Standards und Trends in der virustatischen Therapie am Beispiel
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Standards und Trends in der virustatischen Therapie am Beispiel der HIV-Infektion Hartwig Klinker Schwerpunkt Infektiologie Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Verlauf von Virusinfektionen Infektion Immunreaktion Ausheilung Verlauf von Virusinfektionen Infektion Immunreaktion Ausheilung Erregerpersistenz Reaktivierung? z. B. VZV, CMV Verlauf von Virusinfektionen Gründe: Infektion ?? ?? ? ? Immunreaktion Ausheilung Chronischer Verlauf Erregerpersistenz z. B. Reaktivierung? z. B. VZV, CMV HBV (5-10%) HCV (60-80%) HIV (100%) Herpes Virus – Replikation I Herpes Virus – Replikation II Herpes Virus – Replikation III Wirkungsmechanismus Aciclovir Aciclovir: Erstzulassung 1981 Wirkungsmechanismus Aciclovir Aciclovir: Erstzulassung 1981 Nobelpreis 1988 Gertrude Belle Elion George Herbert Hitchings 25 Jahre HIV/AIDS wo stehen wir heute in Diagnostik und Therapie? Verlauf der HIV - Infektion Labor- Helfer-Zellen Stadium (/µl) Gürtelrose Mundsoor 1 Tuberkulose Kaposisarkom 500 Pneumocystose AIDS Toxoplasmose 2 Kryptokokkose Kryptosporidiose Atyp. Mykobak. 3 Cytomegalie Lymphom 200 5 A Jahre 10 B Klinisches Stadium 12 C Strategien gegen HIV und AIDS Prävention einer HIV-Infektion 1984... Therapie der HIV-Infektion Prophylaxe opportunistischer Infektionen 1985... Therapie opportunistischer Infektionen 1981... 1992: Zulassung von Didanosin (DDI), Videx® 1993: Zulassung von Zalcitabin (ddC), Hivid® 1995: Zulassung von Stavudin (d4T), Zerit® Strategien gegen HIV und AIDS Vorbeugung gegen eine HIV-Infektion Therapie der HIV-Infektion 1995 1984... 1987..... Prophylaxe opportunistischer Infektionen 1985... Therapie opportunistischer Infektionen 1981... Verlauf der HIV - Infektion Labor- Helfer-Zellen Stadium (/µl) Gürtelrose Mundsoor 1 Tuberkulose Kaposisarkom 500 Pneumocystose AIDS Toxoplasmose Geschwindigkeit wird bestimmt durch: 2 Kryptokokkose Kryptosporidiose Viruslast Atyp. Mykobak. 3 Cytomegalie Lymphom 200 5 A Jahre 10 B Klinisches Stadium 12 C AIDS-free survival by human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA category among groups with different baseline CD4+ lymphocyte counts I = < 500 copies/ml II = 500 – 3.000 III = 3.000 – 10.000 Vorra IV = 10.000 – 30.000 ngig e V = > 30.000 copies/ml s Zie Minim l der ierun HIVg de Ther r HIapie: V ir us men ge Mellors et al., Ann Int Med 1997;126: 946-954 HIV-Replikationszyklus und Angriffspunkte antiretroviraler Medikamente HIV HIV HIV- Eintritt und Fusion X X HIV Helfer - Zelle X HIV Fusionsinhibitoren/FI Protease Reverse Transkriptase Reverse Transkriptasinhibitoren/ NRTI, NNRTI Integrase Proteaseinhibitoren/PI Zugelassene Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion Typ Wirkstoff Kürzel Handelsname Hersteller NRTI Stavudin d4T Zerit® BMS NRTI Didanosin ddl Videx® BMS NRTI Zidovudin AZT Retrovir® GSK NRTI Lamivudin 3TC Epivir® GSK NRTI Emtricitabin FTC Emtriva® Gilead NRTI Abacavir ABC Ziagen® GSK Trizivir® NRTI Zalcitabin ddC Hivid® Roche Kivexa® NTRTI Tenofovir TDF Viread® Gilead Truvada® PI Saquinavir SQV Invirase® Roche PI Ritonavir RTV Norvir® Abbott PI Indinavir IDV Crixivan® MSD PI Nelfinavir NFV Viracept® Roche PI Amprenavir APV Agenerase® GSK PI Fosamprenavir FPV Telzir® GSK PI Lopinavir/r LPV/r Kaletra® Abbott PI Tipranavir TPV Aptivus® Boehringer PI Atazanavir ATV Reyataz® BMS FI Enfuvirtide T2O Fuzeon® Roche NNRTI Efavirenz EFV Sustiva® BMS NNRTI Nevirapin NVP Viramune® Boehringer 3/07 NRTI Combivir® PI FI NNRTI Behandlung der HIV-Infektion Therapieindikation - Symptomatische HIV-Infektion - CD4-Zell-Depletion - hohe Viruslast Wie wird behandelt? Immer mit einer Kombination von Medikamenten (≥ 3 Substanzen) Wie lange wird behandelt? Lebenslang (?) Indications for Initiation of Therapy: Chronic Infection (DHHS 2006) CD4+ T Cell Count Plasma HIV RNA Recommendation Any value Any value Treat Asymptomatic, AIDS <200 cells/µL Any value Treat Asymptomatic >200 cells/µL but <350 cells/µL Any value Treatment should be offered, with consideration of pros and cons Asymptomatic >350 cells/µL >100,000 copies/mL Most clinicians recommend deferring therapy; some will treat Asymptomatic >350 cells/µL <100,000 copies/mL Defer therapy Clinical Category Symptomatic (AIDS, severe symptoms) http://aidsinfo.nih.gov/guidelines, 10/2006 Behandlung der HIV-Infektion Rückgang opportunistischer Infektionen Neu aufgetretene Erkrankungen pro 100 Patientenjahre 9 Atypische Mykobakteriose Ð 89% Zytomegalievirus-Infektion Ð 88% 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Jahr der Diagnose Cohn D, et al. XIV Int AIDS Conference, Barcelona 2002, #1443 Antiretrovirale Therapie 1997 Science 1997; 276: 520 2007 HAART... (Hochaktive antiretrovirale Therapie) 12 zugelassene Präparate 24 zugelassene Präparate Wechsel des 1. HAART Regimes Off all antiretrovirals Any change to original HAART regimen, remaining on treatment On original HAART regimen Percent of patients 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0 N 1198 6 12 18 24 30 36 Months since starting HAART 42 48 1108 1015 381 286 931 822 665 505 Mocroft A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 21:527-536. MultiResistenz Häufigkeit von Resistenzen gegen HIV- Medikamente (USA) Patienten vor Behandlung 100 Alle Klassen Häufigkeit von Mutationen (%) 18 14 NRTI 12 10 8 6 NNRTI 4 0 41% 40 25% 3c s las ug ug s las 2c I RT NN PI TI 165 0 NR 2001 13% dr 170 48% y An 156 At least 48% dr 2000 71% y An No. 1999 76% 80 60 Patienten mit HIV RNA >500 Kopien/mL 20 PI 2 % Drug resistance 16 te m sa tion e G ula p Po Drug resistance detected nach Novak RM et al. CID 2005;40:468-474 nach Richman D et al. AIDS 2004;18:1393-1401. Pharmakologische NRTI < NNRTI < PI Wechselwirkungen Neue Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion Typ Wirkstoff Kürzel NRTI Racivir RCV Pharmaset NRTI Amdoxovir DAPD RFSPharma SPD-754 Avexa ACH-126,443 Achillion NRTI Handelsname Hersteller NRTI Elvucitabine NRTI Stampidine PI Darunavir TMC114 PI Brecanavir GW640385 GSK PI AG-001859 Pfizer FI TR-291144 Trimeris/Ro FI TR-290999 Roche/Trim 3/07 NRTI Parker Hug. Prezista Tibotec NNRTI Etravirine TMC125 Tibotec NNRTI Rilpivirine TMC278 Tibotec BILR-355 BS Boehringer PI FI NNRTI Standards und Trends in der virustatischen Therapie am Beispiel der HIV-Infektion Probleme, Limitationen, Entwicklungen Langzeittoxizität Pharmakologische Interaktionen Resistenzentwicklung Neue Targets Neue Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion Typ Wirkstoff Kürzel NRTI Racivir RCV Pharmaset NRTI Amdoxovir DAPD RFSPharma SPD-754 Avexa ACH-126,443 Achillion NRTI Handelsname Hersteller NRTI Elvucitabine NRTI Stampidine PI Darunavir TMC114 PI Brecanavir GW640385 GSK PI AG-001859 Pfizer FI TR-291144 Trimeris/Ro FI TR-290999 Roche/Trim 3/07 NRTI Parker Hug. Prezista Tibotec NNRTI Etravirine TMC125 Tibotec NNRTI Rilpivirine TMC278 Tibotec BILR-355 BS Boehringer TNX-355 Tanox Bios PI FI NNRTI Attach. Inhib. Eintritt von HIV in die CD4-Zelle JP Moore, PNAS 2003; 100: 10.598-10.602 Neue Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion Typ Wirkstoff Kürzel NRTI Racivir RCV Pharmaset NRTI Amdoxovir DAPD RFSPharma SPD-754 Avexa ACH-126,443 Achillion NRTI Handelsname Hersteller NRTI Elvucitabine NRTI Stampidine PI Darunavir TMC114 PI Brecanavir GW640385 GSK PI AG-001859 Pfizer FI TR-291144 Trimeris/Ro FI TR-290999 Roche/Trim 3/07 NRTI Parker Hug. Prezista Tibotec PI FI NNRTI Etravirine TMC125 Tibotec NNRTI Rilpivirine TMC278 Tibotec BILR-355 BS Boehringer TNX-355 Tanox Bios Attach. Inhib. UK-427,857 Pfizer MK-0518 MSD CCR5-Inhib. Integrase In. Maraviroc NNRTI HIV-Replikationszyklus und Angriffspunkte antiretroviraler Medikamente HIV HIV HIV- Eintritt und Fusion X X HIV Helfer - Zelle X HIV Fusionsinhibitoren/FI Protease Reverse Transkriptase Reverse Transkriptasinhibitoren/ NRTI, NNRTI Integrase Proteaseinhibitoren/PI Neue Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion Typ Wirkstoff Kürzel NRTI Racivir RCV Pharmaset NRTI Amdoxovir DAPD RFSPharma SPD-754 Avexa ACH-126,443 Achillion NRTI Handelsname Hersteller NRTI Elvucitabine NRTI Stampidine PI Darunavir TMC114 PI Brecanavir GW640385 GSK PI AG-001859 Pfizer FI TR-291144 Trimeris/Ro FI TR-290999 Roche/Trim 3/07 NRTI Parker Hug. Prezista Tibotec PI FI NNRTI Etravirine TMC125 Tibotec NNRTI Rilpivirine TMC278 Tibotec BILR-355 BS Boehringer TNX-355 Tanox Bios Attach. Inhib. UK-427,857 Pfizer MK-0518 MSD CCR5-Inhib. Integrase In. PA-457 Panacos Maraviroc Bevirimat NNRTI Maturationsh. HIV-Reifungshemmung durch Bevirimat (PA-457) Hemmung der Umwandlung des Vorläufer-Proteins p25 zum reifen Kapsid Protein p24 Diese Viren sind nicht mehr infektiös! Reife, infektiöse Viren Dünne Schicht innerhalb der Virusmembran durch Hemmung der p25 Konversion Neues Vermehrung von HIV in der Helferzelle CCR5-Rezeptor-Hemmer HIV Attachment-Hemmer HIV HIV- Eintritt und Fusion Fusionshemmer/FI X X X NRTI, NNRTI HIV Maturations-Hemmer Protease Reverse Transkriptase Reverse Transkriptasehemmer/ X HIV Helfer - Zelle Integrase Integrase-Hemmer Proteasehemmer/PI Standards und Trends in der virustatischen Therapie am Beispiel der HIV-Infektion Probleme, Limitationen, Entwicklungen Langzeittoxizität Pharmakologische Interaktionen Resistenzentwicklung Neue Targets Wirkung nur auf replizierende Viren Immunmodulatorische Ansätze Interleukin-2 1000 Median CD4+ Cell Count for Patients Randomized to SC rIL-2 ESPRIT Data CD4+ cell count cells/cu mm 900 800 700 ESPRIT: A Randomized, Open-Label, Phase III, International Study of Subcutaneous Recombinant IL-2 in Patients With HIV-1 Infection and CD4 Cell Counts ≥ 300/µl. 600 500 400 Baseline Month4 Month8 Month12 Visit Month16 Month20 Month24 HIV - Therapie 2007 Es gibt keine einfache HIV-Infektion: Strategie für alle Patienten, eine behandelbare, aber viele gute Möglichkeiten für den individuellen chronische Patienten! Infektion (-skrankheit)
