HIV-Therapie - klinische Pharmakologie

HIV-Therapie klinische Pharmakologie
Dynamik der HIV-Infektion
• Virusreplikation während des gesamten Verlaufs
der HIV-Infektion
• HIV-Produktion: 1010 bis 1011 Viruspartikel pro Tag
• mit den z.Zt. verfügbaren Mitteln keine vollständige
Unterdrückung der Virusreplikation möglich →
keine Heilung
HIV-Therapie
• nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
• nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
(NNRTI)
• Protease-Inhibitoren (PI)
• Fusionsinhibitoren
• CCR5 Antagonisten
• Integrase Inhibitoren
Pharmakologische Angriffspunkte für die HIV-Therapie
CCR5Inhibitoren
NRTI
NNRTI
Hemmstoff der Integrase
Zidovudin (RetrovirR)
Zidovudin
Zidovudin-P
Thymidin-Kinase
Zidovudin-P2
Thymidylat-Kinase
Zidovudin-P3
NucleosiddiphosphatKinase
Umwandlung durch wirtszelleigene Kinasen nötig
Hemmt nur neu in eine Wirtszelle penetrierte Viren!
Zidovudin (Azidothmidin, AZT)
Phosphorylierung
Reverse Transkriptase
Antimetabolit
Abbruch der Transkription
Indikation
HIV-Infektion, AIDS (in Kombination!)
Anwendung
per os (BV ca. 70%, jedoch variabel)
UAW / Risiken
Kopfschmerz, Erbrechen, Schlafstörungen,
Anämie, Neutropenie
Therapieproblem
Resistenzentwicklung (v.a. bei Monotherapie)
Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI)
Thymidin-Analoga
Zidovudin
Stavudin
gut Liquor-gängig
Neutropenie, Anämie
periphere Neuropathie
Lipoathrophie
Cytidin-Analoga
Neutropenie, Anämie
schnelle Resistenzentwicklung
Zalcitabin
Lamivudin
Inosin (Adenosin)-Analoga
Didanosin
Guanosin-Analoga
periphere Neuropathie
Pankreatitis
periphere Neuropathie
„Hypersensitivitätssyndrom“ = HSR!
Abacavir
Nukleotidanaloga
Tenofovir
Nephropathie, GI
Nebenwirkungen von NRTI
GI-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe)
Kopfschmerzen
Laktatazidose, Leberfunktionsstörungen
Hepatitis
Lamivudin und Emtricitabin relativ gut verträglich
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga (NNRTI)
Angriffspunkt
Nucleinsäuresynthese
Nevirapin
(VIRAMUNE)
Delavirdin
(RESCRIPTOR)
Efavirenz
(SUSTIVA)
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga
Wirkmechanismus: Bindung an RT an der
Substratbindestelle, allosterische Hemmung
Probleme:
schnelle Resistenzentwicklung (wichtigstes Problem!)
nur wirksam gegen HIV-1
Kreuzresistenz mit den anderen NNRTI
nicht nukleosidische Reverse-TranskriptaseInhibitoren (NNRTI) – wichtige Nebenwirkungen
• Nevirapin: Exanthem (16%); Hepatitis (1%)
• Delavirdin: Exanthem (18-36%)
• Efavirenz: psychische Störungen (52%), Exanthem (27%)
kontraindiziert in Schwangerschaft
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga
Nevirapin
Delavirdin
Efavirenz
BV (%)
> 90
85
Fett!
HWZ (h)
25-30
6
40-50
CYP3A4
(Induktor)
CYP3A4
(Inhibitor)
CYP3A4
(Induktor)
überw.
renal
biliär
+
renal
überw.
biliär
Metabolismus
Elimination
Antiretrovirale Proteaseinhibitoren
Saquinavir (INVIRASE)
Indinavir (CRIXIVAN)
Ritonavir (NORVIR)
Nelfinavir (VIRACEPT)
Amprenavir (AGENERASE)
Lopinavir (KALETRA)
HIV-1 Protease
[erforderlich zur Synthese von
viralen Strukturproteinen und
viralen Enzymen (RT, Protease)]
Indikation
Kombinationstherapie bei HIV-Infektion
Anwendung
oral (gute BV)
Protease-Inhibitoren (PI)
– wichtige Nebenwirkungen –
Fettstoffwechselstörungen
(Lipodystrophie, Hyperlipidämie→KHK!)
Wechselwirkungen via CYP3A4
cave:
Lipodystrophie-Syndrom (LDS) kann
auch durch NRTI und NNRTI ausgelöst werden.
Protease-Inhibitoren (PI) - Pharmakokinetk
Saquniavir
Ritonavir
Amprenavir
Indinavir
Nelfinavir
Lopinavir
orale BV (%)
12
60
70
50
50
kaum !
Plasma t1/2 (h)
10
2
4
4
9
7
Nahrung → AUC
↑ 600%
↓
↑ 200%
↓
↑ 50%
Metabolisierung
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
> 2D6
CYP3A4
> 2D6
CYP3A4
CYP3A4
CYP-Induktion
nein
nein
ja
ja
nein
ja
CYP-Hemmung
+
++
++++
++
++
+++
Aufbewahrung
+4°
RT
+4°
RT
RT
RT
Ritonavir (Norvir®)
– „Baby-dose“ 2x100mg ausreichend für CYP450 3A4
Inhibition in Leber und GI-Trakt
– höhere AUC von 3A4 metabolisierten PI und anderen
Medikamenten
minus
Konzentration
(µg/mL)
10
Saquinavir
Indinavir
Amprenavir
1
0.1
0.01
0
plus
Ritonavir 100mg
10
1
0.1
2
4
Stunden
6
8
0.01
0
2
4
Stunden
6
8
Protease Inhibitor boosted – Das Prinzip
Toxischer Bereich
ToxizitätsSchwelle
PI + “baby dose” ritonavir
(CYP3A4 Hemmung)
PI
Min.effektive
Konzentration
Wildtyp
0
Medik. Spiegel < min. Hemmkonzentration
0
Zeit (Stunden)
Resistenz
Integrase inhibitor
Raltegravir (Isentress®)
• rel gute Verträglichkeit
• häufig Diarrhoe
• renale Ausscheidung nach Glukuronidierung
• t0,5 = 9 h
• indiziert bei Therapieversagen unter HAART
Fusionsinhibitoren
T-20 (Enfurvitide, Fuzeon®)
• Peptid (36 Aminosäuren), daher s.c.Applikation
Acetyl-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-amid
• bindet an eine Intermediärstruktur des
HIV-Proteins gp41, die bei der Fusion
von HIV mit der Zielzelle entsteht.
• seit Mai 2003 in Europa zugelassen.
• Reaktionen an der Einstichstelle!
CCR5-Antagonist
Maraviroc (Celsentri®)
Metabolisierung über CYP450
Beide als Reserve bei Therapieversagen!
PPI I++22NN
RRTTI I
PI/r + 2NRTI
NNRTI + 2
3NRTI
NRTI
H och
A ktive
A nti
R etrovirale
T herapie
Therapiebeginn:
CD4+Zellen < 200-350/µl
Viruslast >100.000/ml
symptomatische HIV-Infektion
Deutsch-Österreichische
Leitlinien, 2008 www.rki.de
(HAART)
iTH
1. NRTI + NRTI + NNRTI
sehr gute Wi, wenig KV-NW
2. NRTI + NRTI + PI/r
fast gleich gute Wi, geringere Resistenz
3. (NRTI + NRTI + NRTI)
HAART (bevorzugte Kombinationen)
I
III
III
II
NRTI
NNRTI
Emtricitabin
Tenofovir
Efavirenz
Atazanavir/r
oder
oder
oder
oder
Lamivudin*
Zidovudin*
Nevirapin*
Fosamprenavir/r
NRTI
oder
PI
oder
oder
Abacavir
Lopinavir/r*
oder
Saquninavir/r
*liquorgängig
zu vermeidende Kombinationen
Lamivudin + Emtricitabin
Zidovudin + Stavudin
Stavudin + Zalcitabin
keine additive Wirkung
-„keine additive Wirkung
Didanosin + Stavudin
additive NW: Neuropathie, Pankreatitis
Tenofovir + Didanosin
Tenofovir + Abacavir
Therapieversagen
keine Evidenz
Arzneimittelinteraktionen – NRTI
• Zidovudin: KM-Depression (Anämie 7%, Neutropenie 37%)
• Nicht mit Stavudin kombinieren (Antagonismus) !
• Nicht mit KM-toxischen Substanzen kombinieren !
Ganiciclovir, Interferon-α, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin
AUC ↑ durch:
AUC ↓ durch:
Probenecid (80%)
Valproinsäure (80%)
Fluconazol (74%)
u.a.
Rifampicin (48%)
Nelfinavir (35%)
Ritonavir (25%)
Arzneimittelinteraktionen – NRTI
• Didanosin: Pankreatitis, periphere Neuropathie
• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis
verursachen können !
•Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine
Neuropathie verursachen können !
Ethambutol
Ethambutol, Isoniazid, Vincristin,
Cisplatin, Zalcitabin, Stavudin,
Lamivudin
Arzneimittelinteraktionen – NRTI
• Lamivudin: Pankreatitis, periphere Neuropathie
• Nicht mit Zalcitabin kombinieren (Antagonismus) !
• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis
verursachen können !
• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie
verursachen können !
AUC ↑ (43%) durch Trimethoprim
CYP 450 Interaktionen
CYP Substrat
↑ Substrat Konz.
↑ Toxizität
CYP Inhibitor
• Inhibitor: Ritonavir (PI/r), andere PI, (NNRTI)
• Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential
–
–
–
–
–
Statine: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin → Rabdomyolyse!
PDE-5 Hemmer: Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil
Benzodiazepine: Triazolam, Midazolam → Sedierung↑…
Tuberkulostatika: Rifabutin → Hepatotoxizität!
Immunmodulatoren: Tacrolimus, Dexamethason
CYP 450 Interaktionen
CYP Substrat
↓ Substrat Konz.
↓ Wirkung
CYP Induktor
• Induktor: Nevirapine, Efavirenz, Johanniskraut,
Carbamazepin, Rifampicin etc.
• Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential
–
–
–
–
ARVT Z.B Lopinavir/r → virologisches Versagen möglich
Methadon → Entzugserscheinungen
Dexamethason → Wirkung↓
Immunmodulation: Tacrolimus, CSA → Wirkung↓
Opportunistische Infektionen
Pneumocystis Pneumonie
(Pneumocystis jiroveci, carinii)
Toxoplasmose
(Toxoplasma gondii)
Tuberkulose
Cotrimoxazol (Therapie + Prophylaxe)
oder Pentamidin + Prednisolon
oder Clindamycin + Primaquin
Pyrimethamin + Sulfadiazin + Folinsäure
Cotrimoxazol (Prophylaxe)
2 M: Isoniazid + Rifampicin + Pyrazinamid + Ethambutol
4 M: Isoniazid + Rifampicin
Cave Enzyminduktion
Æ nicht mit Proteinaseinhibitoren kombinieren
Candida
topisch: Amphotericin oder Nystatin
Syst.: Fluconazol, Itraconazol
Postexpositionsprophylaxe
(PEP)
PEP-Empfehlungen
Zidovudin + Lamivudin
entweder als
Combivir® (2x 300/150mg)
oder als
Retrovir® (2x 250mg)
plus
Epivir®
(2x 150mg oder 1x 300mg)
kombiniert mit
Nelvinavir
(Viracept®, 2x 1250mg)
oder
Indinavir
(Crixivan®, 3x 800mg)
oder
Lopinavir/rit
(Kaletra®, 2x 400/100mg)
oder
Efavirenz*
(Sustiva®/Stocrin®, 1x 600mg)
° falls Standard-Medikamente nicht verfügbar sind, können auch andere zur HIV-Therapie
zugelassene Medikamente eingesetzt werden - Abacavir (Ziagen®) und Nevirapin
(Viramune®) sollten jedoch nur in begründeten Ausnahmefällen für eine PEP eingesetzt
werden.
* Bei Schwangerschaft evtl. nur Zidovudin und Lamivudin, Efavirenz kontraindiziert!
www.rki.de
www.hiv.net
www.aidsinfo.nih.gov