bundesinstitut für arzneimittel

AA
ANLAGE 1
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
V o t en
des
Sachverständigenausschusses für Verschreibungspflicht
nach § 53 AMG
71. Sitzung, 14.01.2014
zu Positionen, über deren Änderung abgestimmt wurde.
4.
Chinin
Empfehlung des Sachverständigenausschusses:
Der Sachverständigenausschuss empfiehlt mehrheitlich,
Chinin
- zur Anwendung bei Menschen ausnahmslos der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu unterstellen.
Begründung:
Einleitung
Chinin ist ein Alkaloid aus der Rinde des Chinarindenbaums, das zur Behandlung der
Malaria eingesetzt wird. In dieser Indikation ist Chinin in Deutschland seit 1997 der
Verschreibungspflicht unterstellt.
Wegen seiner peripher muskelrelaxierenden Wirkung wird Chinin in einer niedrigeren
Dosierung auch gegen nächtliche Wadenkrämpfe eingesetzt. Es ist in Deutschland
als Limptar N® in der Indikation „Zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher
Wadenkrämpfe“ in einer Dosis von 1 bis 2 Filmtabletten zu 200mg pro Tag seit 1978
zugelassen.
Darüber hinaus wurden für Chinin fiebersenkende, schmerzstillende sowie lokal
betäubende Wirkungen beschrieben.
Chinin wird in der Leber metabolisiert. Bei chronischer Verabreichung einer täglichen
Gesamtdosis von 1 g liegt die mittlere Plasmakonzentration bei etwa 7 µg/ml, die
Plasmahalbwertszeit bei 4 - 15 Stunden. Therapeutische Dosen werden mit 1 – 7
µg/ml, toxische Dosen ab etwa 10 µg/ml angegeben 1. Die Ausscheidung erfolgt
vorwiegend renal. Bei saurem Harn-pH ist die Exkretion beschleunigt, bei
alkalischem pH verlangsamt. Letzteres kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von
Chinin führen und mögliche toxische Wirkungen verstärken 2,3,4,5. Chinin passiert die
Plazentaschranke und geht in fötales Gewebe über.
1
Schulz et al. Therapeutische und toxische Plasmakonzentrationen, sowie Eliminationshalbwertzeiten
gebräuchlicher Arzneistoffe. Anästhesiolog. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26, 1991, 37-43
2
Forth et al. 2001. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 8. Auflage, Verlag Urban
& Fischer.
3
Goodman & Gilman‘s, 1996. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Edition, Verlag McGrawHill.
1
AA
Aktuelle Verkaufsabgrenzung
Die aktuelle Formulierung in der Liste der Stoffe und Zubereitungen nach § 1 Nr. 1
der Arzneimittelverschreibungsverordnung lautet:
Chinin
- zur Anwendung bei Malaria Damit ist Chinin derzeit nur zur Anwendung bei Malaria der Verschreibungspflicht
unterstellt, zur Anwendung in der Indikation “Prophylaxe und Therapie nächtlicher
Wadenkrämpfe“ unterliegt es jedoch nicht der Verschreibungspflicht.
Wissenschaftliche Diskussion
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Chinin in der Indikation „Zur Prophylaxe und Therapie
nächtlicher Wadenkrämpfe“ gilt als belegt. Allerdings ist das Ausmaß der Wirkung im
Vergleich zu Placebo moderat. In einem Cochrane Review zeigte sich über eine
Anwendungsdauer von 2 Wochen gegenüber Placebo eine statistisch signifikante
Reduktion der Anzahl der Krämpfe um 28 % (entsprechend 2,4 Krämpfen). Die
Intensität der Krämpfe und damit der Schmerzen nahm lediglich um 10 % ab. 6
In Deutschland existieren keine zugelassenen medikamentösen Alternativen zu
Chinin in der genannten Indikation. Die 2012 aktualisierte AMWF Leitlinie (S1)
„Crampi/Muskelkrampf“ empfiehlt Chininpräparate dennoch nur bei Wirkungslosigkeit
physiotherapeutischer Maßnahmen sowie sehr schmerzhaften oder häufigen
Muskelkrämpfen und bei regelmäßiger Störung des Nachtschlafes durch Krämpfe. 7
Nebenwirkungen
Thrombozytopenien und andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Chinin kann auf Basis eines immunologisch vermittelten Mechanismus zu schweren
Blutbildveränderungen, insbesondere einer Thrombozytopenie führen. Das Risiko für
diese schwerwiegende Nebenwirkung ist nicht dosisabhängig, kann mithin auch bei
Einnahme einer sehr niedrigen Dosis auftreten. Schwere und fatale Verläufe sowie
Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom/thrombotisch-thrombozytopenischem
Syndrom (HUS/TTP) wurden berichtet.
In der UAW-Datenbank des BfArM liegen insgesamt 215 Fallmeldungen zu Chinin
als arzneilich wirksamer Bestandteil vor, davon 57 Fallmeldungen zu Limptar N® seit
1978. Seit 1981 wurden zehn Nebenwirkungsmeldungen zu Thrombozytopenien
berichtet. Darunter befindet sich ein Todesfall, bei dem der Kausalzusammenhang
mit Chinin als möglich zu bewerten ist.
4
v. Bruchhausen et al.1993 Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Springer
Verlag.
5
Sweetman 2002 Martindale – The complete drug reference, thirty-third edition, Pharmaceutical
Press.
6
El-Tawil S, Al Musa T, Valli H, Lunn MPT, El-Tawil T, Weber M. Quinine for muscle cramps. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD005044. DOI: 10.1002/14651858.CD005044.pub2.
7
http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-037l_S1_Crampi_Muskelkrampf_2012.pdf
2
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Für die trotz hoher Exposition im internationalen Vergleich niedrige Zahl aus
Deutschland gemeldeter Verdachtsfälle könnten die Anwendung von Limptar N® aufgrund der Selbstmedikation - ohne Kenntnis des Arztes sowie die aus der
Apothekenpflicht resultierende Wahrnehmung als harmloses Arzneimittel ursächlich
sein. In diesem Fall dürfte eine Unterstellung unter die Verschreibungspflicht zu
einem Anstieg der Melderate führen.
Die Anwendung von Chinin kann zu weiteren unerwünschten Arzneimittelwirkungen
führen. So wurden u.a. Überempfindlichkeitsreaktionen mit z.T. schwerem Verlauf,
immunologisch vermittelte Hepatitis oder Nephritis, kardiale Reizleitungsstörungen
einschließlich QT-Verlängerung, zentralnervöse und Hör- und Sehstörungen
beschrieben.
Insbesondere QT-Verlängerungen stellen für den Patienten ein ernstes Risiko dar,
weil sie zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Herzrhythmusstörungen
(Torsades des pointes) führen können. Der Patient selbst hat keine Möglichkeit zu
erkennen, ob dieses Risiko bei ihm besteht: Hypokaliämien, vorbestehende QTVerlängerungen im EKG und die gleichzeitige Anwendung anderer, ebenfalls QTverlängernder Arzneimittel sind Gegenanzeigen für die Anwendung von Chinin, die
nur ein Arzt durch entsprechende Untersuchungen ausschließen kann.
Regulatorische Maßnahmen
International
Chininsulfat zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe ist in Australien
8
seit 2004 und in Neuseeland 9 seit 2007 nicht mehr zugelassen. Zu diesen
Zeitpunkten waren in Neuseeland 45 Fälle von Thrombozytopenie beobachtet
worden, darunter zwei Todesfälle und in Australien 228 Fälle von Thrombozytopenie,
darunter sechs Todesfälle.
Die amerikanische Arzneimittelbehörde hat 2009 ausführliche Warnhinweise in Form
eines „boxed warning“ 10 und 2010 eine „Risk Evaluation and Mitigation Strategy“
(REMS) 11 veranlasst. Zudem hat sie zuletzt 2012 12, nach 2006 13 und 2010 14 vor
einer Off-Label Anwendung in dieser in den USA nicht zugelassenen Indikation
gewarnt, nachdem dort zwischen 2005 und 2008 22 Fälle von hämatologischen
Nebenwirkungen, darunter zwei Todesfälle, beobachtet worden waren.
Ähnliche Warnungen vor Off-Label Gebrauch gab es auch 2011 in Australien 15 und
Kanada 16. In den USA und in Neuseeland wurde zudem die Wirksamkeit als nicht
ausreichend belegt angesehen.
8
http://www.tga.gov.au/pdf/aadrb-0410.pdf
http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/pdf/PrescriberUpdate_Nov07.pdf
10
http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ucm194391.htm
11
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm218383.htm
12
http://www.fda.gov/forhealthprofessionals/articlesofinterest/ucm317811.htm
13
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm108799.htm
9
14
http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm2184
24.htm
15
http://www.tga.gov.au/pdf/msu-2011-04.pdf
16
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/pdf/medeff/bulletin/carn-bcei_v21n2-eng.pdf
3
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Die englische Arzneimittelbehörde hat 2010 in einer Veröffentlichung darauf
hingewiesen, dass Chinin nicht zur Routinebehandlung von nächtlichen
Wadenkrämpfen angewendet werden soll und nur nach sorgfältiger Risikoabwägung
und unter regelmäßiger Beurteilung des Nutzens eingesetzt werden sollte 17.
Frankreich schränkte 2012 auf ähnliche Weise die Anwendung von Chinin ein 18.
In Frankreich und Großbritannien ist Chinin zur Behandlung von nächtlichen
Wadenkrämpfen verschreibungspflichtig.
Deutschland
Aufgrund des Risikos für schwere Blutbildveränderungen leitete das BfArM ein
Stufenplanverfahren ein und forderte vom Zulassungsinhaber verschiedene
Dokumentationen an. Die Auswertung der Daten ergab u.a. seit 1995 insgesamt 57
Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) unter Limptar N®.
Darunter waren 27 Meldungen von Thrombozytopenien, zwei davon schwerwiegend.
Cinchonismus
Bei chronischer Anwendung in therapeutischen Dosen sowie bei hoher Dosierung
bzw. Überdosierung, kann es zum Krankheitsbild des Cinchonismus kommen. Zu
den Symptomen gehören Hör- und Gleichgewichtsstörungen (Tinnitus, Hörverlust,
Schwindel), Sehstörungen (Photophobie, Diplopie, Gesichtsfeldausfälle),
zentralnervöse Störungen (Kopfschmerz, Verwirrtheit, Delirium) und kardiale
Reizleitungsstörungen (QT-Verlängerung). Todesfälle wurden mit Einzeldosen von 2
bis 8 g berichtet.
Schwangerschaft und Stillzeit
Limptar N® ist in der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert. Chinin ist
plazentagängig und in hohen Dosen wehenfördernd, embryotoxisch und teratogen.
Da Chinin in die Muttermilch übergeht, darf es auch während der Stillzeit nicht
angewendet werden.
Zusammenfassung
• Chinin kann dosisunabhängig zu schweren Blutbildveränderungen,
insbesondere Thrombozytopenien führen.
• Außerdem sind u.a. Überempfindlichkeitsreaktionen mit z.T. schwerem
Verlauf, immunologisch vermittelte Hepatitis oder Nephritis, kardiale
Reizleitungsstörungen einschließlich QT-Verlängerung, zentralnervöse und
Hör- und Sehstörungen beschrieben.
• Insbesondere QT-Verlängerungen stellen für den Patienten ein ernstes Risiko
dar, weil sie zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden
Herzrhythmusstörungen (Torsades des pointes) führen können. Der Patient
selbst hat keine Möglichkeit zu erkennen, ob dieses Risiko bei ihm besteht:
Hypokaliämien, vorbestehende QT-Verlängerungen im EKG und die
gleichzeitige Anwendung anderer, ebenfalls QT-verlängernder Arzneimittel
17
http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON085085
http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-desante/Quinine-indiquee-dans-le-traitement-des-crampes-idiopathiques-restriction-de-l-indication-etmise-a-jour-des-donnees-de-securite-des-specialites-concernees-Lettre-aux-professionnels-de-sante
18
4
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sind Gegenanzeigen für die Anwendung von Chinin, die nur ein Arzt durch
entsprechende Untersuchungen ausschließen kann.
Der Ausschluss von Kontraindikationen und Wechselwirkungen sowie das Potenzial
von Nebenwirkungen auch im niedrigen Dosisbereich erfordern eine Verordnung und
Überwachung der Anwendung durch den Arzt.
5.
Ketotifen
Empfehlung des Sachverständigenausschusses:
Der Sachverständigenausschuss empfiehlt einstimmig,
Ketotifen
- zur Anwendung am Auge in einer Konzentration von bis zu 0,025%
aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu entlassen.
Begründung:
Anwendungsgebiet
Ketotifen ist ein Histamin-H 1 -Rezeptorantagonist. Tierversuche sowie In-vitro-Studien
lassen darauf schließen, dass zusätzlich die Stabilisierung von Mastzellen und die
Inhibierung der Einwanderung, Aktivierung und Degranulation von Eosinophilen eine
Rolle spielen.
Bei lokaler Applikation am Auge führt Ketotifen zu einer Linderung der Symptome der
allergischen Konjunktivitis.
In ophthalmologischer Indikation ist der Stoff in Deutschland für die symptomatische
Behandlung einer jahreszeitlich bedingten allergischen Konjunktivitis zugelassen.
Die Anwendung erfolgt zweimal täglich und ist für Kinder ab dem dritten Lebensjahr
vorgesehen.
Die Selbstdiagnose der saisonalen allergischen Konjunktivitis beruht primär auf der
typischen Anamnese und dem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild der
Erkrankung. Nach einer initialen Diagnose durch einen Arzt und dem Ansprechen auf
die verordnete Behandlung können die Patienten das erneute Auftreten der
Symptome leicht erkennen. In der Regel erfordern die Symptome der saisonalen
allergischen Konjunktivitis deshalb keinen Arztbesuch. Die Verfügbarkeit und häufige
Anwendung verschiedener Antihistaminika und Mastzellstabilisatoren im Rahmen der
Selbstmedikation zeigen, dass die Selbstdiagnose der saisonalen allergischen
Konjunktivitis durch den Patienten möglich und die Arzneimittelanwendung ohne
direkte Überwachung durch einen Arzt sicher ist.
Zulassungsstatus und Verkaufsabgrenzung
Ketotifenhaltige Augentropfen wurden in Deutschland erstmals im Jahr 2001
zugelassen. Entsprechende Produkte unterliegen in Dänemark, Norwegen,
Schweden und Italien nicht der Verschreibungspflicht.
5
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Zur lokalen medikamentösen Behandlung der allergischen Konjunktivitis stehen in
Deutschland seit vielen Jahren topische Antihistaminika und topische
Mastzellstabilisatoren zur Verfügung. Arzneimittel mit den Wirkstoffen
Cromoglicinsäure, Nedocromil, Lodoxamid, Antazolin, Levocabastin und Azelastin
tragen dazu bei, dass in Deutschland langjährige Erfahrungen mit der Anwendung
dieser Substanzen unter den Bedingungen der Apothekenpflicht vorliegen.
Sicherheitsprofil und Patientenexposition
Bei Anwendung von ketotifenhaltigen Ophthalmika treten in erster Linie lokale
Nebenwirkungen auf. Dies belegen auch die Daten von Arzneimittelsicherheitsberichten (PSURs). Am häufigsten treten demnach Augenirritationen sowie Rötungen
und Juckreiz im Augenbereich auf.
Meldungen zu systemischen Nebenwirkungen betreffen überwiegend
Überempfindlichkeitsreaktionen, Geschmacksstörungen und Kopfschmerzen.
Schwerwiegende systemische Nebenwirkungen sind aufgrund der sehr geringen
systemischen Verfügbarkeit nach lokaler Applikation am Auge unwahrscheinlich.
In der nationalen Datenbank zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind für
Ketotifen in der ophthalmologischen Anwendung lediglich zwei Fallberichte
verzeichnet.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass von der Selbstmedikation mit diesem Wirkstoff
bei bestimmungsgemäßer Anwendung direkte oder indirekte Gefahren für den
Patienten ausgehen oder dass eine nicht bestimmungsgemäße Anwendung in
größerem Umfang erfolgt.
Produktinformationen
Hinsichtlich der Gestaltung der Produktinformationen hat der Antragsteller eine
Absichtserklärung eingereicht, in der er Ergänzungen und Anpassungen seiner
Produktinformationen für die Verwendung im Rahmen der Selbstmedikation
zusichert. Die Fach- und Gebrauchsinformationen sollen an den informativen Texten
der Produkte Vividrin akut Azelastin Augentropfen und Livocab-Augentropfen
(Wirkstoff: Levocabastin), die bereits OTC-Status haben, ausgerichtet werden.
6.
Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption
Empfehlung des Sachverständigenausschusses:
Der Sachverständigenausschuss empfiehlt mehrheitlich,
Levonorgestrel
in Zubereitungen zur Notfallkontrazeption ohne Zusatz weiterer arzneilich
wirksamer Bestandteile zur einmaligen oralen Anwendung in einer Einzeldosis von
bis zu 1,5 mg und in einer Gesamtmenge von 1,5 mg je Packung aus der Verschreibungspflicht nach § 48 AMG zu entlassen.
6
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Begründung:
Hintergrund:
Das BfArM hat bereits 2003 eine Stellungnahme zur Entlassung des Wirkstoffes Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption in Zubereitungen von 0,75 mg/Tablette aus der
Verschreibungspflicht für den Sachverständigenausschuss abgegeben und sich darin
gegen die Entlassung aus der Verschreibungspflicht ausgesprochen. Als Hindernis
für eine Entlassung wurden die unzureichende Adressierung des Anwendungsrisikos
einer extrauterinen Gravidität in den Produktinformationen und die mögliche
Fetotoxizität angeführt. Der Ausschuss hingegen empfahl eine Freistellung von der
Verschreibungspflicht, da er davon ausging, dass beide Risikoaspekte in den zu
aktualisierenden Fach- und Gebrauchsinformationen der betroffenen Arzneimittel
adäquat adressiert werden können.
Wirkstoff und Wirkmechanismus
Levonorgestrel (LNG) stellt ein aktives Isomer von Norgestrel dar, besitzt eine
potente gestagene Wirkung und wird zusammen mit Östrogenen vielfach als
Inhaltsstoff kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) verwendet (0,03 - 0,125 mg).
LNG als Bestandteil von reinen Gestagenpillen zur hormonalen
Empfängnisverhütung (Minipille) wird täglich z.B. in einer Dosierung von 0,03 - 0,075
mg gegeben.
Dahingegen wird LNG zur postkoitalen Notfallkontrazeption in einer deutlich höheren
Dosierung von 1,5 mg eingenommen und ist damit bis zu 50 mal höher dosiert als
eine LNG-haltige Minipille.
Die einmalige Dosierung hat - bei vergleichbarer Verträglichkeit, Wirksamkeit und
günstigerer Compliance - das früher übliche zweiteilige Dosierungsschema (zweimal
0,75 mg innerhalb von 12 h) abgelöst 19.
Es wird davon ausgegangen, dass der primäre Wirkmechanismus eine
Ovulationsblockade und/oder die verspätete Ovulation durch die Unterdrückung des
Luteinisierenden Hormon (LH) Peaks ist 20. Entsprechend kann Levonorgestrel nur
wirken, wenn es vor dem Anstieg des LH-Spiegels angewendet wird 21.
Hinweise auf eine Beeinflussung der Implantation durch LNG 22 treten in der neueren
wissenschaftlichen Literatur in den Hintergrund.
LNG führt nicht zum Abbruch einer bestehenden Schwangerschaft. Es gibt keine
Erkenntnisse, dass eine Einnahme trotz bestehender Schwangerschaft zu einer
Schädigung des Fötus führt.
Wirksamkeit
Levonorgestrel verhindert, in Abhängigkeit vom Einnahmezeitpunkt, 52% bis 94% der
erwarteten Schwangerschaften. Die Wirksamkeit nimmt mit der seit dem
19
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs244/en/
http://www.who.int/reproductivehealth/topics/family_planning/ec/en/
21
Best Practice and Research - Clinical and Endocrinological Metabolism, Bd. 27, S. 91, 2013
22
Kristina Gemzell-Danielsson, Cecilia Berger, P.G.L. Lalitkumar: Contraception 87 (2013) 300-308:
Review: Emergency contraception – mechanisms of action
20
7
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Geschlechtsverkehr vergangenen Zeit ab 23. Idealerweise sollte die Einnahme
innerhalb von 12 Stunden erfolgen. Aufgrund unzureichender Wirkung nach dieser
Zeitspanne ist LNG nur zur Anwendung innerhalb von 72 Stunden nach
ungeschütztem Geschlechtsverkehr bzw. im Fall des Versagens einer
Kontrazeptionsmethode zugelassen. Studien weisen darauf hin, dass die
kontrazeptive Wirkung von LNG bei Frauen mit einem Gewicht von mehr als 75 kg
reduziert ist.
Die Hinweise auf eine möglicherweise eingeschränkte Wirksamkeit bei höherem
Körpergewicht der Anwenderin werden im Rahmen eines europäischen Verfahrens
untersucht, das alle zur Notfallkontrazeption eingesetzten Wirkstoffe einbeziehen
wird. Da die Anwendung von LNG zur Notfallkontrazeption zu keiner Schädigung der
Anwenderin oder eines Feten führt, ist der bislang unzureichend geklärte Aspekt
einer möglichen Wirkungsminderung bei einer Untergruppe von Anwenderinnen aus
fachlicher Sicht nicht relevant für die Frage der Entlassung in die Apothekenpflicht.
Zulassungs-Status, Ulipristalacetat
Während zum Zeitpunkt der BfArM-Stellungnahme von 2003 nur ein Arzneimittel mit
0,75 mg LNG je Tablette zur Verfügung stand, von dem zwei Tabletten im Abstand
von 12 Stunden einzunehmen waren, stehen heute auch LNG-haltige
Notfallkontrazeptiva mit 1,5 mg LNG je Tablette zur Verfügung, die nur einmal
eingenommen werden.
Derzeit sind in Deutschland folgende LNG-haltigen Arzneimittel zur
Notfallkontrazeption zugelassen:
• PiDaNa 1,5 mg Tablette®: nationale Zulassung
• Postinor 1500 Mikrogramm Tablette®: dezentrale Zulassung
• Quenz 750 Mikrogramm Tablette®: dezentrale Zulassung, Einzeldosis 2 x
0,75 mg, nicht im Handel
• Unofem 1,5 mg Tablette®: dezentrale Zulassung, verkehrsfähig bis 6/2015,
nach Kenntnis des BfArM nicht im Handel
Es ist anzumerken, dass in Deutschland seit 2009 mit Ulipristalacetat ein weiterer
Wirkstoff zur Notfallkontrazeption zugelassen ist. Das Arzneimittel (EllaOne 30 mg
Tablette®) wurde im zentralen Zulassungsverfahren zugelassen.
Exposition, Verkaufsabgrenzung international
Von PiDaNa 1,5 mg Tablette® wurden in Deutschland im letzten Jahr ca. 50.000
Einzeldosen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen verschrieben
(Ulipristal, EllaOne ca. 30.000 24). Insgesamt werden in Deutschland jährlich rund
400.000 Verordnungen 25 mit der Diagnose Notfallkontrazeption ausgeführt, hiervon
sind ca. 300.000 dem LNG zuzuordnen.
In ca. 80 Ländern weltweit (inkl. USA und der Mehrzahl der europäischen
Nachbarländer) ist LNG zur Anwendung in der Notfallkontrazeption rezeptfrei
erhältlich.
23
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs244/en/ index.html;
Arzneiverordnungsreport 2013
25
Rabe, Albring, Notfallkontrazeption - ein Update, 2013
24
8
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Die WHO empfiehlt LNG als Arzneimittel zu Notfallkontrazeption und betont die hohe
Sicherheit des Wirkstoffs und das Fehlen von Kontraindikationen. Die WHO ist der
Ansicht, dass die Anwendung von LNG einfach und eine medizinische Überwachung
für eine korrekte Anwendung nicht notwendig ist 26.
Risiken, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen
Die folgenden beiden Risiken waren nach Auffassung des BfArM 2003 noch nicht
ausreichend in den Produktinformationen abgebildet oder untersucht:
• Risiko einer Extrauteringravidität
Nach dem aktuellen Erkenntnisstand ist das Risiko einer Extrauteringravidität bei
Eintritt einer Schwangerschaft trotz Anwendung von LNG nicht erhöht 27. In der
aktuellen Produktinformation wird der Aspekt ausreichend berücksichtigt:
Abschnitt 2 der Produktinformation von PiDaNa 1,5 mg Tablette® lautet:
Eine vorangegangene ektope Schwangerschaft oder eine frühere
Eileiterentzündung erhöht das Risiko einer erneuten ektopen Schwangerschaft.
Wenn Sie eine ektope Schwangerschaft oder eine Eileiterentzündung hatten,
sollten Sie daher vor der Einnahme von PiDaNa 1,5 mg Ihren Arzt aufsuchen(…).
Wenn Sie nach der Einnahme von PiDaNa 1,5 mg schwanger werden, sollten Sie
Ihren Arzt aufsuchen. Ihr Arzt wird sich vergewissern wollen, dass keine ektope
Schwangerschaft vorliegt (das Kind entwickelt sich außerhalb der Gebärmutter).
Dies ist besonders wichtig, wenn nach der Einnahme von PiDaNa 1,5 mg starke
Bauchschmerzen einsetzen oder wenn Sie bereits eine ektope Schwangerschaft,
eine Operation der Eileiter oder eine Beckenentzündung hatten.
•
Risiko der Fetotoxizität
Daneben galt 2003 das Fetotoxizitätsrisiko durch LNG als noch nicht
abschließend geklärt. Nach aktuellem Kenntnisstand führt die Einnahme von LNG
nicht zu einer Schädigung des Fötus, falls LNG trotz bestehender
Frühschwangerschaft eingenommen wird oder es trotz Anwendung zu einer
Schwangerschaft kommt 28.
Risiko für Thromboembolien
Die Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva ist mit einem erhöhten Risiko
für venöse Thromboembolien verbunden. Nach derzeitigem wissenschaftlichem
Kenntnisstand ist hierfür im Wesentlichen der Östrogenanteil verantwortlich, das
thrombogene Potential von Gestagenen wird als geringer angesehen. Unter den
Gestagenen wiederum weist LNG eine niedrigere Thrombogenität auf 29 als andere
Gestagene.
Daher ist das Thromboembolie-Risiko für Gestagen-Monopräparate gegenüber den
kombinierten Medikamenten deutlich niedriger anzusetzen 30. Für die
26
WHO, 2010, http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_RHR_HRP_10.06_eng.pdf
Glasier A. Emergency contraception: clinical outcomes. Contraception. 2013 Mar;87(3):309-13
28
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie,
http://www.embryotox.de/levonorgestrel.html
29
Mitteilung des PRAC vom 11. Oktober 2013,
30
Vasilakis C et al. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone.
Lancet 1999;354:1610
27
9
AA
Einmalanwendung zur postkoitalen Kontrazeption scheint sich dieses Risiko noch
einmal weiter zu reduzieren 31.
Seit 1998 wurden dem BfArM lediglich zwei Verdachtsfälle von Thromboembolien
nach Notfallkontrazeption mit LNG gemeldet. Beide Patientinnen nahmen zum
Zeitpunkt des Ereignisses zusätzlich orale Kontrazeptiva ein. Bei einer dieser
beiden Patientinnen wurde außerdem anlässlich der aufgetretenen Lungenembolie
ein vorbestehender Gerinnungsdefekt mit resultierender Hyperkoagulabilität
erstmalig diagnostiziert. In beiden Verdachtsfällen wird aber ein kausaler
Zusammenhang mit der Anwendung der LNG-Notfallkontrazeption wegen des
Vorliegens anderer Risikofaktoren (Begleitmedikation und Gerinnungsstörung) als
nicht wahrscheinlich eingeschätzt. Die relative Häufigkeit thromboembolischer
Ereignisse seit Markteinführung der LNG-Notfallkontrazeption in Deutschland liegt
bei 1/5.000.000 exponierte Frauen. Diese Berichtsrate liegt deutlich unterhalb der
Inzidenz für entsprechende Fälle in der Normalbevölkerung (5-10 Fälle / 100.000
Frauen, 15-44 Jahre).
Vor diesem Hintergrund wird das tatsächliche Risiko angemessen in den
Produktinformationen dargestellt. Abschnitt 2 der Produktinformation von PiDaNa
1,5 mg lautet:
Die Anwendung von PiDaNa 1,5 mg wird in den folgenden Fällen nicht empfohlen:
(…)
- wenn Sie selbst oder jemand aus Ihrer Familie einen bekannten Risikofaktor
für Thrombosen (Blutgerinnung) haben...
Daneben sind Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Unterbauch,
Gebärmutterschmerzen, Spannungsgefühl in der Brust, Menstruationsstörungen und
Müdigkeit in klinischen Studien als sehr häufige Nebenwirkungen von LNG in der
Notfallkontrazeption beschrieben worden. Diese Nebenwirkungen sind von
vorübergehender Natur und als nicht schwerwiegend einzuordnen.
Abgesehen von einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber LNG sind keine
Kontraindikationen für die Anwendung von LNG als Notfallkontrazeptivum bekannt
und in den Produktinformationen aufgeführt.
Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, weitere Risiken
Es stellt sich abschließend die Frage, inwieweit eine Entlassung von LNG aus der
Rezeptpflicht zu einem häufigen, in erheblichem Umfang nicht
bestimmungsgemäßen Gebrauch führen kann, und dadurch die Gesundheit von
Patientinnen gefährdet werden könnte. Als mögliche Folge der einfachen
Verfügbarkeit wird u.a. angeführt, dass es zu einer regelmäßigen Anwendung von
Notfallkontrazeptiva, zu einer Abnahme der Anwendung regulärer Kontrazeptiva oder
einer Zunahme riskanten Sexualverhaltens kommen könnte. In dieser Hinsicht liegen
Publikationen zu Erfahrungen in Frankreich 32 und Großbritannien 33 nach Entlassung
31
Vasilakis C et al. The risk of venous thromboembolism in users of postcoital contraceptive pills.
Contraception 1999b;59:79-83.
32
Moreau C, Bajos N, Trussell J. The impact of pharmacy access to emergency
contraceptive pills in France. Contraception. 2006 Jun;73(6):602-8
10
AA
von LNG zur Notfallkontrazeption aus der Verschreibungspflicht (Frankreich 1999,
Großbritannien 2001) vor. Hier zeigte sich keine Änderung im Sexualverhalten,
insbesondere keine Zunahme von ungeschütztem Verkehr. Auch zeigten sich keine
negative Veränderung im Verhütungsverhalten, insbesondere keine Abnahme des
Gebrauchs von Verhütungsmitteln insgesamt und keine Abnahme des Gebrauchs
von Verhütungsmitteln mit hoher Wirksamkeit.
Da eine in kurzem zeitlichen Abstand wiederholte Anwendung von LNG 1,5 mg
Zyklus- und damit Blutungsstörungen auslösen würde, ist nicht von einer über die
vorgesehene Notfallkontrazeption hinausgehenden Anwendung auszugehen.
Zusammenfassung
Anwendungssicherheit
Seit der Markteinführung in Deutschland im Jahr 1998 wurden keine
schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet, die ursächlich auf die Anwendung von
LNG zur Notfallkontrazeption zurückzuführen waren. Die Sicherheit von LNG in der
Notfallkontrazeption ist insgesamt hoch, nicht schwerwiegende Nebenwirkungen sind
vorübergehender Natur. Anders als z.B. bei dem Wirkstoff Ulipristal (ellaOne®)
liegen zu LNG langjährige Erfahrungen mit großen Anwenderzahlen vor.
Alle Risiken und Vorsichtsmaßnahmen sind in den Produktinformationen ausreichend
adressiert. Eine ärztliche Überwachung der Anwendung ist nicht erforderlich.
Die Einnahme von LNG führt nicht zu einer Schädigung des Fötus, falls LNG trotz
bestehender Frühschwangerschaft eingenommen wird oder es trotz seiner
Anwendung zu einer Schwangerschaft kommt 34.
Nach dem aktuellen Erkenntnisstand ist auch das Risiko einer Extrauteringravidität
bei Eintritt einer Schwangerschaft trotz Anwendung von LNG nicht erhöht 35.
Off-Label-Gebrauch
Da eine in kurzem zeitlichen Abstand wiederholte Anwendung von LNG 1,5 mg
Zyklus- und damit Blutungsstörungen auslösen würde, ist nicht von einer über die
vorgesehene Notfallkontrazeption hinausgehenden Anwendung auszugehen.
Wirksamkeit
Die Hinweise auf eine möglicherweise eingeschränkte Wirksamkeit bei höherem
Körpergewicht der Anwenderin werden im Rahmen eines europäischen Verfahrens
untersucht, das alle zur Notfallkontrazeption eingesetzten Wirkstoffe einbeziehen
wird. Da die Anwendung von LNG zur Notfallkontrazeption zu keiner Schädigung der
Anwenderin oder eines Feten führt, ist der bislang ungeklärte Aspekt einer möglichen
Wirkungsminderung bei einer Untergruppe von Anwenderinnen aus fachlicher Sicht
nicht relevant für die Frage der Entlassung in die Apothekenpflicht.
33
Marston C, Meltzer H, Majeed A. Impact on contraceptive practice of making emergency hormonal
contraception available over the counter in Great Britain: repeated cross sectional surveys. BMJ. 2005
Jul 30;331(7511):271
34
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie,
http://www.embryotox.de/levonorgestrel.html
35
Glasier A. Emergency contraception: clinical outcomes. Contraception. 2013 Mar;87(3):309-13
11
AA
Da andererseits gesichert ist, dass die Wirksamkeit von LNG mit der seit dem
ungeschützten Verkehr bzw. seit dem Versagen einer Kontrazeptionsmethode
vergangenen Zeit abnimmt, führt ein vereinfachter Zugang zu LNG durch Entlassung
aus der Verschreibungspflicht zu einer früheren Einnahme und somit zu einer
optimierten Wirksamkeit.
Internationaler Vergleich
In ca. 80 Ländern weltweit (inkl. USA und der Mehrzahl der europäischen
Nachbarländer) ist LNG zur Anwendung in der Notfallkontrazeption bereits rezeptfrei
erhältlich.
Die WHO empfiehlt LNG als Arzneimittel zu Notfallkontrazeption und betont die hohe
Sicherheit des Wirkstoffs und das Fehlen von Kontraindikationen. Sie ist der Ansicht,
dass die Anwendung von LNG einfach und eine medizinische Überwachung für eine
korrekte Anwendung nicht notwendig ist 36.
Die Erfahrungen anderer Europäischer Mitgliedstaaten mit der Entlassung aus der
Verschreibungspflicht sind positiv, negative Auswirkungen auf Sexual- oder
Verhütungsverhalten wurden nicht beobachtet.
7.
Dosierungsangaben auf dem Rezept
Empfehlung des Sachverständigenausschusses:
Der Sachverständigenausschuss empfiehlt mehrheitlich die Aufnahme folgender
Ergänzung in die Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV):
Bei Arzneimitteln, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, sind
Dosierungsangaben auf in Deutschland ausgestellten und eingelösten Rezepten
verpflichtend einzutragen, es sei denn, es liegt dem Patienten ein Medikationsplan,
der das verordnete Arzneimittel umfasst, oder eine entsprechende schriftliche
Dosierungsanweisung der ärztlichen Person vor.
Begründung:
Im Rahmen der Richtlinie 2011/24/EU des Europäischen Parlaments und des Rates
vom 9. März 2011 über die Ausübung der Patientenrechte in der
grenzüberschreitenden Gesundheitsversorgung und insbesondere der
entsprechenden Durchführungsrichtlinie 2012/52/EU vom 20. Dezember 2012 mit
Maßnahmen zur Erleichterung der Anerkennung von in einem anderen Mitgliedstaat
ausgestellten ärztlichen Verschreibungen wird bestimmt, dass auf Verschreibungen,
die in einem anderen Mitgliedstaat als dem Behandlungsmitgliedstaat eingelöst
werden (Cross-border-Verschreibungen), die Dosierung anzugeben ist.
Vor diesem Hintergrund empfiehlt der Sachverständigenausschuss, im Rahmen der
Arzneimittelverschreibungsverordnung Angaben zur Dosierung auch für solche
36
WHO, 2010, http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_RHR_HRP_10.06_eng.pdf
12
AA
Rezepte vorzuschreiben, die in Deutschland ausgestellt und eingelöst werden, falls
dem Patienten keine andere Dosierungsanweisung vorliegt.
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