0 - Deutsches Ärzteblatt

Zur Fortbildung
Aktuelle Medizin
KOMPENDIUM
Was heißt erblich bedingt?
Nomenklatur
zur Humangenetik
Altele =
Unterschiedliche
Zustände eines Gens am gleichen Ort
Dozent Dr. rer. nat. Jürgen Kleinebrecht
Aus dem. Institut für Humangenetik
im Klinikum der Universität Frankfurt am Main
(Direktor: Professor Dr. med. K.-H. Degenhardt)
Gen = Der kleinste funktionell einheitliche Abschnitt eines Chromosoms
Genotyp = Gesamtheit der
Erbanlagen (Gene)
Familiär gehäuftes Auftreten von Krankheiten oder Mißbildungen
ist für den Humangenetiker ein Hinweis auf mögliche Gen- oder
Chromosomenstörungen. Familiär gehäuft vorkommende Leiden
brauchen nicht genetisch bedingt zu sein; Umweltfaktoren können
für sie verantwortlich oder mitverantwortlich sein. Die Stammbaumanalyse ist ein wesentliches Hilfsmittel, genetisch bedingte Leiden
zu erkennen. Dieser Begriff umfaßt erstens die Gendefekte, zweitens
die durch Vererbung eines Translokationschromosoms mit zusätzlicher Fehlverteilung der Chromosomen bedingten Chromosomopa
thien und drittens die neu auftretenden Gen- und Chromosomenmutationen.
In der Literatur über Erbkrankheiten begegnet man Begriffen, wie
familiär, erblich, genetisch und angeboren; sie werden nicht selten
synonym verwandt, was aber nicht
ihrem wahren Inhalt entspricht. Es
soll deshalb versucht werden, die
E3egriffe gegeneinander abzugrenzen und damit eine Einführung in
die Terminologie der Humangenetik zu geben.
Der Begriff „angeboren" bedeutet,
daß Krankheiten oder Mißbildungen
bei der Geburt erkennbar sind. Angeborene Leiden können genetisch
bedingt sein oder eine nichtgenetische Ursache haben. Andererseits
sind nicht alle genetisch bedingten
oder mitbedingten Störungen angeboren. Dies gilt zum Beispiel für
Diabetes mellitus, für Huntingtonsche Chorea und für die Muskeldystrophien.
Deshalb ist der Begriff „angeboren" nicht deckungsgleich mit den
Begriffen erblich oder genetisch
bedingt.
Familiär gehäuftes Auftreten von
Krankheiten oder Mißbildungen ist
für den Humangenetiker ein Hinweis auf mögliche Gen- oder Chrom.osomenstörungen. Die Stammbaumanalyse ist nach wie vor ein
wesentliches Hilfsmittel, um bestimmte Leiden als genetisch bedingt zu erkennen. Familiär gehäuft
auftretende Leiden sind aber nicht
immer genetisch bedingt. Die Häufung kann zufällig sein, oder Umweltfaktoren, denen Familienmitglieder gleichermaßen ausgesetzt
sind, können eine Rolle spielen.
Krankheiten und Mißbildungen können folglich mit oder ohne klar erkennbaren Erbgang familiär gehäuft auftreten. Trotz dieser theoretisch eindeutigen Einteilung können in der Praxis, vor allem bei
kleinen Familien oder bei unvollständiger beziehungsweise zu
bezweifelnder Familienanamnese,
Schwierigkeiten auftreten.
Gonosomen ( = Heterosomen) = Geschlechtschromosomen (bei der Frau XX, beim
Mann XY). Die beiden Geschlechtern gemeinsamen 22
Chromosomenpaare werden
Autosomen genannt
Hemizygot = Gene, die nicht
als Allel-Paar vorhanden
sind; zum Beispiel genetischer Zustand des Mannes
bezüglich des einzigen XChromosoms
Heterozygot = Genetischer
Zustand, bei dem auf den homologen Chromosomen verschiedene Allele am gleichen
Genort sitzen
Homozygot = Genetischer
Zustand, bei dem auf den homologen Chromosomen gleiche Allele am gleichen Genort sitzen
Meiose = Reifeteilungen homologer Chromosomen während der Bildung der Keimzellen; es werden haploide
Keimzellen gebildet
Phänotyp = Gesamtheit der
strukturellen und funktionellen Körpermerkmale
Translokation (reziproke) =
Austausch von endständigen
Chromosomenstücken zwischen zwei nicht homologen
Chromosomen
Trisomie
Anomalie der
Chromosomenzahl, bei der
ein Chromosom nicht paarweise (disom), sondern dreifach (trisom) vorhanden ist.
Kommen Krankheiten oder Mißbildungen trotz eindeutiger Familien-
DEUTSCHES ARZTEBLATT Heft 29 vom 19. Juli 1973 1919
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Humangenetik
anamnese ohne erkennbaren Erbgang familiär gehäuft vor, sind drei
verschiedene Möglichkeiten zu erwägen (Tabelle 1):
43 Zufälliges Ereignis,
O gemeinsame Umweltfaktoren,
0 multifaktorielle Genese.
Die Genese einer Krankheit oder
Mißbildung wird nach der humangenetischen Terminologie als multifaktoriell bezeichnet, wenn (wahrscheinlich) mehrere Gene und verschiedene Umwelteinflüsse zusammenwirken, um das Leiden auszulösen. Eine multifaktorielle Genese
wird zum Beispiel angenommen bei
Anenzephalie, Spina bifida, Klumpfuß, Nierenstein (Kalziumoxalat),
Pylorusstenose.
Dabei kann der Anteil der Gene bei
der Auslösung des Leidens verschieden groß sein. Er ist an Hand
von Daten über familiäre Häufung
und aus Zwillingsstudien in einigen
Fällen statistisch berechnet worden. Danach dürften Gene bei der
Auslösung von Nierensteinen zu 45
Prozent, bei Anenzephalie zu 65
Prozent und bei Pylorusstenose zu
85 Prozent beteiligt sein. Mit steigendem genetischen Anteil nimmt
das Wiederholungsrisiko in den
betroffenen Familien zu. Den genetischen Anteil abzuschätzen ist
kompliziert und vorläufig nur in groben Zügen möglich. Einige Daten
sprechen zudem dafür, daß gleiche
Krankheitsbilder auch heterogen
bedingt sein können; beispielsweise ist bei Anenzephalie und Spina
bifida gelegentlich auch ein autosomal-rezessiver Erbgang denkbar.
Klassisches Gebiet der Humangenetik ist es, bei familiär gehäuft auftretenden Leiden den Erbgang zu
beobachten; die Art des Erbgangs
kann durch die Stammbaumanalyse
ermittelt werden (Tabelle 1).
Autosomal-rezessiver Erbgang
Leiden mit autosomal-rezessivem
Erbgang werden nur bei homozygoten Genträgern klinisch manifest;
bei diesen Personen ist das mutierte Gen auf beiden homologen Chromosomen vorhanden. Heterozygote
Genträger, die ein mutiertes undein normales Allei am gleichen
Genort besitzen, sind in der Regel
klinisch unauffällig. Mit Labormethoden lassen sich aber heute
schon eine Reihe von pathologischen Gen-Wirkungen auch in heterozygoter Konfiguration aufdekken. Für die genetische Beratung
und die pränatale Diagnostik gewinnen solche Heterozygotentests
mehr und mehr an Bedeutung.
Meist handelt es sich um Leiden,
bei denen ein biochemischer
Schlüsseldefekt erkannt worden ist,
wie beispielsweise Ahornsirupkrankheit, Phenylketonurie, LeschNyhan-Syndrom 1 ). Die Regel, daß heterozygote Genträger klinisch unauffällig sind, gilt nicht ausnahmslos; heterozygote Genträger für die
Sichelzellenanämie, die sowohl normales Hämoglobin als auch das pathologische Hämoglobin S bilden,
sind gegen Malaria weniger anfällig als homozygot Gesunde. In malariaverseuchten Gebieten besitzen
sie einen Selektionsvorteil. Unter
anderen Voraussetzungen können
Heterozygote benachteiligt sein
(Milzruptur bei Aufenthalt in großen
Höhen, zum Beispiel bei Flugzeugreisen).
Autosomal-dominanter Erbgang
Leiden mit autosomal-dominantem
Erbgang werden bei homozygoten
und heterozygoten Genträgern manifest. Der Schweregrad des Leidens kann unter Umständen im homozygoten Zustand stärker sein als
im heterozygoten. Durch solche Besonderheiten wird die Einteilung in
dominante und rezessive Erbleiden
relativiert. Es könnte deshalb später notwendig werden, diese Begriffe neu zu definieren. Heute ist die
Abgrenzung von dominant zu rezessiv vererbten Leiden, besonders in
der genetischen Beratung, noch
sinnvoll.
Tabelle 1: Faktoren, die zur familiären Häufung eines Leidens führen
Familiäre Häufung
genetisch bedingt
nicht genetisch bedingt
zufälliges Ereignis
gemeinsame Umweltfaktoren
ohne Erbgang
mit Erbgang
multifaktorielle Genese
autosomal rezessiv
autosomal dominant
X-gebunden rezessiv
X-gebunden dominant
Translokationschromosomen
1920 Heft 29 vom 19. Juli 1973 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Dominante Erbgänge können durch
weitere Besonderheiten gekennzeichnet sein, die mit den Begriffen
Penetranz und Expressivität belegt
sind. Wenn ein Gen regelmäßig ein
bestimmtes klinisches Bild hervorruft, beträgt seine Penetranz 100
Prozent. Ist aber nicht jeder Genträger betroffen, hat das entsprechende Gen eine verminderte Penetranz; Beispiele hierfür sind die
dominanten Formen von Retinoblastom und Pubertas praecox der
Knaben.
1) Hyperurikämie-Syndrom, eine besondere Form eines erblichen, enzymopathischen Schwachsinns
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Mit dem Begriff Expressivität werden quantitative Unterschiede in
der Ausprägung des genetisch bedingten Leidens belegt. Expressivität kann sehr unterschiedlich sein
(zum Beispiel bei der Spalthand).
Manchmal ist sie so gering, daß
die Krankheit kaum diagnostizierbar ist. Die variable Expressivität
kann von den übrigen Genen, wie
auch vom normalen Aller am gleichen Genort abhängen. Letzteres
wurde beispielsweise für das Nagel-Patella-Syndrom wahrscheinlich gemacht. Mit den Begriffen Penetranz und Expressivität werden
meist ungeklärte Probleme umschrieben. Diese können erst durch
weitere humangenetische Forschungsergebnisse, vor allem biochemischer Untersuchungen, einer
Klärung nähergeführt werden.
X gekoppelter rezessiver Erbgang
-
Von der X-gekoppelten rezessiven
Vererbung sind homozygote Frauen und hemizygote Männer betroffen. Mit der Stammbaumanalyse
sind gewöhnlich nur die mit der
Erbkrankheit behafteten Männer zu
erfassen; Homozygotie ist bei ihnen
ein seltenes Ereignis. Die klinisch
gesunden heterozygoten Frauen
hingegen übertragen das pathologische Gen auf ihre Kinder (Konduktorinnen). Beispiele für diesen
Modus zur Vererbung sind die RotGrün-Blindheit, der häufigste Typ der
progressiven Muskeldystrophie und
die Hämophilie A und B. Eine
Transmission vom Vater auf den
Sohn kann vorgetäuscht werden,
wenn der Vater betroffen und die
Mutter heterozygote Genträgerin
ist.
X gekoppelter dominanter Erbgang
-
Bei X-gekoppeltem dominantem
Erbgang werden die Merkmale vom
erkrankten (hemizygoten) Vater auf
alle Töchter, niemals aber auf Söhne übertragen. Heterozygote Frauen übertragen das Merkmal auf die
Hälfte der Kinder, genauso wie bei
autosomal dominantem Erbgang.
Im Vergleich zum autosomal domi-
Tabelle 2: Häufigkeit der Erbgänge (nach McKusick: Mendelian lnheritance in Man,
1971)
Autosomaldominant
Autosomalrezessiv
X-gekoppelt
415 (+
528)
365 (+ 418)
Autosomen bedingt sein. Bei der
autosomal-rezessiv vererbten Lipoidhyperplasie der Nebennierenrinde weisen genetisch männliche
Feten Vagina und Labien auf, während Uterus und Tuben fehlen. Andere Störungen der Geschlechtsdifferenzierung können autosomaldominant (zum Beispiel Pubertas
praecox der Knaben) oder X-gekoppelt vererbt werden.
86 (+ 64)
866 (+ 1010)
Die Zahlen in den Klammern
bezeichnen die Anzahl der
nicht gesicherten Erbgänge.
nanten Erbgang bestehen bei dieser Form der Vererbung einige Besonderheiten. Bei Vitamin-A-resistenter Rachitis mit Hypophosphatämie erkranken heterozygote
Frauen meist weniger schwer als
hemizygote Männer. Hier wirkt sich
bei Frauen das normale Alfel auf
dem anderen X-Chromosom regulierend aus. Bei einigen Anomalien
mit diesem Erbgang (zum Beispiel
das orofaziodigitale Syndrom')
sterben die männlichen hemizygoten Embryonen und die homozygoten weiblichen Embryonen in utero
ab.
Die Häufigkeit der bisher entdeckten Erbgänge ist Tabelle 2 zu entnehmen. Das leichte Überwiegen
autosomal-dominanter Erbgänge
kann populationsstatistisch erklärt
werden. Mutierte Gene, die sich
rezessiv verhalten, breiten sich zunächst im heterozygoten Zustand
aus und treten erst nach vielen Generationen im homozygoten Zustand in Erscheinung. Im heterozygoten Zustand können sie gegebenenfalls durch biochemische Screening-Untersuchungen aufgedeckt
werden.
Geschlechtsbegrenzte Vererbung
Auf das Geschlecht begrenzte Vererbung kann durch Gene auf den
Familiäre Häufung
von Chromosomopathien
Eine besondere Form familiärer
Häufung wird in einigen Fällen von
Morbus Down') und anderen
Krankheiten, denen Chromosomenaberrationen zugrunde liegen, beobachtet. Normalerweise tritt die
dem Down-Syndrom zugrunde liegende Trisomie des Chromosoms
G21 4) sporadisch auf. Fehlverteillängen der Chromosomen während
der Meiose, die zur G-Trisomie führen, werden allerdings durch höheres Alter der Mutter begünstigt. Der
familiären Häufung des Down-Syndroms liegt die Transmission eines
D/G- oder G/G-Translokationschromosoms zugrunde. Das D/GTranslokationschromosom wird
theoretisch auf 50 Prozent der
Keimzellen übertragen, das heißt,
es wird vererbt. Zusätzlich wird eine
Fehlverteilung der Chromosomen in
der Meiose begünstigt. Die Kombination der Fehlverteilung der Chromosomen und der Vererbung des
Translokationschromosoms führt in
einigen Fällen zum Translokationsmongoloidismus. Von den theoretisch möglichen zwei normalen
Verteilungen auf sechs Fehlverteilungen der Chromosomen werden
bei Geburt nur die beiden normalen
Verteilungen (phänotypisch unauffällige Translokationsträger beziehungsweise normaler Chromosomensatz) und eine Fehlverteilung (Translokationsmongoloidismus) beobachtet. Die anderen fünf
2)
3)
4)
Multiple Mißbildungen im Bereich des
Gesichts, Kiefers und Skeletts
Mongolismus
Die menschlichen Autosomen werden
nach der Gestalt von 1-22 numeriert
und in die Gruppen A—G eingeteilt
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 29 vom 19. Juli 1973 1921
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Humangenetik
HI
0-D
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EJ
CI •
1
II
0-2 0
1
2
0 ■ 0 ■
0•
11
❑
12
13
14
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0
O
16
17
18
®® 0 ® E 0
7
m
• 0•
0 • 0 • EI • 0 III
10
3
8
9
10
0 D
11
12
19
® ❑
13
14
20
21
0
22
E LI
15
16
NORMAL
46, XY, D-,t(Dq Gq)+
0
45, D-, G-, t(Dq Gq)+
NICHT UNTERSUCHT
Morbus Down
0
0 Trägerinnen und Träger eines
D/G-Translokationschromosoms
Abort mens II
Abbildung 1: Stammbaum einer Familie mit D/G-Translokationschromosomen
Fehlverteilungen führen zum Absterben der Keimzellen oder frühen
Embryonen (wahrscheinlich vor der
Implantation). Außerdem ist es
denkbar — und hierfür sprechen Ergebnisse aus Tierversuchen — daß
bei der Meiose bestimmte Verteilungen häufiger vorkommen. Im
Vergleich zur übrigen Bevölkerung
ist das Risiko für Morbus Down in
Familien mit Trägern eines D/Goder WG-Translokationschromosoms stark erhöht (Abbildung 1).
Ist eine Frau Trägerin eines D/GTranslokationschromosoms, beträgt das empirische Risiko, ein
mongoloides Kind zur Welt zu bringen, zehn bis 15 Prozent (theoretisch ein Drittel, wenn man keine
Bevorzugung unter den acht möglichen Verteilungen annimmt), während bei Männern für die Nachkommenschaft ein empirisches Risiko von drei bis vier Prozent besteht.
5)
Familiär erbliche Störung der Knorpelbildung mit disproportioniertem Zwergwuchs
6) Angeborene, bösartige und letal endende Form erblicher Knochenbrüchigkeit
Nicht bei allen genetisch bedingten
oder mitbedingten Leiden besteht
eine familiäre Häufung. Schwere
dominante Erbleiden mit stark verminderter oder fehlender Fortpflanzungschance treten nur als Neumutationen in Erscheinung. Dies gilt
zum Beispiel für die Achondroplasie') und die Osteogenesis imperfecta congenita 6). Seltene rezessiv
vererbte Leiden weisen meist nur
in Isolaten familiäre Häufungen auf.
In anderen Gebieten ist die Chance, daß zwei heterozygote Partner
zusammentreffen, sehr klein. Bei
polygener oder multifaktorieller
Genese ist familiäre Häufung ebenfalls selten. Schließlich sind Genund Chromosomenmutationen in
der Regel nicht familiär gehäuft.
Mendelsche Regeln
Die Mendelschen Gesetze gelten
nicht für alle Formen der Vererbung; für die Transmission von
Translokationschromosomen haben
sie beispielsweise keine Gültigkeit.
Auf dem Gebiet der Gendefekte,
für das sie aufgestellt wurden, sind
1924 Heft 29 vom 19. Juli 1973 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
sie auch nur eingeschränkt gültig.
Es ist deshalb richtiger, von Mendelschen Regeln zu sprechen.
Aber auch die mit diesen genetischen Regeln zusammenhängenden Begriffe sind nicht immer
scharf definierbar, wie an den Begriffen „dominant" und „rezessiv"
erläutert worden ist.
Der Begriff Erbkrankheit ist irreführend. Nicht die Krankheit wird
vererbt, sondern das zugrunde liegende mutierte Gen. Es ist deshalb
richtiger, von genetisch bedingten
Leiden zu sprechen. Dieser Begriff
umfaßt erstens die Gendefekte,
zweitens die durch Vererbung eines Translokationschromosoms mit
zusätzlicher Fehlverteilung der
Chromosomen bedingten Chromosomopathien und drittens die neu
auftretenden Gen- und Chromosomenmutationen.
Literatur beim Verfasser
6 Frankfurt am Main
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