HIV-Therapie - klinische Pharmakologie
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HIV-Therapie klinische Pharmakologie Dynamik der HIV-Infektion • Virusreplikation während des gesamten Verlaufs der HIV-Infektion • HIV-Produktion: 1010 bis 1011 Viruspartikel pro Tag • mit den z.Zt. verfügbaren Mitteln keine vollständige Unterdrückung der Virusreplikation möglich → keine Heilung HIV-Therapie • nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) • nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) • Protease-Inhibitoren (PI) • Fusionsinhibitoren • CCR5 Antagonisten • Integrase Inhibitoren Pharmakologische Angriffspunkte für die HIV-Therapie CCR5Inhibitoren NRTI NNRTI Hemmstoff der Integrase Zidovudin (RetrovirR) Zidovudin Zidovudin-P Thymidin-Kinase Zidovudin-P2 Thymidylat-Kinase Zidovudin-P3 NucleosiddiphosphatKinase Umwandlung durch wirtszelleigene Kinasen nötig Hemmt nur neu in eine Wirtszelle penetrierte Viren! Zidovudin (Azidothmidin, AZT) Phosphorylierung Reverse Transkriptase Antimetabolit Abbruch der Transkription Indikation HIV-Infektion, AIDS (in Kombination!) Anwendung per os (BV ca. 70%, jedoch variabel) UAW / Risiken Kopfschmerz, Erbrechen, Schlafstörungen, Anämie, Neutropenie Therapieproblem Resistenzentwicklung (v.a. bei Monotherapie) Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI) Thymidin-Analoga Zidovudin Stavudin gut Liquor-gängig Neutropenie, Anämie periphere Neuropathie Lipoathrophie Cytidin-Analoga Neutropenie, Anämie schnelle Resistenzentwicklung Zalcitabin Lamivudin Inosin (Adenosin)-Analoga Didanosin Guanosin-Analoga periphere Neuropathie Pankreatitis periphere Neuropathie „Hypersensitivitätssyndrom“ = HSR! Abacavir Nukleotidanaloga Tenofovir Nephropathie, GI Nebenwirkungen von NRTI GI-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) Kopfschmerzen Laktatazidose, Leberfunktionsstörungen Hepatitis Lamivudin und Emtricitabin relativ gut verträglich Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga (NNRTI) Angriffspunkt Nucleinsäuresynthese Nevirapin (VIRAMUNE) Delavirdin (RESCRIPTOR) Efavirenz (SUSTIVA) Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga Wirkmechanismus: Bindung an RT an der Substratbindestelle, allosterische Hemmung Probleme: schnelle Resistenzentwicklung (wichtigstes Problem!) nur wirksam gegen HIV-1 Kreuzresistenz mit den anderen NNRTI nicht nukleosidische Reverse-TranskriptaseInhibitoren (NNRTI) – wichtige Nebenwirkungen • Nevirapin: Exanthem (16%); Hepatitis (1%) • Delavirdin: Exanthem (18-36%) • Efavirenz: psychische Störungen (52%), Exanthem (27%) kontraindiziert in Schwangerschaft Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga Nevirapin Delavirdin Efavirenz BV (%) > 90 85 Fett! HWZ (h) 25-30 6 40-50 CYP3A4 (Induktor) CYP3A4 (Inhibitor) CYP3A4 (Induktor) überw. renal biliär + renal überw. biliär Metabolismus Elimination Antiretrovirale Proteaseinhibitoren Saquinavir (INVIRASE) Indinavir (CRIXIVAN) Ritonavir (NORVIR) Nelfinavir (VIRACEPT) Amprenavir (AGENERASE) Lopinavir (KALETRA) HIV-1 Protease [erforderlich zur Synthese von viralen Strukturproteinen und viralen Enzymen (RT, Protease)] Indikation Kombinationstherapie bei HIV-Infektion Anwendung oral (gute BV) Protease-Inhibitoren (PI) – wichtige Nebenwirkungen – Fettstoffwechselstörungen (Lipodystrophie, Hyperlipidämie→KHK!) Wechselwirkungen via CYP3A4 cave: Lipodystrophie-Syndrom (LDS) kann auch durch NRTI und NNRTI ausgelöst werden. Protease-Inhibitoren (PI) - Pharmakokinetk Saquniavir Ritonavir Amprenavir Indinavir Nelfinavir Lopinavir orale BV (%) 12 60 70 50 50 kaum ! Plasma t1/2 (h) 10 2 4 4 9 7 Nahrung → AUC ↑ 600% ↓ ↑ 200% ↓ ↑ 50% Metabolisierung CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 > 2D6 CYP3A4 > 2D6 CYP3A4 CYP3A4 CYP-Induktion nein nein ja ja nein ja CYP-Hemmung + ++ ++++ ++ ++ +++ Aufbewahrung +4° RT +4° RT RT RT Ritonavir (Norvir®) – „Baby-dose“ 2x100mg ausreichend für CYP450 3A4 Inhibition in Leber und GI-Trakt – höhere AUC von 3A4 metabolisierten PI und anderen Medikamenten minus Konzentration (µg/mL) 10 Saquinavir Indinavir Amprenavir 1 0.1 0.01 0 plus Ritonavir 100mg 10 1 0.1 2 4 Stunden 6 8 0.01 0 2 4 Stunden 6 8 Protease Inhibitor boosted – Das Prinzip Toxischer Bereich ToxizitätsSchwelle PI + “baby dose” ritonavir (CYP3A4 Hemmung) PI Min.effektive Konzentration Wildtyp 0 Medik. Spiegel < min. Hemmkonzentration 0 Zeit (Stunden) Resistenz Integrase inhibitor Raltegravir (Isentress®) • rel gute Verträglichkeit • häufig Diarrhoe • renale Ausscheidung nach Glukuronidierung • t0,5 = 9 h • indiziert bei Therapieversagen unter HAART Fusionsinhibitoren T-20 (Enfurvitide, Fuzeon®) • Peptid (36 Aminosäuren), daher s.c.Applikation Acetyl-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-amid • bindet an eine Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht. • seit Mai 2003 in Europa zugelassen. • Reaktionen an der Einstichstelle! CCR5-Antagonist Maraviroc (Celsentri®) Metabolisierung über CYP450 Beide als Reserve bei Therapieversagen! PPI I++22NN RRTTI I PI/r + 2NRTI NNRTI + 2 3NRTI NRTI H och A ktive A nti R etrovirale T herapie Therapiebeginn: CD4+Zellen < 200-350/µl Viruslast >100.000/ml symptomatische HIV-Infektion Deutsch-Österreichische Leitlinien, 2008 www.rki.de (HAART) iTH 1. NRTI + NRTI + NNRTI sehr gute Wi, wenig KV-NW 2. NRTI + NRTI + PI/r fast gleich gute Wi, geringere Resistenz 3. (NRTI + NRTI + NRTI) HAART (bevorzugte Kombinationen) I III III II NRTI NNRTI Emtricitabin Tenofovir Efavirenz Atazanavir/r oder oder oder oder Lamivudin* Zidovudin* Nevirapin* Fosamprenavir/r NRTI oder PI oder oder Abacavir Lopinavir/r* oder Saquninavir/r *liquorgängig zu vermeidende Kombinationen Lamivudin + Emtricitabin Zidovudin + Stavudin Stavudin + Zalcitabin keine additive Wirkung -„keine additive Wirkung Didanosin + Stavudin additive NW: Neuropathie, Pankreatitis Tenofovir + Didanosin Tenofovir + Abacavir Therapieversagen keine Evidenz Arzneimittelinteraktionen – NRTI • Zidovudin: KM-Depression (Anämie 7%, Neutropenie 37%) • Nicht mit Stavudin kombinieren (Antagonismus) ! • Nicht mit KM-toxischen Substanzen kombinieren ! Ganiciclovir, Interferon-α, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin AUC ↑ durch: AUC ↓ durch: Probenecid (80%) Valproinsäure (80%) Fluconazol (74%) u.a. Rifampicin (48%) Nelfinavir (35%) Ritonavir (25%) Arzneimittelinteraktionen – NRTI • Didanosin: Pankreatitis, periphere Neuropathie • Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis verursachen können ! •Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie verursachen können ! Ethambutol Ethambutol, Isoniazid, Vincristin, Cisplatin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin Arzneimittelinteraktionen – NRTI • Lamivudin: Pankreatitis, periphere Neuropathie • Nicht mit Zalcitabin kombinieren (Antagonismus) ! • Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis verursachen können ! • Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie verursachen können ! AUC ↑ (43%) durch Trimethoprim CYP 450 Interaktionen CYP Substrat ↑ Substrat Konz. ↑ Toxizität CYP Inhibitor • Inhibitor: Ritonavir (PI/r), andere PI, (NNRTI) • Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential – – – – – Statine: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin → Rabdomyolyse! PDE-5 Hemmer: Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil Benzodiazepine: Triazolam, Midazolam → Sedierung↑… Tuberkulostatika: Rifabutin → Hepatotoxizität! Immunmodulatoren: Tacrolimus, Dexamethason CYP 450 Interaktionen CYP Substrat ↓ Substrat Konz. ↓ Wirkung CYP Induktor • Induktor: Nevirapine, Efavirenz, Johanniskraut, Carbamazepin, Rifampicin etc. • Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential – – – – ARVT Z.B Lopinavir/r → virologisches Versagen möglich Methadon → Entzugserscheinungen Dexamethason → Wirkung↓ Immunmodulation: Tacrolimus, CSA → Wirkung↓ Opportunistische Infektionen Pneumocystis Pneumonie (Pneumocystis jiroveci, carinii) Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) Tuberkulose Cotrimoxazol (Therapie + Prophylaxe) oder Pentamidin + Prednisolon oder Clindamycin + Primaquin Pyrimethamin + Sulfadiazin + Folinsäure Cotrimoxazol (Prophylaxe) 2 M: Isoniazid + Rifampicin + Pyrazinamid + Ethambutol 4 M: Isoniazid + Rifampicin Cave Enzyminduktion Æ nicht mit Proteinaseinhibitoren kombinieren Candida topisch: Amphotericin oder Nystatin Syst.: Fluconazol, Itraconazol Postexpositionsprophylaxe (PEP) PEP-Empfehlungen Zidovudin + Lamivudin entweder als Combivir® (2x 300/150mg) oder als Retrovir® (2x 250mg) plus Epivir® (2x 150mg oder 1x 300mg) kombiniert mit Nelvinavir (Viracept®, 2x 1250mg) oder Indinavir (Crixivan®, 3x 800mg) oder Lopinavir/rit (Kaletra®, 2x 400/100mg) oder Efavirenz* (Sustiva®/Stocrin®, 1x 600mg) ° falls Standard-Medikamente nicht verfügbar sind, können auch andere zur HIV-Therapie zugelassene Medikamente eingesetzt werden - Abacavir (Ziagen®) und Nevirapin (Viramune®) sollten jedoch nur in begründeten Ausnahmefällen für eine PEP eingesetzt werden. * Bei Schwangerschaft evtl. nur Zidovudin und Lamivudin, Efavirenz kontraindiziert! www.rki.de www.hiv.net www.aidsinfo.nih.gov
