Dissertation Cramer, Kirsten
Werbung
Aus der Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der Universität zu Köln Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. Dr. h.c. K.-B. Hüttenbrink ________________________________________________________________________ Die transorale laserchirurgische Kehlkopfteilresektion bei Larynxkarzinomen: Behandlungsergebnisse an der Kölner Universitäts-HNO-Klinik von 1985 bis 2005 Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Zahnmedizin der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Kirsten Cramer aus Hürth Promoviert am 23. März 2011 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universitätsklinik Köln 2011 2 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1.Berichterstatter: Professor Dr. med. O. Guntinas-Lichius 2.Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. A. H. Hölscher Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich Unterstützungsleistungen durch meinen Doktorvater, Herrn Professor Dr. med. O. GuntinasLichius erhalten. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen. Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht veröffentlicht. Köln, den 13.09. 2010 Kirsten Cramer 3 Die dieser Arbeit zugrunde liegenden onkologischen Befunde wurden ohne meine Mitarbeit in der Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der Universität zu Köln im Rahmen der Tumorsprechstunde erhoben. Die Patientendatendaten wurden von mir selbst dort sowie im Mikrofilmarchiv der Universitätsklinik Köln erfasst und ausgewertet. Die statistische Auswertung erfolgte mit Unterstützung von Herrn Professor Dr. GuntinasLichius. 4 Danksagung Ich danke Herrn Professor Dr. Orlando Guntinas-Lichius für die freundliche Überlassung des Themas und seine kompetente Hilfe. Vor allem danke ich ihm sehr für sein Verständnis. Meinem Mann Rolf danke ich für seine seelische Unterstützung und die große Geduld. 5 Widmung Meinen Eltern in Dankbarkeit für eine schöne Studienzeit. 6 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 11 1.1 Das Kehlkopfkarzinom 11 1.2 Diagnostik 18 1.3 Therapie 21 1.4 Nachsorge 36 1.5 Prognose 38 1.6 Fragestellung 39 2. Material und Methoden 40 2.1 Patientenauswahl 40 2.2 Datenerhebung und Auswertung 41 2.3 Untersuchungsparameter 42 2.4 Ermittlung der onkologischen Ergebnisse 46 3. Ergebnisse 47 3.1 Epidemiologie 47 3.2 Präoperative klinische Befunde 50 3.3 Operation 52 3.4 Histopathologische Befunde 53 3.5 Postoperative Phase 58 3.6 Neck dissection 58 3.7 Kontroll-Mikrolaryngoskopien 61 3.8 Residualtumoren 67 3.9 Rezidive 73 7 3.10 Letzte Follow-Up Untersuchung 79 3.11 Onkologische Ergebnisse 80 4. Diskussion 154 4.1 Patientenkollektiv 154 4.2 Operationskomplikationen 154 4.3 Histopathologische Beurteilung 155 4.4 Stationärer Aufenthalt 156 4.5 Onkologische Ergebnisse 157 4.6 Radiotherapie 158 4.7 Vergleich zur konventionellen Chirurgie 159 4.8 Bedeutung der Kontroll-Mikrolaryngoskopie 160 5. Zusammenfassung 161 6. Literaturverzeichnis 163 7. Vorabveröffentlichungen von Ergebnissen 179 8. Tabellenverzeichnis 190 9. Abbildungsverzeichnis 196 10. Anhang 200 10.1 Lebenslauf 200 8 Verzeichnis der Abkürzungen Abb. Abbildung Cis Carcinoma in situ HNO Hals-Nasen-Ohrenheilkunde i.s. in situ IUCC International Union Contre le Cancer M. Musculus MLS Mikrolaryngoskopie ND Neck dissection opB ohne pathologischen Befund 9 1. Einleitung 1.1 Das Kehlkopfkarzinom 1.1.1 Epidemiologie Das Kehlkopfkarzinom ist der häufigste maligne Tumor des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches und macht etwa 0,8 % aller Malignome aus [50]. Der Anteil an den Kopf-Hals-Tumoren liegt bei 25-30% [107]. Bei Männern hat Kehlkopfkrebs einen Anteil von 1,3% an allen Krebserkrankungen, bei Frauen von 0,2%. Die Inzidenz (Anzahl der Neuerkrankungen im Jahr pro 100.000 Einwohner) liegt in Deutschland bei 3,9 [50]. Das Lebensalter bei Erstdiagnose liegt bei 40–70 Jahren. Es besteht ein Erkrankungsgipfel um das 66. Lebensjahr (Männer) und 69. Lebensjahr (Frauen) [50]. Die Geschlechtsverteilung zeigt ein häufigeres Auftreten bei Männern und liegt bei 6:1 [50]. Durch die zunehmende Zahl der Raucherinnen hat sich das Verhältnis in den letzten Jahrzehnten zu Ungunsten der Frauen verschoben. In den USA lag das Verhältnis 1956 bei 15:1, im Jahr 1990 bei 4,5:1 [93]. 1.1.2 Ätiologie Karzinome des Kehlkopfes entstehen aus Vorstufen dysplastischer Veränderungen (als Präkanzerosen) wie Leukoplakien, Pachydermien und Larynxpapillomen der Kehlkopfschleimhaut. Als Risikofaktoren sind Alkohol- und Nikotinkonsum bekannt. Starker Nikotinkonsum (über 40 Zigaretten/ Tag) erhöht das Risiko einer Erkrankung um das 30fache [26; 50]. 80% der Tumorerkrankungen des oberen Aerodigestivtraktes werden mit Tabakrauch in Verbindung gebracht [26]. Alkohol kann im Rahmen der multifaktoriellen Karzinogenese mitwirken und zelluläre Reparatursysteme stören. Der Anteil der aktiven oder ehemaligen Raucher unter Patienten mit Larynxkarzinom liegt bei 88–90% [49]. 50% der Patienten mit supraglottischen Karzinomen sind Alkoholiker, 85% trinken regelmäßig Alkohol. Als weitere Risikofaktoren sind inhalative Noxen wie Asbest und Verbrennungsgase sowie Nickel und polyzyklische Kohlenwasserstoffe bekannt [50]. 10 1.1.3 Lokalisation Die Einteilung der Lokalisation von Kehlkopfkarzinomen wird durch den Sitz des Tumors und die beteiligten anatomischen Strukturen definiert. Man unterscheidet folgende Regionen [107]: - Supraglottischer Raum (Vestibulum laryngis): Kehldeckel oberhalb des Os hyoidale, infrahyoidale Epiglottis, medialer Anteil der Plica aryepiglottica, Arytänoidregion und Taschenbänder. - Glottischer Raum (Glottis, Rima glottidis): Stimmlippen vom Boden des Morgagnischen Ventrikel bis zur Linea arcuata inferior, vorderen Kommissur, Interarytänoidregion (so genannte hintere Kommissur). - Subglottischer Raum: Kaudal der Linea arcuata inferior bis zur Unterkante des Ringknorpels. Eine Ausbreitung des Tumors über eine dieser drei definierten Regionen hinaus auf eine andere Region wird als transglottische Infiltration bezeichnet. Abbildung 1: Anatomie der Mund-, Hals und Kehlkopfregion [41] 11 Supraglottische Karzinome nehmen in Deutschland etwa 25% der Kehlkopfkarzinome ein [29]. Sie entstehen meist an der Epiglottis. Häufig befinden sie sich am Übergang zur Taschenfalte oder zentral auf dem Kehldeckel. Wenn der präepiglottische Raum erreicht ist, kann es zum Befall des Zungengrundes kommen. Durch das ausgeprägte lymphatische Netzwerk kommt es vermehrt im Frühstadium zu regionären Metastasen (35-40%) [107]. Glottische Karzinome nehmen in Deutschlang knapp 70% der Kehlkopfkarzinome ein [29]. Sie breiten sich fast immer entlang des ligamentum vocale aus. Durch zunehmende Infiltration des Arytänoidgelenks oder des paraglottischen Raums kommt es zur Einschränkung der Stimmlippenbeweglichkeit bis hin zum Stillstand der Stimmlippen. Es kann in alle Richtung zu Infiltrationen kommen; an der vorderen Kommissur wird leicht der Schildknorpel erreicht, lateral der paraglottische Raum. Durch die gering ausgeprägte Lymphversorgung treten Lymphknotenmetastasen selten und nur im fortgeschrittenen Stadium auf (unter 10%). Beim Nachweis einer Metastase muss unbedingt ein okkultes Zweitkarzinom ausgeschlossen werden, von dem diese Metastase womöglich ausgeht [107]. Subglottische Karzinome sind selten. Etwa 5% der Kehlkopfkarzinome finden sich in dieser Region [29; 107]. Sie präsentieren sich häufig mit großen Primärtumoren, da sie lange klinisch stumm bleiben. Bei etwa 50% der subglottischen Karzinome findet sich eine Knorpelinfiltration. Auch treten häufig regionale Lymphknotenmetastasen auf, da die Lymphgefäße in die Richtung der prälaryngealen Lymphknoten drainieren. Auch besteht die Gefahr des Befalls der Lymphknoten entlang der Trachea, was auch eine Erklärung für die hohe Rezidivgefahr der subglottischen Tumore bietet [107]. Transglottische Karzinome überschreiten den Ventrikel und befallen sowohl Stimmlippen als auch die Taschenfalten. Sie sind immer supraglottisch und glottisch sowie meist subglottisch angeordnet. Es besteht eine hohe Rezidivgefahr und eine hohe Rate von Lymphknotenmetastasen (26-52%) [62]. Fernmetastasen fallen insgesamt in ca. 1,5-4% der Fälle bei der klinischen Staginguntersuchung auf, Autopsiestudien ergeben eine Rate von 25%. Meist handelt es sich um Lungenmetastasen, seltener um Metastasen in der Leber [107]. Zweittumoren treten bei malignen Tumoren des oberen Aerodigestivtraktes in etwa 10% der Fälle synchron auf. Am häufigsten wird ein Bronchialkarzinom gefunden. Bei supraglottischen Malignomen liegen als Zweittumoren auch Oropharynx- oder Ösophaguskarzinome vor. Bei Exposition gegenüber Risikofaktoren (s.o.) steigt die Wahrscheinlichkeit für einen Zweittumor bis auf 40% [107]. 12 1.1.4 Histologie Der Kehlkopf ist mit mehrreihigem Flimmerepithel (respiratorisches Epithel) ausgekleidet, welches Becherzellen enthält. Auf den Stimmlippen und Teilen der laryngealen Epiglottisfläche befindet sich Schleimhaut mit mehrschichtigem Plattenepithel, welches sich im Alter auch auf andere Bereiche des Kehlkopfes ausdehnt. Diese Grenzzone ist bevorzugter Entstehungsort von Karzinomen. Ein chronischer Einfluss von Toxinen kann zur Entartung des Epithels führen. Bei Karzinomen des Kehlkopfes liegt in 90-95 % der Fälle ein verhornendes oder nicht verhornendes Plattenepithelkarzinom vor [49]. Andere, seltenere Malignome sind Adenokarzinome, adenoidzystische Karzinome, kleinzellige Karzinome, Non-Hodgkin-Lympome, mesenchymale Tumore und Metastasen. Das verrucöse Karzinom nimmt eine Sonderstellung unter den Plattenepithelkarzinomen ein, da es hochdifferenziert ist und zwar lokal destruierend wächst aber nicht metastasiert, da die Basalmembran nicht durchbrochen ist. 1.1.5 TNM-Klassifikation Die Einteilung der Larynxkarzinome erfolgt international nach der TNM Klassifikation der Union Against Cancer (UICC) (6. Auflage von 2002) [118]. Tabelle 1: Internationale Klassifikation (UICC) des Tumorstadiums bei supraglottischen Larynxkarzinomen (T-Kategorie) [118] Kürzel Klassifikation TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor ist auf einen Unterbezirk der Supraglottis begrenzt, Stimmlippenbeweglichkeit normal T2 Tumor infiltriert Schleimhaut von mehr als einem benachbarten Unterbezirk der Supraglottis oder Glottis oder eines Areals außerhalb der Supraglottis ohne Fixation des Larynx T3 Tumor auf den Larynx begrenzt, mit Stimmlippenfixation und/oder Tumor mit Infiltration des Postcricoidbezirks, des präepiglottischen Gewebes und/ oder geringgradiger Erosion des Schildknorpels (innerer Kortex) T4a Tumor infiltriert durch den Schildknorpel und/oder breitet sich außerhalb des Kehlkopfes aus, z.B. Trachea, Halsweichteile, Zungenmuskulatur, Halsmuskulatur, Schilddrüse, Ösophagus T4b Tumor infiltriert den Prävertebralraum, mediastinale Strukturen oder die Arteria Carotis Interna 13 Tabelle 2: Internationale Klassifikation (UICC) des Tumorstadiums bei glottischen Larynxkarzinomen (T-Kategorie) [118] Kürzel Klassifikation TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor auf Stimmlippe(n) begrenzt (kann auch vordere oder hintere Kommissur befallen), mit normaler Beweglichkeit T1a Tumor auf eine Stimmlippe begrenzt T1b Tumorbefall beider Stimmlippen T2 Tumor breitet sich auf Stimmlippenbeweglichkeit T3 Tumor auf den Larynx begrenzt, mit Stimmlippenfixation und/oder Invasion der Postkrikoidgegend und/oder des präepiglottischen Gewebes und/oder des paraglottischen Raumes mit geringgradiger Erosion des Schildknorpels (innerer Kortex) T4a Tumor infiltriert durch den Schildknorpel und/oder breitet sich außerhalb des Kehlkopfes aus, z.B. Trachea, Weichteile des Halses, eingeschlossen äußere Muskulatur der Zunge (M. genioglossus, M. hyoglossus, M. palatoglossus und M. styloglossus), gerade Halsmuskulatur, Schilddrüse, Ösophagus T4b Tumor infiltriert den Prävertebralraum, mediastinale Strukturen oder umschließt die Arteria carotis interna Supraglottis und/oder Subglottis aus und/oder Tumor mit eingeschränkter Tabelle 3: Internationale Klassifikation (UICC) des Tumorstadiums bei subglottischen Larynxkarzinomen (T-Kategorie) [118] Kürzel Klassifikation TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor auf die Subglottis begrenzt T2 Tumor breitet sich auf eine oder beide Stimmlippen aus, diese mit normaler oder eingeschränkter Beweglichkeit T3 Tumor auf den Larynx begrenzt, mit Stimmlippenfixation T4a Tumor infiltriert durch den Schildknorpel und/oder breitet sich außerhalb des Kehlkopfes aus, z.B. Trachea, Weichteile des Halses eingeschlossen, äußere Muskulatur der Zunge ( M. genioglossus, M. hyoglossus, M. palatoglossus und M. styloglossus ), gerade Halsmuskulatur, Schilddrüse, Ösophagus T4b Tumor infiltriert den Prävertebralraum, mediastinale Strukturen oder umschließt die Arteria carotis interna 14 Tabelle 4: Internationale Klassifikation (UICC) der regionären Lymphknoten bei Larynxkarzinomen (N-Kategorie) [118] Kürzel Klassifikation NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastase in solitärem ipsilateralen Lymphknoten, 3 cm oder weniger in größter Ausdehnung Tabelle 5: Internationale Klassifikation (UICC) der Fernmetastasen bei Larynxkarzinomen (M-Kategorie) [118] Kürzel Klassifikation MX Fernmetastasen können nicht beurteil werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Tabelle 6: Internationale Klassifikation (UICC) der Tumorstadiengruppierung bei Larynxkarzinomen [118] Stadium T-Kategorie N-Kategorie M-Kategorie 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T1, T2 N1 M0 T3 N0, N1 M0 T1, T2, T3 N2 M0 T4a N0, N1, N2 M0 T4b Jedes N M0 Jedes T N3 M0 Jedes T Jedes N M1 IVa IVb IVc 15 Die Beurteilung des Differenzierungsgrades und der Residualklassifikation erfolgt nach der internationalen Klassifikation der Union Contre le Cancer (IUCC 2002, 6. Auflage) (Tabelle 2 und 3) [118]. Tabelle 7: Internationale Klassifikation (IUCC) des histopathologischen Gradings (G-Kategorie) [118] Kürzel Klassifikation GX Differenzierungsgrad nicht beurteilbar G1 Gut differenziert G2 Mäßig differenziert G3 Schlecht differenziert G4 Undifferenziert Tabelle 8 : Internationale Klassifikation (UICC) der histopathologischen Residualklassifikation (R-Kategorie) [118] Kürzel Klassifikation RX Residualklasse nicht beurteilbar R0 Kein Residualtumor R1 Residualtumor mikroskopisch R2 Residualtumor makroskopisch 1.1.6 Symptomatik Frühsymptome des Kehlkopfkarzinoms können bei glottischen Tumoren auftreten. Der Befall der Stimmlippen führt zu Heiserkeit, da die physiologische Schwingung der Stimmlippen bei Phonation nicht mehr möglich ist. Eine Raumforderung des Kehlkopfes führt auch zu Husten, Räusperzwang und einem Fremdkörpergefühl im Hals sowie Schluckbehinderung. Bei supraglottischen Tumoren liegt häufig eine kloßige Stimme vor. Auch kommt es zu Halsschmerzen und Schmerzen beim Schlucken, typischerweise in die Ohren ausstrahlend. Andere Symptome sind blutiger Auswurf, inspiratorischer Stridor, Mundgeruch und Dyspnoe. Bei sub- und supraglottischen Karzinomen liegen meist keine Frühsymptome vor, weswegen sie häufig in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt werden, manchmal erst durch das Auftreten von Lymphknotenmetastasen [48; 29; 107]. 16 1.2 Diagnostik 1.2.1 Allgemein Bei Verdacht auf eine bösartige Erkrankung des Kehlkopfes erfolgt zunächst eine Betrachtung des äußeren Kehlkopfes, um Prozesse zu erkennen, die auf das Kehlkopfgerüst übergegriffen haben. Anschließend wird eine Kehlkopfspiegelung (indirekte Laryngoskopie) durchgeführt, in der Regel heute mit einem Endoskop mit Stablinsensystem (Lupenlaryngoskopie). Bei trotz Oberflächenanästhesie nicht überwindbarem Würgereiz ist gegebenenfalls eine fieberendoskopische Untersuchung des Larynx durch die Nase angebracht. Beurteilt wird die Ausdehnung des Befundes, die befallenen und angrenzenden Strukturen, die Wachstumsart des Tumors (exophytisch, submukös) und seine Beschaffenheit (glatt begrenzt, ulzeriert). Die Beweglichkeit der Stimmbänder wird beurteilt. Die Stimmlippenfunktion kann zusätzlich mittels einer Stroboskopie untersucht werden. Diese Untersuchung kann auch Aufschluss über eine Tiefeninfiltration des Tumors geben. Die wichtigsten bildgebende Verfahren sind Sonographie (B-Scan-Verfahren), Computertomographie (CT) sowie Kernspintomographie. Die Ultraschalluntersuchung dient in erster Linie der Auffindung und Verlaufskontrolle von Lymphknotenmetastasen des Halses. Die Kernspintomographie dient vor allem der Beurteilung der umgebenden Weichteile, die CT zeigt besonders die knöchernen Strukturen [48; 111; 99; 107]. 1.2.2 Mikrolaryngoskopie Bei der direkten Laryngoskopie unter Jet- oder Intubationsnarkose wird das Gewebe unter mikroskopischer Vergrößerung (6-40fach) als Mikrolaryngoskopie betrachtet und die Diagnosestellung von Kehlkopfveränderungen erleichtert und bei der Therapie die Schonung von gesundem Gewebe erleichtert. Relevante Strukturen können gezielt exponiert und sondiert werden; und die zusätzliche Verwendung von starren Winkeloptiken ermöglichen eine sehr genaue Betrachtung der einzelnen Kehlkopfabschnitte. Es können sehr gezielt diagnostische Untersuchungen vorgenommen, Gewebeproben entnommen und mikrochirurgische Eingriffe vorgenommen werden. Kontraindikationen sind Allgemeinerkrankungen, die eine Narkose verbieten. Gegebenheiten, die eine Mikrolaryngoskopie unmöglich machen sind anatomische Veränderungen der Halswirbelsäule oder Besonderheiten, die die Reklination des Kopfes einschränken sowie anatomische Einschränkungen wie Kieferklemme, weit vorstehende Frontzähne. 17 Zur Untersuchung wird der Patient in Rückenlage gelagert, sein Kopf rekliniert und das Laryngoskop vom Mundwinkel her über den Zungengrund eingeführt bis die Epiglottis aufgeladen werden kann. Nach Einstellung des Larynx wird das Laryngoskop über den Halteteller der Bruststütze fixiert (Stützautoskopie) und anschließend das Mikroskop vorgeschaltet. Risiken der Mikrolaryngoskopie sind Zahnschäden, Zahnlockerung oder Zahnextraktion, Schleimhaut- oder Weichteilverletzungen im Bereich der Lippen, Zunge oder Mundschleimhaut. Zur Vermeidung von Zahnverletzungen oder –lockerungen ist das Einbringen eines Zahnschutzes obligat, zum Schutz der oralen Strukturen ist besondere Umsicht anzuraten und um den zahnlosen Alveolarkamm zu schützen, werden in der Regel feuchte Kompressen verwendet. Schmerzhaft sind Zerrungen und Lazerationen der Gaumenbögen und der Pharynxwand. Es sollte am Schluss der Mikrolaryngoskopie immer eine genaue Inspektion erfolgen und tiefere Einrisse übernäht werden. Postoperativ ist in dieses Fällen eine antibiotische Therapie zur Vermeidung einer parapharyngealen Ausbreitung zu empfehlen. Eine Blutung kann abgesaugt, mittels eines adrenalingetränkten Tupfers oder per Laserkoagulation gestillt werden. Perioperativ auftretende Ödeme im Bereich des Operationsgebiets bedürfen in den meisten Fällen keiner Therapie. Postoperative Komplikationen sind die Ausbildung von Narben, Synechien und Stenosen. Sie sind durch besonders atraumatische Vorgehensweise in vielen Fällen zu vermeiden [48; 111; 107]. 18 Abbildung 2: Mikrolaryngoskopie, modifiziert nach [48]; 1 = Laryngoskoprohr; 2 = Epiglottis; Bruststütze. Auf der Abbildung ist zu erkennen, wie in reklinierter Kopfstellung die Epiglottis (2) auf das Mikrolaryngoskopie-Rohr (1) aufgeladen ist und eine direkte Sicht auf den Kehlkopf möglich wird. Die Fixierung der Apparatur erfolgt über die Bruststütze (3). Der Intubationsschlauch (4) läuft neben dem Mikrolaryngoskopie-Rohr entlang. 1.2.3 Staging Im Rahmen des Tumorstagings erfolgen zusätzlich eine endoskopische Untersuchung, eine Biopsie, sowie eine Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen, eine Sonographie des Abdomens und bei richtungsweisender Symptomatik ein CT-Thorax, eine Skelettszintigraphie oder Röntgenzielaufnahmen. Diese Untersuchungen dienen dem Ausschluss von Zweitkarzinomen und von Fernmetastasen [99]. 19 1.3 Therapie Zur Behandlung des Kehlkopfkarzinoms lassen sich vier therapeutische Hauptstrategien unterscheiden [49]: 1.die alleinige chirurgische Therapie 2.die chirurgische Therapie in Kombination mit Radiotherapie oder Radiochemotherapie (multimodale Therapie; Vorbestrahlung, Nachbestrahlung, Vor- und Nachbestrahlung (Sandwichtechnik)) 3.die alleinige Radiotherapie 4.die kombinierte Radiochemotherapie, neuerdings insbesondere die neoadjuvante Chemotherapie vor Radiatio oder Radiochemotherapie in so genannten OrganerhaltProgrammen Die Therapieauswahl richtet sich nach der Tumorlokalisation und -größe, weiterem Staging, Alter des Patienten und Komorbidität und zur Verfügung stehenden Therapieverfahren. 1.3.1 Chirurgische Therapie Geschichtlicher Überblick Die gezielte Behandlung von Erkrankungen des Kehlkopfes war bis Mitte des 19. Jahrhunderts durch mangelnde Diagnose- und Eingriffsmöglichkeiten nicht möglich: 1855 entwickelte der spanische Gesangslehrer García den Kehlkopfspiegel, der 1858 von Türck und Czermak systematisch für die Kehlkopfspiegelung zum Einsatz gebracht wurde. 1873 führte Billroth die erste Laryngektomie durch. Die entstandene Wunde wurde mit einer Tamponade versorgt und der offenen Granulation überlassen. 1879 wurde diese Operationsmethode von Gluck und Soerensen in der Weise modifiziert, die noch heute Anwendung findet. Sie begründeten die Prinzipien der Kehlkopfchirurgie. 1884 wurde Kokain als Oberflächenanästhetikum entdeckt, was laryngeale Untersuchungen wesentlich erleichterte. 1897 wurde von Kilian erstmals ein Bronchialfremdkörper mithilfe eines beleuchteten starren Rohres entfernt. Dies stellte den Anfang der Endoskopie dar [20]. 20 Bis zum Ende des 19. Jahrhunderts war bei allen Kehlkopftumoren die Laryngektomie die Therapiemethode der Wahl. Anfang des 20. Jahrhunderts wurden Möglichkeiten der Kehlkopfteilresektion und Organrekonstruktion entwickelt, um die massiven körperlichen und psychischen Einschränkungen, die mit dem Verlust des Kehlkopfes einhergingen zu verringern. Die vertikale Kehlkopfteilresektion wurde von Gluck et al. (1913), Hautant (1926) und Leroux-Robert geprägt, der neben der Laryngofissur und der Thyreotomie die frontolaterale Teilresektion entwickelte (1945). Von allen Operationsmethoden wurden diverse Modifikationen entwickelt [99]. 1960 wurde von Kleinsasser die Mikrolaryngoskopie (siehe 1.2.2.) entwickelt, die neben der verbesserten Diagnostik die mikrochirurgische minimal-invasive Chirurgie in die Laryngologie einführte. Zuerst erfolgte auf diesem Weg die gezielte Biopsieentnahme, danach wurde die Anwendung auf die Resektion von gutartigen Veränderungen ausgeweitet. Nach anfänglichem Zögern setzte sich die mikrolaryngoskopische Entfernung von Präkanzerosen und Karzinomen immer mehr durch [48; 46]. Erst mit der Entwicklung der Laserchirurgie gewann der endoskopische Zugang zum Kehlkopf für operative Eingriffe Bedeutung. 1970 wurde der CO2-Laser mit dem Operationsmikroskop und dem Mikromanipulator kombiniert, der die Strahlenführung des Lasers regelte [99]. 1972 führten Strong und Jako den Laser zur Entfernung von gutartigen Kehlkopftumoren ein. Die guten Erfolge führten schon 1975 zur Erweiterung der Anwendung auf kleinere bösartige Prozesse, wie umschriebene Stimmlippenkarzinome [105; 106; 99]. Heute hat sich die endolaryngeale laserchirurgische Therapie als sicheres Verfahren zur Resektion von allen Tumoren, die primär kurativ funktionserhaltend resektabel erscheinen, in vielen Ländern durchgesetzt. 21 Die verschiedenen extraoralen und transoralen chirurgischen Therapieverfahren Das Ausmaß der operativen Therapie hängt von der Größe des Befundes, dem Differenzierungsgrad des Tumors und dem histopathologischen Befund der Gewebeprobe ab [107]. Laryngofissur: Die Spaltung des Schildknorpels in der Mittellinie ermöglicht den direkten Zugang zum Operationsgebiet. Bei ausgedehnten oder nicht einzusehenden Tumoren (insbesondere in der vorderen Kommissur) ist dem externen Zugang aufgrund der besseren Übersicht der Vorzug zu geben. Chordektomie: Es erfolgt die ein- oder beidseitige Exzision der erkrankten Stimmlippenmukosa unter je nach vorliegender Infiltrationstiefe maximalem Erhalt des M. vocalis. Dieser Eingriff wird vor allem bei glottischen T1-Karzinomen durchgeführt. Meist wird ein endolaryngealer Zugang gewählt, gelegentlich ist aufgrund der besseren Übersichtlichkeit eine Thyreotomie (s. o.) angezeigt. Die Resektion erfolgt konventionell oder laserchirurgisch. Wegen des kleinen Resektionsgebietes ist eine Tracheostomie nur in Ausnahmefällen notwendig. Nach der Abheilung resultiert häufig ein narbiges Ersatzstimmband, mit dem meist eine gute Phonation möglich ist. Vertikale frontolaterale Teilresektion nach Leroux-Robert: Bei Übergreifen des Tumors von der Stimmlippe auf die vordere Kommissur oder auch auf die Gegenseite werden die Stimmlippe sowie der infiltrierte Anteil der vorderen Kommissur und ggf. die betroffene kontralaterale Seite dreieckförmig resiziert. Kehlkopfteilexstirpation nach Hautant: Bei überwiegend subglottisch ausgedehnten Tumoren, die bis an den Aryknorpel heranreichen ohne Befall des Kricoarytänoidgelenkes wird ein vertikales Segment aus Ring- und Schildknorpel entfernt. Der hintere Anteil des Knorpelskelettes verbleibt, so dass es sich nicht um eine komplette Halbseitenexstirpation handelt. Abbildung 3: Kehlkopfteilexstirpation nach Hautant [111] 22 Vertikale Hemilaryngektomie nach Gluck-Sörensen: Bei streng einseitigem Tumor mit Übergreifen auf den Aryknorpel wird eine Resektion der Stimmlippe und der kompletten Knorpelanteile der betroffenen Seite durchgeführt. Die Probleme beim Wiedererlernen des Schluckaktes führen zu einer Reduktion der Indikationsstellung, zumal heute alternative Eingriffe möglich sind. Abbildung 4: Hemilaryngektomie nach Gluck-Sörensen [111] Horizontale supraglottische Teilresektion nach Alonso: Im Falle eines supraglottischen T1oder T2-Tumors und einer tumorfreien Stimmlippe mit voller Beweglichkeit werden über diesen Zugang die Epiglottis, das befallene Taschenband und ggf. das obere Schildknorpeldrittel entfernt. Bei diesem Eingriff ist eine Tracheostomie notwendig. Es wurden zahlreiche Modifikationen entwickelt. Krikohyoidopexie: Dies ist eine Form der subtotalen Laryngektomie, die bei ausgedehnten Tumoren der vorderen Kommissur, des Petiolus der Epiglottis oder bei großen supraglottischen oder transglottischen Karzinomen Anwendung findet. Es werden über einen externen Zugang der gesamte präepiglottische Raum, der Schildknorpel, das Zungenbein, Stimmlippen, Taschenfalten, Epiglottis und möglicherweise ein Aryknorpel teilweise oder ganz entfernt. Von einer Krikohyoidoepiglottopexie spricht man, wenn der kraniale Anteil der Epiglottis erhalten bleibt. Diese Therapiemethode ist vor allem in Frankreich, Italien und Nordamerika bei T1-bis T3Tumoren weit verbreitet. In Deutschland wird die Methode aufgrund der guten Ergebnisse der endolaryngealen Laserchirurgie selten angewandt [111; 107] 23 Hemilaryngektomie: Liegt ein streng einseitiger supraglottischer Befund vor, wird die betroffene Epiglottishälfte sowie die entsprechenden Anteile der Stimmlippe und der Taschenfalte entfernt. Dieser Eingriff erfolgt heute nur noch selten. Laryngektomie: Bei ausgedehnten, infiltrierenden glottischen und supraglottischen Tumoren, sowie meist bei subglottischen und transglottischen Tumoren, insbesondere bei Befall des Krikoids und/oder beidseitigem Befall des Arytänoidknorpels muss eine Totalexstirpation des Larynx erfolgen. Der gesamte Kehlkopf samt Zungenbein und präepiglottischer Loge wird vom oberen Anteil des Hypopharynx und der Trachea abgesetzt. Damit werden Luftund Speiseweg definitiv getrennt. Das passager entstehende Pharyngostoma wird als Neopharynx verschlossen und der Stumpf der Trachea als Tracheostoma in die Halshaut eingenäht. Bei ausgedehnten subglottischen Tumoren ist oft eine Resektion von mindestens zwei nicht-befallenen Trachealknorpeln notwendig, bei großen supraglottischen Karzinomen bedarf es oft der Mitresektion von oropharyngealen Strukturen, in solchen Fällen ist manchmal die chirurgische Rekonstruktion der Schluckstrasse nötig [111; 107]. Auch erfolgt die Laryngektomie häufig bei einem Rezidivtumor nach vorheriger Radio(chemo)therapie als Salvage-Laryngektomie oder bei einem Rezidiv nach vorherigen kehlkopferhaltenden transoralen oder extraoralen Operationen. Ebenso ist manchmal eine funktionelle Laryngektomie angezeigt, wenn durch organerhaltende Therapie kein funktionell akzeptables Ergebnis, zum Beispiel bei chronischer Aspiration, zu erzielen ist [111; 107]. Debulking: Inkurable Tumore, die zu funktionellen Problemen führen (Schluck- oder Atmungsstörungen) können palliativ operativ verkleinert werden. Dieser Eingriff kann die Lebensqualität der Patienten verbessern. Auch ist dieser Eingriff geeignet, um vorerst eine Tracheotomie zu vermeiden. In diesem Fall ist auch die Vaporisation von Tumorgewebe mittels Laser möglich [48; 111; 107]. Endoskopische Therapie Der endolaryngeale Zugangsweg verbessert nicht nur die diagnostischen Möglichkeiten sondern ermöglicht auch minimal-invasive, schonende operative Eingriffe. Es imponieren die praktischen Vorteile wie exakte Schnittführung, geringere Blutung und geringere postoperative Schwellung. Komplikationen, weniger Daraus Belastung resultieren für den weniger Patienten, perikürzere und postoperative Operations- und Hospitalisierungsdauer und somit geringere Kosten [99]. Grundsätzlich widerspricht das Zerteilungsprinzip dem der klassischen Blockresektion. Bei der Teilung des Gewebes wird 24 die Beurteilung der Tiefeninfiltration des Tumors möglich und die Resektion kann befundbezogener und sichere erfolgen. Oft ist ein weiterer Grund, die Gewebeteile durch den kleinen endolaryngealen Zugang entfernen zu können. Dennoch gilt vor allem das gleiche onkologische Ziel, nämlich den Tumor komplett zu entfernen und die Resektion im Gesunden abzuschließen. Histologische Untersuchungen zeigen, dass die Laserstrahlen die Lymphbahnen verschließen und es keine Hinweise darauf gibt, dass die Zerteilung des Tumors mit höherer Lymphknotenmetastasierung einhergeht [111]. Die onkologischen und funktionellen Ergebnisse der endoskopischen Therapie von T1- und T2- sind mit denen konventioneller Operationsmethoden vergleichbar [27; 107]. Laserchirurgische Therapie 1960 gelang Maiman erstmals die experimentelle Realisierung der stimulierten Emission von Lichtstrahlen. Diese Art Lichtverstärker wurde LASER (Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation) genannt [111]. Grundlagen Laut Bohr-Atommodell erfolgt unter Absorption oder Emission der Energieaustausch zwischen Elektronen. Nach Änderung der Energie von einem niedrigen in einen höheren Energiezustand fällt das angeregte Elektron wieder in den Zustand niedrigerer Energie zurück. Dies wird als spontane Emission bezeichnet. Hiernach kommt es zur Emission weiterer Photonen als Kettenreaktion. Im System eines 3-Niveau-Lasers werden durch Zufuhr von Energie die Elektronen in einen angeregten Zustand angehoben, von dem sie schnell und strahlungslos in das langlebige metastabile Laserniveau übergehen, das als Speicher dient. Aufgrund der schnellen Entvölkerung des Laserniveaus und der nicht ausreichenden Pumpenenergie sind 3-NiveauLaser fast immer gepulste Lasersysteme. Aufbau Ein Laser besteht im Wesentlichen aus dem aktiven Lasermedium, der Pumpquelle und dem optischen Resonator. Das aktive Lasermedium ist das Material, dessen Atome oder Moleküle zur Besetzungsinversion angeregt werden. Die Lasermedien werden in verschiedenen Aggregatzuständen genutzt. Elemente der Lathanoide (Nd, Ho, Er, Tm) werden in Gläser oder 25 Kristalle eingebettet (Festkörperlaser), für Gaslaser werden überwiegend Edelgase als Medium eingesetzt. In der Larynxchirurgie wird überwiegend der CO2-Laser verwendet. Mit Hilfe der Pumpquelle wird die Besetzungsinversion erzeugt. Die Energiezufuhr erfolgt entweder optisch durch Einstrahlung von Lichtenergie oder elektrisch durch Hochfrequenzstrahlung, Gasentladung oder elektrischen Strom. Der optische Resonator, im einfachsten Fall zwei planparallele Spiegel, erzeugt eine stehende Welle und erhöht die optische Ausbeute der emittierten Laserstrahlung. Innerhalb des Resonators bilden sich Eigenschwingungen (Moden) aus, die verschiede Strahlendurchmesser und Intensitäten des Laserstrahls bewirken. Bei Halbleiterlaser bilden die Endflächen der Kristalle bereits den Resonator. Eigenschaften der Laserstrahlung Im Vergleich zur konventionellen Lichtquelle besitzen alle Wellenzüge der Laserstrahlung die speziellen Eigenschaften Kohärenz (in Phase zueinander), Monochromasie (gleiche Wellenlänge und Frequenz) und geringe Strahlendivergenz (paralleler Srahlengang). Die Abgabe der Laserstrahlung ist in verschiedenen zeitlichen Formen möglich, Es wird zwischen kontinuierlicher, getakteter und gepulster Strahlung unterschieden, welche unterschiedliche Wechselwirkungen mit dem Gewebe erzielen. Lichttransmissionsysteme Nach Verlassen des Resonators wird das Laserlicht mittels Spiegelgelenkarm oder Lichtwellenleiter (LWL) zum Gewebe transportiert. Er besteht aus einem inneren Kern (Core) und einem Mantel (cladding), transparente Medien, die die Lichtführung bewirken, und einer äußeren Hülle (Buffer), die der Stabilität dient. Die Laserlichtapplikation an das Zielgewebe erfolgt durch adaptierte Zusatzinstrumente und Hilfsmittel, die eine Fokussierung der Laserstrahlen, Einhaltung festgelegter Bestrahlungsflächen und Abstandshaltung zum Gewebe ermöglichen. In solchen Systemen sind zusätzlich Spül- und Absaugvorrichtungen implementiert um vor Abbrandprodukten und Beschlag zu schützen. Optische und thermische Gewebeeigenschaften Die Wechselwirkung der Laserstrahlung mit biologischen Geweben ist abhängig von den spezifischen Parametern der Strahlung und des Gewebes. Nach dem Auftreffen auf das Gewebe kommt es je nach Auftreffwinkel zur Reflexion eines Teils der Strahlen. Nach dem 26 Eindringen erfährt ein Teil einen geringfügigen Richtungswechsel, der innerhalb des Gewebes erneut erfolgt. Es kommt zum Verbleib im Gewebe (Absorption) oder zum erneuten Austritt (Remission), klinisch erkennbar an einem roten Hof um den Auftreffpunkt. Der Anteil der Strahlung, die das Gewebe durchdringt, wird Transmission genannt. Sie entfalten ihre Wirkung in der nächsten Gewebeschicht. Laserinduzierte biologische Wirkungen Die Laserparameter können unterschiedlich kombiniert angewandt werden und sehr unterschiedliche Effekte erzielen. Bei den thermischen Verfahren mit höherer Bestrahlungsstärke kommt es zu biologischen Wirkungen, die mit reversiblen oder irreversiblen Gewebeveränderungen sowie Veränderungen der spezifischen Gewebeeigenschaften einhergeht. Über einer Temperatur von 45°C kommt es je nach Einwirkzeit zu einer dauerhaften Gewebeschädigung, über 58°Csetzt nach 10 Sekunden die irreversible Denaturierung ein. Es folgt die Koagulation (65°C), die zur Blutstillung genutzt wird, ab 100°C siedet das Gewebe (Zellzerstörung). Die Karbonisation erfolgt ab 150°C, das Gewebe wird schwarz, Vaporisation und Verbrennung erfolgen oberhalb von 300°C. Für die klinische Anwendung gilt, die Laserparameter langsam zu steigern. Das Gewebe soll koaguliert und nicht verbrannt werden (blanching not charring) [39]. Der in der Larynxchirurgie verwendete CO2-Laser funktioniert, indem kontaktfrei das Gewebe erwärmt bzw. verbrannt und es somit getrennt wird. Es kommt dabei zur Versiegelung von Lymphgefäßen und kleineren Blutgefäßen. Die Vorteile des CO2 Lasers sind die Schnittgenauigkeit, die minimale Traumatisierung, die Abwesenheit von postttraumatischen Ödemen und die geringe Schmerzhaftigkeit. Ein großer Nachteil ist die schwierige Beurteilbarkeit der Tumorgrenzen durch die entstehende Karbonisationszone an den Schnitträndern [100, 104]. 27 Laserchirurgische Operation Anästhesie Bei Larynx-Eingriffen findet die Operation in der Regel in Allgemeinanästhesie statt. Bei der Allgemeinanästhesie besteht die Gefahr der atmosphärischen Kontamination sowie die Gefahr der fehlgeleiteten Laserenergie, die zu Sichtbehinderungen während der Operation führen können, oder Verletzungen des Patienten oder des Personals bewirken können. Eine weitere Gefahr der Laseranwendung am intubierten Patienten ist der Tubusbrand. Armierung des Tubus mit Schutzmaterialien oder die Verwendung spezieller laserresistenter Tuben bieten keinen absoluten Schutz. Eine sicherere Möglichkeit der Allgemeinanästhesie ist das tubuslose Verfahren mittels „High frequency jet ventilation“, bei dem eine höhere Atemfrequenz und kleinere Tidalvolumina als bei der Spontanatmung vorliegen [39]. Geschichte Die Anwendung des chirurgischen Lasers in der Medizin begann in den frühen 1970er Jahren. Zunächst beschränkte sich die Anwendung auf die Funktion des Laserstrahls als ein neuartiges Skalpell bei offenen Operationen [39]. Die Möglichkeiten der organerhaltenden, schonenden Techniken in der mikroskopischen Chirurgie wurden schnell klar und die transorale Lasermikrochirurgie entwickelte sich zu einer Methode, die minimal-invasive Eingriffe mit den Vorteilen der Lasertechnik verband. Dazu zählen die chirurgische Präzision, die gute Kontrolle, der Gewebeeffekt und die kontaktfreie Technik [42]. Ein weiterer Vorteil ist die Tatsache, dass der entstandene Defekt meist schnell von Schleimhaut überwachsen wird, was eine chirurgische Defektdeckung unnötig macht. Zunächst wurden lediglich benigne Erkrankungen wie Zysten und Granulome mit dieser Technik behandelt. Durch die technische Weiterentwicklung und die guten Ergebnisse wurde die Anwendung bald auf die Therapie maligner Prozesse ausgeweitet [39; 99]. 28 Prinzipien der endolaryngealen Laserchirurgie und Unterschiede zur konventionellen Chirurgie Heute ist die laserchirurgische Therapie ein etabliertes Behandlungskonzept, wobei die Bewertung dieser Methode hinsichtlich reproduzierbarer Langzeitergebnisse nicht abgeschlossen ist. Es bedarf einer soliden Ausbildung und Erfahrung in mikrochirurgischen Behandlungstechniken. In den letzten Jahrzehnten erfolgten eine erhebliche Weiterentwicklung der unterschiedlichen mikrochirurgischen Eingriffe, eine Ausdehnung der Indikationsstellung und die Entwicklung von neuem Instrumentarium. So wurde in Deutschland in den meisten HNO-Kliniken für die Resektion von T1- und T2-Tumoren das Konzept der offenen Kehlkopfoperation von der endoskopisch durchgeführten ersetzt. Grundsätzlich unterscheidet die laserchirurgische Therapie sich von den Prinzipien der klassischen Tumorchirurgie: 1) In Fällen, bei denen eine Resektion en bloc nicht möglich ist, der Tumor bewusst in mehreren Blöcken entfernt wird. 2) Die Resektion orientiert sich unter Organerhalt an den klinisch sichtbaren Tumorgrenzen ohne einen großen Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe einzuhalten. 3) Aufgrund der Karbonisationszone am Präparaterand durch den CO2-Laser ist der Rand histopathologisch schwieriger zu beurteilen. Aus diesem Grund kommt den histopathologischen Untersuchungen der Präparateränder und den zeitnahen Kontrollen eine besondere Bedeutung zu. Kann eine komplette Resektion des Tumors nicht sicher bestätigt werden, wird eine Nachresektion oder eine kurzfristige mikrolaryngoskopische Kontrolle indiziert. Die Zerstörung von Tumoren durch Vaporisieren wird nicht empfohlen, da eine histopathologische Beurteilung nicht möglich ist. Die Problematik der Karbonisationszone, die eine Beurteilung erschwert, ist bei den modernen CO2-Lasern und der Arbeit mit niedriger Leistung (3 bis 5 Watt) zwar geringer geworden, aber auch heute noch nicht zu vernachlässigen [99; 1]. Das Karbonisationsverhalten des Gewebes gibt dem erfahrenen Operateur während der Operation einen Hinweis, dass noch Tumorgewebe vorliegt, wenn die Schnittdauer verlängert und die Karbonisation verstärkt ist. Das Zerteilen des Tumors hat sich inzwischen als sicher erwiesen, da durch den Laserstrahl eine Versiegelung der Lymphgefäße erfolgt und es nicht zu gehäuftem Auftreten zervikaler oder Fernmetastasen kommt [48; 11; 99]. 29 Weitere Vorteile der transoralen laserchirurgischen Technik sind der minimal-invasive Zugang und die Vermeidung einer Tracheostomie, die blutungsarme Schnitttechnik, die dadurch gute Sicht und die Möglichkeit der gleichzeitigen Verwendung des Operationsmikroskops. Während und nach laserchirurgischen Eingriffen stehen alle weiteren Therapieoptionen offen, wie Ausweitung des Eingriffs, konventionelle chirurgische Maßnahmen und sämtliche postoperative adjuvante Konzepte. In der Regel entfallen Defektdeckung und Rezidivfrüherkennung rekonstruktive erleichtern. Peri- Maßnahmen, und was Nachresektionen postoperative Komplikationen und wie Ödembildung, Schmerzen, Infektionen und Blutungen treten seltener auf als bei konventionellen Eingriffen [104; 68]. Alle genannten Vorteile basieren auf einer sehr sorgfältigen präoperativen Diagnostik und Indikationsstellung sowie vor allem auf den technischen und diagnostischen Fähigkeiten des Operateurs und nicht zuletzt der sicheren histopathologischen Aufbereitung und Beurteilung der Gewebeproben. Ebenso ist die laserchirurgische Behandlung eine Möglichkeit der organerhaltenden Therapie von Rezidiven nach Bestrahlungstherapie oder einer vorherigen laserchirurgischen Therapie [103]. Die endolaryngeale Laserchirurgie im Larynx hat Grenzen bei der Tumorexposition. Die Resektion im lateralen Kehlkopfabschnitt und im Bereich der vorderen Kommissur wird beim endoskopischen Zugang zunehmend tangentialer und die Übersicht schlechter. Je nach patienten- und auch operateurbezogener Situation ist eine Einstellung des betroffenen Bereiches nicht ausreichend möglich. Vor allem bei tief infiltrierenden Prozessen kann dies der Fall sein. Dann ist eine laserchirurgische Therapie nicht indiziert. Eine wesentliche Limitierung der transoralen Kehlkopfchirurgie ist funktioneller Natur: Bei großflächiger Resektion der supraglottischen Strukturen kann es zu persistierenden Schluckstörungen mit Entwicklung einer chronischen Aspiration kommen. Daher sind solche ausgedehnten Resektionen nur ausgewählten Patienten mit geringer Komorbidität vorbehalten. Wie bei den offenen chirurgischen Verfahren besteht die Gefahr der Nachblutung und der postoperativen Synechiebildung. Zu den Vorteilen der offenen Vorgehensweise gehören die bessere Übersicht und die Möglichkeit der sofortigen Rekonstruktion der reduzierten oder entfernten laryngealen Strukturen. Dies ist das führende Argument der Befürworter der offenen Chirurgie [1; 99]. 30 1.3.2 Kölner Konzept In Köln wird seit 1986 die transorale Laserresektion für maligne Kehlkopftumoren angewandt [28, 113]. Von Thumfart und Eckel wurde eine Klassifikation der Resektionsausdehnung je nach Tumorgröße entwickelt (Tabelle 9). Nach dem Kölner Konzept gibt es folgende Indikationen für die endolaryngeale laserchirurgische Therapie: Glottische, subglottische und supraglottische Larynxkarzinome der Stadien T1 und T2 sowie Carcinomata in situ und schwere dysplastische Veränderungen der Kehlkopfschleimhaut. In Ausnahmefällen werden auch Tumoren größer T2 transoral laserchirurgisch operiert [113]. Tabelle 9: Klassifikation von endolaryngealen laserchirurgischen Larynx-Teilresektionen bei glottischen Kehlkopfkarzinomen nach Thumfart/Eckel [113] Typ Ausdehnung der Resektion Tumortyp I Mukosa Stimmlippe Tis II Chordektomie, vorderes Drittel der Stimmlippe intakt T1a III Ausgedehnte Chordektomie, vordere Kommissur bis Thyroidknorpel, subglottische Region einschließlich Membrana Cricothyreoidea T1b IV Laryngeale Ausräumung, alle Strukturen bis Thyroid-/ Cricoid-/ Arytänoidknorpel T2 Abbildung 5: Typ-II-Resektion [111] Abbildung 6: Typ-III-Resektion [111] 31 Komplikationen und Folgen der operativen Eingriffe Perioperative Komplikationen: Intraoperativ auftretende Blutungen bei laserchirurgischen Operationen können meist einfach mittels Koagulation gestillt werden. Ein Adrenalintupfer führt ebenfalls zur Vasokonstriktion. Bei größeren verletzten Gefäßen wird eine Umstechung vorgenommen. Ein perioperativer Blutdruckanstieg ist zu vermeiden. Postoperative Komplikationen: Postoperative Blutungen, die vor allem bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, auftreten, bedürfen der sorgfältigen Überwachung. In der Literatur finden sich Angaben zwischen 2 und 7 % [7; 3; 12] Persitierende Blutungen müssen revidiert werden. Bei starker Blutung kann auch eine Gefäßunterbindung von außen notwendig sein. Todesfälle aufgrund von Nachblutung sind in der Literatur nicht zu finden [7; 3; 12] Nach Stellknorpel-Exstirpation kommt es durch den Lymphstau zu atemrelevanten Ödemen, die durch Gabe von Kortison behandelt werden können. Ebenfalls kommen Komplikationen durch Aspiration vor. Spätkomplikationen: Im Zuge der Heilung und Vernarbung können Narbensegel (Synechien) zwischen den Stimmbändern auftreten. In Studien finden sich zwischen 10 und 26 % [7; 12]. Diese treten häufig im Bereich der vorderen Kommissur auf oder auch als Brückensynechien, die die Stimmlippen im mittleren Bereich verbinden. Kleinere dünne Narbensegel können laserchirurgisch entfernt werden. Es erfolgt die vorübergehende Einlage eines Kunststoffröhrchens in die vordere Kommissur um eine erneute Synechienbildung zu vermeiden. Bei größeren, derben Synechien oder Rezidiven wird eine Thyreotomie durchgeführt und zur Rezidivvermeidung für etwa 3-4 Wochen ein T-förmiges Röhrchen eingenäht, bis die betreffenden Anteile der Stimmbänder wieder überhäutet sind. Zur Vermeidung einer Synechiebildung im Bereich der vorderen Kommissur können oberflächliche T1b-Stimmlippentumore auch in zwei Operationen mit 6-8 Wochen Abstand entfernt werden [111]. Je nach Resektionsareal kann es auch, vor allem bei vor- oder nachbestrahlten Patienten, zu einer postoperativen Larynxstenose kommen. Je nach Ausmaß und Lage der Resektion resultieren aus dem Eingriff am Kehlkopf unterschiedlich ausgeprägte Stimmstörungen. Sie reichen von einer verhauchten, schwachen Stimme über Heiserkeit bis hin zur Aphonie. In Studien fanden sich bis zu 95% heisere Patienten [7]. Oft bildet sich ein narbiges Ersatzstimmband oder die Phonation wird durch Übung verbessert. Logopädische Behandlungen sind in diesen Fällen von Nutzen. Diese Maßnahmen werden unter der Rubrik Stimmrehabilitation (1.4.3) genauer beleuchtet. 32 1.3.3 Radio- und Chemotherapie Beim Vorliegen von T1- und T2-Stimmlippenkarzinomen kann als Alternative zur Operation eine alleinige Bestrahlung als primäre kurative Behandlungsmethode angewandt werden. Nebenwirkungen (persistierendes Ödem, Perichondritis) treten häufiger auf als nach operativen Eingriffen und die Rezidiverkennung ist erschwert, da es häufig zu einer radiogenen Entzündungsreaktion kommt. Die histologische Tumorkontrolle ist bei radiogenen Reaktionen erschwert. Die Heilungsergebnisse von T1/N0-Tumoren bei alleiniger Strahlentherapie werden mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 98% angegeben [63]. Postoperativ angewandt dient die Strahlentherapie der lokoregionären Tumorkontrolle und ist vor allem bei Primärbefunden der Größe T3 und T4, d.h. Erkrankungen mit hoher Rezidivgefahr indiziert. Da die Laserchirurgie bei kleineren Tumoren indiziert ist, findet man folglich selten eine Indikation zur Nachbestrahlung allein aufgrund des T-Stadiums. Eine erhöhte Rezidivgefahr besteht auch bei Karzinomen, die primär nicht im Gesunden entfernt worden waren (R1/R2 Resektion), solchen, die die vordere Kommissur erreichten, denen, die einen hohen Grad der Entdifferenzierung aufwiesen. Auch beim Vorliegen von Halslymphknotenmetastasen (pN+) wird an die Operation eine Bestrahlungstherapie angeschlossen. Bei operativ nicht beherrschbaren Befunden oder Fernmetastasen oder inkurativen Zweittumoren wird die Strahlentherapie als alleinige palliative Behandlung oder in Kombination mit einer Chemotherapie durchgeführt. Im Sinne einer Induktions-(Neoadjuvanten)Chemotherapie werden vor chirurgischer oder radiologischer Therapie mehrere Zyklen gegeben, um eine Tumorverkleinerung zu bewirken und die Chancen auf Heilung zu erhöhen. Im zweiten Therapieansatz verabreicht wird die Behandlung von mikroskopischen Läsionen angestrebt, die Ausgangspunkt von Rezidiven sein könnten. Die Chemotherapie als alleinige kurative Behandlungsmethode ist nicht möglich, sie findet vorrangig als palliative Maßnahme bei inkurablen Tumoren Anwendung [99; 107]. 33 1.3.4 Lymphknotenausräumung Eine Indikation zur Ausräumung der Halslymphknoten als therapeutische Neck dissection besteht bei gleichzeitigem Vorliegen von Halslymphknotenmetastasen (N+). Die Ausdehnung des Eingriffs hängt vom erhobenen Lymphknotenbefund ab (Tabelle 10). Auch ohne Vorliegen von klinischen Halslymphknotenmetastasen (cN0) besteht eine Indikation bei supraglottischen und subglottischen Tumoren sowie bei glottischen Tumoren ab Tumorstadium T3 aufgrund der hohen Rate von 30-50% [16] von okkulten Metastasen als selektive Neck dissection. Eine beidseitige Operation ist indiziert bei mittellinienüberschreitenden Primärtumoren und bei Lokalisationen mit beidseitigem Lymphabfluss (Supraglottis, Subglottis). Bei histopathologisch bestätigten Metastasen (pN+) ist eine Nachbestrahlung indiziert [49; 111; 107]. Folgen der Neck dissection ist eine Verschlankung des Halses, je nach Ausdehnung kommt es zu narbigen Einziehungen. Aus der Resektion des Plexus cervicalis oder des Nervus accessorius resultieren Taubheit der Halshaut oder eine Einschränkung der Beweglichkeit des Armes. Der Verschluss der Vena jugularis interna kann zu vorübergehenden Gesichtschwellungen führen. Die Durchführung der Neck dissection nach einem zeitlichen Intervall hat den Vorteil, dass es nicht zu einer Verbindung der äußeren mit der inneren Öffnung kommt, was die Morbidität verringert. Auch wird nach ausgedehnten Eingriffen, die mit postoperativen Schluckstörungen und somit Aspiration mit Husten einhergehen, die Gefahr einer Nachblutung des operierten Halses durch das Husten verringert. Es empfiehlt sich eine Wartezeit von 4-8 Tagen, nach erfolgter histopathologischer Untersuchung der Gewebeproben des Ersteingriffs kann der Eingriff simultan mit einer möglicherweise notwendigen transoralen Nachresektion erfolgen. Tabelle 10: Ausmaß der Lymphknotenausräumung [42] Bezeichnung Ausmaß Selektiv Entfernung mindestens einer, aber nicht aller im oberen Luft- und Speiseweg hauptsächlich drainierenden Lymphknotenlevel unter Erhalt der drei nicht lymphatischen Strukturen (Vena jugularis interna, Nervus accessorius und Musculus sternocleidomastoideus). Modifiziert-radikal Entfernung der Halslymphknoten der Regionen I - V und Erhalt mindestens einer nicht-lymphatischen Struktur (Vena jugularis interna, des Nervus accessorius und des Musculus sternocleidomastoideus ) Radikal Entfernung der Halslymphknoten der Regionen I – V sowie aller drei nicht lymphatischen Strukturen (Vena jugularis interna, Nervus accessorius und Musculus sternocleidomastoideus). 34 1.4 Nachsorge 1.4.1 Allgemein Die postoperative Nachbehandlung beinhaltet meist die Einhaltung einer Stimmruhe oder zumindest Stimmschonung. Eine logopädische Therapie kommt je nach Stimmstatus und Schluckfunktion in Frage. Es wird eine Vorstellung beim behandelnden niedergelassenen HNO-Arzt erbeten, die erste Kontrolle in der Klinik erfolgt meist nach 4-6 Wochen. Die Tumornachsorge dient in erster Linie dem frühzeitigen Auffinden von Residualtumoren oder Rezidiven, um gegebenenfalls noch rechtzeitig eine weitere kurative Therapie durchführen zu können. Auch die Feststellung von Krankheits- und Therapiefolgestörungen wird so gewährleistet. Mehr als 80% der Tumorrezidive treten innerhalb von zwei Jahren nach Ersteingriff auf [107], so dass in diesem Zeitraum eine besonders engmaschige Kontrolle im Abstand von wenigen Wochen angezeigt ist. Es besteht eine hohe Inzidenz von Zweittumoren im Bereich der oberen Luft- und Speisewege (2-5%), was ebenfalls eine lebenslange Nachsorge erfordert [99]. Barlet fand in einer Studie über 497 Patienten mit Tumoren des oberen Aerodigestivtraktes 73 Zweittumore, was einem Anteil von 14,7% entspricht. 11 dieser Tumore fanden sich im HNO-Bereich(15%) [8]. Allgemein sind folgende Nachsorgeintervalle beim niedergelassenen HNO-Arzt und in der behandelnden Klinik anzustreben: - 1. Jahr: 8 Wochen - 2. Jahr 12 Wochen - Bis 5. Jahr: 6 Monate - Ab 5. Jahr: 12 Monate Die reguläre Tumornachsorge umfasst die Anamnese, HNO-ärztliche Lupenlaryngoskopie und/oder flexible Endoskopie. Ebenso wird eine sonographische und palpatorische Untersuchung der Halsweichteile durchgeführt, bei Rezidiv- oder Metastasenverdacht folgen weitere bildgebende Verfahren (CT, MRT). Je nach Art des Eingriffs und Ausmaß des Befundes werden mikrolaryngoskopische Kontrollen durchgeführt (s.1.4.4). Eine histopathologische Untersuchung gewonnener Gewebeproben ist obligat. 35 1.4.2 Rehabilitation Die Rehabilitationsmaßnahmen im Anschluss an den stationären Aufenthalt hängen von dem durchgeführten Eingriff ab. Die Rehabilitation der Patienten nach Kehlkopfteilresektion, vor allem nach ausgedehnten konventionellen Eingriffen im direkten Anschluss an die Operation sehr aufwändig, da oft eine hohe Aspirationsgefahr besteht, die ein intensives Schlucktraining stationäre notwendig machen. Dadurch entsteht oft eine lange Aufenthaltsdauer. Stimmrehabilitation Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Stimmbildung nach laserchirurgischen Eingriffen operativ zu verbessern. Typischerweise wird mit einem solchen Eingriff 6 Monate bis 1 Jahr nach der Laserchirurgie abgewartet um den Heilungsverlauf zu verfolgen. In erster Linie wird eine operative Stimmrehabilitation den Patienten angeboten, bei denen eine logopädische Therapie nicht zum Erfolg geführt hat. Nach Resektionen, die einen unzureichenden Stimmlippen- oder Glottisschluss zur Folge haben, wird eine aufbauende Operation durchgeführt. Die Augmentation von reduziertem Gewebe erfolgt durch die Injektion von entnommenem autologem Bauchfettes in Stimmlippen, Taschenfalten, aryepiglottische Falten des Larynx oder mediale Wand des Sinus piriformis. Auch die Injektion von Fett in den Musculus thyroarytaenoideus ist möglich, um eine Atrophie der Stimmlippen oder einen inkompletten Glottisschluss zu vermeiden. Bei der Thyreoplastik erfolgt nach nicht erfolgreicher Stimmlippenmedialisierung durch Augmentation das Einsetzen eines autologen Knorpelimplantats oder eines Implantats aus alloplastischem Material wie Hydroxylapatit, Gore-Tex oder Titan [111]. Nachsorge nach Kölner Konzept Nach dem Kölner Konzept folgen dem endolaryngealen laserchirurgischen Ersteingriff nach 6 und 12 Wochen eine Kontroll-Mikrolaryngoskopie, in der multiple Biopsien im ehemaligen Tumorgebiet entnommen werden um einen Residualtumor auszuschließen. Nach negativem klinischem und histopathologischen Ergebnis folgen ab dann lupenlaryngoskopische Nachuntersuchungen. Sofern keine verdächtigen Befunde vorliegen, werden diese Untersuchungen bei den vierteljährlichen Kontrollen wiederholt. Im Falle eines Verdachts auf einen Residualtumor erfolgt entweder eine erneute Resektion oder es wird nach wenigen Wochen eine weitere mikrolaryngoskopische Kontrolle durchgeführt. Auch folgt jedem Rezidivverdacht im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung eine genauere diagnostische 36 Untersuchung mittels Computertomographie, Kernspintomographie, oder Mikrolaryngoskopie [113]. 1.5 Prognose Die Prognose des Larynxkarzinoms hängt wesentlich von Sitz, Größe und Infiltrationstiefe des Primärtumors ab, sowie von Anzahl und Größe vorliegender Lymphknoten- oder Fernmetastasen [16; 9]. Folgende 5-Jahres-Überlebensraten werden erzielt: Glottisches Karzinom Die Prognose des isolierten Stimmlippenkarzinoms ist sehr gut, da ein frühes Auftreten von Symptomen häufig zur frühen Diagnose führt. Eine eingeschränkte Stimmlippenbeweglichkeit bedeutet das Einwachsen in die Aryknorpelgegend, was die Prognose deutlich verschlechtert [107]. - T1: 80-95% - T2: 85-90% - T3: 80% - T4: 45-60% Supraglottisches Karzinom Durch das spätere Auftreten von Symptomen und die rasche Metastasierung in die laterozervikalen Halslymphknoten hat das supraglottische Karzinom eine schlechtere Prognose [107]. - T1: 80% - T2: 70% - T3: 50% - T4: 30% Subglottischen Karzinom Die Prognose dieses seltenen Malignoms ist wesentlich schlechter, bezogen auf alle Stadien liegt sie bei 35-60% [107]. 37 1.6 Fragestellung Die vorliegende Arbeit betrachtete Patienten- und Tumorcharakteristika von Patienten mit bösartigen Tumoren des Larynx an der Universitäts-Hals-Nasen-Ohren-Klinik Köln zwischen 1985 und 2005. Besondere Beachtung fanden die onkologischen Ergebnisse, vor allem aber die Auswirkung der im Kölner Konzept vorgesehenen Kontroll-Mikrolaryngoskopien auf das onkologische Ergebnis im Verhältnis zu den aufgetretenen Komplikationen. 38 2. Material und Methoden 2.1 Patientenauswahl Für die vorliegende Studie wurden die Daten von 275 Patienten, die sich von 1985 bis 2005 an der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der Universität zu Köln einer endolaryngealen laserchirurgischen Kehlkopfteilresektion aufgrund eines malignen Tumors unterziehen mussten, untersucht. Basierend auf der Tumordatenbank der Kölner Klinik wurden alle Patienten identifiziert, die an einem Tumor im Kehlkopf oder an einem Tumor mit Einbruch in den Kehlkopf erkrankt waren. Die Patientenakten und archivierten Mikrofilme wurden ausgewertet. Eingeschlossen in die vorliegende Arbeit wurden nur Patienten mit malignen Tumoren des Kehlkopfes, die primär laserchirurgisch und kurativ therapiert wurden. Nicht in die Untersuchung eingeschlossen wurden Patienten, bei denen die Primäroperation nicht laserchirurgisch oder nicht in primär kurativer Absicht durchgeführt wurde, sowie diejenigen, bei denen wesentliche Eingriffe nicht in der Klinik für Hals-NasenOhrenheilkunde der Universität Köln durchgeführt wurden. Die ursprüngliche Liste von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren aus der Tumordatenbank umfasste 916 Patienten. Soweit direkt erkennbar, wurden Patienten, die nicht am Kehlkopf oder nicht laserchirurgisch operiert worden waren, sofort aussortiert. Auch wenn kein maligner Tumor vorlag, wurde die Akte nicht gesucht. So wurden 548 Akten gefunden und bearbeitet. Es erfolgte ein erneuter Ausschluss der Patienten, die nicht die gesuchten Kriterien erfüllten. Bei 113 Patienten wurde die erste Operation konventionell durchgeführt, 38 Patienten hatten ein Karzinom eines anderen Organs, in 10 Fällen lag ein gutartiger Tumor vor, 6 Patienten wurden nicht operiert. Sechs Mal wurde nur eine palliative Kombinationstherapie aus Radiatio und Chemotherapie durchgeführt, dreimal eine alleinige kurative Bestrahlungstherapie. 12 Patienten waren bereits alio loco operiert worden und 85 Akten konnten nicht gefunden werden oder waren unvollständig. Nach dieser Selektion konnten die kompletten Datensätze bei 275 Patienten (50,2% von 548) erhoben werden. Dieses Gesamtkollektiv wurde in Hinblick auf Patientencharakteristika, Tumoreigenschaften, Therapieverfahren sowie onkologische und funktionelle Ergebnisse untersucht. 39 2.2 Datenerhebung und Auswertung Die Daten wurden retrospektiv erhoben. Daten der Patienten, die sich in laufender Behandlung in der Tumorsprechstunde befanden, konnten aus den Krankenakten erhoben werden. Die Akten der verstorbenen Patienten lagen als Mikrofilme vor. Die Daten von 195 Patienten (70,9%) wurden Krankenakten entnommen, 80 Patientenakten (29,1%) lagen in Form von Mikrofilmen vor. Die Sichtung der Krankenakten erfolgte im Gebäude der Klinik für Hals-NasenOhrenheilkunde, die der Mikrofilme im Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universitätsklinik zu Köln. Es wurden Krankenblätter, Untersuchungs- und Operationsberichte, Arztbriefe, histopathologische, radiologische und sonographische Befunde betreffend die stationären Aufenthalte sowie Berichte der Nachuntersuchungen im Rahmen der Tumorsprechstunde und anderer Untersuchungen gesichtet. Die Datenerhebung wurde im März 2004 begonnen. Der Beobachtungszeitraum endete am 09.09.2005. An diesem Datum erfolgte für die 71 Patienten, deren Nachbeobachtungszeit postoperativ 2 Jahre unterschritt und keine aktuelle Information zu den Patienten in den Akten vorlag (25,8%), eine Anfrage an das zuständige Melderegister. Von den 71 Anfragen wurden 70 Anfragen von den Melderegistern beantwortet. Dies entspricht einer Rücklaufquote von 98,6 % Die Erstellung des Eingabeformulars und der Datentabellen erfolgte mit Microsoft Access (2003) sowie mit Microsoft Excel (Version XP) Für die statistische Auswertung wurde das Programm SPSS für Windows (Version 12.0) verwendet. 40 2.3 Untersuchungsparameter Das Gesamtkollektiv wurde im Bezug auf folgende Patientenkenndaten und Faktoren betrachtet und statistisch analysiert: • Patientendaten: Kennnummer, Name, Adresse, Krankenversicherung • Alter und Geschlecht • Anamnese: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, andere maligne Tumorerkrankungen, präoperative Chemotherapie, Nikotin- und Alkoholkonsum Als Herz-Kreislauf-Erkrankung fanden folgende Erkrankungen Erwähnung: medikamentös behandelte Hyper- und Hypotonie, Zustand nach Apoplex, Herzinfarkt oder operativen Eingriffen am Herzen, Herzfehler, arterielle Verschlusskrankheit An Stoffwechselerkrankung wurden berücksichtigt: Diabetes mellitus, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises Die Definition des Alkoholkonsums wurde folgendermaßen eingestuft: - „viel Alkohol“ bei täglichem Konsum oder Angabe der Abhängigkeit - „früher viel“ bei ehemals täglichem Konsum oder Angabe der früheren Abhängigkeit. Als Konsum von viel Nikotin wurde das Rauchen von mehr als 5 Zigaretten täglich definiert. Als „ehemaliger“ Raucher wurde ein Patient nach einem Monat Nikotinabstinenz eingestuft. • Tumor: Lokalisation, Seite, TNM-Stadium, Tumorstadium (Tabellen 4 -9) • Operation: Datum, Dauer des eigentlichen Eingriffs (laut Operationsbericht, ohne Anästhesieein- und -ausleitung), Resektionsklasse (Tabelle 10), Komplikationen Folgende intraoperative Komplikationen wurden berücksichtigt: Problematische Anästhesie (Atmungsprobleme, Herz-Kreislauf-Störungen), erschwerte Tumorresektion, intraoperative starke Blutung, Verletzung von Schleimhaut oder Zähnen, Notwendigkeit der Tracheostomie. Auch das Legen einer Magensonde wurde dokumentiert. Es fanden die Komplikationen Erwähnung, die im Operationsbericht ausdrücklich genannt wurden. • Histologie: Tumorart, Differenzierungsgrad (Tabelle 2), Residualklasse (Tabelle 3) • Post-operative Phase: Bezeichnet die Behandlungsphase im unmittelbaren Zusammenhang mit dem operativen Eingriff. In den meisten Fällen entsprach sie der 41 Dauer der stationären Behandlung ab dem Operationstag. Ein erneuter stationärer Aufenthalt des Patienten kurz nach der Entlassung oder nach kurzer Unterbrechung wurde mit zur postoperativen Phase gezählt. Dauer der stationären Behandlung, anschließende Bestrahlung, Chemotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie, pathologische TNM-Klasse (Tabellen 4-9), Änderung der TNM-Klasse prä- und postoperativ, postoperative Komplikationen wie HerzKreislauf-Störungen, Atmungsschwierigkeiten, Schluckstörung, Aspiration, Nachblutungen mit der Notwendigkeit eines weiteren Eingriffs, Notwendigkeit der Tracheotomie aufgrund von postoperativen Komplikationen, Infektion, Aphonie, starke Schmerzen, Fistelbildung • Neck dissection: Datum, Ausmaß (Tabelle 11), Histologie (pN) • Nachresektionen von Verdachtsfällen oder bestätigten Tumorresiduen bis zu 4 Monate nach Ersteingriff. • Revision von Verdachtsfällen oder bestätigten Tumorrezidiven ab 4 Monate nach Ersteingriff Methode, Datum, Ausmaß der Resektion (Tabelle 10), Histologie, Residualklasse (Tabelle 3) Es wurde zwischen endolaryngealer laserchirurgischer und Operation von außen unterschieden. Bei den laserchirurgischen Eingriffen wurde, wenn möglich, die Resektionsklasse erfasst. Bei der Beurteilung des histopathologischen Ergebnisses wurde zwischen dem Ergebnis Plattenepithelkarzinom, dysplastische Gewebeveränderung oder Gewebeprobe ohne pathologischen Befund unterschieden. 42 • Kontroll- Mikrolaryngoskopie/n: Anzahl, Datum, Befunde, Histologie, Schäden durch den Eingriff. Es wurden der klinischen Befund und das histopathologische Ergebnis erfasst. Die klinische Beurteilung unterschied: keinen Verdacht auf einen bösartigen Tumor, Verdacht auf einen Residualtumor oder ein Tumorrezidiv, Feststellung eines Residualtumors oder eines Tumorrezidivs oder Feststellung eines Zweittumors. Das histopathologische Ergebnis wurde unterteilt in die Beurteilung des untersuchten Gewebes als nicht pathologisch verändert, eine nicht sicher auszuschließende pathologische Veränderung oder die Feststellung eines Residualtumors oder eines Tumorrezidivs. • Zweittumoren: Es wurden alle weiteren malignen Tumoren, die im weiteren Beobachtungszeitraum festgestellt wurden erwähnt. • Beobachtungsende: Spätkomplikationen (gravierende Beschwerden, die nicht in unmittelbarem Zusammenhang mit der Erstoperation standen), Tumorfreiheit des Kehlkopfes nach letzter Untersuchung, Erhalt des Großteils und der Funktion des Kehlkopfes, Datum der letzten Untersuchung, Todestag. Unter Spätkomplikationen wurden Probleme erfasst, die nicht in unmittelbarem Zusammenhang mit einer Operation oder einem Kontrolleingriff standen. Dazu zählten ausgeprägte Heiserkeit oder Aphonie, die Ausbildung einer Synechie oder einer Fistel, fortbestehende Atmungs- oder Schluckstörungen, persistierende Aspiration, starke Schmerzen und Probleme, die durch adjuvante Maßnahmen entstanden, wie Schmerzen, Vernarbungen oder Nervenlähmungen nach Lymphknotenausräumung oder Schmerzen, Hautreaktionen oder Unverträglichkeitsreaktionen nach Radio-/ Chemo-/ oder Kombinationstherapie. Zur Erfassung dieser Parameter wurde in Microsoft Access ein Erhebungsbogen (Abb. 7) generiert. 43 Abbildung 7: Erhebungsbogen Patientendaten 44 2.4 Statistik: Ermittlung der onkologischen Ergebnisse Zur Ermittlung der onkologischen Ergebnisse wurde die Methode zur Berechnung der Überlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier verwendet [11]. Aus den Überlebenszeiten einer Patientengruppe wird die Wahrscheinlichkeit P(t) für einen Teil der Patientengruppe S (t), einen Zeitraum (t) zu überleben, berechnet. Eine Beobachtungseinheit wurde vom Operationstag bis zum Tag der letzten Untersuchung oder dem Todestag oder dem Tag der Anfrage beim Einwohnermeldeamt festgelegt. Von Patienten, die nicht in den Berechnungszeitraum fielen, wurden nur Daten bis zum Ausscheiden aus der Studie verwendet, diese Überlebenszeit wurde als ‚zensiert’ bezeichnet. Bei den Gruppenvergleichen in der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier wurde der Log-Rank-Test angewandt. Das Ergebnis des statistischen Signifikanztests wird bei einem Signifikanzniveau, also einem pWert von 0,05 als statistisch signifikant gewertet. Folgende Parameter wurden betrachtet: Unkorrigiertes Überleben (englisch: overall survival) Dies bezeichnet den Zeitraum vom Ersteingriff bis zum Tod wobei die Todesursache nicht berücksichtigt wird. Die Daten der Patienten, die am Ende des Untersuchungszeitraums noch lebten oder bei denen nicht bekannt war, ob sie noch lebten, wurden zensiert. Krankheitsfreies Überleben (englisch: disease free survival) Dies bezeichnet den Zeitraum vom Ersteingriff bis zur klinischen und histopathologischen Feststellung eines Rezidives, bis zum Tod ohne Auftreten eines Rezidives oder bis zum Ende des Untersuchungszeitraumes ohne Auftreten eines Rezidives. Die Daten der Patienten, bei denen kein Rezidiv aufgetreten war, wurden zensiert. Laryngektomie-freies Überleben (englisch: laryngektomy free survival) Dies bezeichnet den Zeitraum vom Ersteingriff bis zur Laryngektomie, bis zum Tod ohne Laryngektomie oder bis zum Ende des Untersuchungszeitraumes ohne Laryngektomie. Die Daten der Patienten, deren Kehlkopf erhalten wurde, wurden zensiert. Larynxkarzinom-spezifisches Überleben (englisch: cancer specific survival) Zeitraum vom Ersteingriff bis zum Tod aufgrund des Larynxkarzinoms, bis zum Tod aufgrund einer anderen Ursache oder bis zum Ende des Untersuchungszeitraums. Die Daten der Patienten, die nicht am Larynxkarzinom verstorben waren, wurden zensiert. 45 3. Ergebnisse 3.1 Epidemiologie 3.1.1 Geschlechts- und Altersverteilung Die Gruppe von 275 Patienten umfasste 241 Männer (87,6%) und 34 Frauen (12,4%). Kehlkopftumoren lagen somit überwiegend bei Männern vor. Das Verhältnis von Männern zu Frauen betrug 7:1. Das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Operation lag zwischen 18 und 87 Jahren, im Mittel waren die Patienten 62 ± 10 Jahre alt. Die Frauen waren durchschnittlich 63 ± 12 Jahre alt, die Männer im Durchschnitt 62 ± 9,5 Jahre (Abb.8). Abbildung 8: Altersverteilung zum Zeitpunkt der Erstoperation (mit Normalverteilungskurve) 46 3.1.2 Komorbidität Bei 149 Patienten (54,2%) lag eine chronische Herz-Kreislauf-Erkrankung vor, bei 98 (35,7%) eine Stoffwechselerkrankung. 31 Patienten (11,3%) wiesen eine weitere bösartige Tumorerkrankung auf (Tabelle 11). Die Lokalisation dieser Tumoren wurde nicht erhoben. Tabelle 11: Komorbidität Erkrankung Herz-Kreislauf-Erkrankung Stoffwechsel-Erkrankung Maligner Tumor Häufigkeit 149 98 31 Prozent 54,2 35,6 11,3 3.1.3 Alkoholkonsum 70 Patienten gaben an, viel Alkohol zu trinken (25,5%); 118 gaben an, wenig zu trinken (42,9%); 55 waren abstinent (20%). 32 Patienten (11,6%) gaben früheren Abusus an (Tabelle 12). Tabelle 12: Alkoholkonsum Konsum Viel Wenig Kein Ehemals viel Gesamt Häufigkeit 70 118 55 32 275 Prozent 25,5 42,9 20,0 11,6 100 3.1.4 Nikotinkonsum Vor der Tumorbehandlung rauchten 177 Patienten (64,4%), davon 160 viel (58,2%) und 17 wenig (6,2%). 32 Patienten hatten nie geraucht (11,6%) und 66 Patienten (24,0%) gaben früheren Nikotinkonsum an (Tabelle 13). Tabelle 13: Nikotinkonsum vor der Tumorbehandlung Konsum Viel Wenig Kein Ehemals Gesamt Häufigkeit 160 17 32 66 275 Prozent 58,2 6,2 11,6 24,0 100 47 Nach der primären Tumorbehandlung rauchten von den 177 Rauchern 64 Patienten weiterhin (36,1 % von 177), davon 51 unverändert (28,8% von 177) und 13 weniger (7,3% von 177). 88 Raucher (49,7% von 177) hatten den Nikotinkonsum eingestellt. Unter den früheren Rauchern und Nichtrauchern hatte ein Patient erneut begonnen (aufgrund des Todes der Ehefrau). Bei 25 Patienten (9,1% von 275) gaben die Unterlagen keinen Aufschluss über das Rauchverhalten nach der Operation. Von diesen rauchten zu Beginn des Untersuchungszeitraums 23 Patienten viel, 2 wenig und einer war bereits Ex-Raucher (Tabelle 14). Tabelle 14: Nikotinkonsum der 177 Raucher nach der Erstbehandlung Konsum Noch Weniger Ehemals Unbekannt Gesamt Häufigkeit 51 13 88 25 177 Prozent 28,8 7,34 49,71 9,1 100 Die gemeinsame Betrachtung des Nikotin- und Alkoholkonsums zeigte, dass über drei Viertel der Patienten (209, 76%) sowohl Alkohol- als auch Nikotinkonsum angaben. Viel Alkoholkonsum bei gleichzeitigem starkem Nikotinkonsum, beendeten Konsum eingeschlossen, lag bei 99 Patienten vor (36%) 48 3.2 Präoperative klinische Befunde 3.2.1 Tumorlokalisation 204 Tumore, fast drei Viertel, waren im glottischen Abschnitt des Kehlkopfes lokalisiert (74,2%), 50 befanden sich supraglottisch (18,2%), 4 subglottisch (1,5%) und bei 17 Patienten (6,2%) lag eine transglottische Infiltration vor (Tabelle 15). Tabelle 15: Tumorlokalisation Ebene Ebene Glottisch Subglottisch Supraglottisch Transglottisch Gesamt Häufigkeit 204 4 50 17 275 Prozent 74,2 1,5 18,2 6,2 100 125 Karzinome befanden sich auf der linken Seite (45,5%), 117 auf der rechten (42,5%) und 33 Tumore betrafen beide Seiten (12,0%) (Tabelle 16). Tabelle 16: Tumorlokalisation Seite Seite Rechts Links Beidseits Gesamt Häufigkeit 117 125 33 275 Prozent 42,5 45,5 12,0 100 3.2.2 Klinische Tumorausdehnung (cT) 232 Patienten (84,4%) befanden sich vor dem ersten operativen Eingriff im Stadium cT1 oder cT2. In 16 Fällen befanden sie sich in Stadium cT3. Bei drei Patienten (1,1%) lag ein Tumor der Kategorie cT4 vor. 24 Mal wurde ein Carcinoma in situ diagnostiziert (Tabelle 17). Tabelle 17: Tumorausdehnung klinisch Klasse cT1 cT2 cT3 cT4 Gesamt Häufigkeit 154 102 16 3 275 Prozent 56,0 37,1 5,8 1,1 100 49 3.2.3 Klinische regionäre Lymphknotenmetastasen (cN) Bei 266 Patienten (96,7%) konnte klinisch keine Beteiligung der regionären Lymphknoten festgestellt werden. In 3 Fällen (1,1%) lag eine einseitige Beteiligung vor, eine beidseitige Lymphknotenmetastasierung fand sich bei 6 Patienten (2,2%) (Tabelle 18). Tabelle 18: Regionäre Lymphknotenmetastasen klinisch (cT) Klasse cN0 cN1 cN2 Gesamt Häufigkeit 266 3 6 275 Prozent 96,7 1,1 2,2 100 3.2.4 Fernmetastasen (cM) Bei keinem Patienten konnte zum Zeitpunkt der ersten Operation ein Vorliegen von Fernmetastasen festgestellt werden. Dies ist definitionsgemäß Teil der Indikation für eine laserchirurgische Therapie nach dem Kölner Konzept. 3.2.5 Tumorstadium (cTNM) Fast die Hälfte der untersuchten Patienten (132, 48,0%) wiesen das UICC-Stadium I auf, 92 Patienten (33,5%) wurden dem Stadium II zugeordnet. In 18 Fällen (6,5%) war das Stadium III erreicht, bei 9 Patienten (3,3%) wurde ein Stadium IV diagnostiziert. Das Stadium 0 lag bei 24 Patienten vor (8,7%). Diese Patienten hatten primär ein Carcinoma in situ (Cis) (Tabelle 19). Tabelle 19: Tumorstadium klinisch (UICC 2002) Stadium 0 I II III IV Gesamt Häufigkeit 24 132 92 18 9 275 Prozent 8,7 48,0 33,5 6,5 3,3 100 50 3.3 Operation Das Datum der Ersteingriffe erstreckte sich vom 16.11.1985 bis zum 13.05.2005. Die Dauer des Eingriffs lag zwischen 10 und 245 Minuten, durchschnittlich bei 57 ± 39 Minuten. 3.3.1 Intraoperative Komplikationen Die Operation verlief in 245 Fällen (89,1%) komplikationslos. Bei 31 Eingriffen (11,27%) kam es zu folgenden Komplikationen: Notwendigkeit der Tracheostomie (5), Blutung (5), erschwerte Resektion (3), Zahnverletzungen (2), postoperative Atmungsprobleme durch operationsbedingte Schwellung oder Ödembildung (1). Bei 14 Patienten wurde eine Magensonde gelegt. (Tabelle 20). Tabelle 20: Operationskomplikationen beim Ersteingriff Komplikation Magensonde Tracheostomie Erschwerte Resektion Zahnverletzung Atmung Blutung Gesamt Häufigkeit 14 5 3 2 1 5 31 Prozent 45,16 16,13 9,68 6,45 0,4 16,13 100 3.3.2 Resektionsklasse nach der Klassifikation von Thumfart und Eckel Die Resektionen des Primärtumors erfolgten in folgendem Ausmaß: Tabelle 21: Resektionsklasse beim Ersteingriffs nach Thumfart/ Eckel [113] Klasse I II III IV Epiglottektomie Keine Angabe Gesamt Häufigkeit 30 97 61 47 23 17 275 Prozent 10,9 35,3 22,2 17,1 8,4 6,2 100 51 3.4 Histopathologische Befunde 3.4.1 Histologische Klassifizierung Die histologische Untersuchung ergab bei 253 Gewebeproben (92,0%) die Diagnose Plattenepithelkarzinom. In 9 Fällen (3,3%) handelte es sich um ein verrucöses Karzinom. Zwölfmal (4,4%) lag eine Gewebedysplasie vor und in einem Fall war keine histopathologische Beurteilung möglich (Tabelle 22). Klinisch hatte in diesem Fall ein Verdacht auf einen Residualtumor bestanden und die nach 21 Tagen erfolgte KontrollMikrolaryngoskopie sowie die Neck dissection waren ohne pathologischen Befund. Tabelle 22: Histopathologischer Typ beim Ersteingriff Typ Plattenepithel- Karzinom Verrucöses Karzinom Dysplasie Kein Befund Gesamt Häufigkeit 253 9 12 1 275 Prozent 92,0 3,3 4,4 0,4 100 Den Differenzierungsgrad des Tumors beurteilten die Pathologen bei 24 Gewebeproben als Carcinoma in situ (8,7%). In 46 Fällen wurde G1 diagnostiziert (16,7%), 179 Mal G2 (6,15%) und 24 Proben ergaben G3 (8,7%). Zwei Untersuchungen lieferten kein auswertbares Ergebnis (0,7%) (Tabelle 23). Tabelle 23: Histopathologisches Grading beim Ersteingriff Grading Ca in situ G1 G2 G3 GX Gesamt Häufigkeit 24 46 179 24 2 275 Prozent 8,7 16,7 65,1 8,7 0,7 100 Die Resektion erfolgte der histopathologischen Begutachtung nach zu urteilen bei 137 Eingriffen im gesunden Gewebe (49,8%). In 106 Fällen (38,5%) waren mikroskopische Tumoranteile im Randgebiet zu finden (R1). Bei 5 Resektaten (1,8%) lagen makroskopische Residuen vor (R2). 27 Gewebeproben (9,8%) erlaubten keine genaue Beurteilung der Residualklasse (RX) (Tabelle 24). Tabelle 24: Residualklasse beim Ersteingriff Klasse R0 R1 R2 RX Gesamt Häufigkeit 137 106 5 27 275 Prozent 49,8 38,5 1,8 9,8 100 52 3.4.2 Tumorausdehnung pathologisch (pT) Nach der postoperativen und histopathologischen Begutachtung erfolgte die Beurteilung der Ausdehnung des Tumors bei 153 Patienten (55,6%) als pT1, in 105 Fällen (38,2%) als pT2. 13 mal (4,7%) lag Stadium pT3 vor, sowie in 4 Fällen pT4 (Tabelle 25). Tabelle 25: Tumorausdehnung pathologisch Klasse pT 1 pT 2 pT 3 pT 4 Gesamt Häufigkeit 153 105 13 4 275 Prozent 55,6 38,2 4,7 1,5 100 3.4.3 Residualklasse in Bezug zur Tumorgröße Wie in 3.4.1 ausgeführt wurden insgesamt 49,8% der Proben als Residualklasse 0 beurteilt, in 38,5% der Fälle lag R1 vor und in 1,8% der Fällen R2. Ein unklares Ergebnis (RX) lag in 9,8% der Fälle vor. Beim Vorliegen von kleinen Tumoren (pT1) lagen in knapp 30% der Fälle mikroskopische Tumorreste (R1) vor, in nur einem Fall (0,7%) lag die Residualklasse R2 vor. Bei etwa 10% der Patienten konnten die Pathologen die Präparateränder nicht eindeutig beurteilen (RX). In gut 60% der Fälle war der Tumor im Gesunden entfernt worden. Beim Vorliegen von Tumoren der Tumorgröße pT2 wurden bei 50% der Patienten die Residualklasse R1 diagnostiziert, in knapp 2% der Fälle Residualklasse R2. Bei 10,5% der Patienten war die Residualklasse nicht sicher zu diagnostizieren. In 37 % der Fälle war kein Tumorrest festzustellen. Lag ein Tumor der Größe pT3 vor, fanden sich in 46 % der Fälle mikroskopische Tumorreste (R1), in 15 % der Fälle makroskopische Reste (R2). Bei knapp 8% der Patienten konnte die Residualklasse nicht bestimmt werden. Etwa 31 % der Patienten waren im Gesunden operiert worden (R0). Von den Patienten mit Tumoren der Kategorie pT4 wurden bei 50% ein Tumorresiduum (R1) festgestellt und bei 50% kein Tumorrest (R0) (Tabelle 26). 53 Tabelle 26: Residualklasse des Ersteingriffs gegenüber der Tumorgröße (pT) Residualklasse pT1 pT2 pT3 pT4 Gesamt R0 92 60,1% 39 37,1% 4 30,8% 2 50% 137 R1 45 29,4% 53 50,5% 6 46,2% 2 50% 106 R2 1 0,7% 2 1,9% 2 15,4% 0 0% 5 RX 15 9,8% 11 10,5 1 7,7% 0 0% 27 Gesamt 153 100% 105 100% 13 100% 4 100% 275 3.4.4 Änderung der Beurteilung der Tumorausdehnung (cT gegenüber pT) In 249 Fällen (90,5%) wurde die Tumorklasse postoperativ genau so eingestuft wie vor der Operation. Bei 14 Patienten (5,1%) ergab sich nach dem Eingriff eine niedrigere Tumorklasse als klinisch eingeschätzt. Ein Tumor höherer Klasse lag bei 12 Patienten vor (4,4%) (Tabelle 27). Tabelle 27: Änderung der Beurteilung der Tumorausdehnung cT versus pT Änderung Gleich Downstaging Upstaging Gesamt Häufigkeit 249 14 12 275 Prozent 90,5 5,1 4,4 100 3.4.5 Regionäre Lymphknotenmetastasen pathologisch (pN) Es wurden 76 Neck dissections aufgrund des Larynxkarzinoms durchgeführt, 10 weitere erfolgten wegen eines Zweittumors. Bei 249 Patienten (90,5%) lagen keine regionären Lymphknotenmetastasen vor (pN0). In 14 Fällen (5,1%) lag eine einseitige Beteiligung eines Lymphknotens vor, mehrere gleichseitige Metastasen fanden sich bei 6 Patienten (2,2%). Solche über 6 cm oder kontralateral gelegene lagen in 6 weiteren Fällen (2,2%) vor (Tabelle 28). Tabelle 28: Regionäre Lymphknotenmetastasen nach pathologischer Klassifikation pN Klasse pN0 pN1 pN2 pN2b pN2c pN3 Gesamt Häufigkeit 249 12 2 6 4 2 275 Prozent 90,5 4,4 0,7 2,2 1,5 0,7 100 54 3.4.5 Änderung der Beurteilung der regionären Lymphknotenmetastasen (cN gegenüber pN) In 243 Fällen (88,4%) wurde nach dem operativen Eingriff die Lymphknotenbeteiligung genauso eingestuft wie vor der Operation. Bei 5 Patienten (1,8%) erfolgte eine niedrigere Einstufung, 24 mal (8,7%) ergab sich eine höhere Klasse. 23 dieser Befunde wurden durch eine Neck Dissektion gesichert (Tabelle 29). Tabelle 29: Änderung der Beurteilung der regionären Lymphknotenmetastasen cN versus pN Änderung Gleich Downstaging Upstaging Gesamt Häufigkeit 243 8 24 275 Prozent 88,4 2,9 8,7 100 3.4.6 Tumorstadium pathologisch Es lagen nach der Operation folgende Tumorstadien vor (Tabelle 30): Tabelle 30: Tumorstadium pathologisch Stadium 0 1 2 3 4 Gesamt Häufigkeit 12 133 93 18 19 275 Prozent 4,4 48,4 33,8 6,5 6,9 100 3.4.7 Änderung der Beurteilung des Tumorstadiums (cTNM gegenüber pTNM) Bei 224 Patienten (81,5%) wurde das Tumorstadium gleich eingestuft, in 14 Fällen (5,1%) lag eine niedrigere Klasse vor, in 37 Fällen (13,5%) erfolgte eine höhere Einstufung (Tabelle 31). Tabelle 31: Änderung der Beurteilung des Tumorstadiums Änderung Gleich Downstaging Upstaging Gesamt Häufigkeit 224 14 37 275 Prozent 81,5 5,1 13,5 100 55 3.4.8 Aufgetretene Lymphknotenmetastasen in Bezug auf die Tumorkategorie In den Tumorkategorien pT1 und pT2 fanden sich bei 20 von 258 Patienten regionäre Lymphknotenmetastasen (12,9%), in den Kategorien pT3 und pT4 wurden bei 6 von 17 Patienten (17,6%) Metastasen festgestellt (Tabelle 32). Tabelle 32: Tumorkategorien nach regionären Lymphknotenmetastasen pT versus pN N pathologisch pT1 pT2 pT3 pT4 Gesamt pN0 145 94,8% 93 88,6% 8 61,5% 3 75% 249 pN1 5 3,3% 3 2,9% 4 30,8% 0 0% 12 pN2 2 1,3% 8 7,6% 1 7,7% 1 25% 12 pN3 1 0,7% 1 1,0% 0 0% 0 0% 2 Gesamt 153 100% 105 100% 13 100% 4 100% 275 56 3.5 Postoperative Phase Als postoperative Phase wurde die Behandlungsphase ab dem Operationsdatum bis zum Ende des stationären Aufenthaltes bezeichnet. Ein weiterer stationärer Aufenthalt nach kurzer Unterbrechung von wenigen Tagen wurde hinzugezählt. 3.5.1 Postoperative Komplikationen Die postoperative Phase verlief in 227 Fällen (82,5%) ohne Besonderheiten. Bei 48 Patienten (17,5%) traten die folgenden Komplikationen auf: ausgeprägte Aspiration (12), Nachblutung, die engmaschige Kontrollen oder einen weiteren operativen Eingriff zur Blutstillung nach sich zogen (8), Atmungsbeeinträchtigung (Ruhe- und Belastungsdyspnoe) aufgrund von Schwellung oder Ödembildung (7), Entzündungen im Bereich des Operationsgebietes, die eine antibiotische Behandlung notwendig machten (5), dauerhafte Schluckstörung, die in den Krankenakten gesondert erwähnt wurden oder eine Tracheostomie notwendig machten (5), Fistelbildung vom Kehlkopfinneren zu Halsaußenseite oder zum Ösophagus (2), dauerhafte starke Schmerzen, die über das übliche Maß hinausgingen und zusätzliche analgetische Therapie erforderten (2), andere Komplikationen (7) (Tabelle 33). Tabelle 33: Komplikationen postoperativ Komplikationen Keine Aspiration Blutung Atmung Entzündung Häufigkeit 227 12 8 7 5 Prozent 82,5 4,4 2,9 2,5 1,8 Komplikationen Schluckstörung Fistel Schmerzen Andere Gesamt Häufigkeit 5 2 2 7 275 Prozent 1,8 0,7 0,7 2,6 100 57 3.5.2 Neck dissection Insgesamt wurde die Indikation zur Neck dissection aufgrund von klinisch oder radiologisch diagnostiziertem Lymphknotenbefall oder als elektive Maßnahme bei 74 Patienten (26,9%) gestellt. In 10 weiteren Fällen (3,6%) erfolgte die Neck dissection aufgrund eines Zweittumors. Bei Vorliegen eines supraglottischen Tumors betrug die Häufigkeit einer Neck dissection 78%, bei subglottischen Tumoren 50%, bei transglottischen Tumoren 29,4% und bei glottischen Tumoren 13,7% (Tabelle 34). Tabelle 34: Ausdehnung der Neck dissection gegenüber der Tumorlokalisation glottisch subglottisch supraglottisch transglottisch Gesamt Neck dissection 28 (13,7%) 2 (50%) 39 (78%) 5 (29,4%) 74 (26,9) Keine Neck dissection 176 (86,3%) 2 (50%) 11 (22%) 0 201 (73,1) 204 4 50 17 275 Bei den Patienten mit glottischen Tumoren wurden nach der Lymphknotenentfernung in 5 von 28 Fällen (17,9%) befallene Lymphknoten festgestellt, bei Patienten mit supraglottischen Tumoren lag bei 13 von 39 Patienten (28,2%) ein pathologischer Befund vor. Beim Vorliegen eines transglottischen Tumors wurden bei 3 von 5 Fällen (60%) Lymphknotenmetastasen festgestellt, bei den subglottischen Tumoren wurde nach den zwei Neck dissections kein Lymphknotenbefall diagnostiziert (Tabelle 35). Neck dissection nach Ersteingriff In 23 Fällen der insgesamt 74 Patienten mit Neck dissection erfolgte innerhalb eines Monats nach dem Ersteingriff am Kehlkopf eine Neck dissection. Die Indikation zur Neck dissection wurde nach dem klinischen und histopathologischen Befund der ersten Operation gestellt. 51 Eingriffe wurden erst aufgrund einer späteren Indikationsstellung im weiteren Behandlungsverlauf nach der Ersttherapie durchgeführt. Tabelle 35: Ausmaß Neck dissection nach Ersteingriff am Kehlkopf und Abstand vom Ersteingriff in Monaten ND Einseitig selektiv Einseitig modifiziertradikal Einseitig radikal Beidseitig selektiv Beidseitig radikal Abstand 1 6 1 6 4,3% 26,1% 4,3% 26,1% modifiziert- Gesamt Abstand Ersteingriff 9 23 0 – 2,0 39,1% 100% vom 0,6 ± 0,5 58 3.5.3 Postoperative Radio- Chemo- oder Kombinationstherapie Bei 36 Patienten (13,1% von 275) wurde nach dem chirurgischen Eingriff eine postoperative Therapie durchgeführt. 24 Patienten (66,6% von 36) unterzogen sich postoperativ einer zusätzlichen Strahlenbehandlung. Einmal (2,7% von 36) wurde postoperativ eine alleinige Chemotherapie angewandt. In 11 Fällen (30,6% von 36) erfolgten beide Maßnahmen kombiniert als postoperative Radiochemotherapie (Tabelle 36). 2 Patienten (0,7% von 275) hatten bereits präoperativ eine Chemotherapie erhalten. Der Grund war den Akten nicht zu entnehmen. Die zusätzliche Therapie erfolgte bei Patienten, bei denen folgende Risikofaktoren vorlagen: Große Tumoren, supraglottische Lokalisation, Beteiligung der vorderen Kommissur, schlechte Differenzierung oder Verdacht auf unvollständige Resektion. Der genaue Grund war den Krankenakten oft nicht zu entnehmen. Tabelle 36: Postoperative Radio- Chemo- oder Kombinationstherapie Therapie Radiatio Chemotherapie Kombination Keine adjuvante Therapie Gesamt Häufigkeit 24 1 11 239 275 Prozent 8,7 0,4 4,0 86,9 100 3.5.4 Dauer des stationären Aufenthaltes Die Dauer des stationären Aufenthaltes lag zwischen 3 und 54 Tagen, im Durchschnitt betrug sie 13,1 ± 8,6 Tage. Bei den 38 Patienten, die sich länger als 21 Tage in stationärer Behandlung befanden (13,8%) wurden in den meisten Fälle direkt weitere operative Eingriffe durchgeführt: 22 Patienten unterzogen sich einer Tumornachresektion (57% von 38), bei 13 Patienten wurde eine Neck dissektion durchgeführt (34% von 38). In 7 Fällen lagen intraoperative oder postoperative Komplikationen vor (18% von 38). 59 3.6 Kontroll-Mikrolaryngoskopie An 246 Patienten (89,5%) wurde nach der Operation mindestens eine KontrollMikrolaryngoskopie (MLS) durchgeführt. Durchschnittlich waren es 2,2 ± 1,56 Eingriffe. 3.6.1 Abstände der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Die erste Kontroll-Mikrolaryngoskopie erfolgte bei 6 Patienten innerhalb eines Monats. 38 Patienten wurden nach einem Monat erstmals mikrolaryngoskopiert. In 138 Fällen betrug der Abstand zur ersten Mikrolaryngoskopie zwei Monate. Bei 40 Patienten wurde 3 Monate gewartet (Tabelle 37). Tabelle 37: Abstände zwischen den Kontroll-Mikrolaryngoskopien in Monaten MLS OP - 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6 -7 Abstand 3,95 3,97 12,74 13,41 12,91 11,10 5,63 ± 13,5 ± 10,0 ± 12,7 ± 16,5 ± 16,1 ± 14,7 ± 7,5 2,1 2,0 5,2 4,8 3,2 5,2 2,5 Median Die Abstände zwischen dem Ersteingriff und den ersten drei Kontroll-Mikrolaryngoskopien betrugen in 8 Fällen (3,3% von 246) jeweils höchstens sechs Wochen. Bei 73 Patienten (29,7%) wurden drei Kontrollen durchgeführt, die im Abstand von höchstens 12 Wochen erfolgten. Bei 165 Patienten lagen sehr lange Zeiträume zwischen dem Ersteingriff und den Kontrollen oder es erfolgten weniger als Kontrollen. Nach dem Konzept, das in der Kölner HNO-Klinik durchgeführt wird, sollten drei Kontrollen nach jeweils sechs Wochen erfolgen, wenn keine Auffälligkeiten vorliegen [2]. 3.6.2 Anzahl der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Die Anzahl der Kontroll-Mikrolaryngoskopien lag zwischen 0 und 10. Die meisten Patienten (42,5%) wurden zweimal nachuntersucht, knapp 18% einmal und 15,3% erhielten drei Kontrollen. Etwa 7% der Patienten wurden viermal nachuntersucht und bei weiteren 7% lag die Anzahl der Nachuntersuchungen über vier (Tabelle 38). Tabelle 38: Anzahl Kontroll-Mikrolaryngoskopien Anzahl 0 1 2 3 4 5 6 ≥7 Gesamt Häufigkeit 29 49 117 42 19 12 1 6 275 Prozent 10,5 17,8 42,5 15,3 6,9 4,4 0,4 2,2 100 60 29 Patienten (10,5%) wurden nicht endoskopisch nachuntersucht. In neun dieser 29 Fälle lag gleichzeitig eine andere bösartige Tumorerkrankung vor (31%), die eine Weiterbehandlung in einer anderen Abteilung nach sich zog. Daher konnte die Kontrolle nicht regelrecht erfolgen. Bei fünf Patienten war eine Nachresektion erfolgt, weil der Verdacht eines Residualtumors bestand. Oder es folgte zwischenzeitlich eine funktionelle Operation aufgrund persistierender Aspiration. Bei all diesen Operationen konnte kein Tumor gefunden werden (17,2%). Bei je drei Patienten (10,3%) lag eine schwere allgemeinmedizinische Erkrankung vor, der Kehlkopf wurde aufgrund eines Residualtumors oder aus funktionellen Gründen entfernt oder der Untersuchungszeitraum endete kurz nach der letzten Operation. Ein Patient war zu keiner Nachuntersuchung bereit (3,4%) und in 5 Fällen (17,2%) war der Grund nicht aus den Akten zu ersehen. 3.6.3 Untersuchungsbefund Die Untersuchungsbefunde der Kontroll-Mikrolaryngoskopien sind der Tabelle 41 zu entnehmen. Die Betrachtung der verschiedenen Untersuchungen erfolgte getrennt, da die Anzahl der MLS sehr variierte. Daher resultieren die folgenden anteiligen Spannen der Ergebnisse. In den meisten Fällen (68,4 – 84,8%) zeigte sich kein Tumor, das heißt, die klinische Begutachtung erfolgte ohne pathologischen Befund (opB). Der Verdacht auf einen Tumor war in 13,2% – 28,6% der Nachuntersuchungen gestellt worden. Behandlungsbedarf zur Entfernung eines Residualtumors oder eines Rezidives wurde in 2,5% – 6,3% der Eingriffe diagnostiziert. Die Feststellung von Zweitkarzinomen oder anderen Befunden wie Synechien oder Hyperplasien war selten (Tabelle 39). 61 Tabelle 39: Untersuchungsbefund der Kontroll-Mikrolaryngoskopien MLS Ohne pathologischen Befund Tumorverdacht Behandlungsbedarf Zweitkarzinom Andere Befunde Gesamt 1 183 74,4% 48 19,5% 10 4,1% 2 0,8% 3 1,2% 246 2 167 84,8% 21 10,7% 5 2,5% 1 0,5% 3 1,5% 197 3 58 72,5% 15 18,8% 5 6,3% 1 1,3% 1 1,3% 80 4 31 81,6% 5 13,2% 2 5,3% 0 0% 0 0% 38 5 13 68,4% 4 21,1% 1 5,3% 1 5,3% 0 0% 19 6 5 71,4% 2 28,6% 0 0% 0 0% 0 0% 7 7 5 83,3% 1 16,7% 0 0% 0 0% 0 0% 6 ∅ 246 76,6% 18,4% 3,4% 1,1% 0,6% 3.6.4 Histologischer Befund der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Die histopathologische Untersuchung der Gewebeproben wurde unterschieden in die Begutachtung des Gewebes ohne pathologischen Befund (opB), die Äußerung eines Verdachts auf eine pathologische Gewebeveränderung oder die Feststellung eines pathologischen malignen Befundes. Falls keine Gewebeprobe entnommen wurde, diese nicht auswertbar war, oder der Befund nicht vorlag, wurde dies als keine Angabe gewertet. Es ergaben sich folgende Befunde (Tabelle 40): Tabelle 40: Histologischer Befund der Kontroll-Mikrolaryngoskopien MLS opB Tumorverdacht Malignombestätigung Keine Angabe 1 215 2 87,4% 12 4,9% 17 6,9% 2 0,8% 246 166 84,3% 18 9,1% 11 5,6% 2 1,0% 197 3 56 70,0% 8 10,0% 12 15,0% 4 5,0% 80 4 25 65,8% 8 21,1% 4 10,5% 1 2,6% 38 5 15 78,9% 1 5,3% 3 15,8% 0 0% 19 6 3 42,9% 3 42,9% 1 14,3% 0 0% 7 7 2 33,3% 2 33,3% 1 16,7% 1 16,7% 6 ∅ 66,1% 18,1% 12,1% Gesamt 3,7% 62 3.6.5 Differenz zwischen klinischem und pathologischem Befund der KontrollMikrolaryngoskopie In den meisten Fällen stimmte der klinische mit dem histopathologischen Befund überein. Die Ergebnisse zusammengefasst lag der Anteil der übereinstimmenden Befunde zwischen 21,1% und 82,7%, im Durchschnitt bei 61,7. Bei 0% bis 79%, im Mittel bei 19,4% der KontrollMikrolaryngoskopien bestätigte die histopathologische Untersuchung den klinischen Tumorverdacht nicht. Umgekehrt konnte in 0% bis 43% der Fälle, im Mittel bei 15,1% histopathologisch ein Tumor nachgewiesen werden, obwohl die klinische Einschätzung unauffällig war. Bei 0% bis 5,0%, durchschnittlich 3,7% der histopathologischen Untersuchungen wurde keine Angabe gemacht oder es wurde keine Probe entnommen. Die Tabelle zeigt jeweils den klinischen und in Pfeilrichtung den pathologischen Befund. Nach klinisch unauffälligem Befund (opB) wurde der Befund entweder bestätigt (→ opB), die histopathologische Untersuchung ergab einen Tumorverdacht (→ Verdacht), es zeigte sich ein pathologischer Befund (→ Malignom) oder es wurde keine Angabe gemacht. Nach einem klinisch gestellten Tumorverdacht bestätigte sich dieser (→ Malignom), der histopathologische Befund war unauffällig (→ opB) oder der Verdacht konnte nicht ausgeräumt werden (→ Verdacht). Die klinische Feststellung eines Malignoms wurde in allen Fällen histopathologisch bestätigt (Tabellen 41 und 42). 63 Tabelle 41: Differenz zwischen klinischem und pathologischen Befund der Kontrollen MLS opB→ opB opB→ Verdacht opB→ Malignom opB→ keine Angabe 1 176 71,5,% 7 2,8% 1 0,4% 2 0,8% 2 151 76,6% 13 6,6% 2 1,0% 2 2,0% 3 48 60,0% 7 8,8% 0 0 4 5,0% 4 27 71,1% 1 2,6% 2 5,3% 1 2,6% 5 13 68,4% 0 0 0 0 0 0 6 2 28,6% 3 42,9% 0 0 0 0 7 2 33,3% 2 33,3% 0 0 1 16,7% 58,5% ∅ 13,9% 1,0% 27,1% MLS Verdacht→ opB Verdacht→ Verdacht Malignom→ Malignom Gesamt 1 39 15,9% 5 2,0% 16 6,5 246 2 15 7,6% 2 2,5% 7 2,5% 197 3 7 8,8% 1 1,3% 12 15,0% 80 4 4 10,5% 1 2,6% 2 5,3% 38 5 2 10,5% 1 5,3% 3 15,8% 19 6 1 14,3% 0 0 1 14,3% 7 7 0 0 0 0 1 16,7% 6 ∅ 6,7% 2,0% 10,9% 64 Tabelle 42: Differenz zwischen klinischem und pathologischen Befund der Kontroll- Mikrolaryngoskopien, zusammengefasst MLS bestätigt falsch positiv 1 197 80,1% 39 15,9% 8 3,3% 2 0,8% 246 2 163 82,7% 15 7,6% 17 8,6% 2 1,0% 197 3 61 76,3% 7 8,8% 8 10,0% 4 5,0 80 4 30 78,9% 4 10,5% 3 7,9% 1 2,6% 38 5 4 21,1% 15 78,9% 0 0 0 0 19 6 3 42,9% 1 14,3% 3 42,9% 0 0 7 7 3 50,0% 0 0 2 33,3% 1 16,7% 6 61,7% ∅ falsch negativ 19,4% Keine Angabe 15,1% 3,7% 3.6.6 Perioperative Komplikationen bei den Kontroll-Mikrolaryngoskopien Bei den meisten Kontroll-Mikrolaryngoskopien (99,4%) kam es nicht zu Komplikationen. In sehr wenigen Fällen (0,5%) wurden durch den Tubus oder das Laryngoskopie-Rohr Zähne oder prothetische Zahnkronen gelockert oder entfernt. In allen Fällen waren diese Zähne stark parodontal vorgeschädigt und die Erhaltung der Zähne oder des Zahnersatzes schon vor dem Eingriff fraglich. In einem Fall kam es zu einer Verletzung der Mundschleimhaut durch das Laryngoskopie-Rohr, welche keiner Therapie bedurfte (Tabelle 43). Tabelle 43: Schäden bei den Kontroll-Mikrolaryngoskopien MLS Keine 1 243 98,8% 2 0,8% 1 0,4% 246 2 196 99,5% 1 0,5% 0 0% 197 3 78 97,5% 2 2,5% 0 0% 80 4 38 100% 0 0% 0 0% 38 5 19 100% 0 0% 0 0% 19 6 7 100% 0 0% 0 0% 7 7 6 100% 0 0% 0 0% 6 Summe ∅ Zahnverletzung 587 5 99,4% 0,5% Andere Gesamt 1 593 0,06% 65 3.7 Residualtumoren 3.7.1 Nachresektionen Per definitionem wurde ein erneuter Tumornachweis innerhalb von 4 Monaten nach der Erstoperation als Residualtumor und nicht als Rezidiv angesehen. Innerhalb von 4 Monaten nach Ersteingriff erfolgten bei 93 Patienten (33,8%) Nachresektionen. 16 Patienten unterzogen sich zu einem späteren Zeitpunkt einer weiteren Nachresektion, weil der Tumor immer noch nicht komplett transoral entfernt werden konnte. Bei drei Patienten wurden drei Nachresektionen durchgeführt (Tabelle 44). Tabelle 44: Anzahl der Nachresektionen und Abstand vom Ersteingriff in Monaten Eingriff Anzahl Abstand von Erst-OP Anzahl histologisch bestätigter Residualtumoren Min. – Max. Durchschnitt 1. Nachresektion 93 0 – 3,8 0,3 ± 0,7 42 (45,9%) 2. Nachresektion 16 0,2 – 4,6 1,5 ± 1,5 12 (75,0%) 3. Nachresektion 3 1,0– 4,0 2,8 ± 1,6 1 (66,7%) In 77 der 93 Fälle (82,8%) war die Indikation zur Nachresektion nach Auswertung der Gewebeproben des Ersteingriffs gestellt worden. Bei der Erstoperation war der Tumor nicht im Gesunden entfernt worden (R1 oder R2). Bei 16 Patienten (17,2%) erfolgte die Indikationsstellung für eine Nachresektion erst nach der ersten Kontroll-Mikrolaryngoskopie. Beim Ersteingriff war von den gesamten 93 Fällen die Resektion in 7 Fällen (7,5%) im Gesunden erfolgt (R0), bei 5 Patienten (5,4%) war die Residualklasse unklar (Rx). Drei Resektionen (3,2%) hatten makroskopische Residuen (R2) ergeben; bei den meisten Fällen, nämlich in 78 Fällen (83,9%) war ein mikroskopischer Tumorrest am Rand des Resektats (R1) festgestellt worden. 83 der 93 Operationen (89,2%) wurden erneut laserchirurgisch durchgeführt. 10 Eingriffe (10,8%) erfolgten von außen, davon 5 (5,4%) als Cricohyoidepiglottopexie und 4 (4,3%) als Laryngektomie. Eine Teilresektion von außen (1,1%) wurde nicht genau beschrieben. Die histologische Auswertung Plattenepithelkarzinom und bei der 6 Resektate Patienten ergab (6,5%) in eine 36 Fällen schwere (38,7) ein dysplastische Gewebeveränderung. Es lagen somit histopathologisch nachgewiesen 42 Residualtumore vor (45,2%). 66 3.7.1.1. Nachresektionen ohne Tumornachweis 51 Nachresektionen (54,8%) hatten keinen pathologischen Befund ergeben (opB), also konnte im Nachhinein festgestellt werden, dass bei diesen 51 Operationen der Ersteingriff doch bereits in sano erfolgte oder das pathologisch veränderte Gewebe bereits mit der Entnahme der Gewebeprobe entfernt worden war. Von diesen 51 Eingriffen, bei denen sich in der Nachresektion kein Tumor mehr zeigte, waren 47 Mal (92,2%) die Indikationen zur Nachresektion in der ersten Operation gestellt worden, 4 Mal (7,8%) nach einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie. Der Ersteingriff hatte in drei Fällen (5,9%) eine Resektion im Gesunden ergeben (R0), bei drei Patienten (5,9%) war der Resektionsrand unsicher in sano (Rx). Bei einem Resektat (2,0%) waren makroskopische Residuen (R2) festgestellt worden, bei den restlichen 44 Proben (86,3%) mikroskopische Tumorreste (R1). Bei 49 der 51 Patienten (96,1%) konnte die Nachresektion mit einer erneuten endolaryngealen laserchirurgischen Resektion erfolgen, zwei Patienten (3,9%) benötigten eine Cricohyoidepiglottopexie. In einem dieser Fälle wurde nach 3,7 Monaten nach einer KontrollMikrolaryngoskopie ein verbliebenes Residuum vermutet und eine Lasernachresektion durchgeführt. Die histologische Untersuchung bestätigte den Verdacht nicht. 67 3.7.1.2. Nachresektionen mit Tumornachweis Von den 42 bestätigten Residualtumoren waren in 30 Fällen (71,4%) die Indikation zur Nachresektion direkt nach dem Ersteingriff gestellt worden, 12 Eingriffe (38,6%) erfolgten nach einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie. Die histologische Untersuchung der Gewebeproben der ersten Operation hatte in 4 Fällen (9,5%) eine Resektion im Gesunden ergeben (R0), zwei Resektionsränder (4,8%) waren nicht sicher in sano (Rx). Bei zwei Resektaten (4,8%) wurden makroskopische Tumorreste festgestellt (R2), in 34 Fällen (81,0%) fanden sich mikroskopische Residuen (R1). Bei 34 Patienten (81,0%) erfolgte die Nachresektion laserchirurgisch, 8 Eingriffe (19,0%) erfolgten von außen, davon 3 als Cricohyoidepiglottopexie (7,1%) und 4 als Laryngektomie (9,5%), davon eine funktionelle Kehlkopfentfernung zur Aspirationsverhinderung. Eine Operation von außen (2,4%) wurde nicht genau beschrieben. Die histologische Auswertung der Resektate ergab in 36 Fällen ein Plattenepithelkarzinom (85,7%) und bei 6 Patienten (14,3%) eine schwere dysplastische Gewebeveränderung. Von den Karzinomen waren 13 Tumore (31,0%) im Gesunden entfernt worden (R0), bei fünf Proben (11,9%) war die Residualklasse unklar (Rx) und in 18 Fällen (2,9%) war Tumorgewebe im Randbereich verblieben (R1). Von den 18 Patienten, deren Residualtumor nicht im Gesunden resiziert worden war, unterzogen sich 11 (61,1%) einer weiteren Operation; bei einem weiteren Patienten wurde in einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie ein Residuum festgestellt. Bei drei Patienten, die trotz verbliebenen Tumorgewebes in der ersten Nachresektion nicht erneut operiert worden waren, stellte sich in einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie der Verdacht auf ein Residuum. Auch sie unterzogen sich einer weiteren Operation. Es erfolgten neun endolaryngeale laserchirurgische Nachresektionen (66,6%) und sechs Eingriffe von außen (33,3%), davon eine Operation nach Tucker (25,0%) und fünf Laryngektomien (75,0%). Bei drei Gewebeproben (25,0%) fand sich kein pathologisch verändertes Gewebe, in 13 Fällen (75,0%) bestätigte sich der Tumorverdacht. Von diesen 13 Fällen waren drei Karzinome (33,3%) nicht im Gesunden entfernt worden. Diese drei Patienten unterzogen sich einer dritten Nachresektion. Es erfolgten drei laserchirurgische Eingriffe (66,6%). Bei zwei Eingriffen (33,3%) fand sich kein pathologisch verändertes Gewebe, in einem Fall (66,6%) wurde ein Plattenepithelkarzinom diagnostiziert, das im Gesunden entfernt worden war. 68 3.7.1.3. Nachresektionen: Resümee Insgesamt unterzogen sich 93 Patienten einer Nachresektion. Diese erfolgte in 83 Fällen erneut transoral, in 10 Fällen von außen, und eine Laryngektomie war in 4 Fällen notwendig. In 51 Fällen wurde kein Residualtumor diagnostiziert, bei 42 Patienten bestätigte sich der Verdacht. Von den 42 bestätigten Residualtumoren waren 13 Tumore im Gesunden entfernt worden, bei fünf Patienten war die Residualklasse unklar, sechs Gewebeproben hatten eine Dysplasie ergeben und in 18 Fällen war noch Tumorgewebe verblieben. Von diesen 18 Patienten wurden 11 ein drittes Mal operiert, bei fünf weiteren wurde in einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie ein Residuum festgestellt. Von diesen 16 Fällen bestätigte sich der Tumorverdacht bei 12 Patienten. In drei dieser Fälle war der Tumor nicht im Gesunden entfernt worden. Diese 3 Patienten unterzogen sich einer weiteren Operation. Bei zwei Patienten bestätigte sich der Verdacht nicht, in einem Fall war das Karzinom im Gesunden entfernt worden. Insgesamt wurden 112 Nachresektionen durchgeführt. Bei 57 Eingriffen (50,9%) bestätigte sich der Verdacht nicht, in 55 Fällen (49,1%) wurde ein Residuum festgestellt. Davon erfolgten 27 Eingriffe primär im Gesunden (R0). Letztendlich wurden alle Patienten in sano operiert. 69 Tabelle 45 zeigt die Ausdehnung der Nachresektionen. Tabelle 45: Ausdehnung der Nachresektionen Diagnose 1. Nachresektion Anzahl Tumorresiduen 2. Nachresektion Anzahl Tumorresiduen 3. Nachresektion Anzahl Tumorresiduen Alle Eingriffe Eingriffe I II III IV k. A. andere CHP LE Gesamt % % % % % % % % % 93 2 9 25 31 17 5 4 100 2,2 9,7 26,9 33,3 18,3 5,4 4,3 42 1 7 9 11 7 3 4 100 2,3 16,3 20,9 25,6 16,3 7,0 9,3 16 1 2 2 5 1 5 100 6,3 12,5 12,5 31,3 6,3 31,3 12 1 2 3 1 5 100 8,3 16,7 25,0 8,3 41,7 3 1 2 100 33,3 66,7 1 1 100 100 112 2 10 28 33 24 1 5 9 1 8 12 11 10 1 3 9 100 60 100 100 Anzahl Tumorresiduen 55 70 Tabelle 46 zeigt die histopathologischen Ergebnisse der Nachresektionen. Tabelle 46: Nachresektionen der Residualtumoren: Histologie und Residualklasse (Anzahl und Anteil in Prozent) Diagnose PEC R.-Klasse 0 1. Nachresektion 37 (39,8) 6 (6,5) 13 (35,1) 19 (51,4) 5 (13,5) 1 (16,6) 2. Nachresektion Dysplasie 1 X 0 opB 1 X 0 3. Nachresektion 2 (33,3) 3 (50) 14 (15) 5 (26,7) 2 (18,2) X 2 (66,7) 1 (100,0) 21(22,6) 8 (8,6) 50 (53,8) 2 (12,5) 6 (5,4) 23 (38,3) 21 (35,0) 5 (8,3) 1 (1,7) 5 (31,3) 3 (100) 1 (33,3) 49 (43,8) opB 16 (100) 9(56,3) 1 (33,3) Alle Eingriffe 1 50 (53,8) 93 (100) 11 (73,3) 9 (81,8) Gesamt 2 (66,7) 57 (50,9) 112 (100) 2 (3,3) 3 (5,0) 24 (40) 23 (38,3) 5 (8,3) 3.7.2 Neck dissection aufgrund eines Residualtumors In 18 Fällen wurde aufgrund eines klinischen Verdachts auf ein Tumorresiduum des Larynxkarzinoms, der sich später histologisch nicht bestätigte, eine Neck dissection vorgenommen. Weitere 15 Eingriffe wurden nach Feststellung eines bestätigten Residualtumors des Kehlkopfes vorgenommen. Der Eingriff erfolgte zwischen 0 und 4,1 Monate nach der ersten Operation, im Durchschnitt 1,0 ± 0,9 Monate danach (Tabelle 47). Tabelle 47: Ausmaß Neck dissection (ND) nach Residuum-Verdacht oder Residuum des Larynxkarzinoms und Abstand vom Ersteingriff in Monaten ND Einseitig selektiv Einseitig modifiziert-radikal Verdacht Residuum 1 Bestätigtes Residuum Alle Eingriffe Einseitig radikal Beidseitig selektiv Beidseitig modifiziert-radikal Gesamt Abstand Ersteingriff 3 9 5 18 0,3 – 2,0 5,9% 17,6% 47,1% 29,4% 100% 1 1 6 7 15 6,7% 6,7% 40,0% 46,7% 100% 3 10 1 21 21 56 5,4% 17,9% 1,8% 37,5% 37,5% 100% vom 0,8 ± 0,5 0,2 – 4,1 1,6 ± 1,3 0 – 4,1 1,0 ± 0,9 71 3.8 Rezidive 3.8.1 Revisionsoperationen Mindestens 4 Monate nach Ersteingriff wurde bei 33 Patienten (12,0%) durch eine Lupenlaryngoskopie oder eine Mikrolaryngoskopie der Verdacht auf ein Rezidiv des Larynxkarzinoms ausgesprochen. Zwei Patienten (6,1% von 33) wurden nicht erneut operiert. Bei beiden Patienten lagen andere schwere Erkrankungen vor, in einem Fall wurde eine Behandlung ganz abgelehnt. Beide Patienten verstarben am Larynxkarzinom. Es erfolgten somit 31 Revisionsoperationen. Bei drei dieser Patienten wurde das Rezidiv in der Revisionsoperation nicht komplett entfernt, so dass eine Nachresektion bei der Rezidivoperation erforderlich wurde. Bei sechs Patienten trat im weiteren Krankheitsverlauf ein zweites Rezidiv auf. In einem Fall wurde ein drittes Rezidiv diagnostiziert. Der Abstand von der Revisionsoperation zum Ersteingriff lag zwischen 4,1 Monaten und 16,2 Jahren (Tabelle 48). Tabelle 48: Anzahl der Revisionsoperationen und Abstand vom Ersteingriff in Monaten Eingriff Anzahl Abstand vom Ersteingriff Min. – Max. Durchschnitt Anzahl histopathologisch bestätigter Rezidive 1. Revision 33 4,1 – 194,6 30,4 ± 35,3 22 (66,7%) 2. Revision 9 8,0 – 82,9 44,5 ± 24,4 3 (66,7%) 3. Revision 1 60,3 1 (100%) Von den 31 Rezidiv-Operationen erfolgten 12 Eingriffe (38,7%) von außen, davon eine Operation nach Tucker (8,3%), eine nach LeRoux-Robert (8,3%) und 10 Laryngektomien (83,3%). 19 Operationen (61,3%) wurden laserchirurgisch durchgeführt, zwei dieser Eingriffe (10,5%) erfolgten palliativ. Die histologische Untersuchung der Resektate nach den Rezidiv-Operationen ergab in 17 Fällen (54,8%) ein Plattenepithelkarzinom und bei drei Patienten (9,7%) eine schwere dysplastische Gewebeveränderung. Es lagen somit 20 Rezidive vor. Elf Revisionsoperationen hatten keinen pathologischen Befund ergeben (opB) (35,5%). Also lag nur bei 20 von 31 Patienten tatsächlich ein Rezidiv vor. 72 Bei einem dieser Patienten (2,8%) wurde nach 43,6 Monaten ein zweites Rezidiv vermutet und eine Laryngektomie durchgeführt. Der Verdacht bestätigte sich nicht. Von den 20 bestätigten Rezidiven waren zehn Tumoren (50%) im Gesunden entfernt worden, drei Resektionsränder (15%) waren nicht sicher in sano und in sieben Fällen (35%) war ein mikroskopischer Tumorrest verblieben. Drei dieser Patienten (15% von 20) unterzogen sich einer Nachresektion nach Revisionsoperation, darunter auch zwei Fälle, in denen der laserchirurgische Eingriff als Versuch durchgeführt worden war und in denen Tumorrest (R1) verblieben war. Bei dem dritten Eingriff war der vorherige Eingriff nicht sicher im Gesunden erfolgt. Es erfolgten drei Laryngektomien. Bei den zwei Patienten (66,6%), die nicht im Gesunden operiert worden waren, fand sich bei der histopathologischen Untersuchung ein restlos entferntes Plattenepithelkarzinom, in dem Fall, in dem die Residualklasse unklar war (33,3%), wurde kein pathologisch verändertes Gewebe gefunden. Bei sechs Patienten (30% von 20) wurde zwischen 2,4 und 30,8 Monaten nach dem ersten Rezidiv ein zweites Rezidiv festgestellt, in vier Fällen (66,6% von 6) durch eine Mikrolaryngoskopie und zweimal (33,3% von 6) in einer lupenlaryngoskopischen Untersuchung. Ein Rezidiv wurde als inoperabel eingestuft. Es erfolgten fünf Revisionsoperationen, zwei davon endolaryngeal laserchirurgisch (40%) und drei Laryngektomien (60%). Nur bei einer Kehlkopfentfernung (20%) fand sich bei der histologischen Untersuchung ein Plattenepithelkarzinom, welches im Gesunden entfernt worden war. Die anderen vier Gewebeproben waren ohne pathologischen Befund (80%). Bei einem Patienten (5% von 20), bei dem sich nach der zweiten Revisionsoperation eines Rezidives kein Tumorgewebe nachweisen ließ, wurde nach 43,2 Monaten ein drittes Rezidiv festgestellt. Es erfolgte ein laserchirurgisches palliatives Debulking. Die histologische Untersuchung ergab ein nicht sicher im Gesunden entferntes Plattenepithelkarzinom. Eine weitere Untersuchung erfolgte nicht. Insgesamt wurden 14 Patienten (5,1% von allen 275 Patienten) aufgrund eines Rezidives laryngektomiert. 73 Tabelle 49 zeigt die Resektionsklassen der Revisionsoperationen und die der Nachresektionen der Rezidive. Tabelle 49: Ausdehnung der Revisionen und Nachresektionen der Rezidive Diagnose Eingriffe I II III IV k. A. andere LE % % % % % % % % 1. Revision 31 1(3,2) 4(12,9) 4(12,9) 4(12,9) 4(12,9) 4(12,9) 10(32,3) Anzahl Rezidive 20(64,5) 2(10,0) 2(10,0) 3(15,0) 4(20,0) 9(45,0) 2. Revision 6 1(11,1) 1(11,1) Nachresektion 3 3(33,3) 1(11,1) 1(11,1) 2(22,2) 2(22,2) Anzahl Rezidive Anzahl Residuen 4(44,4) 3. Revision 1(100) 1(100) Anzahl Rezidive 1(100) 1(100) Alle Revisionen 38 Nachresektionen 3 Anzahl Rezidive Anzahl Residuen 22(53,7) 2(4,9) 1(2,4) 4(9,8) 4(9,8) 5(12,2) 5(12,2) 5(12,2) 14(34,1) 3 (7,3) 2(8,3) 2(8,3) 3(12,5 5(20,8) 10(41,7) 2(8,3) 74 Tabelle 50 zeigt die histopathologischen Ergebnisse der Revisionsoperationen und der Nachresektionen der Rezidive. Tabelle 50: Histologie und Residualklasse der Revisionen und Nachresektionen der Rezidive Diagnose PEC Eingriff 0 1. Rev. 17 (54,8%) 8(47,1) Dysplasie 1 X 0 opB 1 3 (9,7%) 6(35,3) 3(17,6) 2(66,7) X 0 11(35,5%) 1(33,3) 2. Rev. Gesamt 1 X opB 7(22,6) 3(9,7) 11(35,5) 31(100%) 10(32,3) 6 (66,7%) Nachresektion 3 (33,3%) 3(100) Gesamt 9 (100%) 3(33,3) 3. Revision 1 (100%) 6(66,7) 1 (100%) 1(100) Alle Eingriffe 22 (53,7%) 12(54,6) 1(100) 2 (4,9%) 6(27,3) 4(18,2) 1(50) 1(50) 17 (41,5%) 41 (100%) 13(31,7) 7(17,1) 4(9,8) 17(41,5) 75 3.8.2 Neck dissection aufgrund eines Tumorrezidivs des Larynxkarzinoms In 7 Fällen wurde aufgrund des Verdachts auf ein Tumorrezidiv des Larynxkarzinoms eine Lymphknotenausräumung durchgeführt, 9 Operationen nach Auftreten eines Rezidivs des Larynxkarzinoms. Bei 2 Patienten führten verdächtige Lymphknotenbefunde zur Neck dissection. Der Abstand vom Ersteingriff lag zwischen 5,8 und 68,0 Monate (5,7 Jahre) (Tabelle 51). Tabelle 51 : Ausmaß der Neck dissection (ND) nach Rezidiv-Verdacht, Rezidiv oder positiven Lymphknotenbefund (LK-Befund) und Abstand vom Ersteingriff ND Einseitig selektiv Verdacht Rezidiv Einseitig modifiziert-radikal Einseitig radikal Beidseitig selektiv Beidseitig modifiziert-radikal Gesamt Abstand vom Ersteingriff 2 2 2 1 7 4,0 – 60,0 28,6% 28,6% 28,6% 14,3% 100% 30,7 ± 23,0 2 4 3 9 8,9 – 68,0 22,2% 44,4% 33,3% 100% 27,6 ± 18,7 Rezidiv LK-Befund Alle Eingriffe 1 1 2 5,8 – 23,6 50% 50% 100% 14,7 ± 12,6 3 5 6 4 18 5,8 – 68,0 16,7% 27,8% 33,3% 22,2% 100% 29,0 ± 19,3 18 Neck dissection Operationen wurden aufgrund von Verdachtsfällen auf Tumorresiduen oder Tumorrezidive des Larynxkarzinoms durchgeführt. In 10 Fällen war eine Nachresektion erfolgt, 8 Neck dissection Operationen erfolgten aufgrund einer Primärresektion des Larynxkarzinoms, die nicht im Gesunden erfolgt war. Viermal erfolgte die Neck Dissektion einseitig (22,2% von 18) und 14 Mal beidseitig (77,8% von 18). In nur einem Fall wurden einseitig multiple Lymphknotenmetastasen festgestellt, bei diesem Patienten wurden im späteren Verlauf noch drei Residualtumoren des Larynx festgestellt und es folgte letztendlich eine Laryngektomie. Die anderen 17 Neck dissection Operationen ergaben keine Halslymphknotenbeteiligung. 76 3.8.3 Fernmetastasen 2 Patienten (2,9%) bekamen im Laufe des Nachbeobachtungszeitraums Fernmetastasen des Larynxkarzinoms (Tabelle 52). In einem Fall war gleichzeitig ein lokales Tumorresiduum aufgetreten und einmal gleichzeitig ein lokales Tumorrezidiv. Tabelle 52: Fernmetastasen des Larynxkarzinoms als Tumorrezidiv nach pathologischer Klassifikation Klasse pM0 rcM Gesamt Häufigkeit 273 2 275 Prozent 99,3 0,7 100 3.8.4 Zweittumoren Bei 18 Patienten wurde im Laufe des Beobachtungszeitraums ein Zweittumor festgestellt. Von elf Patienten konnte das Datum der Feststellung erhoben werden. Es lagen zwischen 6,3 und 91,2 Monate zwischen dem Ersteingriff und der Diagnose des Zweittumors, im Mittel 28,1 ± 23,9 Monate. In einem Fall wurde ein Bronchialkarzinom festgestellt, in den restlichen 17 Fällen befand sich der Tumor im Kopf-Hals-Bereich, 6 davon in der Mundhöhle, 11 im Bereich der Haut des Halses (Tabelle 53). Tabelle 53: Lokalisation der Zweittumoren Lokalisation Gesamt Lunge Larynx Pharynx Mund Oesophagus Trachea Haut Anzahl 18 1 2 6 6 1 1 1 % 100 5,6 11,1 33,3 33,3 5,6 5,6 5,6 77 3.9. Letzte Follow-Up Untersuchung Das Alter zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung in der Kölner Universitäts-HNO-Klinik lag zwischen 29 und 91 Jahren, im Durchschnitt betrug es 66,6 ± 9,7 Jahre. Der Beobachtungszeitraum lag zwischen 0,1 Monat und 19,4 Jahren, im Durchschnitt bei 52 ± 39 Monaten. Die Anfragen an das Einwohnermeldeamt eingeschlossen dauerte der Beobachtungszeitraum durchschnittlich 59 ± 38 Monate. Die 71 Anfragen an das Einwohnermeldeamt ergaben, dass 55 Patienten weiterhin lebend an ihrem Wohnort gemeldet waren. Von 15 Patienten wurde der Todestag mitgeteilt. Eine Anfrage wurde nicht beantwortet. 3.9.1 Spätkomplikationen Bei 23 Patienten kam es im Laufe des Beobachtungszeitraums zur Ausbildung einer laryngealen Synechie. 9 Patienten gaben Beschwerden wie Schmerzen, Lymphabflussbehinderung oder Bewegungseinschränkung aufgrund der Neck dissection (ND) an. Bei acht dieser Patienten war eine beidseitige Neck dissection durchgeführt worden, bei einem eine einseitige radikale Neck Dissektion. In 9 Fällen kam es zu starken Schluckstörungen, weitere 9 Patienten litten unter persistierender ausgeprägter Heiserkeit, dreimal lag eine Aphonie vor. 3 Patienten hatten durch Synechiebildung oder Lymphstauungen im Halsbereich weiterhin Probleme mit der Atmung. In 2 Fällen kam es zur Ausbildung einer Fistel vom Kehlkopf nach außen, 2 Patienten litten weiterhin unter Schmerzen im Bereich des Operationsgebietes (Tabelle 54). Tabelle 54: Spätkomplikationen Komplikation Synechie Beschwerden durch ND Heiserkeit Schluckstörung Atmung Aphonie Häufigkeit 23 10 9 9 3 3 Prozent 35,9 15,6 14,1 14,1 4,7 4,7 Komplikation Schmerzen Fistel Hypoglossusparese Andere Gesamt Häufigkeit 2 2 1 2 64 Prozent 3,1 3,1 1,6 3,1 100 78 3.10 Onkologische Ergebnisse Im Folgenden werden die verschiedenen Überlebenszeiträume der beobachteten Patienten in Bezug auf mehrere Kriterien hin dargestellt. Zuerst wurde das unkorrigierte Überleben (Overall survival, Zeitraum von der Erstoperation bis zum Tod oder der letzten Untersuchung oder dem letzten Meldezeitpunkt, Ereignis Tod) berechnet. Danach folgt die Darstellung des tumorfreien Überlebens (disease-free survival, Zeitraum von der Erstoperation bis zum Auftreten eines Rezidives oder des Todes oder der letzten Untersuchung oder des letzten Meldezeitpunktes, Ereignis Auftreten eines Rezidives). Die nächste Berechnung betrifft das laryngektomiefreie Überleben (laryngectomy-free survival, Zeitraum von der Erstoperation bis zur Durchführung einer Laryngektomie oder des Todes oder der letzten Untersuchung oder des letzten Meldezeitpunktes, Ereignis erfolgte Laryngektomie). Zuletzt wurde das tumorspezifische Überleben (cancer-specific survival, Zeitraum von der Erstoperation bis zum Tod aufgrund des Larynxkarzinoms oder des Todes oder der letzten Untersuchung oder des letzten Meldezeitpunktes, Ereignis Tod aufgrund des Larynxkarzinoms) berechnet. Es wurden die zensierten Fälle sowie die 2-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten ermittelt. Ebenfalls erfolgte die Berechnung der mittleren Überlebenszeit. Aus den Daten wurden - wenn möglich - der Mittelwert und der Median sowie die zugehörigen 95%-Konfidenzintervalle (95% KI) berechnet. Die Signifikanz der statistischen Berechnungen wird mithilfe des p-Wertes dargestellt. Die Berechnungen basieren auf der Methode der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier [45]. 79 3.10.1 Absolutes Überleben (overall survival) Die unkorrigierten absoluten Überlebensraten des gesamten Patientenkollektivs betrugen nach zwei Jahren 88,0%, nach fünf Jahren 67,6% und nach 10 Jahren noch 45,7%. Die absolute Überlebenszeit lag im Mittel bei 130,3 Monaten, der Median lag bei 105,1 Monaten (Tabelle 55, Abbildung 9). Tabelle 55: Unkorrigiertes absolutes Überleben (overall survival) Fälle Ereignisse Zensiert Alle 275 102 173 (62,9%) 2 Jahre 5 Jahre 88,0 ± 2,0 67,6 ± 3,1 10 Jahre Mittel 45,7± 4,8 130,3 ± 8,7 95% KI Median 95% KI 113,3–147,2 105,1 ± 11,8 81,9–128,3 Abbildung 9: Unkorrigiertes absolutes Überleben 80 Die absolute Überlebensrate der männlichen Patienten lag nach zwei Jahren bei 88,0%, das der Frauen bei 87,9%. Nach fünf Jahren lebten noch 67,1% der Männer und 71,0% der Frauen. Die Zehn-Jahres-Überlebensrate lag bei den Männern bei 44,8%, bei den Frauen bei 52,0%. Nach fünf und zehn Jahren lebte also von den Frauen ein größerer Anteil noch. Der Log-Rang-Test ergab ein Signifikanzniveau von p= 0,697, das heißt, keine statistische Signifikanz. Die absolute mittlere Überlebenszeit lag bei den Frauen aber deutlich niedriger, bei 91,3 Monaten im Vergleich zu den Männern, die durchschnittlich 129,0 Monate überlebten (Tabelle 56, Abbildung 10). Tabelle 56: Absolutes Überleben in Bezug auf das Geschlecht Geschlecht Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95% KI Median 95%KI 105,1± 7,2 90,9–119,3 Männer 241 90 151 (62,7%) 88,0 ± 2,1 67,1± 3,3 44,8± 5,1 129,0 ± 9,0 111,3 – 146,7 Frauen 34 22 (64,7) 71,0 ± 8,3 52,0 ± 11,6 91,3 ± 8,4 74,8–107,7 12 87,9 ± 5,7 Abbildung 10: Absolutes Überleben in Bezug auf das Geschlecht 81 Die Betrachtung der Überlebensraten der verschiedenen Altersgruppen zeigte ein jeweils kürzeres Überleben der Patientengruppen höheren Alters (Log rang Test: p < 0,0001). Auch die mittlere absolute Überlebenszeit lag bei den älteren Patienten naturgemäß niedriger (Tabelle 57, Abbildung 11). Tabelle 57: Absolutes Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Alter Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 19 - 49 21 2 19 (90,5%) 95,2 ± 4,6 89,6 ± 7,0 89,6 ± 7,0 173,6 ± 11,6 150,9–196,3 50 – 59 92 25 67 (72,8%) 93,2 ± 2,7 74,2 ± 5,1 62,1 ± 7,1 127,2 ± 10,1 107,5–146,9 138,3 60 – 69 99 40 59 (59,6%) 85,4 ± 3,6 69,0 ± 4,9 31,1 ± 9,9 115,1 ± 14,1 87,5–142,8 98,5 ± 15,6 68,0–129,1 70 – 79 55 30 25 (45,5%) 81,8 ± 5,2 49,9 ± 7,3 26,3 ± 9,3 73,5 ± 7,8 58,3–88,8 55,2 ± 9,2 37,1–73,2 80 - 87 8 5 3 (37,5%) 87,5 ± 11,7 52,5 ± 20,4 0 36,3–93,4 69,6 ± 21,9 26,8–112,5 64,8 ± 14,6 95%KI Median 95%KI Abbildung 11: Absolutes Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff 82 Die absoluten Überlebensraten der Patienten in Bezug auf das Tumorstadium waren bei den Tumoren des Stadiums 0 nach zwei, fünf und zehn Jahren am höchsten. Die Betrachtung der anderen Stadien zeigte keine deutliche Abnahme der Überlebensraten bei den höheren Tumorstadien, die Betrachtung nach zehn Jahren zeigte sogar eine Zunahme der Überlebensrate mit steigendem Tumorstadium. Die mittlere absolute Überlebenszeit sank ebenfalls mit den höheren Stadien ab, Patienten, die einen Tumor des Stadiums vier aufwiesen, lebten wieder etwas länger Alle Ergebnisse zeigten keine statistische Signifikanz (Log rang Test: p=0,373) (Tabelle 58, Abbildung 12). Tabelle 58: Absolutes Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Stadium Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 0 12 10 (83,3) 91,7 ± 8,0 83,3 ± 10,8 83,3 ± 10,8 125,3 ± 11,1 103,5–147,1 1 133 46 87 (65,4%) 89,7 ± 2,7 67,4 ± 4,6 41,7 ± 8,0 113,5 ± 8,9 96,2–130,9 105,1 ± 8,1 89,2–121,0 2 93 37 56 (60,2%) 90,1 ± 3,1 69,9 ± 5,2 42,2 ± 7,9 118,4 ± 14,9 89,3–147,6 103,1 ± 15,1 73,6–132,7 3 18 8 10 (55,6%) 71,1 ± 10,9 65,2 ± 11,5 46,6 ± 13,8 75,3 ± 10,4 55,0–95,6 82,5 4 19 9 10 (52,6%) 73,7 ± 10,1 50,2 ± 12,0 50,2 ± 12,0 78,4 ± 12,8 53,3–103,4 2 95%KI Median 95%KI Abbildung 12: Absolutes Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium 83 Im Hinblick auf die Tumorkategorie zeigte sich ein nicht-signifikanter Abfall der Überlebenszeiten und der mittleren Überlebenszeiten (p=0,839) (Tabelle 59, Abbildung 13). Tabelle 59: Absolutes Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie pT Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI pT 1 153 52 101 (66,0%) 91,1 ± 2,3 67,3 ± 4,2 46,3 ± 7,0 118,4 ± 8,0 102,8–134,0 111,7 pT 2 105 43 62 (59,0%) 86,4 ± 3,4 67,4 ± 4,9 43,2 ± 7,4 117,7 ± 14,7 88,8–146,5 103,1 ± 14,9 73,9–132,4 pT 3 13 6 7 (53,8%) 69,2 ± 12,8 69,2 ± 12,8 41,5 ± 17,0 82,7 ± 14,1 55,1–110,3 82,5 ± 3,9 74,9–90,1 pT 4 4 1 3 (75,0%) 75,0 43,5–140,3 75,0 75,0 91,9 ± 24,7 Abbildung 14: Absolutes Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie 84 In Hinblick auf den Befall von Lymphknoten (pN) zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen der pN-Kategorie und der Überlebenszeit (p=0,002) (Tabelle 61, Abbildung 15). Tabelle 61: Absolutes Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie pN Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median pN0 249 90 159 (63,86%) 89,2 ± 2,0 68,9 ± 3,2 44,9 ± 5,1 130,2 ± 9,0 112,6–147,8 105,1 ± 8,2 89,0–121,2 pN 1 12 6 6 (50,0%) 90,9 ± 8,7 54,5 ± 15,0 43,6 ± 15,5 72,4 ± 12,1 48,7–96,2 7,4–157,6 pN 2 12 4 8 (66,7%) 75,0 ± 12,5 66,7 ± 13,6 66,7 ± 13,6 93,9 ± 15,3 64,0–123,8 pN 3 2 2 0 50,0 ± 35,4 0 0 25,8 ± 22,4 0–69,7 82,5 ± 38,3 95%KI 3,5 Abbildung 15: Absolutes Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie 85 Bezüglich der Lokalisation zeigte sich ein etwas geringeres Überleben der Patienten mit supraglottischen Tumoren in Vergleich zu den Patienten mit glottischen Tumoren. Es lag aber keine statistische Signifikanz vor (p=0,185) (Tabelle 62, Abbildung 16). Tabelle 62: Absolutes Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation (ohne sub- und transglottische Tumore) Lokalisation Fälle Ereignisse Zensiert glottisch 204 70 Supraglottisch 50 24 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI 134 (65,7%) 89,3 ± 2,2 69,2 ± 3,6 47,1 ± 5,7 133,0 ± 10,1 113,2–152,8 111,7 ± 13,9 84,4–139,0 26 (52,0%) 54,4–104,3 81,9 ± 5,5 59,3 ± 7,3 43,7 ± 8,2 107,0 ± 11,9 83,7–130,4 79,3 ± 12,8 Abbildung 16: Absolutes Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation ohne sub- und transglottische Tumore 86 Bezogen auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff zeigten die absoluten Überlebensraten und -zeiten nach 5 und zehn Jahren höhere Überlebensraten und auch längere mittlere Überlebenszeiten bei den Patienten mit größeren Tumoren (p= 0,059) (Tabelle 63, Abbildung 17). Tabelle 63: Absolutes Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Resektionsklasse Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI I 30 12 18 (60,0%) 89,4 ± 5,8 63,0 ± 10,1 31,5 ± 16,5 88,2 ± 11,1 66,4–110,1 94,0 ± 29,6 35,9–152,1 II 97 33 64 (66,0%) 93,7 ± 2,5 70,7 ± 5,2 43,1 ± 8,9 96,9 ± 5,9 85,3–108,6 105,1± 7,3 90,8–119,4 III 61 18 43 (70,5%) 86,1 ± 4,6 71,1 ± 6,4 59,7 ± 8,5 102,6 ± 7,8 87,4–117,8 IV 47 16 31(66,0) 74,5 ± 6,7 55,3 ± 9,1 151,4 ± 16,0 120,1–182,7 Epiglottis 23 12 11(47,8%) 78,3 ± 8,6 50,8 ± 10,6 45,7 ± 10,7 103,7 ± 17,3 69,7–137,7 69,0 Keine Angabe 17 11 6(35,3%) 51,8 ± 12,4 16,2 ± 13,3 56,7 ± 8,1 73,3 ± 32,8 89,1 ± 4,6 70,6 ± 11,1 40,8–72,6 9,0–137,6 Abbildung 17: Absolutes Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff 87 Bezogen auf das Grading der Gewebeprobe nach dem Ersteingriff lagen die absoluten Überlebensraten nach allen drei betrachteten Zeiträumen bei den stark differenzierten Karzinomen (G1) deutlich höher als bei den Tumoren, die eine stärkere (G2) oder starke Entdifferenzierung (G3) zeigten. Auch die Überlebenszeit sank mit dem Grading ab. Der mittlere Überlebenszeitraum der Patienten mit Carcinoma in situ lag wieder etwas niedriger als der der Patienten mit G1-Tumoren (p= 0,021) (Tabelle 64, Abbildung 18). 2 Fälle ohne Eingruppierung (GX) wurden von der Betrachtung .ausgeschlossen. Tabelle 64: Absolutes Überleben in Bezug auf das Grading beim Ersteingriff Grading Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre Ca in situ 24 5 19 (79,2%) G1 46 13 33 (71,7%) G2 179 71 G3 24 12 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 95,8 ± 4,1 79,2 ± 8,3 79,2 ± 8,3 119,1 ± 9,4 100,7–137,5 93,3 ± 3,7 77,1 ± 6,8 57,1 ± 10,5 134,6 ± 12,6 109,9–159,3 108 (60,3%) 86,6 ± 2,6 65,9 ± 4,0 38,5 ± 6,4 111,8 ± 12,7 86,9–136,7 97,9 ± 9,8 12 (50,0%) 25,7 ± 18,9 69,6 ± 9,1 105,1 ± 36,7 33,2–177,0 79,2 ± 8,3 51,4 ± 10,6 51,7–87,4 Median 95%KI 78,6–117,1 Abbildung 18: Absolutes Überleben in Bezug auf das Grading beim Ersteingriff 88 Wurde das absolute Überleben im Hinblick auf die Residualklasse der Gewebeprobe betrachtet, zeigte sich jeweils eine höhere absolute Überlebensrate bei den Patienten mit restlos entfernten Tumoren im Vergleich zu den Patienten, bei denen makroskopische oder mikroskopische Reste verblieben waren. Die mittlere absolute Überlebenszeit lag bei den Patienten mit Residualklasse 0 höher als bei den Patienten, nicht im Gesunden resiziert worden waren (p= 0,008) (Tabelle 65, Abbildung 19). Tabelle 65: Absolutes Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Residualklasse Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre R0 137 38 99 (72,3%) R 1/R2 111 51 60 (54,1%) 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 90,9 ± 2,5 73,6 ± 4,2 56,1 ± 7,1 131,8 ± 8,1 115–147,7 86,2 ± 3,3 62,3 ± 5,0 36,0 ± 7,0 106,6 ± 13,1 80,9–132,2 Median 95%KI 79,8 ± 14,0 52,3–107,4 Abbildung 19: Absolutes Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff 89 Sowohl die absoluten Überlebensraten als auch die mittlere absolute Überlebenszeit lag bei den Patienten, bei denen keine postoperative Radiatio, Chemotherapie oder Radiochemotherapie durchgeführt wurde höher als bei denjenigen Patienten, bei denen eine solche Therapie durchgeführt wurde (p= 0,016) (Tabelle 66, Abbildung 20). Tabelle 66: Absolutes Überleben in Bezug auf postoperative Radiatio, Chemotherapie oder Radiochemotherapie Therapie Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel Ja 36 20 16 (44,4%) 74,0 ± 7,5 51,0 ± 8,9 31,0 ± 9,8 72,2 ± 8,4 Nein 239 82 157 (65,7%) 89,7 ± 2,0 70,3 ± 3,2 48,5 ± 5,2 135,7 ± 9,3 95%KI 55,8–88,7 Median 69,0 ± 15,4 95%KI 38,8–99,1 117,5–153,9 114,2 ± 14,6 85,5–142,9 Abbildung 20 : Absolutes Überleben in Bezug auf postoperative Radiatio, Chemotherapie oder Radiochemotherapie 90 Auch bei der Betrachtung der Werte im Hinblick auf eine erfolgte Neck dissection zeigten sich höhere absolute Überlebensraten und längere mittlere Überlebenszeiten bei den Patienten, die sich keiner Neck dissection unterzogen (p= 0,019) (Tabelle 67, Abbildung 21). Tabelle 67: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Neck dissection Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre Neck dissection 74 80,3 ± 4,7 55,3 ± 6,2 42,9 ± 6,5 96,2 ± 10,7 Keine Neck dissection 201 65 37 37 (50,0%) 5 Jahre 10 Jahre Mittel 136 (67,7%) 90,8 ± 2,1 72,3 ± 3,5 45,8 ± 6,2 139,9 ± 9,4 95%KI 75,2–117,3 Median 79,3 ± 15,7 95%KI 48,5–110,2 121,5–158,4 111,7 Abbildung 21: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection 91 Nach allen drei Beobachtungszeiträumen lebten mehr Patienten, bei denen kein Residualtumor festgestellt wurde. Auch war bei diesen Patienten die mittlere Überlebenszeit länger (p=0,053) (Tabelle 68, Abbildung 22). Tabelle 68: Absolutes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residualtumors Residuum Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 43 76,0 ± 6,6 52,8 ± 8,3 39,6 ± 11,1 81,1 ± 9,2 Kein Residuum 232 5 Jahre 10 Jahre 21 22 (51,2%) 81 151 (65,1%) 90,2 ± 2,0 70,5 ± 3,3 47,2 ± 5,1 Mittel 95%KI Median 95%KI 63,0–99,1 62,8± 31,6 0,9–124,7 139,4 ± 8,2 105,1 Abbildung 22: Absolutes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums 92 In Hinblick auf das Auftreten eines Rezidivs zeigte sich, dass die Patienten, bei denen kein Rezidiv festgestellt wurde, etwas höhere absolute Überlebensraten hatten und auch die mittleren Überlebenszeiten länger waren Das Ergebnis war aber nicht statistisch signifikant (p= 0,234) (Tabelle 69, Abbildung 23). Tabelle 69: Absolutes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs Rezidiv Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 22 85,7 ± 7,6 57,1 ± 10,8 13 Kein Rezidiv 253 89 9 (40,9%) 5 Jahre 164 (64,8%) 88,2 ± 2,1 68,8 ± 3,2 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI 41,6 ± 11,0 83,1 ± 11,3 61,0–105,2 69,0 ± 10,6 48,2–89,7 45,0 ± 5,4 135,9 ± 8,2 119,6–152,1 111,7 ± 7,4 97,2–126,2 Abbildung 23: Absolutes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs 93 Patienten, die sich nicht einer Laryngektomie unterziehen mussten, überlebten länger. Die mittlere Überlebenszeit lag ebenfalls deutlich höher als die der Patienten, die ihren Kehlkopf verloren (p= 0,024) (Tabelle 70, Abbildung 24). Tabelle 70: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie (LE) LE Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel Ja 27 Nein 248 95%KI Median 17 10 (37,0%) 73,3 ± 8,7 53,1 ± 9,9 36,3 ± 9,7 74,7 ± 10,6 53,9–95,5 61,0 ± 9,5 85 163 (65,7%) 89,6 ± 2,0 69,4 ± 3,2 46,0 ± 5,4 138,1 ± 8,3 121,9–154,4 111,7 95%KI 42,4–79,7 Abbildung 24: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie 94 Bezüglich der durchgeführten Kontroll-Mikrolaryngoskopien zeigt sich, dass zwischen 0 und drei Kontrollen die Überlebenszeiten mit der Anzahl der Mikrolaryngoskopien stieg, bei weiter steigender Kontrollzahl war dies nicht mehr zu beobachten (p<0,001) (Tabelle 71, Abbildung 25). Tabelle 71: Absolutes Überleben in Bezug auf die Anzahl der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Anzahl Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 0 29 18 11 (37,9%) 55,3 ± 9,7 41,5 ± 10,1 25,8 ± 9,7 1 49 21 28 (57,1%) 82,1 ± 5,8 58,6 ± 8,2 27,2 ± 10,5 2 117 39 78 (66,7%) 93,9 ± 2,2 72,2 ± 4,4 45,8 ± 9,1 3 42 12 30 (71,4%) 92,8 ± 4,0 74,2 ± 7,7 61,5 ± 10,6 4–5 31 12 19 (61,3%) 93,3 ± 4,6 69,0 ± 8,7 50,9 ± 11,5 über 6 7 0 7 (100,0%) 91,7 ± 8,0 56,3 ± 14,8 56,3 ± 14,8 Abbildung 25: Absolutes Überleben in Bezug auf die Anzahl der Kontroll- Mikrolaryngoskopien 95 Die absoluten Überlebensraten der Patienten, die sich postoperativ mindestens einer KontrollMikrolaryngoskopie unterzogen lagen deutlich höher als die der Patienten, bei denen keine Kontrolle erfolgte. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten, die kontrolliert wurden, war etwa dreimal so lang wie die der Patienten ohne Kontrollen (p<0,001) (Tabelle 72, Abbildung 26). Tabelle 72 : Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Kontroll-Mikrolaryngoskopie Kontrolle Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre ja 246 84 162 (65,9%) 90,8 ± 1,9 70,6 ± 3,2 nein 29 18 11 (37,9%) 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI 48,6 ± 5,0 137,1 ± 9,1 119,2-154,9 114,2 ± 14,8 85,2 – 143,3 55,3 ± 9,7 41,5 ± 10,1 25,8 ± 9,7 47,2 ± 7,7 32,2 ± 62,3 39,9 ± 20,2 0,2 – 79,5 Abbildung 26 : Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Kontroll-Mikrolaryngoskopie 96 Die absolute 2-Jahres-Überlebensrate sank mit zunehmendem Abstand zwischen den Kontroll-Mikrolaryngoskopien nur geringfügig. Nach fünf und zehn Jahren zeigte sich nur eine niedrigere Überlebensrate bei den Patienten, die sich gar nicht regelmäßig kontrollieren ließen. Die mittlere Überlebenszeit stieg mit längeren Kontroll-Abständen an. Insgesamt zeiget sich keine statistische Signifikanz bei der Betrachtung der Abstände zwischen den Kontrollen (p=0,28) (Tabelle 73, Abbildung 27). Tabelle 73: Absolutes Überleben in Bezug auf die Abstände zwischen den Kontroll-Mikrolaryngoskopien Abstände Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 6 - 12 21 Über 12 59 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 6 15 (71,4%) 95,0 ± 4,9 73,8 ± 10,2 59,1 ± 15,5 108,9 ± 10,8, 87,7–130,1 18 41 (69,5%) 93,2 ± 3,3 75,2 ± 6,1 61,8 ± 8,0 127,0 ± 11,0 105,5–148,5 106 (63,9%) 90,6 ± 2,3 68,5 ± 4,0 40,3 ± 7,2 130,1 ± 10,6 109,3–151,0 Gar nicht 166 60 Median 95%KI 103,1 ± 6,3 90,7 – 115,5 Abbildung 27: Absolutes Überleben in Bezug auf die Abstände zwischen den KontrollMikrolaryngoskopien 97 Der zeitliche Abstand der ersten Kontroll-Mikrolaryngoskopie vom Ersteingriff zeigte keine Korrelation zu den absoluten Überlebensraten der Patienten (p=0,864). (Tabelle 74, Abbildung 28). Tabelle 74: Absolutes Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie in Wochen Abstand Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 0–6 39 92,2 ± 4,3 75,2 ± 7,2 50,1 ± 10,1 120,7 ± 12,4 96,3–145,1 6 –12 164 55 109 (66,5%) 91,8 ± 2,2 69,6 ± 4,0 44,1 ± 7,3 96,9 ± 4,7 12 –24 27 7 20 (74,1%) 92,3 ± 5,2 75,9 ± 8,6 63,2 ± 13,6 102,2 ± 10,3 82,1–122,4 Über 24 16 7 9 (56,3%) 86,7 ± 8,8 57,0 ± 13,5 48,9 ± 13,8 135,1 ± 26,4 83,3–186,8 15 24 (61,5%) 5 Jahre 87,8–106,1 Median 95%KI 105,1 ± 6,7 92,1–118,1 70,1 Abbildung 28: Absolutes Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie in Wochen 98 3.10.2 Tumorfreies Überleben (disease-free survival) Das tumorfreie Überleben des gesamten Patientenkollektivs betrug nach zwei Jahren 92,0%, nach fünf Jahren 90,3% und nach 10 Jahren noch 88,2%. Die tumorfreie Überlebenszeit lag im Mittel bei 209,8 Monaten (Tabelle 75, Abbildung 29). Tabelle 75: Tumorfreies Überleben (disease-free survival) Fälle Ereignisse Zensiert Alle 275 22 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 253 (92,0%) 96,0 ± 1,2 90,3 ± 2,1 88,2 ± 2,5 209,8 ± 4,8 95% KI Median 95% KI 200,4–219,3 Abbildung 29: Tumorfreies Überleben (disease-free survival) 99 Die tumorfreien Überlebensraten zeigten kaum Unterschied zwischen Männern und Frauen. Die tumorfreie mittlere Überlebenszeit lag bei den männlichen Patienten wenig höher (209,7 Monate) als bei den weiblichen Patienten. Es lag kein statistisch signifikantes Ergebnis vor (p=0,531) (120,6 Monate) (Tabelle 76, Abbildung 30). Tabelle 76: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Geschlecht Geschlecht Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Männer 241 20 221 (91,7%) 95,4 ± 1,4 89,6 ± 2,3 88,4± 2,6 209,7 ± 5,1 199,8–219,7 Frauen 34 2 32 (94,1%) 95,0 ± 4,9 95,0 ± 4,9 88,2 ± 8,0 120,6 ± 5,3 110,2–131,1 Abbildung 30: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Geschlecht 100 Die tumorfreien Überlebensraten in Bezug auf das Alter der Patienten bei Ersteingriff zeigten nur nach fünf Jahren eine Abnahme mit zunehmendem Alter. Die mittlere tumorfreie Überlebenszeit war bei den Patienten in der mittleren Altersgruppe am längsten und bei den älteren Patienten am kürzesten. Es lag keine statistische Signifikanz vor (p= 0,758) (Tabelle 77, Abbildung 31). Tabelle 77: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Alter Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 19 - 59 113 8 105 (92,9%) 97,1 ± 1,7 90,6 ± 3,2 90,6 ± 3,2 176,0 ± 5,1 166,0 – 185,9 60 – 69 99 8 91 (91,9%) 95,6 ± 2,2 91,9 ± 3,3 85,5 ± 5,3 205,8 ± 9,6 187,0 – 224,5 70 – 87 63 6 57 (90,5%) 94,8 ± 2,9 86,9 ± 5,3 86,9 ± 5,3 100,4 ± 4,1 92,3 – 108,4 Abbildung 31: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff 101 In allen betrachteten Zeiträumen sanken die Überlebensraten mit steigendem Tumorstadium signifikant (p<0,001) (Tabelle 78, Abbildung 32). Tabelle 78: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Stadium Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 0 12 0 12 (100,0%) 1 133 7 126 (94,7%) 96,6 ± 1,7 95,7 ± 1,9 90,8 ± 3,8 2 93 8 85 (91,4%) 96,4 ± 2,0 87,7 ± 4,2 87,7 ± 4,2 3 18 1 17 (94,4%) 94,4 ± 5,4 94,4 ± 5,4 94,4 ± 5,4 4 19 6 13 (68,4%) 88,2 ± 7,8 54,8 ± 14,6 54,8 ± 14,6 Abbildung 32: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium 102 In Bezug auf die Tumorgröße zeigte sich nach allen betrachteten Zeiträumen eine sinkende tumorfreie Überlebensrate mit steigender Tumorgröße. Die mittlere tumorfreie Überlebenszeit lag bei den Tumoren der Kategorie 2 am höchsten (206,7 Monate) und bei den Tumoren der Kategorien 3 am niedrigsten (96,5 Monate) (p<0,0001) (Tabelle 79, Abbildung 33). Tabelle 79: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie pT Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI pT 1 153 8 145 (94,8%) 97,1 ± 1,4 95,4 ± 1,9 91,5 ± 3,2 178,2 ± 4,5 169,4–187,1 pT 2 105 10 95 (90,5%) 94,8 ± 2,3 87,0 ± 4,0 87,0 ± 4,0 206,7 ± 7,9 191,2–222,3 pT 3 13 2 11 (84,6%) 92,3 ± 7,4 80,8 ± 12,6 80,8 ± 12,6 96,5 ± 11,2 74,6–118,5 pT 4 4 2 2 (50,0%) 100,0 66,7 ± 27,2 0 43,4 ± 10,2 23,5–63,3 Median 95%KI 52,2 ± 0 Abbildung 33: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie 103 Die Betrachtung der Überlebenszeiten im Hinblick auf vorliegenden Lymphknotenbefall zeigte ein deutlich geringeres Überleben der Patienten mit höherem pN-Wert (p<0,001) (Tabelle 80, Abbildung 34). Tabelle 80: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie pN Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre pN0 249 17 232 (93,2%) 96,4 ± 1,2 91,7 ± 2,1 89,3 ± 2,7 pN 1 12 0 12 (100,0%) 0 0 0 pN 2 12 4 8 (66,7%) 83,3 ± 10,8 62,5 ± 15,1 62,5 ± 15,1 pN 3 2 1 1 (50,0%) 1 (100%) 0 0 Abbildung 34: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie 104 Die Patienten mit supraglottisch gelegenen Tumoren überlebten etwas häufiger die 2-5- und 10-Jahres-Grenzen. Die mittlere Überlebenszeit lag bei den Patienten mit glottischen Tumoren höher. Das Ergebnis wies keine statistische Signifikanz auf (p=0,497) (Tabelle 81, Abbildung 35). Tabelle 81: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation ohne subglottische und transglottische Tumore Lokalisation Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI glottisch 204 17 187 (91,7%) 95,1 ± 1,6 90,5 ± 2,4 87,4 ± 3,2 208,2 ± 6,0 196,5–219,9 Supraglottisch 50 3 47 (94,0%) 97,9 ± 2,1 91,4 ± 4,9 91,4 ± 4,9 177,4 ± 7,6 162,5–192,2 Abbildung 35: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation 105 Die tumorfreien Überlebensraten zeigen keine Abhängigkeit von der Resektionsklasse des Ersteingriffs. Die mittlere tumorfreie Überlebenszeit stieg sogar mit der Größe des Tumors an. (p=0,914) (Tabelle 82, Abbildung 36). Tabelle 82: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Resektionsklasse Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI I 30 3 27 (90,0%) 88,7 ± 6,1 88,7 ± 6,1 88,7 ± 6,1 115,7 ± 7,0 102,0–129,3 II 97 6 91 (93,8%) 97,7 ± 1,6 94,9 ± 2,5 88,8 ± 4,8 132,2 ± 4,1 124,1–140,3 III 61 6 55 (90,2%) 94,7 ± 3,0 87,4 ± 4,9 87,4 ± 4,9 128,0 ± 5,8 116,6–139,4 IV 47 4 43 (91,5%) 97,7 ± 2,2 87,8 ± 5,9 87,8 ± 5,9 209,5 ± 11,2 187,6–231,4 Epiglottis 23 2 21 (91,3%) 94,1 ± 5,7 85,6 ± 9,7 85,6 ± 9,7 169,3 ± 14,3 141,3–197,4 Keine Angabe 17 1 16 (94,1%) 93,8 ± 6,1 93,8 ± 6,1 93,8 ± 6,1 88,7 ± 5,1 78,6–98,8 Abbildung 36: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff 106 Es zeigen sich keine höheren tumorfreien Überlebensraten der Patienten, bei denen ein Tumor höherer Differenzierung festgestellt wurde. Auch lebten die Patienten mit geringerem Tumorgrading im Mittel nicht länger tumorfrei als die mit höherem Grading, nur die mit einem G3-Tumor überlebten die kürzeste Zeit tumorfrei (p=0,829) (Tabelle 83, Abbildung 37). Tabelle 83: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff Grading Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel Ca in situ 24 2 22 (91,7%) 95,7 ± 4,3 90,6 ± 6,3 90,6 ± 6,3 131,5 ± 7,4 117,0–146,1 G1 46 3 43 (93,5%) 100 93,8 ± 4,3 88,9 ± 6,3 175,2 ± 8,7 158,2–192,2 G2 179 16 163 (91,1%) 95,1 ± 1,7 88,4 ± 3,0 86,7 ± 3,4 206,7 ± 6,4 194,1–219,3 G3 24 1 23 (95,8%) 95,0 ± 4,9 95,0 ± 4,9 108,7 ± 5,1 98,7–118,7 95,0 ± 4,9 95%KI Abbildung 37: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff 107 Von den Patienten, bei denen nach dem Ersteingriff ein im Gesunden entfernter Tumor festgestellt worden war, lebten nach allen betrachteten Zeiträumen wenig mehr Patienten tumorfrei als von denjenigen, bei denen Tumorgewebe verblieben war. Diese lebten zwar insgesamt länger tumorfrei, das Ergebnis zeigt aber keine statistische Signifikanz (p=0,198) (Tabelle 84, Abbildung 38). Tabelle 84: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Residualklasse Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI R0 137 9 128 (93,4%) 97,6 ± 1,4 92,1 ± 2,8 90,1 ± 3,4 175,8 ± 4,9 166,2–185,4 R 1/R2 111 12 99 (89,2%) 93,2 ± 2,5 85,9 ± 4,0 85,9 ± 4,0 204,0 ± 8,0 188,4–219,7 Abbildung 38: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff 108 Von denjenigen Patienten, die sich keiner Radiotherapie, Chemotherapie oder Kombinationstherapie unterziehen mussten, lebten nach allen drei betrachteten Zeiträumen noch deutlich mehr Patienten tumorfrei (p<0,0001) (Tabelle 85, Abbildung 39). Tabelle 85: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Therapie Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Ja 36 11 25 (69,4%) 79,4 ± 7,0 62,6 ± 9,3 62,6 ± 9,3 Nein 239 11 228 (95,4%) 98,6 ± 0,8 94,5 ± 1,8 92,1 ± 2,5 Abbildung 39: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie 109 Die tumorfreien Überlebensraten der Patienten, die sich keiner Neck dissection unterzogen, lagen höher als die der Patienten bei denen dieser Eingriff durchgeführt werden musste. Auch lebten die Patienten die keine Neck dissection benötigten im Mittel länger tumorfrei (p<0,0001) (Tabelle 86, Abbildung 40). Tabelle 86: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Neck dissection Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Neck dissection 74 15 59 (79,7%) 89,8 ± 3,7 74,2 ± 6,2 71,1 ± 6,7 144,8 ± 10,4 124,5–165,2 Keine Neck dissection 201 7 194 (96,5%) 98,3 ± 1,0 95,8 ± 1,7 94,3 ± 2,3 222,3 ± 4,2 214,1–230,4 Abbildung 40: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection 110 Die tumorfreien Überlebensraten derjenigen Patienten, bei denen kein Residualtumor festgestellt wurde lagen deutlich höher als die der Patienten, bei denen ein Residuum vorlag. Die mittlere tumorfreie Überlebenszeit war sogar mehr als doppelt so lang (p=0,001) (Tabelle 87, Abbildung 41). Tabelle 87: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Residuum 43 8 35 (81,4%) 86,4 ± 5,7 71,6 ± 9,2 71,6 ± 9,2 100,4 ± 8,7 83,4–117,5 Kein Residuum 232 14 218 (94,0%) 97,7 ± 1,0 93,2 ± 1,9 90,9 ± 2,5 215,3 ± 4,7 206,1–224,6 Abbildung 41: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums 111 Die Patienten, bei denen kein Rezidiv auftrat überlebten alle eine längere Zeit als die Patienten, bei denen ein Rezidiv festgestellt wurde. Auch die mittlere Überlebenszeit war bei den rezidivfreien Patienten deutlich länger (p<0,0001) (Tabelle 88, Abbildung 42). Tabelle 88: Tumorfreies Überleben in Bezug auf ein aufgetretenes Rezidiv Rezidiv Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI Ja 22 13 9 (40,9%) 64,8 ± 10,8 23,7 ± 12,8 0 38,3 ± 5,4 27,7 – 48,8 35,8 ± 6,5 23,1 – 48,5 Nein 253 89 164 (64,8%) 88,0 ± 2,1 68,2 ± 3,2 43,9 ± 5,5 134,0 ± 8,4 117,5 - 150,4 105,1 ± 6,8 91,7 – 118,5 Abbildung 42: Tumorfreies Überleben in Bezug auf ein aufgetretenes Rezidiv 112 In Hinblick auf eine erfolgte Laryngektomie zeigte sich, dass von den Patienten, deren Kehlkopf erhalten werden konnte, mehr Patienten die betrachteten Zeiträume tumorfrei überlebten. Die mittlere tumorfreie Überlebenszeit der Patienten ohne Laryngektomie war über viermal so lang wie die der Patienten, die ihren Kehlkopf verloren (p<0,0001) (Tabelle 89, Abbildung 43). Tabelle 89: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie LE Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel Ja 27 14 13 (48,1%) 79,5 ± 8,2 36,3 ± 11,2 27,3 ± 11,5 53,7 ± 8,7 36,7–70,8 8 240 (96,8%) 97,8 ± 1,0 96,2 ± 1,5 95,1 ± 1,9 223,5 ± 3,5 216,7–230,2 Nein 248 95%KI Median 35,8 ± 10,6 95%KI 14,9–56,6 Abbildung 43: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie 113 Die Betrachtung der tumorfreien Überlebenszeiten in Abhängigkeit von der Anzahl der erfolgten Kontroll-Mikrolaryngoskopien zeigte eine Zunahme der Überlebenszeiten von einer zu zwei Kontrollen, danach eine Abnahme und ab drei Kontrollen eine erneute Zunahme der Überlebenszeit (p<0,0001) (Tabelle 90, Abbildung 44). Tabelle 90: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Anzahl der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Anzahl Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 0 29 0 29 (100,0%) 1 49 3 46 (93,9%) 97,2 ± 2,7 93,9 ± 4,2 87,6 ± 7,2 2 117 2 115 (98,3%) 100 ± 0,0 99,0 ± 1,0 99,0 ± 1,0 3 42 8 34 (81,0%) 87,3 ± 5,3 74,7 ± 8,3 74,7 ± 8,3 4–5 31 6 25 (80,6%) 90,0 ± 5,5 76,8 ± 8,5 76,8 ± 8,5 über 6 7 3 4 (57,1%) 85,7 ± 13,2 71,4 ± 17,1 53,6 ± 20,1 Abbildung 44: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Anzahl der KontrollMikrolaryngoskopien 114 Es zeigten sich keine höheren Überlebensraten derjenigen Patienten, die in kurzen Abständen kontrolliert wurden. Die mittlere Überlebenszeit stieg sogar mit steigenden Abständen an (p<0,0001) (Tabelle 91, Abbildung 45). Tabelle 91: Tumorfreies Überleben in Bezug auf Abstände der Mikrolaryngoskopien in Wochen Abstände Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 6 - 12 21 3 18 (85,7%) Über 12 59 14 Gar nicht 166 5 Abbildung 45: 10 Jahre Mittel 89,5 ± 7,0 83,1 ± 9,0 83,1 ± 9,0 109,7 ± 10,0 90,1–129,2 45 (76,3%) 87,8 ± 4,3 72,9 ± 6,7 68,4 ± 0,8 137,4 ± 11,1 115,8–159,1 161 (97,0%) 99,3 ± 0,7 96,6 ± 1,7 95,0 ± 2,3 223,6 ± 4,2 215,3–232,0 Tumorfreies 5 Jahre Überleben in Bezug auf 95%KI Abstände der Kontroll- Mikrolaryngoskopien 115 Es zeigten sich keine höheren Überlebensraten derjenigen Patienten, die sich in kurzem Abstand nach dem Ersteingriff einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie unterzogen. Auch lagen die Überlebenszeiten nicht höher als bei den Patienten, die erst nach längerer Zeit kontrolliert wurden. Es lag kein signifikantes Ergebnis vor (p=0,146) (Tabelle 92, Abbildung 46). Tabelle 92: Tumorfreies Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie in Wochen Abstand Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 0–6 39 4 35 (89,7%) 94,4 ± 3,8 86,8 ± 6,3 86,8 ± 6,3 164,4 ± 9,7 145,5–183,4 6 – 12 164 11 153 (93,3%) 96,2 ± 1,5 91,7 ± 2,5 91,7 ± 2,5 133,4 ± 2,9 127,8–139,0 12 – 24 27 3 24 (88,9%) 96,2 ± 3,8 90,5 ± 6,5 83,0 ± 9,4 110,6 ± 6,8 97,2–124,0 Über 24 16 4 12 (75,0%) 92,9 ± 6,9 74,5 ± 13,1 62,1 ± 15,7 162,7 ± 28,7 106,5–218,9 Abbildung 46: Tumorfreies Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Mikrolaryngoskopie in Wochen 116 3.10.3 Laryngektomiefreies Überleben (laryngectomy-free survival) Das laryngektomiefreie Überleben lag nach zwei Jahren bei 93,6%, nach fünf Jahren bei 89,0% und nach zehn Jahren bei 87,3%. Die mittlere laryngektomiefreie Überlebenszeit lag bei 206,7 Monaten (Tabelle 93, Abbildung 47). Tabelle 93: Laryngektomiefreies Überleben (laryngectomy-free survival) Alle Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95% KI 275 27 248 (90,2%) 93,6 ± 1,5 89,0 ± 2,2 87,3 ± 2,5 206,8 ± 4,8 197,3–216,4 Abbildung 47: Laryngektomiefreies Überleben (laryngectomy-free survival) 117 Nach allen drei betrachteten Zeiträumen lebten noch mehr Männer als Frauen mit Kehlkopf. Das Ergebnis war aber nicht statistisch signifikant (p=0,113) (Tabelle 94, Abbildung 48). Tabelle 94: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Geschlecht Geschlecht Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Männer 241 21 220 (91,3%) 94,8 ± 1,5 90,3 ± 2,1 88,2 ± 2,6 209,1 ± 5,1 199,1–219,1 Frauen 34 6 28 (82,4%) 85,3 ± 6,1 80,8 ± 7,2 80,8 ± 7,2 106,6 ± 8,2 90,5–122,6 Abbildung 48: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Geschlecht 118 Die Betrachtung des Überlebens bezüglich des Alters zeigte keine signifikanten Ergebnisse (p=0,795) (Tabelle 95, Abbildung 49). Tabelle 95: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Alter bezüglich des Median beim Ersteingriff Alter Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI <Median 137 13 124 (90,5%) 94,8 ± 1,9 87,9 ± 3,3 87,9 ± 3,3 208,1 ± 6,6 195,1–221,1 >Median 138 14 124 (89,9%) 92,6 ± 2,3 90,3 ± 2,8 88,6 ± 3,2 115,0 ± 3,5 108,2–121,8 Abbildung 49: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff bezüglich des Altersmedian 119 Von den Patienten, die an einem Tumor des Stadium 1 erkrankt waren, lebten nach zwei, fünf und zehn Jahren noch die meisten Patienten mit erhaltenem Kehlkopf. Die Patienten mit einem Tumor des Stadiums 4 wiesen die niedrigsten laryngektomiefreien Überlebensraten auf (p<0,0001) (Tabelle 96, Abbildung 50). Tabelle 96: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Stadium Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 0 12 0 12 (100,0%) 1 133 6 127 (95,5%) 97,7 ± 1,3 95,1 ± 2,3 92,9 ± 3,1 2 93 10 83 (89,2%) 92,1 ± 2,9 88,6 ± 3,7 86,3 ± 4,3 3 18 2 16 (88,9%) 88,9 ± 7,4 88,9 ± 7,4 88,9 ± 7,4 4 19 9 10 (52,6%) 73,0 ± 10,4 41,8 ± 13,7 41,8 ± 13,7 Abbildung 50: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium 120 Die laryngektomiefreien Überlebensraten der Patienten sanken mit steigender Tumorgröße ab. Die mittlere laryngektomiefreie Überlebenszeit der Patienten mit T-Kategorie 2 lag etwas höher als die der Kategorie 1, die der Patienten mit einem Tumor der Kategorie pT3 lag wieder niedriger (p=0,012) (Tabelle 97, Abbildung 51). Tabelle 97: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie ohne pT4 pT Fälle Ereignisse Zensiert pT 1 153 7 pT 2 105 pT 3 13 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 146 (95,4%) 98,0 ± 1,1 94,9 ± 2,1 93,2 ± 2,7 180,4 ± 4,0 172,6–188,2 13 92 (87,6%) 90,0 ± 3,0 86,8 ± 3,6 84,8 ± 4,1 200,9 ± 8,4 184,4–217,4 3 10 (76,9%) 72,5 ± 14,1 72,5 ± 14,1 72,5 ± 14,1 87,7 ± 13,1 201,4–219,4 Abbildung 51: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie 121 Es lagen nach allen betrachteten Zeiträumen höhere laryngektomiefreie Überlebensraten der Patienten vor, bei denen keine Lymphknotenmetastasen festgestellt wurden. Auch lebten diese Patienten im Mittel fast dreimal so lang laryngektomiefrei (p=0,001) (Tabelle 98, Abbildung 52). Tabelle 98: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie pN Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI pN0 249 20 229 (92,0%) 94,6 ± 1,5 91,1 ± 2,1 89,2 ± 2,5 211,1 ± 4,8 201,6–220,5 pN + 26 7 19 (73,1%) 84,3 ± 7,2 67,3 ± 10,5 67,3 ± 10,5 82,7 ± 9,8 63,5–101,9 Abbildung 52: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie 122 Von den Patienten, die an einem glottischen Tumor erkrankt waren, lebten nach zwei, fünf und zehn Jahren noch etwas mehr Patienten laryngektomiefrei. Es lag kein signifikantes Ergebnis vor (p=0,187) (Tabelle 99, Abbildung 53). Tabelle 99: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Lokalisation Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI glottisch 204 16 188 (92,2%) 95,4 ± 1,5 91,3 ± 2,3 88,7 ± 2,9 210,5 ± 5,6 199,6–221,5 Supraglottisch 50 7 43 (86,0%) 89,8 ± 4,3 83,5 ± 5,9 83,5 ± 5,9 162,4 ± 9,9 142,8–182,0 Abbildung 53: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation 123 Die Betrachtung der laryngektomiefreien Überlebensraten und -zeiten ließ keine deutliche Übereinstimmung mit dem Differenzierungsgrad der Gewebeproben nach dem Ersteingriff erkennen (p=0,211) (Tabelle 100, Abbildung 54). Tabelle 100: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Grading bei Ersteingriff Grading Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Ca in situ 24 1 23 (95,8%) 100 95,0 ± 4,9 95,0 ± 4,9 137,2 ± 5,2 126,9-147,4 G1 46 2 44 (95,7%) 100 100 91,4 ± 5,8 180,0 ± 7,4 165,6-194,5 G2 179 22 157 (87,7%) 91,5 ± 2,1 84,7 ± 3,2 84,7 ± 3,2 200,8 ± 6,6 188,0-213,7 G3 24 2 22 (91,7%) 90,5 ± 6,4 90,5 ± 6,4 90,5 ± 6,4 104,3 ± 6,5 91,6-117,0 Abbildung 54: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Grading bei Ersteingriff 124 Die Patienten, bei denen nach dem Ersteingriff mikroskopische Tumorreste (R1) verblieben waren, zeigten niedrigere laryngektomiefreie Überlebensraten nach allen drei betrachteten Zeiträumen und überlebten auch im Mittel einen etwas kürzeren Zeitraum als die Patienten, die in sano (R0) operiert worden waren. Diejenigen Patienten, bei denen ein makroskopischer Tumorrest (R2) festgestellt wurde, zeigten wesentlich niedrigere Überlebensraten, auch überlebten diese Patienten nur ein Viertel der Zeit mit Kehlkopf, die die anderen Gruppen im Mittel überlebten (p<0,0001) (Tabelle 101, Abbildung 55). Tabelle 101: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Residualklasse Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI R0 137 5 132 (96,4%) 99,2 ± 0,8 94,8 ± 2,3 94,8 ± 2,3 182,8 ± 3,6 175,8–189,8 R 1/R2 111 20 91 (82,0%) 86,2 ± 3,3 80,5 ± 4,2 78,3 ± 4,6 187,2 ± 9,4 168,7–205,6 Abbildung 55: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff 125 Die Patienten, die sich keiner zusätzlichen postoperativen Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie unterziehen mussten, wiesen deutlich höhere laryngektomiefreie Überlebensraten nach zwei, fünf und zehn Jahren auf. Ihre laryngektomiefreie Überlebenszeit lag ebenfalls deutlich höher (p<0,00001) (Tabelle 102, Abbildung 56). Tabelle 102: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Therapie Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Ja 36 10 26 (72,2%) 85,8 ± 5,9 63,0 ± 9,9 63,0 ± 9,9 80,8 ± 8,0 65,2 – 96,4 Nein 239 17 222 (92,9%) 94,9 ± 1,4 92,9 ± 1,8 90,8± 2,3 214,1 ± 4,5 205,2 – 223,0 Abbildung 56: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie 126 Die Patienten, die sich einer Neck dissection unterzogen, zeigten niedrigere laryngektomiefreie Überlebensraten als diejenigen Patienten, bei denen dieser Eingriff nicht erfolgte. Auch überlebten die Patienten mit Neck dissection im Mittel einen deutlich kürzeren Zeitraum mit Kehlkopferhalt (p<0,0001) (Tabelle 103, Abbildung 57). Tabelle 103: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Neck dissection Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Neck dissection 74 23 51 (68,9%) 80,6 ± 4,7 64,9 ± 6,6 59,2 ± 7,2 124,4 ± 11,2 102,5–146,4 Keine Neck dissection 201 4 197 (98,0%) 98,5 ± 0,9 97,8 ± 1,1 97,8 ± 1,1 228,3 ± 2,3 223,7–232,9 Abbildung 57: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection 127 Die laryngektomiefreien Überlebensraten der Patienten, bei denen ein Residualtumor festgestellt wurde, lagen viel niedriger als die der Patienten, bei denen kein Residuum vorlag. Die mittlere laryngektomiefreie Überlebenszeit war etwa 2,5-mal so lang (p<0,0001) (Tabelle 104, Abbildung 58). Tabelle 104: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Residuum 43 15 28 (65,1%) 66,6 ± 7,3 62,9 ± 7,8 62,9 ± 7,8 87,5 ± 9,7 68,5–106,6 Kein Residuum 232 12 220 (94,8%) 98,6 ± 0,8 93,8 ± 2,0 91,7 ± 2,4 217,4 ± 4,5 208,6–226,1 Abbildung 58: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums 128 Die laryngektomiefreien Überlebensraten der Patienten, bei denen ein Rezidiv auftrat, zeigen ein deutliches Absinken nach zwei Jahren. Die Überlebensraten der Patienten ohne Rezidiv lagen alle weitaus höher als die der Patienten, die ein Rezidiv bekamen. Die mittlere laryngektomiefreie Überlebenszeit der Rezidiv-freien Patienten war mehr als dreimal so lang (p<0,0001) (Tabelle 105, Abbildung 59). Tabelle 105: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre Rezidiv 22 14 8 (36,4%) 77,3 ± 8,9 23,7 ± 11,0 Kein Rezidiv 253 13 240 (94,9%) 95,2 ± 1,4 94,4 ± 1,6 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI 23,7 ± 11,0 59,0 ± 10,9 37,7–80,3 49,0 ± 13,4 22,8–75,3 94,4 ± 1,6 220,6 ± 3,4 213,9–227,3 Abbildung 59: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs 129 Patienten, die genau 2 Kontroll-Mikrolaryngoskopien erhielten, hatten ein signifikant längeres Überleben als Patienten mit weniger oder mehr Kontroll-Mikrolaryngoskopien(p = 0.019) (Tabelle 106, Abbildung 60). Tabelle 106: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Anzahl der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Anzahl Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 0 29 5 24 (82,8%) 82,5 ± 7,1 82,5 ± 7,1 82,5 ± 7,1 84,2 ± 7,2 70,2–98,2 1 49 7 42 (85,7%) 89,7 ± 4,4 86,4 ± 5,3 79,7 ± 8,1 158,1 ± 11,9 134,8–181,5 2 117 4 113 (96,6%) 98,3 ± 1,2 95,7 ± 2,1 95,7 ± 2,1 224,4 ± 4,3 215,9–232,8 3 42 6 36 (85,7%) 90,3 ± 4,6 82,9 ± 6,8 82,9 ± 6,8 157,9 ± 10,4 137,5–178,2 4–5 31 4 27 (87,1%) 96,8 ± 3,2 83,0 ± 7,9 83,0 ± 7,9 124,4 ± 8,3 108,1–140,7 über 6 7 1 6 (85,7%) 0 0 83,3 ± 15,2 117,1 ± 10,4 96,7–137,5 Abbildung 60: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf 95%KI die Anzahl der Kontroll- Mikrolaryngoskopien 130 Es zeigten sich höhere laryngektomiefreie Überlebensraten bei den Patienten, die sich einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie unterzogen, im Vergleich zu den Patienten ohne Kontrollen. Die mittlere laryngektomiefreie Überlebenszeit war mehr als doppelt so lang (p=0,021) (Tabelle 107, Abbildung 61). Tabelle 107: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte MLS Kontrolle Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel ja 246 22 224 (91,1%) 95,0 ± 1,4 90,1 ± 2,2 88,2 ± 2,5 209,2 ± 4,9 199,5–218,9 nein 29 5 24 (82,8%) 82,5 ± 7,1 82,5 ± 7,1 82,5 ± 7,1 84,2 ± 7,2 70,2–98,2 Abbildung 61: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf 95%KI eine erfolgte Kontroll- Mikrolaryngoskopie 131 Von den Patienten, die in großen Abständen kontrolliert wurden, lebten nach zwei und fünf Jahren noch mehr Patienten mit erhaltenem Kehlkopf. Auch lag die mittlere laryngektomiefreie Überlebenszeit bei der Gruppe, die nicht in monatlichen Abständen mikrolaryngoskopiert wurde, am höchsten. Es lag also kein statistisch signifikantes Ergebnis vor (p=0,273) (Tabelle 108, Abbildung 62). Tabelle 108: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Abstände der Mikrolaryngoskopien in Wochen Abstände Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 6 - 12 21 3 18 (85,7%) 90,5 ± 6,4 84,4 ± 8,3 84,4 ± 8,3 121,7 ± 10,0 102,0–141,4 Über 12 59 8 51 (86,4%) 94,8 ± 2,9 84,7 ± 5,5 81,2 ± 6,3 157,5 ± 9,0 139,9–175,2 Gar nicht 166 11 155 (93,4%) 95,7 ± 1,6 93,0 ± 2,2 91,4 ± 2,7 215,5 ± 5,3 205,1–225,8 Abbildung 62: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Abstände der KontrollMikrolaryngoskopien 132 Die Betrachtung der laryngektomiefreien Überlebensraten in Bezug auf den Abstand der ersten Kontroll-Mikrolaryngoskopie vom Ersteingriff zeigte, dass von denjenigen Patienten, die nach 6-12 Wochen kontrolliert wurden, die meisten Patienten die Beobachtungszeiträume überlebten (p=0,006) (Tabelle109, Abbildung 63). Tabelle 109: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie in Wochen Abstand Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 0–6 39 5 34 (87,2%) 92,2 ± 4,3 85,3 ± 6,2 85,3 ± 6,2 6 – 12 164 12 152 (92,7%) 95,0 ± 1,7 92,6 ± 2,2 91,1 ± 2,6 12 – 24 27 0 27 (100%) Über 24 16 5 11 (68,8%) 93,8 ± 6,1 64,5 ± 14,9 53,7 ± 15,8 Abbildung 63: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie in Wochen 133 3.10.4 Tumorbezogenes Überleben (disease-specific survival) Neun Patienten verstarben aufgrund des Larynxkarzinoms, knapp die Hälfte innerhalb von zwei Jahren, nach fünf Jahren lebte noch einer, nach zehn Jahren keiner mehr. Bis zum Tod am Larynxkarzinom verstrichen im Mittel 32,6 Monate (Tabelle 110, Abbildung 64). Es lagen also immer neun Ereignisse vor, die anderen 266 Fälle wurden zensiert, da der Patient entweder noch lebte oder nicht an dem Larynxkarzinom verstorben war. Tabelle 110: Tumorbezogenes Überleben (disease-specific survival) Alle Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 275 9 266 (96%7) 55,6 ± 16,6 11,1 ± 10,5 0 32,6 ± 7,2 95% KI 18,5–46,7 Median 27,9 ± 6,0 95% KI 16,1–39,7 Abbildung 64: Tumorbezogenes Überleben (disease-specific survival) 134 Alle Patienten, die an ihrem Kehlkopfkarzinom verstarben, waren Männer (Tabelle 111, Abbildung 65). Tabelle 111: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Geschlecht Geschlecht Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI Männer 241 9 232 (96,3%) 55,6 ± 16,6 11,1 ± 10,5 0 32,6 ± 7,2 18,5–46,7 27,9 ± 6,0 16,1–39,7 Frauen 34 0 34 (100%) 0 0 0 0 0 Abbildung 65: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Geschlecht 135 Die Patienten, die tumorbezogen verstarben, waren beim Ersteingriff zwischen 50 und 79 Jahre alt, acht von ihnen verstarben innerhalb von zwei Jahren. Es zeigten sich keine Übereinstimmungen zwischen dem Alter und der tumorbezogenen Überlebensrate oder –zeit (p=0,22) (Tabelle 112, Abbildung 66) Tabelle 112: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Alter Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI 19 - 49 21 0 21(100%) 0 0 0 0 0 50 – 59 92 5 87 (94,6%) 40,0 ± 21,9 0 0 25,4 ± 7,5 10,6–40,2 60 – 69 99 1 98 (98,9%) 100 100 0 70,1 ± 0,0 70 – 87 55 3 52 (94,5%) 66,7 ± 27,2 0 0 32,1 ± 12,3 80 - 87 8 0 8 (100%) 0 0 0 Median 23,8 ± 6,9 95%KI 10,4–37,3 70,1 8,1–56,2 27,9 ± 11,9 4,6–51,1 Abbildung 66: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff 136 Die tumorbezogenen Überlebensraten zeigen keine signifikante Übereinstimmungen mit dem pathologischen Tumorstadium (p=0,269). Die mittlere tumorbezogene Überlebenszeit betrug bei den Patienten, die Tumore der Stadien 3 und 4 aufwiesen, etwa die Hälfte der Überlebenszeit der Patienten mit Tumoren der Stadien 1 und 2 (Tabelle 113, Abbildung 67). Tabelle 113: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Stadium Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 0 12 0 12 (100%) 1 133 3 130 (97,8%) 100 33,3 ± 27,2 0 43,9 ± 13,2 2 93 1 92 (98,9%) 100 0 0 55,2 ± 0,0 3 18 2 16 (88,9%) 0 0 0 20,7 ± 3,1 14,5–26,9 17,6 4 19 3 16 (88,9%) 33,3 ± 27,2 0 0 21,7 ± 13,6 0–48,3 13,4 ± 8,1 18,1–69,8 33,8 ± 4,8 95%KI 24,3–43,3 55,2 0–29,2 Abbildung 67: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium 137 Die Patienten, bei denen ein Tumor einer niedrigen T-Kategorie vorlag, zeigten niedrigere tumorbezogene Überlebensraten, als die Patienten mit Tumoren höherer Kategorie. Die Ergebnisse zeigten aber keine statistische Signifikanz (p=0,280) (Tabelle 114, Abbildung 68). Tabelle 114: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie pT Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI pT 1 153 4 149 (97,4%) 100 25,0 ± 21,7 0 45,0 ± 9,4 26,6–63,4 33,8 ± 10,2 13,9–53,8 pT 2 105 3 102 (97,1%) 33,3 ± 27,2 0 0 24,0 ± 15,9 0–55,1 13,4 ± 8,1 0–29,2 pT 3 13 2 11 (84,6%) 0 0 0 20,7 ± 3,1 14,5–26,9 17,6 Abbildung 68: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie 138 Die Patienten ohne beteiligte Lymphknoten lebten etwas länger als die, bei denen Lymphknotenmetastasen festgestellt wurden, es lag aber kein signifikanter Zusammenhang vor (p=0,143) (Tabelle 115, Abbildung 69). Tabelle 115: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie pN Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI pN0 249 5 244 (98,0%) 80,0 ± 17,9 20,0 ± 17,9 0 40,9 ± 9,5 22,2–59,6 33,8 ± 6,5 21,1–46,5 pN + 12 4 11 (91,7%) 25,0 ± 21,7 0 0 22,2 ± 9,6 3,4 – 41,1 13,4 ± 10,2 0 – 33,3 Abbildung 69: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie 139 Vier der Patienten, die tumorbezogen verstarben, hatten glottische und vier weitere Patienten hatten supraglottische Tumore, diese verstarben früher. Es zeigte sich aber kein signifikanter Zusammenhang (p=0,327) (Tabelle 116, Abbildung 70). Tabelle 116: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Lokalisation Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel glottisch 204 Supraglottisch 50 95%KI Median 95%KI 4 200 (98,0%) 75,0 ± 21,7 25,0 ± 21,7 0 37,3 ± 11,4 15,0–59,7 27,9 ± 8,1 12,0–43,8 4 46 (92,0%) 25,0 ± 21,7 0 0 22,2 ± 9,6 3,4–41,1 13,4 ± 10,2 0,0–33,3 Abbildung 70: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation 140 Die Betrachtung der tumorbezogenen Überlebenszeiten im Hinblick auf die Resektionsklassen lässt keinen statistisch signifikanten Zusammenhang erkennen ( p=0,415) (Tabelle 117, Abbildung 71). Tabelle 117: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Resektionsklasse Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median I 30 1 29 (96,7%) 100 0 0 27,9 ± 0,0 II 97 2 95 (97,9%) 100 50,0 ± 35,4 0 51,9 ± 18,1 16,4–87,5 33,8 III 61 0 61 (100%) IV 47 2 45 (95,7%) 50,0 ± 35,4 0 0 36,4 ± 18,8 0,0–73,2 17,6 Epiglottis 23 2 21 (91,3%) 50,0 ± 35,4 0 0 25,8 ± 22,4 0,0–69,7 3,4 Keine Angabe 17 0 17 (100%) 0 0 0 18,6 ± 5,2 8,3–28,9 13,4 27,9 Abbildung 71: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff 141 In Bezug auf den Differenzierungsgrad der Tumore zeigen sich höhere tumorbezogene Überlebensraten derjenigen Patienten, bei denen ein besser differenzierter Tumor vorlag. Auch sank die mittlere tumorbezogene Überlebenszeit mit steigendem Tumorgrading ab (p=0,003) (Tabelle 118, Abbildung 72). Tabelle 118: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff Grading Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel Ca in situ 24 0 24 (100%) G1 46 1 G2 179 G3 24 95%KI Median 45 (97,8%) 100 100 0 70,1 ± 0,0 6 173 (96,7%) 66,7 ± 19,2 0 0 34,4 ± 5,9 22,8–46,1 27,9 ± 6,1 2 22 (91,7%) 0 0 0 8,4 ± 4,9 0,0–18,1 3,4 95%KI 70,1 15,9–39,8 Abbildung 72: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff 142 Bei nur einem der neun tumorbezogen verstorbenen Patienten war der Tumor in der ersten Operation vollständig entfernt worden. Es lag kein signifikanter Zusammenhang vor (p=0,41) (Tabelle 119, Abbildung 73). Tabelle 119: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Residualklasse Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel R0 137 1 136 (99,3%) 100 0 0 33,8 ± 0,0 R 1/R 2 111 7 104 (93,7%) 42,9 ± 18,7 14,3 ± 13,2 0 23,5 ± 8,8 95%KI Median 95%KI 33,8 6,2–40,8 17,6 ± 4,6 8,5–26,6 Abbildung 73: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff 143 Etwa die Hälfte der Patienten, die tumorbezogen verstarben, unterzog sich einer Bestrahlungstherapie, ein Patient erhielt zusätzlich eine chemotherapeutische Behandlung. Die Patienten, die nicht behandelt werden mussten, lebten etwas länger, auch lag die mittlere tumorbezogene Überlebenszeit höher (p = 0,006) (Tabelle 120, Abbildung 74). Tabelle 120: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Therapie Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel Therapie 36 5 31 (86,1%) 40,0 ± 21,9 0 0 21,3 ± 5,2 11,1–31,5 23,8 ± 6,9 10,–34,0 4 235 (98,3%) 75,0 ± 21,7 25,0 ± 21,7 0 46,7 ± 12,0 23,2–70,3 48,2 ± 20,9 7,2–89,2 Keine Therapie 239 95%KI Median 95%KI Abbildung 74: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine Radio-/ Chemo-/ Kombinationstherapie 144 Fünf der neun Patienten, bei denen der Tod aufgrund des Tumorleidens eintrat, unterzogen sich einer Neck dissection (ND). Sie wiesen nur geringfügig höhere Überlebensraten aber eine etwas kürzere mittlere tumorbezogene Überlebenszeit auf (p=0,933) (Tabelle 121, Abbildung 75). Tabelle 121: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection (ND) ND Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel Ja 74 5 69 (93,2%) 40,0 ± 21,9 20,0 ± 17,9 0 30,5 ± 12,4 Nein 201 4 197 (98,0%) 75,0 ± 21,7 0 0 35,2 ± 7,0 95%KI Median 95%KI 6,2–54,8 17,6 ± 4,6 8,5–26,6 21,5–48,8 27,9 ± 5,0 18,1–37,7 Abbildung 75: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection 145 Bei vier von neun Patienten wurde innerhalb von vier Monaten nach dem Ersteingriff ein Tumorresiduum festgestellt. Sie zeigten geringfügig niedrigere Überlebensraten und kürzere tumorbezogene mittlere Überlebenszeiten ohne statistische Signifikanz (p=0,423) (Tabelle 122, Abbildung 76). Tabelle 122: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Residuum Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 43 4 39 (90,7%) 50,0 ± 2,5 0 0 25,0 ± 11,3 2,9–47,0 5 227 (97,8%) 60,0± 21,9 20,0 ± 17,9 0 38,7 ± 9,4 Kein Residuum 232 95%KI Median 95%KI 13,4 ± 12,2 0,0–37,3 20,3–57,1 33,8 ± 10,9 12,4–55,2 Abbildung 76: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums 146 Bei sieben der neun Patienten, die an ihrem Kehlkopfkarzinom verstarben, wurde innerhalb des Beobachtungszeitraumes ein Tumorrezidiv festgestellt. Einer der Patienten ohne Rezidiv konnte trotz Nachresektion, kombinierter Radio/Chemotherapie und beidseitiger Neck dissection nicht kurativ behandelt werden. Der andere Patient verweigerte nach der Erstoperation die notwendige Laryngektomie. Diese beiden Patienten überlebten den ZweiJahres-Zeitraum nicht (p = 0,068) (Tabelle 123, Abbildung 77). Tabelle 123: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidives Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI Rezidiv 22 7 15 (68,1%) 71,4 ± 17,1 14,3 ± 13,2 0 38,0 ± 7,8 22,7–53,4 33,8 ± 7,8 18,6–49,0 Kein Rezidiv 253 2 251 (99,2%) 0 0 0 13,6 ± 10,2 0,0–33,6 3,5 Abbildung 77: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs 147 Vier Patienten, die tumorbezogen verstarben, unterzogen sich einer Laryngektomie (LE), sie wiesen keine signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensrate und eine geringfügig längere mittlere tumorbezogene Überlebenszeit auf (p=0,578) (Tabelle 124, Abbildung 78). Tabelle 124: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie LE Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel Ja 27 Nein 248 95%KI Median 95%KI 4 23 (85,2%) 50,0 ± 25,0 25,0 ± 21,7 0 37,3 ± 13,4 11,0–63,6 17,6 ± 17,4 0,0–51,8 5 243 (98,0%) 60,0 ± 21,9 0 0 28,8 ± 8,3 12,5–45,2 27,9 ± 4,4 19,2–36,7 Abbildung 78: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie 148 Lediglich ein Patient unterzog sich keiner Kontroll-Mikrolaryngoskopie. Bei diesem Patienten war frühzeitig die Inkurabilität seiner Erkrankung festgestellt worden, er starb 3,5 Monate nach dem Ersteingriff (p=0,005) (Tabelle 125, Abbildung 79). Tabelle 125: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf erfolgte Kontroll-Mikrolaryngoskopien Kontrolle Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 95%KI Median 95%KI ja 246 8 238 (96,7%) 62,5 ± 17,1 12,5 ± 11,7 0 36,2 ± 7,0 22,5–50,0 27,9 ± 7,0 14,1–41,7 nein 29 1 28 (96,5%) 0 0 0 3,5 ± 0,0 3,5 ± 0,0 Abbildung 79: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf erfolgte KontrollMikrolaryngoskopien 149 Ein Patient, der an dem Larynxkarzinom verstarb, unterzog sich innerhalb von 6 bis 12 Wochen einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie, er überlebte knapp eineinhalb Jahre. Die anderen Patienten überlebten im Mittel etwas länger, ein signifikantes Ergebnis lag jedoch nicht vor (p=0,255) (Tabelle 126, Abbildung 80). Tabelle 126: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf Abstände der Mikrolaryngoskopien Abstände Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 6 - 12 21 1 20 (95,2%) 0 0 0 17,6 ± 0,0 Über 12 59 3 56 (94,9%) 66,7 ± 27,2 0 0 32,1 ± 12,3 8,1–56,2 27,9 ± 11,9 4,6–51,1 4 162 (97,6%) 75,0 ± 21,7 25,0 ± 21,7 0 44,0 ± 10,0 24,3–63,7 33,8 ± 12,2 9,9–57,7 Gar nicht 166 95%KI Median 95%KI 17,6 Abbildung 80: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf Abstände der Mikrolaryngoskopien 150 Die Überlebenszeiten im Hinblick auf den Abstand der ersten Mikrolaryngoskopie vom Ersteingriff zeigte keine signifikanten Zusammenhänge mit den Überlebenszeiten der Patienten (p=0,406) (Tabelle 127, Abbildung 81). Tabelle 127: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Mikrolaryngoskopie Abstand Fälle Ereignisse Zensiert 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Mittel 0–6 39 1 38 (97,4%) 0 0 0 17,6 ± 0,0 6 – 12 164 2 162 (98,8%) 50,0 ± 35,4 0 0 34,3 ± 20,9 12 – 24 27 1 26 (96,3%) 100 0 0 27,9 ± 0,0 Über 24 16 4 12 (75,0%) 75,0 ± 21,7 25,0 ± 21,7 0 44,0 ± 10,0 95%KI Median 95%KI 17,6 0,0–75,3 13,4 27,9 24,3–63,7 33,8 ± 12,2 9,9–57,7 Abbildung 81: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Mikrolaryngoskopie 151 Eine Auflistung der P-Werte der onkologischen Ergebnisse zeigt Tabelle 128. Tabelle 128: Resümee der P-Werte der onkologischen Ergebnisse Parameter Absolutes Überleben Tumorfreies Überleben Laryngektomiefreies Überleben Tumorspezifisches Überleben Geschlecht 0,697 0,531 0,113 ---- Alter <0,0001 0,758 0,795 TNM-Stadium pathologisch 0,373 <0,0001 <0,0001 0,269 T-Kategorie pathologisch 0,839 <0,0001 0,012 0,280 N-Kategorie pathologisch 0,002 <0,001 0,001 0,252 (genau)/ 0,143 (+/-) Tumorlokalisation 0,185 0,497 0,187 0,327 Resektionsklasse 0,059 0,914 --- 0,415 Grading 0,021 0,829 0,211 0,003 Residualklasse 0,008 0,192 <0,0001 0,410 Postoperative Therapie 0,016 <0,0001 <0,0001 0,006 Neck dissection 0,019 <0,0001 <0,0001 0,933 Residualtumor 0,053 0,001 <0,0001 0,423 Rezidiv 0,234 <0,0001 <0,0001 0,068 Laryngektomie 0,024 <0,0001 --- 0,578 Anzahl MLS <0,001 <0,0001 0,019 --- Erfolgte MLS <0,001 --- 0,021 0,005 Abstände MLS 0,280 <0,0001 0,273 0,255 Abstand OP - MLS 0,864 0,146 0,006 (bzgl. Median) 0,220 / 0,209 (bzgl. Median) 0,406 152 4. Diskussion 4.1 Patientenkollektiv Die Studienpopulation mit 275 Patienten ist im Vergleich zu den publizierten Kollektiven in der Literatur als große Gruppe einzustufen, zumal strenge Ausschlusskriterien angewandt wurden. Es wurde eine große Altersspanne (18-87 Jahre) betrachtet, das Verhältnis von Frauen zu Männern lag bei 1:7, was auch bei anderen Studien vorliegt [50; 32]. Die Verteilung der Tumorlokalisationen zeigte einen hohen Anteil an glottischen, einen mittleren an supraglottischen und einen kleinen Anteil an sub- und transglottischen Tumoren, was im Wesentlichen der in der Literatur beschriebenen Verteilung entspricht [29; 107]. 4.2 Operationskomplikationen Bei lediglich 11% der Eingriffe in unserer Studie traten intraoperativ kleine Komplikationen auf, eine größere Blutung trat bei 3% der Operationen auf. Grant et al [37] beobachteten bei 3% der Patienten größere Komplikationen wie Blutungen. Ledda et al berichten von keinerlei Komplikationen [56] Postoperativ kam es bei 27 % der Patienten Brøndbos [13] zu Komplikationen, meist zu Aspiration, zu Nachblutungen (3%) oder Dyspnoe. In einer Studie von Ambrosch und Steiner [3] wurde von 7% Nachblutung berichtet. Es traten auch dort keine Chondritiden oder Osteomyelitiden auf, sowie keine Fistelbildung. Bernal-Sprekelsen [10] fand in einer Studie mit 680 Patienten eine Komplikationsrate von 5,6%, meist Nachblutungen und Aspiration. Eine Studie von Salassa et al [87], die 700 Patienten mit laserchirurgischen Eingriffen in Mund, Rachen und Kehlkopf untersuchte, ergab eine Nachblutungsrate von 1,4%. Roh et al [78] berichteten von keinerlei ernsten Komplikationen, die einer Nachbehandlung bedurften oder lebensbedrohlich waren, ebenso wenig Ledda et al [56]. Weitere Angaben in der Literatur zu intraoperativen Komplikationen liegen zwischen 2% und 7%, von Todesfällen wurde nicht berichtet [7; 3; 12; 101; 75]. Die Komplikationsrate der untersuchten Studienpopulation ist also mit den Daten der Literatur vergleichbar und als gering einzustufen. 153 4.3 Histopathologische Beurteilung Mehrere Studien zeigten, dass Patienten, bei denen eine Resektion des Tumors non in sano erfolgt war, ein höheres Risiko hatten, ein Rezidiv zu bekommen und dass deren Überlebensraten sich verringerten [43; 89; 90; 91]. Die Tumorfreiheit der Randbereiche ist demnach von größter Wichtigkeit, dennoch sollte keine Übertherapie erfolgen, da eine gute Stimmfunktion bereits von wenigen Milimeter Resektion mehr oder weniger abhängen kann. Nicht selten wird mit der Probebiopsie bei kleinen Tumoren schon der gesamte Tumor entfernt, so dass beim nachfolgenden eigentlichen Eingriff nur gesundes Gewebe reseziert wird [88]. Die histologische Beurteilung der Resektate unserer Patienten ergab beim Ersteingriff bei knapp der Hälfte der Resektionen eine komplette Entfernung des Tumors. In einer Studie von Ansarin et al [5] wurden beim Ersteingriff laserchirurgisch 66% der Patienten im Gesunden operiert. Diejenigen seiner Patienten, die nicht in sano operiert worden waren und keine weitere Therapie erhielten, hatten ein größeres Risiko (p= 0,06), ein Rezidiv zu bekommen. In unserer Patientengruppe zeigte sich ein signifikanter Einfluss der Residualklasse auf das Gesamtüberleben und das laryngektomiefreie Überleben, aber keiner auf die tumorfreien und die tumorbezogenen Überlebensraten. Brøndbo [13] berichtet in einer nachträglichen Betrachtung seiner 171 Patienten von 63% Tumorränder mit in sano Resektion, er stellte aber eine Diskrepanz zwischen dem klinischen und dem histopathologischen Befund fest. Trotz häufiger R1-Diagnose des Pathologen (36%) traten wenig Rezidive auf (10%). Bei engmaschiger Kontrolle sei eine abwartende Haltung vertretbar. Dagegen konnten wir bei keinem Patienten postoperativ eine gesunde Gewebeprobe finden. Die Betrachtung der histopathologischen Befunde unter dem Aspekt, ob eine Übertherapie erfolgte oder der Tumor bereits durch die Probebiopsie entfernt wurde, fand bei der Analyse der Kontroll-Mikrolaryngoskopien (4.8) genauere Beachtung. Hartl et al [40] ermittelten ebenfalls, dass die laserchirurgische Mikrochirurgie zu einer guten lokalen Kontrolle und einer hohen Rate an Kehlkopferhalt führt und dass auch „verdächtige“ Ränder mit abwartender Haltung behandelt werden können. Nach dem Kölner Konzept werden solche verdächtigen Ränder minimal invasiv resiziert; die geringe Risiko- und Komplikationsrate und die Ergebnisse dieser Studie rechtfertigen unserer Meinung nach diese Vorgehensweise. 154 Rezidive lassen sich nach Hartls Ansicht gut mit erneuter Lasertherapie behandeln. In unserem Kollektiv wurde bei 89% der Patienten die Nachresektion laserchirurgisch durchgeführt, bei weiteren Nachresektionen lag der Anteil an Lasereingriffen bei 81% und 67%. Letztendlich erfolgte bei allen Patienten eine in sano Resektion, was eine minimalinvasive Vorgehensweise mit engmaschiger Kontrolle legitimiert. Im Falle eines Rezidivs lag der Anteil an laserchirurgischen Operationen bei 61%. Bei weiteren Revisionen wurden 40% der Patienten mit dem Laser operiert. Es lässt sich also feststellen, dass eine Rezidivtherapie gut mit dem Laser durchzuführen ist, wobei der engmaschigen Kontrolle ebenfalls große Wichtigkeit zukommen muss. In Bezug auf die erschwerte Beurteilung der Resektate aufgrund der Kauterisation durch den Laser fanden sich in unserer Studie keine gehäuften Hinweise, dass dadurch Fehldiagnosen durch den Pathologen erfolgten. Nach dem Ersteingriff wurden 27 Resektate (9,8%) als RX eingestuft, 5 dieser Patienten wurden wegen eines Residualtumors nachreseziert, in drei Fällen bestätigte sich der Tumorverdacht nicht. 4.4 Dauer des stationären Aufenthalts Die Dauer des stationären Aufenthalts lag in der vorliegenden Arbeit bei durchschnittlich 13 Tagen. Grant [37] schreibt von einer durchschnittlichen Verweildauer von 2 Tagen, Li-Jen [57] ermittelte durchschnittlich 3,4 Tage, Pearson [70] 3,3 Tage. Die Differenz zu der Verweildauer der Patienten unsere Studie lässt sich damit erklären, dass nicht unterschieden wurde, ob der Patient noch zu einer adjuvanten Therapie im Krankenhaus blieb. Dagegen verweilen die Patienten nach offenen Teilresektionen deutlich länger, nämlich 22 bis 35 Tage im Krankenhaus [54; 14; 65]. 155 4.5 Onkologische Ergebnisse Die absoluten Überlebensraten lagen nach zwei Jahren bei 88%, nach fünf Jahren bei 67% und nach zehn Jahren bei 45%. In der Literatur werden 5-Jahres-Kontrollrate von 70-95% für T1 und T2 Tumoren beschrieben [60]. Die lokalen Tumorkontrollraten nach primärer Radiatio lagen jüngeren Publikationen zufolge bei 86-94% (T1) und 64-77% (T2) [44; 55; 58; 62; 61], also deutlich niedriger. Die lokalen Tumorkontrollraten nach vertikalen und suprakrikoidalen Teilresektionen liegen Studien zufolge bei höchstens 90% [18; 55; 51; 72; 70]. Gregoire [41] erreichte 5-JahresÜberlebensraten von 80 bis 96% für offene Eingriffe. Wolf [119] beschreibt Zwei-Jahres-Überlebensraten von 93% (T1/T2-Tumore) und 70% (T3/T4-Tumore). Taylor und Rigby [110] fanden 2-Jahres-Überlebensraten von 89%. Ansarin et al [5] beschreiben eine 8-Jahres-Rezidivfreiheit von 88,2% und eine 5-JahresÜberlebensrate von 90,9%. In einer Studie von Rödel und Steiner [77] wurden 5-JahresÜberlebensraten von 68 - 89% festgestellt, Grant et al [37] ermittelten Raten von 90-93%. LiJen et al [57] ermittelten nach 5 Jahren Überlebensraten von 97%. Die in vorliegenden Studienkollektiv angewandte laserchirurgische Resektionstechnik mit standardisierter Nachkontrolle durch erneute Mikrolaryngoskopie führten also zu Ergebnisse, die mit denen der Literatur mit teilweise radikalerem Vorgehen vergleichbar sind. Die tumorfreien Überlebensraten lagen in der vorliegenden Arbeit nach zwei Jahren bei 92%, nach fünf Jahren bei 90% und nach zehn Jahren bei 88%. Ferri und Armato [32] beschreiben ein tumorfreies Überleben nach zwei Jahren von 92%, nach fünf Jahren von 89% und nach zehn Jahren von 85%. Hartl et al [40] fanden tumorfreie 5-Jahres-Überlebensraten von 89%. Li-Jen et al [57] ermittelten nach 5 Jahren tumorfreie Überlebensraten von 72%. Im Vergleich sind demnach unsere Ergebnisse besser. Die laryngektomiefreien Überlebensraten lagen nach zwei Jahren bei 94%, nach fünf Jahren bei 89% und nach zehn Jahren bei 87%. Bei der Patientengruppe von Ansarin [99]wurden 97% der Kehlköpfe erhalten, bei Ferri und Armato [32] 89%, Grant [37] berichtet von 95%, Li-Jen et al [57] von 97%. Unsere Ergebnisse sind also als gleichwertig einzustufen, zumal bei Ansarin und Li-Jen nur T1- und T2-Tumore, bei Ferri nur T1_Tumore eingeschlossen waren. Die tumorbezogenen Überlebensraten lagen nach zwei Jahren bei 55%, nach fünf 156 Jahren bei 11 % und nach zehn Jahren bei Null. Die ermittelten Zusammenhänge sind nur sehr bedingt als aussagekräftig zu bewerten, da lediglich acht Patienten (3%) den Krankenakten zufolge an ihrem Tumorleiden verstorben sind. Hartl et al [40] fanden tumorbezogene 5-Jahres-Überlebensraten von 97%. In der Patientengruppe von Brøndbo [13] verstarben 1% an ihrem Tumorleiden, Taylor und Rigby [10] berichten von keinem Todesfall. 4.6 Radiotherapie Die radiologische Behandlung als Alternative zur Behandlung früher Larynxkarzinome wird in den USA, Kanada und Nordeuropa angewandt [92]. Sie birgt dennoch wesentliche Nachteile: Falls der Tumor durch die Probebiopsie komplett entfernt wurde, erfolgt durch die Radiotherapie eine Überbehandlung [4]. Im Falle eines Rezidivs nach der Bestrahlung ist eine kehlkopferhaltende Operation meist nicht möglich und es muss eine totale Laryngektomie erfolgen. Hinzu kommt, dass eine Nachbestrahlung nicht möglich ist, falls es zu einem Rezidiv oder einem Zweittumor im Kopf-Hals-Bereich kommt. Die Radiotherapie dauert über einen Zeitraum von mehreren Wochen, was gleichbedeutend ist mit höheren Kosten. Studien belegen, dass eine laserchirurgische Kehlkopfteilresektion etwas 50 % der Kosten benötigt, die eine konventionelle chirurgische Operation oder eine Radiotherapie kostet [64; 30; 36]. Bei Schrijvers et al [95] fanden sich bei 100 Patienten mit T1a Karzinomen keine signifikanten Unterschiede zwischen den onkologischen Ergebnissen bezüglich der lokalen Kontrolle und dem Gesamtüberleben der Patienten, die laserchirurgisch operiert wurden und derer, die eine Bestrahlungstherapie erhielten. Die 5-Jahres-Rate des Kehlkopferhaltes lag bei der Gruppe der operierten Patienten signifikant höher (95% vs 77 %). Olthoff et al [67] untersuchten Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren, die eine Lasertherapie und eine adjuvante Radiatio erhielten. Eine 5-Jahres-Überlebensrate von 47% und 100 % Kehlkopferhalt bei den noch lebenden Patienten sowie eine gute Lebensqualität lassen sie schließen, dass bei fortgeschrittenen Tumoren die zusätzliche Bestrahlungstherapie zu empfehlen ist. In unserem Patientenkollektiv unterzogen sich 8,7% der Patienten einer zusätzlichen Strahlentherapie, ob eine adjuvante Therapie durchgeführt wurde, beeinflusste alle betrachteten Überlebenszeiten statistisch signifikant. 157 4.7 Vergleich zur konventionellen Chirurgie Cabanillas et al [17] konnten keinen signifikanten Unterschied in den onkologischen Resultaten von laserchirurgisch und konventionell operierten Patienten feststellen. Sie fanden heraus, dass ein großer Vorteil der transoralen Operation die Vermeidung einer Tracheotomie sit. In unserem Kollektiv wurden lediglich 2% der Patienten temporär tracheostomiert. Sachse, Stoll und Rudeck [86] fanden etwas bessere onkologische Ergebnisse im Vergleich der konventionellen chirurgischen Therapie zur Laserchirurgie, es wurde allerdings die Beteiligung der vorderen Kommissur in den Vordergrund gestellt, deren adäquate Behandlung bei laserchirurgischen Verfahren eine große chirurgische Erfahrung und technische Fähigkeit voraussetzt. In unserem Kollektiv wurde die Beteiligung der vorderen Kommissur nicht gesondert beleuchtet, bei etwa 40% der Patienten wurden Operationen der Resektionsklassen III und IV durchgeführt, die Resektionsklasse hatte signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben aber keinen auf das tumorfreie Überleben. Thurnher et al [37] untersuchten 337 Patienten, die an einem T1a-Tumor erkrankt waren im Hinblick auf Unterschiede bezüglich Lasertherapie, konventioneller Chirurgie und Radiotherapie. Sowohl die Überlebensraten als auch die rezidivfreie Zeit und die tumorbezogenen Todesfälle zeigten Werte zugunsten der Lasertherapie. Ebensolche Ergebnisse fanden Gonzales-Garcia et al [35]. Chevalier et al. stellten häufig länger anhaltende Aspiration bei den konventionell offen operierten Patienten fest [18]. Rodrigo et al. [76] kamen zu dem Schluss, dass die Laserchirurgie die Therapie der Wahl ist, wenn intraoperativ eine gute Übersicht über das Operationsgebiet besteht. Bei R0Resektionen sind die onkologischen Ergebnisse mit denen konventioneller Teilresektionen vergleichbar, die funktionellen Ergebnisse sind sogar überlegen, sowie früheres Schluckvermögen, geringere Tracheotomierate und Fistelbildung und kürzere stationärer Aufenthaltsdauer. Zu den Überlebensraten der verschiedenen Behandlungsmodalitäten liegen bislang keine randomisierten Studien vor. 158 4.8 Bedeutung der Kontroll-Mikrolaryngoskopie Fast 90 % der Patienten unterzogen sich mindestens einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie. In den meisten Fällen (58%) wurde ein unauffälliger Befund erhoben, der sich auch bestätigte, in 10% der Untersuchungen zeigte sich ein Malignom, welches sich histologisch bestätigte. Intraoperative Komplikationen traten lediglich bei 0,5% der Mikrolaryngoskopien auf. In keinem Fall wurde trotz eines Verdachts oder der klinischen Diagnose eines Karzinoms eine physiologische histopathologische Diagnose gestellt, so dass eine nicht notwenige zu radikale Therapie (Übertherapie) erfolgt war. Bei der Betrachtung der Patienten, die sich zweier Mikrolaryngoskopien unterzogen (n=181), die in Abständen von 8-10 und 60-20 Wochen erfolgten, zeigten sich folgende Ergebnisse: Obwohl die lupenlaryngoskopische Untersuchung in den meisten Fällen unauffällig war, fanden sich in der ersten Kontrolle bei 5% der Patienten ein Karzinom, bei der zweiten Kontrolle bei 11%. Ohne die Kontrollen wären diese Karzinome nicht oder erst später entdeckt worden. Bei den Patienten, bei denen die Resektion nicht im Gesunden erfolgt war, wurde in der mikrolaryngoskopischen Nachresektion in 40 % der Fälle auch Tumorgewebe gefunden. Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten lagen bei 96 und 93%, also deutlich höher als die des gesamten Patientenkollektivs. Im Falle eines Rezidivs, das in der zweiten Mikrolaryngoskopie gefunden wurde, sank das tumorfreie Überleben statistisch signifikant ab. Die Kontroll-Mikrolaryngoskopie ist unserer Studie zufolge von sehr großer Bedeutung. Trotz meist unauffälliger klinischer Befunde wurden durch die Mikrolaryngoskopie Rezidive entdeckt. Die geringe Komplikationsrate legitimiert den Eingriff auch bei unauffälligem Befund, zumal ein solcher Befund für den Patienten eine deutliche Verbesserung seiner Lebensqualität bedeutet, wenn er ein beruhigendes Ergebnis erfährt. In einer Studie von Roh, Kim und Park [79], die 27 Patienten, untersuchten, die an einem die vordere Kommissur betreffenden Karzinom erkrankt waren, wurden in der drei Monate später durchgeführten Kontrolluntersuchung bei 26% der Patienten ein lokales Rezidiv festgestellt. In der Studie von Ferri und Armato [32] wurden bei 11% der Patienten ein Rezidiv diagnostiziert. Brøndbo [13] et al fanden bei 10% der Patienten einen wieder aufgetretenen Tumor, Taylor und Rigby [110] fanden bei 8% ein Rezidiv. 159 5. Die Zusammenfassung transorale Laserchirurgie ist in den letzten Jahrzehnten zur Standard- Behandlungsmethode bei Larynxkarzinomen in frühen Tumorstadien in vielen Regionen der Welt geworden, da mit dieser Methode onkologisch gute Ergebnisse in der Behandlung erzielt werden können, was mittlerweile zahlreiche Studie belegen. Von großer Bedeutung ist ein möglichst minimal invasives Vorgehen um neben guten onkologischen Ergebnissen auch gute funktionelle Ergebnisse, also vorrangig einen guten Stimmerhalt zu produzieren, aber auch andere Komplikationen zu vermeiden. Das optimale Vorgehen ist hierzu noch unklar. Hierbei ist von Bedeutung, dass in der laserchirurgischen Larynxchirurgie von dem Grundsatz Abstand genommen wird, einen malignen Tumor in einem Sicherheitsabstand vom Tumorrand und in einem Block zu resezieren. In der Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie der Universität Köln wird seit vielen Jahren ein Konzept angewandt, bei dem sich die Patienten nach einem minimal-invasiven laserchirurgischen Eingriff wegen eines Larynxkarzinoms sechs und zwölf Wochen später einer Kontroll-Mikrolaryngoskopie unterziehen müssen, um einen möglichen Residualtumor frühzeitig zu erkennen. Ziel dieser Arbeit war es, dieses Konzept hinsichtlich der onkologischen Sicherheit und Komplikationen sowie bezüglich der Aussagekraft und zusätzlichen Risiken durch die weiteren Kontrolleingriffe zu untersuchen. Es wurden retrospektiv für die Jahre 1985 bis 2005 die Behandlungen von 275 Patienten mit Larynxkarzinomen (im Mittel 62 Jahre alt, Männeranteil 88%) ausgewertet, die primär laserchirurgisch behandelt wurden. Die Analyse zeigte, dass es sich hierbei um ein repräsentatives Patientengut für die Fragestellung mit überwiegend Larynxkarzinomen in frühem Tumorstadium I und II handelte. Intraoperativ traten keine schwerwiegenden Komplikationen auf; postoperativ hatten über ein Viertel der Patienten leichte therapiebezogene Beschwerden wie Aspiration, Nachblutung oder vorübergehende Dyspnoe. Durch die Kontroll-Mikrolaryngoskopien wurde bei 10 % der Patienten ein Residualtumor entdeckt; diese konnten bei über 60% durch einen erneuten minimal-invasiven Eingriff entfernt werden. Bei den Kontrollen kam es bei 0,5% der Eingriffe zu allenfalls geringfügigen Komplikationen; schwerwiegende Komplikationen traten nicht auf. Die onkologischen Ergebnisse in der vorliegenden Studie sind mit denen anderer Literatur vergleichbar: Es lag eine 5-Jahres-Überlebensrate von 67,6% und eine 5Jahres-Rate der Laryngektomiefreiheit von 89,0% vor. Prognostisch signifikant relevant für Überleben und Kehlkopferhalten waren: R Stadium, der pN-Kategorie und 160 Differenzierungsgrad des Tumors. Die Strategie mit konsequenten Kontroll- Mikrolaryngoskopien zeigte statistisch signifikanten positiven Einfluss auf das Überleben. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die endolaryngeale laserrchirurgische Therapie des Larynxkarzinoms bei engmaschiger Kontrolle und rechtzeitigem Eingreifen zu sehr guten funktionellen und onkologischen Ergebnissen führt. Die Durchführung von KontrollMikrolaryngoskopien zur frühzeitigen Erkennung von Residualtumoren, vor allem bei fraglich in Gesunden resezierten Tumoren ist onkologisch eine sehr sinnvolle Methode; die Risiken und Komplikationen durch die Kontroll-Mikrolaryngoskopie sind als sehr gering zu erachten. 161 6. [1] Literaturverzeichnis Ambrosch, P.; Brinck, U.; Fischer, G.; Steiner, W.: Spezielle Aspekte der histopathologischen Diagnostik bei der Laserchirurgie von Karzinomen des oberen Aerodigestivtraktes. Laryngo-Rhino-Otol. 73:78–83,1994 [2] Ambrosch P.; Kron M.; Steiner W. (1998:) Carbon dioxide laser microsurgery for early supraglottic carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryngol 107:680–688 [3] Ambrosch, P.; Steiner, W.: Komplikationen nach transoraler Lasermikrochirurgie von Mundhöhlen-, Rachen- und Kehlkopfkarzinomen, Oto-Rhino-Laryngologia nova 1995; 5: 268-274 [4] Ambrosch P.: The role of laser microsurgery in the treatment of laryngeal cancer. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2007 Apr;15(2):82-8. [5] Ansarin M.; Santoro L.; Cattaneo A.; Massaro MA.; Calabrese L.; Giugliano G.;Maffini F.; Ostuni A.; Chiesa F.: Laser surgery for early glottic cancer: impact of margin status on local control and organ preservation. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009 Apr;135(4):385-90 [6] Ayache, S.: Therapeutic management of laryngeal cancer. Results of a study of 356 patients from the cancer registry of the somme, france. Acta OtoLaryngologica, 2005;125:1323-1326 [7] Banerjee, R.: Ergebnisse der transoralen Laserchirurgie bei Hals-Nasen-Ohren Tumoren, Dissertation, Gelsenkirchen 2001 162 [8] Barler, K.: Therapieergebnisse und die Entstehung von Zweitmalignomne im obereren Aerodigestivtrakt nach Bestrahlung von HNO-Tumoren, Dissertation, Kiel, 1999 [9] Bhattacharyya, N.; Nayak, V.K.: survival outcomes for second primary head and neck cancer: a matched analysis. Otolaryngol Head and Neck Surgery 2005 Jan;132(1):63-8 [10] Bernal-Sprekelsen M.; Dazert S.; Sudhoff H.; Blanch JL.; Vilaseca I.:Complications of transoral laser surgery for malignant tumors of the larynx and hypopharynx Laryngorhinootologie. 2009 Jan;88(1):28-34. [11] Bernal-Sprekelsen, M.; Vilaseca-Gonzàlez, I.; Blanch-Alejandro, J.-L.: Predictive values for aspiration after endoscopic laser resection of malignant tumors of the Hypopharynx and Larynx, Head Neck 26:103-110, 2004 [12] Billen, E.: Die Therapie des Larynxkarzinoms – ein 10-Jahres-Überblick. Dissertation Universität Duisburg-Essen, Mönchengladbach 2003 [13] Brøndbo K.; Fridrich K.; Boysen M.: Laser surgery of T1a glottic carcinomas; significance of resection margins. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2007 Jun;264(6):627-30. [14] Bron L.; Brossard E.; Monnier P.; Pasche P.: Supracricoid partial laryngectomy with cricohyoidoepiglottopexy and cricohyoidopexy for glottic and supraglottic carcinomas. Laryngoscope 2000;110:627–634 163 [15] Brouha, X.D.R.; Tromp, D.M.; de Leeuw, J.R.J.; Hordijk, G.-J.; Winnubst, J.A.M.: Laryngeal cancer patients: Analysis of patient delay at different tumor stages, Utrecht NL, 2004 [16] Budach, W.; Zenner, H.P. et al.: Pharynx- und Larynxtumoren, Schriftenreihe Therapieempfehlungen, Interdisziplinäres Tumorzentrum der Universität Tübingen, 2003 [17] Cabanillas R.; Rodrigo JP.; Llorente JL.; Suárez C.: Oncologic outcomes of transoral laser surgery of supraglottic carcinoma compared with a transcervical approach. Head Neck. 2008 Jun;30(6):750-5. [18] Chevalier D.; Laccourreye O.; Brasnu D.; Laccourreye H.; Piquet JJ. (1997): Cricohyoidoepiglottopexy for glottic carcinoma with fixation or impaired motion of the true vocal cord: 5-year oncologic results with 112 patients. Ann Otol Rhinol Laryngol [19] Clasen BPE.; Kellermann, S.; Steinhoff, HJ.; Schwab, W.: Das Kehlkopfkarzinom in Deutschland. Otorhinolaryngol Nova 1:321-327 (1991) [20] Clerf, L. H.: Historical aspects of foreign bodies in the air and food passages, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 61:5-17 [21] Crampette L.; Garrel R.; Gardiner Q. et al.: Modified subtotal laryngectomy with cricohyoidoepiglottopexy—long term results in 81 patients. Head Neck 1999;21:95–103 164 [22] Davis, R.K.: Transoral laser surgery for glottic cancer. Adv. Otorhinolaryngol. 49:254 – 258, 1995 [23 ] Day, G.L.; Blot, W.J.; Shore, R.E. et al: Second cancers following oral and pharyngeal cancers: role of tobacco and alcohol. J Nat Cancer Inst. 1194;86:131-137 [24] Decker, J.; Goldstein, J.C.: Risk factors in head and neck cancer, New Engl. J. Med. 306:1151-1154 (1982) [25] DeSanto LW.; Olsen KD.; Perry WC.; Rohe DE.; Keith RL (1995): Quality of life after surgical treatment of cancer of the larynx. Ann Otol Rhinol Laryngol 104:763–769 [26] Do, K.A.; Johnson, M.M. et al: Longitudinal Study of smoking patterns in Relation to the Development of smoking-related Secondary Primary Tumors in Patients with Upper Aerodigestive Tract Malignancies. Cancer, 2004, Vol 101, Nr 12, 2837-42 [27] Düsterhus, P.: Plattenepithelkarzinome des Larynx- Eine vergleichende Untersuchung zwischen endolaryngealer Laserchirurgie und konventioneller Chirurgie von außen beim invasiven Glottiskarzinom der Stadien T1 und T2. Dissertation, Hamburg, 2000 [28] Eckel, H.-E.; Thumfart, W.: Laser surgery fort he treatment of Larynx Carcinoma. Indications, Techniques and preliminary results. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 101:113-118 (1992) 165 [29] Eckel, H.-E.; Stennert, E.: Kopf-Hals-Karzinome, Spezielle Diagnostik und Therapie. In: Zeller, W.G.; zur Hausen, H.: Onkologie, 3.erg Lfg 5/ 97, KapV2.4 [30] Eckel H.-E.; Schneider C.; Jungehülsing M.; Damm M.; Schröder U.; Vössing M.: (1998) Potential role of transoral laser surgery for larynx carcinoma. Lasers Surg Med 23:79–86 [31] Epstein, B.E.; Lee, D.J.; Kashima, H.; Johns, M.E.: Stage T1 glottic carcinoma: results of radiation therapy or laser excision. Radiology 175 (2):567-70, 1990 [32] Ferri E.; Armato E.: Diode laser microsurgery for treatment of Tis and T1 glottic carcinomas. Am J Otolaryngol. 2008 Mar-Apr;29(2):101-5. [33] Geiping, Ch. P.: Endoskopie in Diagnostik und Therapie der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf und Halschirurgie, Dissertation, Tübingen, 2001 [34] Glanz, J.; Kleinsasser, O.: Radiogene Zweitkarzinome des Larynx, HNO 24:48f (1976) [35] González-García JA.; Rodríguez Paramás A.; Souvirón Encabo R.; Ortiz García P.; Scola Yurrita B.: Treatment of early glottic carcinoma with transoral laser CO2 Acta Otorrinolaringol Esp. 2006 Oct;57(8):364-8. [36] Goor KM.; Peeters AJ.; Mahieu HF.; Langendijk JA.; Leemans CR.; Verdonck-de Leeuw IM.; van Agthoven M.: Cordectomy by CO2 laser or radiotherapy for small T1a glottic carcinomas: costs, local control, survival, quality of life, and voice quality. Head Neck. 2007 Feb;29(2):128-36. 166 [37] Grant DG.; Salassa JR.; Hinni ML.; Pearson BW.; Hayden RE.; Perry WC.: Transoral laser microsurgery for untreated glottic carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007 Sep;137(3):482-6. [38] Gregoire V.;M Hamoir M.; Rosier JF. : Cost-minimalization analysis of treatment options for T !NO glottic squamos cell carcinoma: comparison between external radiotherapy, laser microsurgery and partial laryngectomy. Radiother Oncol 1999:53:1-13 [39] Grevers, G.; Baumgartner, R.; Leunig, A.: Laser im Kopf-Hals-Bereich, Springer, 2001 [40] Hartl DM.; de Monès E.; Hans S.; Janot F.; Brasnu D.: Treatment of earlystage glottic cancer by transoral laser resection. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2007 Nov;116(11):832-6. [41] Homepage Medizinische Akademie, http://www.med-Akademie.de/ cms/index.php?doc_id=821&lang=de&navi= [42] Hüttenbrink, K.-B.: Lasers in Otorhinolaryngology, Thieme, 2004 [43] Iro H.; Waldfahrer F.: Altendorf-Hofmann A.; Weidenbecher M.; Sauer R.; Steiner W.: Transoral laser surgery of supraglottic cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124:1245 [44] Kanonier G.; Fritsch E.; Rainer T.; Thumfart W.F. (1996): Radiotherapy in early glottic carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryngol 105:759–763 167 [45] Kaplan, E.L.; Meier, P.: Non-parametric estimation from incomplete observations, J. Am. Statist. Assoc. 53:457-481 (1958) [46] Kleinsasser, O.; Glanz, H.; Kimmich, T.: Endoskopische Chirurgie bei Stimmlippenkarzinom, HNO 36:412-416 (1988) [47] Kleinsasser, O.: Mikrolarygoskopie und endolaryngeale Mikrochirurgie, 2. Auflage, Schattauer 1976 [48] Kleinsasser, O.: Mikrolaryngoskopie und endolaryngeale Mikrochirurgie, 3. Auflage, Schattauer 1991 [49] Kleinsasser, O.: Tumoren des Larynx und des Hypopyharynx, Thieme Stuttgart, 1987 [50] Krebs in Deutschland 2003-2004. 6. überarbeitete, aktualisierte Ausgabe. Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. und das RKI. Berlin, 2008. [51] Laccourreye H.; Laccourreye O.; Weinstein G.; Menard M.; Brasnu D. (1990): Supracricoid laryngectomy with cricohyoidoepiglottopexy: a partial laryngeal procedure for glottic carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryngol 99:421–426 [52] Laccourreye O.; Brasnu D.; Perie S.; Muscatello L.; Menard M.; Weinstein G.: Supracricoid partial laryngectomy in the elderly: mortality, complications and functional outcome. Laryngoscope 1998;108:237–242 168 [53] Laccourreye O.; Guttierrez-Fonseca R.; Garcia D.: Local recurrence after vertical partial laryngectomy, a conservative modality of treatment for patients with stage I-II squamous cell carcinoma of the glottis. Cancer 1999;85: 2549– 2556 [54] Laccoureye O.; Muscatello L.; Laccourreye L.; Naudo P.; Brasnu D.; Weinstein G.: Supracricoid partial laryngectomy with cricohyoidoepiglottopexy for ‘‘early glottic carcinoma’’ classified as T1-T2N0 invading the anterior commissure. Am J Otolaryngol 1997;18:385–390 [55] Laccourreye O.; Weinstein G.; Brasnu D.; Trotoux J.; Laccourreye H. (1991): Vertical partial laryngectomy: a critical analysis of local recurrence. Ann Otol Rhinol Laryngol 100:68–71 [56] Ledda GP.; Puxeddu R.: Carbon dioxida laser microsurgery for early glottic carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;134:911-5 [57] Li-Jen H.; Taun-Jen F.; Kai-Ping C.; Ku-Hao F.; Ngang-Ming T.; Yao-Liang C.; Shih-Ming J.; Albert R.; Sheng-Po H.: Transoral Endoscopic CO2 Laser Microsurgery for Earla Laryngeal Cancers. Chang Gung Med J 2009; 32:51725 [58] Lusinchi A.; Dube P.; Wibault P.; Kunkler I.; Luboinski B.; Eschwege F. (1989): Radiation therapy in the treatment of early glottic carcinoma: the experience of Villejuif. Radiother Oncol 15:313–319 [59] Maier, H.; De Vries, N.; Weidauer, H.: Beruf und Krebs im Bereich von Mundhöhle, Pharynx und Larynx, HNO 38:271-278 (1990) 169 [60] Mendenhall WM, Amdur RJ, Morris CG, Hinerman RW. T1-T2N0 squamous cell carcinoma of the glottic larynx treated with radiation therapy. J Clin Oncol 2001;19: 4029–4036 [61] Mendenhall WM.; Parsons JT.; Stringer SP.; Cassisi NJ. (1994): Management of Tis, T1, and T2 squamous cell carcinoma of the glottic larynx. Am J Otolaryngol 15:250–257 [62] Mendenhall WM.; Parsons JT.; Stringer SP.; Cassisi NJ.; Million RR. (1988): T1-T2 vocal cord carcinoma: a basis for comparing the results of radiotherapy and surgery. Head Neck Surg 10:373–377 [63] Mendenhall, W.M.; Werning, J.W.; Hinermann, R.W.; Amdur, R.J.; Villaret, D.B.: Managemant of T1-T2 glottic Carcinomas. Cancer 2004 May; 100(9):1786-92 [64] Myers, E.N.; Wagner, R.L.; Johnson, J.T.: Microlaryngoscopic surgery for T1 glottic lesions: a cost–effective option. Ann-Otol-Rhinol-Laryngol. 103 (1): 28-30,1994 [65] Naudo P.; Laccourreye O.; Weinstein G.; Veronique J.; Laccourreye H.; Brasnu D.: Complications and functional outcome after supracricoid partial laryngectomy with cricohyoidoepiglottopexy. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;118:124–129 [66] Nguyen-Tan, P.F.; Le, Q.-T.; Goffinet, D.R.: Treatment results and prognosis factor f advanced T3-T4 laryngeal carcinoma: the university od California, San Francisco (UCSF) and Stanford University Hospital (SUH) experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50:1172-80 170 [67] Olthoff A.; Ewen A.; Wolff HA.; Hermann RM.; Vorwerk H.; Hille A.; Rödel R.; Hess CF.; Steiner W.; Pradier O.; Christiansen H.: Organ function and quality of life after transoral laser microsurgery and adjuvant radiotherapy for locally advanced laryngeal cancer. Strahlenther Onkol. 2009 May;185(5):303-8 [68] Ossoff, R.H.; Matar, S.A.: The advantages of laser treatment of tumors of the larynx, Oncology 1988; 2(9): 58-65 [69] Pearson BW.; De SL.; Olsen KD.; Salassa JR. (1998): Results of near-total laryngectomy. Ann Otol Rhinol Laryngol 107:820– 825 [70] Pearson BW.; Salassa JR.: Transoral laser microresection for cancer of the larynx involving the anterior commissure. Laryngoscope 2003;113:1104-12. [71] Peretti, G.P.; Piazza, C.; Bolzoni, C.: Analysis of recurrences in 322 Tis, T1, or T2 glottic carcinomas treated by carabon dioxide laser; Ann Otol Rhinol Laryngol. 113:353-358, 2004 [72] Piquet JJ.; Chevalier D. (1991): Subtotal laryngectomy with crico-hyoidoepiglotto-pexy for the treatment of extended glottic carcinomas. Am J Surg 162:357–361 [73] Rebeiz, E.E.: Lasers in Otolaryngology – Head and Neck Surgery, The Lebanese Journal 1994; 42: 242-249 [74] Reimann, U.: Strahlen- und Chemotherapie bei Patienten mit Kopf-HalsTumoren. Dissertation, Bonn, 1992 171 [75] Remacle M.; Lawson G.; Jamart J.; Minet M.; Watelet JB.; Delos M. (1997): CO2 laser in the diagnosis and treatment of early cancer of the vocal fold. Eur Arch Otorhinolaryngol 254:169–176 [76] Rodrigo JP.; Suárez C.; Silver CE.; Rinaldo A.; Ambrosch P.; Fagan JJ.; Genden EM.; Ferlito A.; Transoral laser surgery for supraglottic cancer. Head Neck. 2008 May ; 30(5):658-66. [77] Rödel RM.; Steiner W.; Müller RM.; Kron M.; Matthias C.: Endoscopic laser surgery of early glottic cancer: involvement of the anterior commissure. Head Neck. 2009 May;31(5):583-92. [78] Roh JL.; Kim DH.; Kim SY.; Park CI.: Quality of life and voice in patients after laser cordectomy for Tis and T1 glottic carcinomas. Head Neck. 2007 Nov;29(11):1010-6. [79] Roh JL.; Kim DH.; Park CI.:The utility of second-look operation after laser microresection of glottic carcinoma involving the anterior commissure. Laryngoscope. 2008 Aug;118(8):1400-4. [80] Rosen, C.A.; Filho, P.A.A.; Scheffel, L.; Buckmire, R.: Oropharyngeal Complications Of Suspension Laryngoscopy: A Prospective Study; Laryngoscope 115:1681-84, 2005 [81] Rucci L.; Gallo O.; Fini Storchi O.: Glottic cancer involving anterior commissure: surgery vs radiotherapy. Head Neck 1991;13:403–410 172 [82] Rudert H.; Werner J.A. (1995): Endoscopic resections of glottic and supraglottic carcinomas with the CO2 laser. Eur Arch Otorhinolaryngol 252:146–148 [83] Rudert H.; Werner J.A. (1995): Partial endoscopic resection with the CO2 laser in laryngeal carcinomas. II. Results. Laryngorhinootologie 74:294–299 [84] Rudert, H. H.; Werner, J.A.; Höft, S.: Transoral carbon dioxde laser resection of supraglottic carcinoma, Ann Otol Rhinol Laryngol 108:1999 [85] Rydell, R.; Schalen,L.; Fex, S.; Elner, A.: Voice evaluation before and after laser excision vs. Radiotherapy of T1a glottic carcinoma. Acta-otolaryngol-Stockh. 115 (4):560-5, 1995 [86] Sachse F.; Stoll W.; Rudack C.: Evaluation of treatment results with regard to initial anterior commissure involvement in early glottic carcinoma treated by external partial surgery or transoral laser microresection. Head Neck. 2009 Apr;31(4):531-7. [87] Salassa JR.; Hinni ML.; Grant DG.; Hayden RE.: Postoperative bleeding in transoral laser microsurgery for upper aerodigestive tract tumors. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 Sep;139(3):453-9. [88] Sessions SDG.:Surgical pathology of cancer of the larynx and hypopharynx. Laryngoscope 1976;86:814-39 [89] Sessions DG.; Spector GJ.; Lenox J.; Parriott S.; Haughey B.; Chao C.: Analysis of treatment results for floor-of-mouth cancer. Laryngoscope 2000; 110:1764-72 173 [90] Sessions DG.; Spector GJ.; Lenox J.; Haughey B.; Chao C.; Marks J.: Analysis of treatment results for oral tongue cancer. Laryngoscope 2002; 112:616-25 [91] Session DG.; Lenox J.; Spector GJ.: Supraglottic laryngeal cancer: Analysis of treatment results. Laryngoscope 2005; 115:1402 1 [92] Shah JP.; Karnell LH.; Hoffman HT.; Ariyan S.; Brown GS.; Fee WE.; Glass AG.; Goepfert H.; Ossoff RH.; Fremgen A. (1997): Patterns of care for cancer of the larynx in the United States. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 123:475– 483 [93] Shah, J. P.: Head and Neck surgery & oncology, third edition, Mosby 2003 [94] Schneider, Ch.: Behandlungsmodalitäten und Therapieergebnisse bei Patienten mit Kehlkopf- und Hypopharynxkarzinom an der Hals-NasenOhrenklinik der Universität zu Köln 1986 – 1994, Dissertation, Köln, 1998 [95] Schrijvers ML.; van Riel EL.; Langendijk JA.; Dikkers FG.; Schuuring E.; van der Wal JE.; van der Laan BF.: Higher laryngeal preservation rate after CO2 laser surgery compared with radiotherapy in T1a glottic laryngeal carcinoma. Head Neck. 2009 Jun;31(6):759-64. [96] Silverman, S.jr.; Gorsky, M.; Greenspan, D.: Tobacco usage in patients with head and neck carcinomas: A follow-up study on habit change and second primary oral/ oropharyngeal cancers. J Am Dent Assoc. 1983;106:33-35 [97] Spector GJ.; Sessions DG.; Cliffor Chao KS.; Hanson JM.; Simpson JR.; Perez CA.: Management of stage II (T2N0M0) glottic carcinoma by radiotherapy and conservation surgery. Head Neck 1999;21:116–123 174 [98] Spector G.; Sessions DG.; Cliffor Chao KS.: Stage I (T1N0M0) squamous cell carcinoma of the laryngeal glottis: therapeutic results and voice preservation. Head Neck 1999;21:707–717 [99] Steiner, W.: Endoskopische Laserchirurgie der oberen Luft- und Speisewege. Thieme 1997 [100] Steiner, W.; Jaumann, M.P.; Wigand, M.E.: Laserendoskopie in Pharynx, Larynx und Trachea, Eur Arch Oto-Rhino-Laryngology, 227, 3-4, 586-592, 1980 [101] Steiner W. (1987): Laser surgery in the ENT field (laser surgery for the treatment of malignant tumors of the upper aerodigestive tract). Arch Otorhinolaryngol Suppl 2:8–1 [102] Steiner W. (1993): Results of curative laser microsurgery of laryngeal carcinomas. Am J Otolaryngol 14:116–121 [103] Steiner, W.; Vogt, P.; Ambrosch, P.; Kron, M.: Transoral carbon dioxide laser microsurgery for recurrent glottic carcinoma after radiotherapy. Head and Neck 2004 [104] Steiner, W.: Der Laser in der Chirurgie von Kehlkopftumoren, HNO-Highlights 1996; 6: 26-36 [105] Strong, M.S.; Jako, G.J.: Laser surgery in the larynx, Early clinical experiences with continuous CO2 laser, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 81:791-798 175 [106] Strong, M.S.: Laser excision of carcinoma of the larynx. Laryngoscope 85:1286-1289 (1975) [107] Strutz, J.; Mann, W.: Praxis der HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, Thieme 2001 [108] Sumpf, A.: Strahlenbehandlung von Karzinomen der Kopf-Hals-Region an der Universität Frankfurt von 1965 bis 1992. Dissertation, Frankfurt am Main, 1996 [109] Suzuki, H.; Hasegawa, T.; Kim, Y.: Results of treatment of laryngeal cancer Acta otolaryngol Suppl (Stockh) 1994; 511:186-91 [110] Taylor SM.; Rigby MH.: Endoscopic treatment of Cis-T2 glottic cancer with a CO2 laser: 2-year survival analysis of 36 cases. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 Aug;37(4):582-5 [111] Theissing, J.; Rettinger, G.: HNO-Operationslehre, 4.Auflage, Thieme 2006 [112] Thumfart WF.; Eckel HE.; Sprinzl GM. (1995): Analysis of recurrences after transoral laser resection of larynx carcinomas. Adv Otorhinolaryngol 49:245– 249 [113] Thumfart, W.; Eckel, H.E: Endolaryngeale Laserchirurgie zur Behandlung von Kehlkopfkarzinomen; Das aktuelle Kölner Konzept, HNO 38:174-178 (1990) [114] Thumfart WF.; Eckel H.-E. (1990): Endolaryngeal laser surgery in the treatment of laryngeal cancers. The current cologne concept. HNO 38:174–178 176 [115] Thurnher D.; Erovic BM.; Frommlet F.; Brannath W.; Ehrenberger K.; Jansen B.; Selzer E.; Grasl MC.: Challenging a dogma--surgery yields superior longterm results for T1a squamous cell carcinoma of the glottic larynx compared to radiotherapy. Eur J Surg Oncol. 2008 Jun;34(6):692-8. [116] Tuyns AJ.: Etiology of head and neck cancer: Tobacco, Alcohol and diet. Adv. Otorhinolaryngol 46:98-106 (1991) [117] Werner JA.; Lippert BM.; Schunke M.; Rudert H.: Animal experiment studies of laser effect on lymphatic vessels. A contribution to the discussion of laser surgery segmental resection of carcinomas. Laryngootologie 1995;74:748-55. [118] Wittekind, C.; Meyer, H.-J.; Bootz, F.: TNM-Klassifikation maligner Tumoren, 6. Auflage, Springer, 2003 [119] Wolf, S.R.: Aktuelle Aspekte der Laser-Anwendungen in der HNO-Heilkunde HNO 1997; 45: 957-960 177 7. Vorabveröffentlichungen von Ergebnissen 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 8. Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Internationale Klassifikation (IUCC) des Tumorstadiums bei supraglottischen Larynxkarzinomen (T-Kategorie) Tabelle 2: Internationale Klassifikation (IUCC) des Tumorstadiums bei glottischen Larynxkarzinomen (T-Kategorie) Tabelle 3: Internationale Klassifikation (IUCC) des Tumorstadiums bei subglottischen Larynxkarzinomen (T-Kategorie) Tabelle 4: Internationale Klassifikation (IUCC) der regionären Lymphknoten bei Larynxkarzinomen (N-Kategorie) Tabelle 5: Internationale Klassifikation (IUCC) der Fernmetastasen bei Larynxkarzinomen (M-Kategorie) Tabelle 6: Internationale Klassifikation (IUCC) der Tumorstadiengruppierung bei Larynxkarzinomen Tabelle 7: Internationale Klassifikation (IUCC) des histopathologischen Gradings (G-Kategorie) Tabelle 8: Internationale Klassifikation (IUCC) der histopathologischen Residualklassifikation (R-Kategorie) Tabelle 9: Klassifikation von endolaryngealen Laserchirurgischen LarynxTeilresektionen bei glottischen Kehlkopfkarzinomen nach Thumfart/Eckel Tabelle 10: Ausmaß der Lymphknotenausräumung Tabelle 11: Komorbiditäten Tabelle 12: Alkoholkonsum Tabelle 13: Nikotinkonsum zu Beginn des Untersuchungszeitraums Tabelle 14: Nikotinkonsum der 177 Raucher am Ende des Untersuchungszeitraums Tabelle 15: Tumorlokalisation Ebene Tabelle 16: Tumorlokalisation Seite 189 Tabelle 17: Tumorausdehnung klinisch Tabelle 18: Regionäre Lymphknotenmetastasen klinisch Tabelle 19: Tumorstadium klinisch (UICC 2002) Tabelle 20: Operationskomplikationen beim Ersteingriff Tabelle 21: Resektionsklasse beim Ersteingriff nach Thumfart/ Eckel Tabelle 22: Histopathologischer Typ nach Ersteingriff Tabelle 23: Histopathologisches Grading nach Ersteingriff Tabelle 24: Residualklasse nach Ersteingriff Tabelle 25: Tumorausdehnung pathologisch (pT) Tabelle 26: Residualklasse nach Ersteingriff gegenüber der Tumorgröße (pT) Tabelle 27: Änderung der Beurteilung der Tumorausdehnung Tabelle 28: Regionäre Lymphknotenmetastasen nach pathologischer Klassifikation pN Tabelle 29: Änderung der Beurteilung der regionären Lymphknotenmetastasen cN versus pN Tabelle 30: Tumorstadium pathologisch Tabelle 31: Änderung der Beurteilung des Tumorstadiums Tabelle 32: Tumorkategorien nach regionären Lymphknotenmetastasen pT versus pN Tabelle 33: Komplikationen postoperativ Tabelle 34: Ausdehnung der Neck dissection gegenüber Tumorebene Tabelle 35: Ausmaß Neck dissection nach Ersteingriff und Abstand vom Ersteingriff Tabelle 36: Postoperative Radio- Chemo- oder Kombinationstherapie Tabelle 37: Abstände zwischen den Kontroll- Mikrolaryngoskopien Tabelle 38: Anzahl Kontroll-Mikrolaryngoskopien Tabelle 39: Untersuchungsbefund der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Tabelle 40: Histologischer Befund der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Tabelle 41: Differenz zwischen klinischem und pathologischem Befund der KontrollMikrolaryngoskopien 190 Tabelle 42: Differenz zwischen klinischem und pathologischem Befund der KontrollMikrolaryngoskopien, zusammengefasst Tabelle 43: Schäden bei den Kontroll-Mikrolaryngoskopien Tabelle 44: Anzahl der Nachresektionen und Abstand vom Ersteingriff Tabelle 45: Ausdehnung der Nachresektionen Tabelle 46: Nachresektionen der Residualtumoren: Histologie und Residualklasse Tabelle 47: Ausmaß Neck dissection nach Residuum-Verdacht oder Residuum und Abstand vom Ersteingriff Tabelle 48: Anzahl der Revisionsoperationen und Abstand vom Ersteingriff Tabelle 49: Ausdehnung der Revisionen und Nachresektionen der Rezidive Tabelle 50: Histologie und Residualklasse der Revisionen und Nachresektionen der Rezidive Tabelle 51: Ausmaß der Neck dissection nach Rezidiv-Verdacht, Rezidiv oder Lymphknotenbefund und Abstand vom Ersteingriff Tabelle 52: Fernmetastasen des Larynxkarzinoms als Tumorrezidiv nach pathologischer Klassifikation Tabelle 53: Lokalisation der Zweittumore Tabelle 54: Spätkomplikationen Tabelle 55: Unkorrigiertes Überleben Tabelle 56: Absolutes Überleben in Bezug auf das Geschlecht Tabelle 57: Absolutes Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Tabelle 58: Absolutes Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Tabelle 59: Absolutes Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie Tabelle 60: Absolutes Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie Tabelle 61: Absolutes Überleben in Bezug auf Nikotin- und Alkoholkonsum Tabelle 62: Absolutes Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Tabelle 63: Absolutes Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Tabelle 64: Absolutes Überleben in Bezug auf das Grading beim Ersteingriff 191 Tabelle 65: Absolutes Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Tabelle 66: Absolutes Überleben in Bezug auf postoperative Radiatio, Chemotherapie oder Radiochemotherapie Tabelle 67: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Tabelle 68: Absolutes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Tabelle 69: Absolutes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs Tabelle 70: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie Tabelle 71: Absolutes Überleben in Bezug auf die Anzahl der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Tabelle 72: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Kontroll-Mikrolaryngoskopie Tabelle 73: Absolutes Überleben in Bezug auf die Abstände zwischen den KontrollMikrolaryngoskopien in Monaten Tabelle 74: Absolutes Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie in Monaten Tabelle 75: Tumorfreies Überleben (disease-free survival) Tabelle 76: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Geschlecht Tabelle 77: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Tabelle 78: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Tabelle 79: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie Tabelle 80: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie Tabelle 81: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Tabelle 82: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Tabelle 83: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff Tabelle 84: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Tabelle 85: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Tabelle 86: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection 192 Tabelle 87: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Tabelle 88: Tumorfreies Überleben in Bezug auf ein aufgetretenes Rezidiv Tabelle 89: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie Tabelle 90: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Anzahl der KontrollMikrolaryngoskopien Tabelle 91: Tumorfreies Überleben in Bezug auf Abstände der Kontroll-Mikrolaryngoskopien Tabelle 92: Tumorfreies Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie Tabelle 93: Laryngektomiefreies Überleben (laryngectomy-free survival) Tabelle 94: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Geschlecht Tabelle 95: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Alter bezüglich des Altersmedian beim Ersteingriff Tabelle 96: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Tabelle 97: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie Tabelle 98: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie Tabelle 99: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Tabelle 100: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff Tabelle 101: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Tabelle 102: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Tabelle 103: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Tabelle 104: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Tabelle 105: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs Tabelle 106: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Anzahl der KontrollMikrolaryngoskopien Tabelle 107: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Kontroll193 Mikrolaryngoskopie Tabelle 108: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf Abstände der KontrollMikrolaryngoskopien Tabelle 109: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie Tabelle 110: Tumorbezogenes Überleben (overall survival) Tabelle 111: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Geschlecht Tabelle 112: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Tabelle 113: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Tabelle 114: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie Tabelle 115: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie Tabelle 116: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Tabelle 117: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Tabelle 118: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff Tabelle 119: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Tabelle 120: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Tabelle 121: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Tabelle 122: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Tabelle 123: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs Tabelle 124: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie Tabelle 125: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf erfolgte KontrollMikrolaryngoskopien Tabelle 126: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf Abstände der KontrollMikrolaryngoskopien Tabelle 127: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie 194 9. Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Anatomie der Mund-, Hals und Kehlkopfregion Abbildung 2: Mikrolaryngoskopie Abbildung 3: Kehlkopf-Teilexstirpation nach Hautant Abbildung 4: Hemilaryngektomie nach Gluck-Sörensen Abbildung 5: Typ-II-Resektion Abbildung 6: Typ-III-Resektion Abbildung 7: Erhebungsbogen der Patientendaten, Access 2003 Abbildung 8: Altersverteilung zum Zeitpunkt der ersten Operation Abbildung 9: Unkorrigiertes Überleben Abbildung 10: Absolutes Überleben in Bezug auf das Geschlecht Abbildung 11: Absolutes Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Abbildung 12: Absolutes Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Abbildung 13: Absolutes Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie Abbildung 14: Absolutes Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie Abbildung 15: Absolutes Überleben in Bezug auf Nikotin- und Alkoholkonsum Abbildung 16: Absolutes Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Abbildung 17: Absolutes Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Abbildung 18: Absolutes Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff Abbildung 19: Absolutes Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Abbildung 20: Absolutes Überleben in Bezug auf postoperative Radiatio, Chemotherapie oder Radiochemotherapie Abbildung 21: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Abbildung 22: Absolutes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Abbildung 23: Absolutes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs Abbildung 24: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie 195 Abbildung 25: Absolutes Überleben in Bezug auf die Anzahl der KontrollMikrolaryngoskopien Abbildung 26: Absolutes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Kontroll-Mikrolaryngoskopie Abbildung 27: Absolutes Überleben in Bezug auf die Abstände zwischen den KontrollMikrolaryngoskopien Abbildung 28: Absolutes Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1.Kontroll-Mikrolaryngoskopie Abbildung 29: Tumorfreies Überleben (disease-free survival) Abbildung 30: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Geschlecht Abbildung 31: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Abbildung 32: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Abbildung 33: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie Abbildung 34: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie Abbildung 35: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Abbildung 36: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Abbildung 37: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff Abbildung 38: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Abbildung 39: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Abbildung 40: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Abbildung 41: Tumorfreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Abbildung 42: Tumorfreies Überleben in Bezug auf ein aufgetretenes Rezidiv Abbildung 43: Tumorfreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie Abbildung 44: Tumorfreies Überleben in Bezug auf die Anzahl der KontrollMikrolaryngoskopien Abbildung 45: Tumorfreies Überleben in Bezug auf Abstände der KontrollMikrolaryngoskopien 196 Abbildung 46: Tumorfreies Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie Abbildung 47: Laryngektomiefreies Überleben (laryngectomy-free survival) Abbildung 48: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Geschlecht Abbildung 49: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Abbildung 50: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Abbildung 51: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie Abbildung 52: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie Abbildung 53: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Abbildung 54: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Abbildung 55: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Abbildung 56: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Abbildung 57: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Abbildung 58: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Abbildung 59: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs Abbildung 60: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf die Anzahl der KontrollMikrolaryngoskopien Abbildung 61: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf eine erfolgte KontrollMikrolaryngoskopie Abbildung 62: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf Abstände der KontrollMikrolaryngoskopien Abbildung 63: Laryngektomiefreies Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie Abbildung 64: Tumorbezogenes Überleben (disease-specific survival) 197 Abbildung 65: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Geschlecht Abbildung 66: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Alter beim Ersteingriff Abbildung 67: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das pathologische Tumorstadium Abbildung 68: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die pathologische T-Kategorie Abbildung 69: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die pathologische N-Kategorie Abbildung 70: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Tumorlokalisation Abbildung 71: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Resektionsklasse beim Ersteingriff Abbildung 72: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Grading nach Ersteingriff Abbildung 73: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf die Residualklasse nach Ersteingriff Abbildung 74: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine Radiatio, Chemotherapie oder Kombinationstherapie Abbildung 75: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Neck dissection Abbildung 76: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Residuums Abbildung 77: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf das Auftreten eines Rezidivs Abbildung 78: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf eine erfolgte Laryngektomie Abbildung 79: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf erfolgte KontrollMikrolaryngoskopien Abbildung 80: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf Abstände der KontrollMikrolaryngoskopien Abbildung 81: Tumorbezogenes Überleben in Bezug auf den Abstand vom Ersteingriff bis zur 1. Kontroll-Mikrolaryngoskopie 198 10. Anhang 10.1 Lebenslauf Geburtsdatum : 22.12.1973 in Hürth Eltern: Dr. Michael Cramer, Zahnarzt Marita Cramer, Lehrerin Familienstand: verheiratet, 2 Kinder Schulbildung: 1980-1984 Grundschule Overath Heiligenhaus 1984-1993 Paul-Klee-Gymnasium Overath Allgemeine Hochschulreife Berufsausbildung: 1993-1996 St.-Josef- Krankenhaus Engelskirchen staatlich anerkannte Krankenschwester Studium: 1996-2003 Universität zu Köln Staatsexamen Zahnmedizin Berufstätigkeit: 01.03. 2004 - Zahnärztliche Gemeinschaftspraxis 15.03. 2005 Klinik am Ring, Köln-Innenstadt 01.11. 2005 31.10.2006 Zahnarztpraxis, Köln-Holweide Seit 15.09.2007 Zahnarztpraxis Frechen 199
