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes
Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.
Toxizität nach wiederholter Gabe
In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des
Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.
Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim
Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der
Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.
An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Verabreichung von Abacavir eine
schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7bis 24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist
letztendlich noch nicht klar.
Reproduktionstoxizität
In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen
Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim
Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition, kein ähnlicher
Effekt beobachtet.
Zidovudin zeigte bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer
Exposition. Maternal-toxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu
einer erhöhten Rate von Missbildungen bei den Feten. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine
Hinweise auf fetale Missbildungen beobachtet.
Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten aber nicht
bei Kaninchen toxisch wirkt. Die Befunde umfassten ein herabgesetztes Körpergewicht der Feten,
Ödeme bei den Feten, eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen
intrauterinen Tod und Todgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine
Rückschlüsse in Hinblick auf das teratogene Potential von Abacavir gezogen werden.
Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder
weibliche Fertilität hat. Ebenso hatten weder Lamivudin noch Zidovudin eine Wirkung auf die
Fertilität. Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahl der Spermien, die Morphologie der Spermien
und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.
20
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (Typ A),
Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Opadry Green 03B11434 enthält: Hypromellose, Titan(IV)-oxid, Macrogol,
Indigocarmin-Aluminiumsalz, Eisenoxidhydrat.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Trizivir Filmtabletten sind in opaken PVC-Aclar-Durchdrückpackungen mit je 40 bzw.
60 Filmtabletten oder in kindergesicherten HDPE-Flaschen mit 60 Filmtabletten erhältlich.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/00/156/001 - Durchdrückpackung (40 Tabletten)
EU/1/00/156/002 - Durchdrückpackung (60 Tabletten)
EU/1/00/156/003 - Flasche (60 Tabletten)
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
28. Dezember 2000
10.
STAND DER INFORMATION
21
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
22
B. PACKUNGSBEILAGE
23
GEBRAUCHSINFORMATION
TRIZIVIR FILMTABLETTEN
Bitte lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTION
Da Trizivir Abacavir enthält, das auch der arzneilich wirksame Bestandteil in Ziagen ist, können
Patienten, die Trizivir einnehmen, möglicherweise eine Überempfindlichkeitsreaktion
(schwerwiegende allergische Reaktion) entwickeln. Diese kann lebensbedrohlich werden, wenn Sie
Trizivir weiterhin nehmen. Es ist wichtig, dass Sie die Informationen über diese Reaktion im
Abschnitt Warnhinweise dieser Gebrauchsinformation sorgfältig lesen. Außerdem finden Sie eine
Warnhinweiskarte in dieser Packung, die Sie und medizinisches Personal auf
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Trizivir aufmerksam machen soll. Diese Karte sollten Sie
ablösen und immer bei sich tragen.
SETZEN SIE SICH SOFORT MIT IHREM ARZT IN VERBINDUNG, damit er entscheiden
kann, ob Sie die Therapie mit Trizivir absetzen sollen, wenn:
1)
Sie einen Hautausschlag bekommen ODER
2)
Sie aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen eines oder mehrere der unten
aufgeführten Symptome entwickeln:
- Fieber
- Kurzatmigkeit, Halsschmerzen oder Husten
- Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen
- starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder ein allgemeines Krankheitsgefühl
Wenn Sie Trizivir aufgrund einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, NEHMEN
SIE NIE WIEDER Trizivir oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z. B. Ziagen) ein, da es
innerhalb von Stunden zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall oder zum Tod kommen kann.
Wenn Sie auf Trizivir überempfindlich reagieren, sollten Sie alle nicht eingenommenen
Tabletten entsorgen. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Trizivir und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Trizivir beachten?
3.
Wie ist Trizivir einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Trizivir aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
TRIZIVIR Filmtabletten
Die arzneilich wirksamen Bestandteile in jeder Trizivir Filmtablette sind 300 mg Abacavir (als
Abacavirhemisulfat), 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin.
24
Die sonstigen Bestandteile sind Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz
und Magnesiumstearat im Tablettenkern. Der Filmüberzug enthält Hypromellose, Titan(IV)-oxid,
Macrogol, Indigocarmin-Aluminiumsalz, Eisenoxidhydrat.
Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer
Glaxo Wellcome Operations
Priory Street
Ware
Hertfordshire SG12 0DJ
Vereinigtes Königreich
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
1.
WAS IST TRIZIVIR UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Trizivir enthält Abacavir, Lamivudin und Zidovudin. Alle diese Substanzen gehören zu einer Gruppe
von antiretroviralen Arzneimitteln, sogenannte nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer
(NRTI), die zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immunschwäche-Virus (HIV)
angewendet werden. Diese drei Arzneimittel können jeweils einzeln in Kombination mit anderen
Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion angewendet werden, oder sie können gemeinsam
angewendet werden. Die Dosierung der einzelnen Wirkstoffe in Trizivir entspricht der Dosierung, die
empfohlen wird, wenn die Arzneimittel getrennt angewendet werden.
Trizivir wird zur Behandlung der HIV-Infektion bei Erwachsenen eingesetzt. Es wird nicht zur
Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen empfohlen, da die Datenlage unzureichend ist. Es senkt
die HIV-Viruslast und hält sie auf einem niedrigen Niveau. Es steigert auch die CD4-Zellzahl. CD4Zellen gehören zu den weißen Blutkörperchen, die eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung eines
gesunden Immunsystems und dem Kampf gegen Infektionen spielen. Patienten sprechen
unterschiedlich auf die Behandlung mit Trizivir an. Ihr Arzt wird die Wirksamkeit Ihrer Behandlung
überwachen.
Die kapselförmigen Filmtabletten sind blaugrün und auf einer Seite mit der Prägung “GX LL1”
versehen. Sie sind in Durchdrückpackungen mit 40 oder 60 Tabletten oder in Flaschen mit
kindersicherem Verschluss mit 60 Tabletten erhältlich.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON TRIZIVIR BEACHTEN?
TRIZIVIR darf nicht eingenommen werden,
wenn bei Ihnen schon früher eine Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Trizivir oder einem
anderen Arzneimittel, das Abacavir enthält (Ziagen), gegenüber Lamivudin oder Zidovudin oder
einem der sonstigen Bestandteile von Trizivir aufgetreten ist.
wenn Sie eine Lebererkrankung haben.
wenn Sie an einer schweren Nierenerkrankung leiden.
wenn Sie eine sehr geringe Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie) oder sehr geringe Anzahl
weißer Blutkörperchen (Neutropenie) haben.
Im Zweifelsfall fragen Sie bitte Ihren Arzt.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeitsreaktion (schwere allergische Reaktion): Ca. 4 von 100 Patienten, die mit
Abacavir behandelt werden, entwickeln eine Überempfindlichkeitsreaktion.
Die am häufigsten beobachteten Anzeichen für eine Überempfindlichkeitsreaktion sind erhöhte
Temperatur (Fieber) und Hautausschlag. Andere häufige Symptome sind Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall, Bauchschmerzen und starke Müdigkeit. Andere Symptome können Gelenk- oder
25
Muskelschmerzen, Anschwellen des Nackens, Kurzatmigkeit, Halsschmerzen, Husten,
Kopfschmerzen einschließen. Gelegentlich können eine Entzündung des Auges (Konjunktivitis),
Geschwüre im Mundbereich oder niedriger Blutdruck auftreten.
Die Symptome der allergischen Reaktion können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung mit Abacavir
auftreten, normalerweise jedoch während der ersten 6 Behandlungswochen. Die Symptome
verschlechtern sich, wenn Sie Abacavir weiter einnehmen und können bei weiterer Einnahme
lebensbedrohlich werden.
SETZEN SIE SICH SOFORT MIT IHREM ARZT IN VERBINDUNG, damit er entscheiden
kann, ob Sie die Therapie mit Trizivir absetzen sollen, wenn:
1)
Sie einen Hautausschlag bekommen ODER
2)
Sie aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen eines oder mehrere der unten
aufgeführten Symptome entwickeln:
- Fieber
- Kurzatmigkeit, Halsschmerzen oder Husten
- Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen
- starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder ein allgemeines Krankheitsgefühl
Wenn Sie Trizivir aufgrund einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, NEHMEN
SIE NIE WIEDER Trizivir oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z. B. Ziagen) EIN, da es
innerhalb von Stunden zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall oder zum Tod kommen kann.
Falls Sie die Therapie mit Trizivir aus irgendeinem Grund unterbrochen haben, besonders wenn Sie
der Meinung waren, Nebenwirkungen oder eine andere Erkrankung zu bekommen, suchen Sie vor
einer erneuten Einnahme von Trizivir unbedingt Ihren Arzt auf. Ihr Arzt wird überprüfen, ob die bei
Ihnen aufgetretenen Symptome auf eine Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sein könnten.
Wenn Ihr Arzt meint, dass ein möglicher Zusammenhang besteht, wird er Sie anweisen, nie wieder
Trizivir oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z. B. Ziagen) einzunehmen. Es ist
wichtig, dass Sie diese Anweisung befolgen.
Vereinzelt traten lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten auf, die Abacavir
wieder einnahmen, nachdem bei Ihnen nur eines der auf der Warnhinweiskarte aufgeführten
Symptome vor der Therapieunterbrechung aufgetreten war.
In sehr seltenen Fällen wurde von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten berichtet, die
Abacavir nach einer Therapieunterbrechung wieder einnahmen und keines dieser Symptome vor der
Therapieunterbrechung an sich beobachtet hatten.
Wenn Sie auf Trizivir überempfindlich sind, sollten Sie das restliche, nicht verwendete Trizivir
vollständig entsorgen. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Informieren Sie Ihren Arzt über jedes neue Symptom, das während der Einnahme von Trizivir auftritt.
Dabei kann es sich um Nebenwirkungen aufgrund eines der arzneilich wirksamen Bestandteile
handeln. Ihr Arzt wird vielleicht entscheiden, Ihnen Abacavir, Lamivudin und Zidovudin als
Einzelpräparate anstelle von Trizivir zu verschreiben.
Die Gruppe von Arzneimitteln, zu denen auch Trizivir gehört (nukleosidanaloge ReverseTranskriptase-Hemmer), kann eine Erkrankung hervorrufen, die als Laktatazidose (erhöhter
Milchsäurewert im Blut) bezeichnet wird und von einer Lebervergrößerung begleitet wird. Eine
Laktatazidose, wenn sie auftritt, entwickelt sich meist nach einigen Monaten Behandlung. Tiefes,
beschleunigtes Atmen, Schläfrigkeit und unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und
Bauchschmerzen können auf die Entwicklung einer Laktatazidose hinweisen. Diese seltene, aber
schwerwiegende Nebenwirkung tritt häufiger bei Frauen auf, vor allem bei Frauen mit starkem
Übergewicht. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn bei Ihnen bereits eine Lebererkrankung vorliegt.
Ihr Arzt wird Ihren Gesundheitszustand während der Einnahme von Trizivir regelmäßig auf
Anzeichen einer sich entwickelnden Laktatazidose hin kontrollieren.
26
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, können eine Umverteilung,
Ansammlung oder ein Verlust von Körperfett auftreten. Suchen Sie Ihren Arzt auf, wenn Sie
Veränderungen der Körperfettverteilung bemerken.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Vorgeschichte haben.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit antiretroviralen Mitteln behandelt werden, haben
ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen an der Leber
und benötigen daher regelmäßige Blutuntersuchungen im Rahmen der Kontrolle der Leberfunktion.
Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, sollten Sie Trizivir ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt
keinesfalls absetzen, da Sie einen Hepatitis-Rückfall erleiden könnten. Ein solcher Rückfall kann
schwerer verlaufen, wenn zusätzlich eine schwere Lebererkrankung besteht.
Entzündungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) traten bei einigen Patienten, die mit Lamivudin
und Zidovudin behandelt wurden, auf, jedoch war es nicht klar, ob diese aufgrund des Arzneimittels
oder der HIV-Infektion selbst auftraten. Wenn Ihr Arzt klinische Anzeichen, Symptome oder
Laborwertveränderungen, die auf eine Pankreatitis hindeuten, bei Ihnen feststellt, wird er die
Behandlung mit Trizivir sofort beenden.
Trizivir hilft, Ihre Erkrankung unter Kontrolle zu halten, heilt sie aber nicht. Es ist erforderlich, dass
Sie Trizivir regelmäßig jeden Tag einnehmen. Beenden Sie die Einnahme nicht, bevor Sie mit Ihrem
Arzt gesprochen haben. Falls Sie jedoch den Verdacht haben, dass sich bei Ihnen eine
Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt (siehe oben), setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in
Verbindung. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie die Einnahme von Trizivir beenden müssen.
Zidovudin kann die Produktion der roten Blutkörperchen beeinflussen, was zu einer Anämie
(Blutarmut) führt. Wenn dies auftritt, sind die Anzeichen Müdigkeit und Kurzatmigkeit. Weniger
häufig kann die Produktion einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen herabgesetzt werden,
was Sie anfälliger gegenüber Infektionen machen kann. Ihr Arzt wird Sie von Zeit zu Zeit zu einem
Bluttest auffordern, um die Anzahl der Blutkörperchen zu bestimmen. Diese Wirkungen sind im
Allgemeinen reversibel.
Die Behandlung mit Trizivir verringert nicht das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch
Sexualkontakt oder Kontamination mit Blut. Daher sollen weiterhin entsprechende
Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden.
Es können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen im Zusammenhang mit der HIVInfektion auftreten. Daher sollten Sie regelmäßig Ihren behandelnden Arzt aufsuchen, während Sie
Trizivir einnehmen.
Schwangerschaft
Trizivir wird NICHT zur Anwendung bei schwangeren Frauen empfohlen. Wenn sie schwanger sind
oder bald schwanger werden möchten, müssen Sie Ihren Arzt informieren.
Stillzeit
Es wird empfohlen, während der Einnahme von Trizivir NICHT zu stillen. Außerdem wird empfohlen,
dass HIV-infizierte Frauen unter gar keinen Umständen ihre Kinder stillen sollten, um eine
Übertragung von HIV von der Mutter auf das Kind zu vermeiden. Wenn Sie stillen, müssen Sie Ihren
Arzt informieren.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Trizivir auf die Verkehrstüchtigkeit und das
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bevor Sie in Betracht ziehen, ein Fahrzeug zu führen oder
Maschinen zu bedienen, sollten Sie Ihren gesundheitlichen Zustand und die möglichen
Nebenwirkungen von Trizivir bedenken.
27
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker über alle Medikamente, die Sie einnehmen oder bis vor
kurzem eingenommen haben, auch solche, die Sie ohne Rezept gekauft haben!
Trizivir soll nicht zusammen mit Stavudin, Zalcitabin, Ribavirin, Injektionen von Ganciclovir oder
Foscarnet eingenommen werden.
Die Einnahme von Trizivir mit bestimmten anderen Arzneimitteln kann zu Wechselwirkungen führen,
welche möglicherweise Nebenwirkungen verstärken. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren,
wenn Sie eines der folgenden Medikamente einnehmen (fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht
sicher sind):
-
-
Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Oxazepam, Lorazepam.
Acetylsalicylsäure (eine Substanz, die in vielen Arzneimitteln gegen Schmerzen und Fieber
enthalten ist), Codein, Morphin, Methadon, Rifampicin, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen,
Cimetidin, Clofibrat, Isoprinosin, Probenecid.
Pentamidin, Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Dapson, Atovaquon, Amphotericin, Flucytosin,
Interferon.
Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin.
Alkohol erhöht die Abacavir-Konzentration im Blut.
Wenn Sie Arzneimittel mit Vitamin A oder einem Vitamin-A-Derivat, z. B. Isotretinoin, einnehmen,
sollten Sie Ihren Arzt informieren, da Vitamin A ebenfalls die Abacavir-Konzentration im Blut
erhöhen kann.
Wenn Sie Methadon einnehmen, muss Ihr Arzt unter Umständen Ihre Methadon-Dosis anpassen, da
Abacavir (einer der arzneilich wirksamen Bestandteile in Trizivir) die Ausscheidungsrate von
Methadon aus dem Körper erhöht. Dies wird jedoch die meisten Methadon-Patienten nicht betreffen.
3.
WIE IST TRIZIVIR EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Trizivir immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein und vergewissern Sie sich, dass
Sie möglichst keine Dosis vergessen. Im Zweifelsfall sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker fragen.
Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 1 Tablette zweimal täglich. Es sollten ca. 12 Stunden
zwischen den Einnahmen der beiden Tabletten liegen. Nehmen Sie die Tablette unzerkaut mit Wasser
ein. Trizivir kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Wenn Ihr Arzt die Dosis von Trizivir verringern möchte, z. B. wenn Sie Probleme mit der
Nierenfunktion haben, dann kann Ihre Medikation auf Lamivudin, Zidovudin und Abacavir als
getrennte Arzneimittel geändert werden.
Wenn Sie eine größere Menge von Trizivir eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie versehentlich zu viel Trizivir eingenommen haben, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker
informieren oder mit der nächsten Notfallaufnahme Kontakt aufnehmen, um weiteren Rat einzuholen.
Wenn Sie die Einnahme von Trizivir vergessen haben:
Es ist wichtig, die gesamte verschriebene tägliche Dosis einzunehmen, um sicher zu gehen, dass der
Nutzen der Behandlung möglichst groß ist. Wenn Sie die Einnahme einer Dosis von Trizivir vergessen
haben, nehmen Sie es, sobald Sie daran denken, ein und setzen dann die Einnahme wie vorher fort.
Nehmen Sie nicht eine doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen Dosis ein. Es ist wichtig,
Trizivir regelmäßig einzunehmen, da eine unregelmäßige Einnahme das Risiko einer
Überempfindlichkeitsreaktion erhöhen kann.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Trizivir unterbrochen wird:
28
Falls Sie die Therapie mit Trizivir aus irgendeinem Grund unterbrochen haben, besonders wenn Sie
der Meinung waren, Nebenwirkungen oder auch eine andere Erkrankung zu bekommen, suchen Sie
vor einer erneuten Einnahme von Trizivir unbedingt Ihren Arzt auf. Es ist möglich, dass Ihr Arzt eine
erneute Einnahme von Trizivir unter klinischer Kontrolle durchführen möchte, um schnellen Zugriff
auf medizinische Hilfe zu haben.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Trizivir Nebenwirkungen haben. Bei der Behandlung einer HIV-Infektion
kann man nicht immer mit Sicherheit sagen, ob die auftretende Nebenwirkung durch Trizivir oder ein
gleichzeitig eingenommenes anderes Arzneimittel oder durch die HIV-Erkrankung selbst verursacht
wird. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über alle Veränderungen Ihres
Gesundheitszustandes informieren. Sie sollten über diese Aufstellung möglicher Nebenwirkungen von
Trizivir nicht verunsichert sein, da diese bei Ihnen nicht auftreten müssen.
Bei ungefähr vier von hundert Patienten, die mit Abacavir behandelt wurden, ist über eine
Überempfindlichkeitsreaktion (schwerwiegende allergische Reaktion) berichtet worden. Diese
ist im Abschnitt 2 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ dieser
Gebrauchsinformation beschrieben. Es ist wichtig, dass Sie die Information über diese
schwerwiegende Reaktion lesen und verstehen.
Häufig auftretende Nebenwirkungen, die bei mindestens 5 von 100 Patienten beobachtet wurden, sind
fett gedruckt.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Brustschmerzen können auftreten, die möglicherweise auf eine Herzmuskelerkrankung, auch
Kardiomyopathie genannt, hindeuten.
Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und -krämpfe, Durchfall, Appetitlosigkeit,
Blähungen und Verdauungsstörungen.
Kopfschmerzen, Schwindel, Taubheit, Kribbeln oder Schwächegefühl in den Gliedmaßen,
Krämpfe (Anfälle), Schlafstörungen, Müdigkeit, Angst, Depression, allgemeines Unwohlsein.
Husten, Nasenbeschwerden, Atemlosigkeit.
Gelenkschmerzen, Muskelerkrankungen einschließlich seltener Berichte über den Zerfall von
Muskelgewebe.
Ermüdung, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl und Lethargie. Geschmacksstörungen,
Geschwüre im Mund, Entzündungen des Auges (Konjunktivitis), Schüttelfrost, häufiges
Wasserlassen, Vergrößerung der Brust bei männlichen Patienten, Schmerzen in der Brust,
grippeähnliche Symptome.
Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen) und Neutropenie/Leukopenie (niedrige Anzahl
weißer Blutkörperchen), traten gelegentlich auch in schwerer Form auf. Die Abnahme der
Produktion roter Blutkörperchen kann sich durch die Symptome Müdigkeit und Atemnot
bemerkbar machen. Die Abnahme der Produktion bestimmter weißer Blutkörperchen kann zu
einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen führen.
Farbveränderungen der Nägel und der Haut, Farbflecken im Mund, Hautausschlag, in sehr
seltenen Fällen wurde über schwerwiegende Hautreaktionen berichtet, Blasen, Juckreiz,
Schwitzen und Haarausfall.
Lebererkrankungen, z. B. Lebervergrößerung, Fettleber, Gelbsucht und selten Hepatitis.
Entzündung der Bauchspeicheldrüse.
Über eine Abnahme der Blutplättchen (Blutzellen, die für die Blutgerinnung wichtig sind)
wurde berichtet. Wenn Sie wenige Blutplättchen haben, stellen Sie vielleicht fest, dass Sie
leichter blaue Flecken entwickeln.
In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die mit nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern
behandelt wurden, eine Erkrankung beobachtet, die als Laktatazidose bezeichnet wird. Dabei kann die
Erhöhung der Milchsäure im Körper Wassermangel verursachen, der bis zum Koma führen kann (für
weitere Informationen siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
29
Eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung kann aufgrund einer veränderten Fettverteilung zu einer
Veränderung der Körperform führen. Dies kann Fettverlust an Beinen, Armen und im Gesicht, eine
Fettzunahme am Bauch und in anderen inneren Organen, Brustvergrößerung und Fettgeschwülste im
Nacken („Stiernacken“) einschließen. Die Ursache dieser Veränderungen und ihre
Langzeitauswirkungen auf die Gesundheit sind derzeit nicht bekannt.
Eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung kann auch erhöhte Blutwerte für Milchsäure und
Zucker, eine Hyperlipidämie (erhöhte Blutfettwerte) und eine Insulinresistenz verursachen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST TRIZIVIR AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr
verwenden.
30
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Rue du Tilleul 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Rue du Tilleul 13
B-1332 Genval
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Nykær 68
DK-2605 Brøndby
Tlf: + 45 36 35 91 00
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Huis ter Heideweg 62
NL-3705 LZ Zeist
Tel: + 31 (0)30 6938 100
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
D- 80700 München
Tel.: +49 (0)89 36044 8701
Norge
GlaxoSmithKline AS
Forskningsveien 2A
Postboks 180 Vinderen
N-0319 Oslo
Tlf: + 47 22 70 20 00
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Α.Ε.Β.Ε
Λεωφ. Κηφισίας 266
GR-152 32 Χαλάνδρι
Αθήνα
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Albert-Schweitzer-Gasse 6
A-1140 Wien
Tel: + 43 (0)1 97075-0
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Parque Tecnológico de Madrid
c/ Severo Ochoa 2
E-28760 Tres Cantos
Madrid
Tel: + 34 902 202 700
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda.
R. Dr. António Loureiro Borges, 3
Arquiparque, Miraflores
P-1495-131 Algés
Tel: + 351 21 412 95 00
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles
F-78163 Marly-le-Roi Cedex
Tél : + 33 (0)1 39 17 84 44
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
PL/PB 24
FIN-02231 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358 (0) 10 30 30 30
31
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Stonemasons Way
Rathfarnham
IRL-Dublin 16
Tel: + 353 1 4955000
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Aminogatan 27
P.O. Box 263
S-431 23 Mölndal
Tel: + 46 (0)31 67 09 00
Ísland
GlaxoSmithKline ehf
Þverholt 14
IS-105 Reykjavík
Tel: + (354) 530 3700
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT-UK
Tel: + 44 (0)20 8990 9000
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Via Alessandro Fleming, 2
I-37135 Verona
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Stand der Information:
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