TA 41-Z/2002 d - TA
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Sperrfrist bis 15.4.2002, 10.30 Uhr Embargo jusqu’au 15.4.2002, 10h30 TA 41-Z/ 2002 Zwischenbericht Menschliche Stammzellen Bärbel Hüsing, Eve-Marie Engels, Rainer Frietsch, Sibylle Gaisser, Klaus Menrad, www.ta-swiss.ch Beatrix Rubin-Lucht, Rainer Schweizer Diese Reihe der TA-Publikationen enthält die Ergebnisse der Studien, die im Auftrag des Zentrums für Technologiefolgen-Abschätzung (Technology Assessment TA) beim Schweizerischen Wissenschafts- und Technologierat (SWTR) durchgeführt wurden. Cette série des publications TA contient les résultats des projets menés dans le cadre du Centre d’évaluation des choix technologiques (Technology Assessment), auprès du Conseil Suisse de la science et de la technologie (CSST). TA hat zum Ziel, die gesellschaftlichen Auswirkungen neuer Technologien möglichst umfassend zu untersuchen. Es geht darum, die allfälligen positiven und negativen Einflüsse der Technologie auf soziale, politische, wirtschaftliche und ökologische Systeme und Abläufe abzuschätzen. Sous la dénomination TA, on comprend les projets visant à cerner, de la manière la plus approfondie possible, les effets des nouvelles technologies sur la société. Il s’agit là des influences potentielles, aussi bien positives que négatives, que la technologie peut avoir sur des procédures et des systèmes sociaux, politiques, économiques et écologiques. Pour répondre à cette demande, le CSST a nommé un Comité Directeur composé de scientifiques, de spécialistes des domaines industriel et politique ainsi que des représentants des organisations non gouvernementales (ONG). Um diese Aufgabe zu erfüllen, setzt der SWTR einen TA-Leitungsausschuss aus Fachleuten von Wissenschaft, Industrie, Politik und NGO’s (Nichtstaatliche Organisationen) ein, welcher die massgeblichen Themen und Fragen definiert, die es im Zentrum für TA zu behandeln gilt. Nach einer Pilotphase von vier Jahren haben der Bundesrat und das Parlament den SWTR beauftragt, die TA-Aktivitäten für die Periode 1996 bis 1999 weiterzuführen. Ende 1999 wurde vom Parlament beschlossen, die TechnologiefolgenAbschätzung zu institutionalisieren. Dies ist im Bundesgesetz über die Forschung vom 8. Oktober 1999 festgehalten. Die materielle Verantwortung für den Bericht liegt bei den Autorinnen und Autoren. Der Inhalt des vorliegenden Zwischenberichts hat provisorischen Charakter. Der definitive Bericht wird nach Abschluss der TA-Studie im Herbst 2002 erscheinen. Herausgeber Zentrum für TechnologiefolgenAbschätzung Birkenweg 61 CH-3003 Bern Telefon Fax E-Mail Internet +41 (0) 31 322 99 63 +41 (0) 31 323 36 59 [email protected] www.ta-swiss.ch www.publiforum.ch Après une phase-pilote de quatre années, le Conseil fédéral et le Parlement ont chargé le CSST de poursuivre les activités du programme TA pour la période 1996-1999. Le Parlement a décidé fin 1999 d’institutionnaliser les activités d’évaluation des choix technologiques. Cette décision est consignée dans la loi fédérale sur la recherche du 8 octobre 1999. Ce rapport n’engage que son (ses) auteur(s). Le contenu du rapport intermédiaire présent a un caractère provisoire. Le rapport définitif paraîtra à la fin de l’étude TA, en automne 2002. Éditeur Centre d’évaluation des choix technologiques Birkenweg 61 CH-3003 Berne Téléphone +41 (0) 31 322 99 63 Fax +41 (0) 31 323 36 59 E-Mail [email protected] Internet www.ta-swiss.ch www.publiforum.ch Zwischenbericht zur Studie Menschliche Stammzellen für das Zentrum für Technologiefolgen-Abschätzung beim Schweizerischen Wissenschafts- und Technologierat Dr. Bärbel Hüsing (Projektleitung) Prof. Dr. Eve-Marie Engels Dipl. Sozialwissenschaftler Rainer Frietsch Dr. Sibylle Gaisser Dr. Klaus Menrad Dr. Beatrix Rubin Prof. Dr. Rainer Schweizer Karlsruhe April 2002 Der vorliegende Bericht wurde im Auftrag des Schweizerischen Wissenschafts- und Technologierats, Zentrum für Technologiefolgen-Abschätzung vom FraunhoferInstitut für Systemtechnik und Innovationsforschung, Karlsruhe (D), im Zeitraum von August 2001 bis März 2002 erarbeitet. Er stellt einen Zwischenbericht dar, in dem vorläufige Ergebnisse und Bewertungen dokumentiert werden. Im Rahmen von Unteraufträgen wurden drei Gutachten erarbeitet, die in den vorliegenden Bericht integriert wurden. Dies sind: Gutachten zu den medizinischwissenschaftlichen Aspekten der Stammzellenforschung durch Dr. Beatrix Rubin, Gutachten zu ethischen Aspekten der Gewinnung und Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen durch Prof. Dr. Eve-Marie Engels sowie Gutachten zu den rechtlichen Aspekten durch Prof. Dr. Rainer Schweizer. Autorinnen und Autoren des Berichts: Dr. Bärbel Hüsing (Projektleitung) Dipl. Sozialwissenschaftler Rainer Frietsch Dr. Sibylle Gaisser Dr. Klaus Menrad Fraunhofer-Institut für Systemtechnik und Innovationsforschung (Fraunhofer ISI) Breslauer Str. 48 76139 Karlsruhe, Deutschland E-mail: [email protected] Prof. Dr. Eve-Marie Engels Lehrstuhl für Ethik in den Biowissenschaften Eberhard-Karls-Universität Tübingen Sigwartstr. 20 72076 Tübingen, Deutschland E-mail: [email protected] Dr. Beatrix Rubin Institut für Angewandte Ethik und Medizinethik Medizinische Fakultät, Universität Basel Missionsstr. 21 4055 Basel, Schweiz E-mail: [email protected] Prof. Dr. Rainer Schweizer Forschungsgemeinschaft für Rechtswissenschaft Universität St. Gallen Tigerbergstr. 21 9000 St. Gallen, Schweiz E-mail: [email protected] Weitere Mitarbeiter am Fraunhofer ISI: Sekretariat: cand. biol. Romy Barrientos-Diaz Dr. Thomas Reiß Dr. René Zimmer Ilse Gottschalg Silke Just Inhaltsverzeichnis ...............................................................................................Seite 1. Einleitung ........................................................................................................... 1 2. Mögliche künftige Anwendungsgebiete menschlicher Stammzellen ............ 5 3. 2.1 Einführung ........................................................................................ 5 2.2 Zellmaterial für Zelltherapien........................................................... 5 2.2.1 Grundlagen ....................................................................................... 5 2.2.2 Stammzellen des Blut bildenden Systems (Hämatopoetisches System) ............................................................. 7 2.2.3 Diabetes mellitus .............................................................................. 8 2.2.4 Erkrankungen des Nervensystems.................................................... 9 2.2.5 Herzerkrankungen .......................................................................... 10 2.3 Zellmaterial für regenerative Systeme, Tissue Engineering........... 11 2.4 Zelldifferenzierungsmechanismen.................................................. 12 2.5 Embryotoxikologie ......................................................................... 13 2.6 Modellsysteme zur Entwicklung von neuen Medikamenten und für Toxikologieuntersuchungen............................................... 13 2.7 Modellsystem zur Funktionsaufklärung von Genen....................... 14 2.8 Vor- und Nachteile von menschlichen embryonalen Stammzellen im Vergleich zu herkömmlichen Zelltherapien und -modellen........................................................... 15 Begriffliche Klärungen und Definitionen...................................................... 17 3.1 Normale Entwicklung eines menschlichen Individuums von der Befruchtung im Mutterleib bis zur Geburt ........................ 17 3.1.1 1. Woche: von Eisprung und Befruchtung bis zur beginnenden Einnistung in der Gebärmutter .................................. 18 3.1.2 2. Woche: Abschluss der Einnistung und Ausbildung der Keimscheibe ................................................................................... 20 3.1.3 3. Woche: Gastrulation; Ausbildung der drei Keimblätter............. 21 3.1.4 4.-8. Woche: Anlage aller Organsysteme und Ausbildung der Körperform ............................................................................... 21 ii ..............................................................................................................................Seite 4. 3.1.5 9.-38. Woche: Größenwachstum und Ausreifung der Organsysteme bis zur Geburt ......................................................... 22 3.2 Definitionen und Begriffe............................................................... 24 3.2.1 Embryo und Fetus........................................................................... 24 3.2.2 Stammzellen ................................................................................... 27 3.2.2.1 3.2.2.2 Allgemeines .................................................................................... 27 Embryonale und adulte Stammzellen ............................................. 27 3.2.3 Potenzialität: Totipotenz, Pluripotenz, Multipotenz, Unipotenz........................................................................................ 29 Gewinnung und Eigenschaften menschlicher Stammzellen ........................ 31 4.1 Übersicht über die unterschiedlichen Möglichkeiten der Gewinnung von Stammzellen......................................................... 31 4.2 Embryonale Stammzellen aus Blastocysten (ES-Zellen) ............... 32 4.2.1 Verfahren der Gewinnung von ES-Zellen ...................................... 32 4.2.2 4.2.2.1 4.2.2.2 4.2.2.3 Eigenschaften von ES-Zellen ......................................................... 36 Teilungs- und Vermehrungsfähigkeit von ES-Zellen..................... 38 Differenzierungspotenzial von ES-Zellen, Pluripotenz.................. 39 Differenzierung von humanen ES-Zellen....................................... 40 4.3 Embryonale Stammzellen aus Blastocysten, die durch Zellkerntransfer erzeugt wurden ("Therapeutisches Klonen" zur Gewinnung von ntES-Zellen) .................................... 41 4.3.1 Verfahren der Gewinnung von nt-ES-Zellen.................................. 41 4.3.2 Offene Fragen in Bezug auf ntES-Zellen ....................................... 44 4.4 Embryonale Stammzellen (EG-Zellen) aus primordialen Keimzellen abortierten Embryonen oder Feten.............................. 47 4.4.1 Verfahren der Gewinnung von EG-Zellen ..................................... 47 4.4.2 Eigenschaften von EG-Zellen......................................................... 47 4.5 Weitere Möglichkeiten zur Gewinnung embryonaler Stammzellen ................................................................................... 49 iii ..............................................................................................................................Seite 4.6 Adulte Stammzellen ....................................................................... 50 4.6.1 Verfahren zur Gewinnung adulter Stammzellen ............................ 51 4.6.1.1 4.6.1.2 4.6.1.3 Allgemeines .................................................................................... 51 Gewinnung Blut bildender Stammzellen........................................ 52 Gewinnung von Blut bildenden Stammzellen aus Nabelschnurblut (neonatale Stammzellen)..................................... 53 Gewinnung von adulten Stammzellen aus abortierten Embryonen und Feten (fetale Stammzellen) .................................. 53 Gewinnung und Charakterisierung adulter Stammzellen am Beispiel des Nervensystems ..................................................... 54 4.6.1.4 4.6.1.5 4.6.2 Eigenschaften von adulten Stammzellen........................................ 55 4.6.2.1 4.6.2.2 Teilungsfähigkeit ............................................................................ 55 Gewebespezifische Differenzierungsfähigkeit, Uni- und Multipotenz..................................................................................... 56 Untersuchungsmethoden zur Charakterisierung des Differenzierungsverhaltens von adulten Stammzellen ................... 56 Plastizität, Transdifferenzierung..................................................... 57 Sich wandelnde Auffassung von adulten Stammzellen: zelluläre Einheit oder Funktion ...................................................... 61 4.6.2.3 4.6.2.4 4.6.2.5 5. 4.6.3 Bewertung der Eigenschaften adulter Stammzellen im Hinblick auf therapeutische Anwendungen.................................... 62 4.7 Zusammenfassung .......................................................................... 63 Nutzung menschlicher Stammzellen für Zelltherapien ............................... 69 5.1 Einleitung........................................................................................ 69 5.2 Voraussetzungen für die Nutzung von menschlichen Stammzellen in der Zelltherapie..................................................... 69 5.2.1 Zeithorizonte................................................................................... 69 5.2.2 Ausführliche Charakterisierung der zu verwendenden Zellen .............................................................................................. 70 5.2.3 Sicherheitsanforderungen für die Kultur von Zellen für therapeutische Zwecke ................................................................... 71 5.2.4 Untersuchungen im Tiermodell ...................................................... 72 5.2.5 Zusammenfassung und Ausblick.................................................... 74 iv ..............................................................................................................................Seite 5.3 Diabetes mellitus ............................................................................ 75 5.3.1 Krankheitsbild und Therapieansätze .............................................. 75 5.3.2 Allogene Pankreas- und Inselzelltransplantation ........................... 76 5.3.3 Gewinnung von Zellmaterial für Transplantationen mit Hilfe von Zellkulturen .................................................................... 77 Gewinnung von Insulin produzierenden Zellen aus adultem Gewebe ............................................................................. 77 Gewinnung von Insulin produzierenden Zellen aus embryonalen Stammzellen ............................................................. 78 5.3.3.1 5.3.3.2 5.3.4 Zusammenfassung und Ausblick.................................................... 79 5.4 Erkrankungen und Schädigungen des Zentralnervensystems ..................................................................... 80 5.4.1 Parkinson’sche Krankheit............................................................... 81 5.4.1.1 5.4.1.2 5.4.1.3 5.4.1.4 Krankheitsbild und bisherige Therapie........................................... 81 Transplantation von fetalen Zellen ................................................. 81 Transplantation embryonaler Stammzellen .................................... 83 Stimulation adulter Stammzellen.................................................... 84 5.4.2 Alzheimer'sche Krankheit............................................................... 84 5.4.3 Multiple Sklerose............................................................................ 85 5.4.4 Querschnittslähmung ...................................................................... 86 5.4.5 Zusammenfassung und Ausblick.................................................... 87 5.5 Koronare Herzerkrankungen .......................................................... 88 5.5.1 Adulte Stammzellen ....................................................................... 88 5.5.1.1 Untersuchungen im Tiermodell ...................................................... 88 5.5.1.2 Untersuchungen am Menschen....................................................... 90 5.5.2 Differenzierung von humanen embryonalen Stammzellen zu Herzmuskelzellen in Kultur ....................................................... 90 5.5.3 Zusammenfassung und Ausblick.................................................... 90 5.6 Autoimmunerkrankungen............................................................... 91 5.6.1 Blutstammzelltherapie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen ............................................................... 92 5.6.2 Einsatzmöglichkeiten für embryonale Stammzellen ...................... 93 5.6.3 Zusammenfassung und Ausblick.................................................... 94 v ..............................................................................................................................Seite 6. 5.7 Mögliche künftige gesundheitspolitische und gesundheitsökonomische Relevanz von allfälligen stammzellbasierten Therapien ........................................................ 94 5.7.1 Übersicht......................................................................................... 94 5.7.2 Leukämie ........................................................................................ 96 5.7.3 Diabetes mellitus ............................................................................ 97 5.7.4 Erkrankungen des Nervensystems.................................................. 98 5.7.4.1 5.7.4.2 Parkinson'sche Krankheit ............................................................... 98 Multiple Sklerose............................................................................ 98 5.7.4.3 5.7.4.4 5.7.4.5 Huntington'sche Krankheit ............................................................. 99 Alzheimer'sche Krankheit............................................................... 99 Markt für Therapeutika des zentralen Nervensystems ................. 100 5.7.5 Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinfarkt, Schlaganfall............ 101 5.7.6 Zusammenfassung ........................................................................ 104 5.8 Zusammenfassung ........................................................................ 105 Wirtschaftliche Aspekte................................................................................ 109 6.1 Unternehmen mit Aktivitäten mit Relevanz für menschliche Stammzellen ............................................................ 109 6.1.1 Unternehmen, die sich aktiv mit menschlichen Stammzellen beschäftigen ............................................................ 110 6.1.2 Unternehmen mit Geschäftsziel Zelltherapien ............................. 113 6.1.3 Akteure in der Schweiz................................................................. 115 6.2 Marktschätzungen zu Stammzellen .............................................. 117 6.3 Einflussfaktoren für die kommerzielle Nutzung von humanen Stammzellen.................................................................. 118 6.3.1 Medizinisch-naturwissenschaftlicher Erkenntnisfortschritt ......... 118 6.3.2 Patentierung .................................................................................. 119 6.3.3 Verfügbarkeit von und Zugangsbedingungen zu menschlichen embryonalen Stammzellen .................................... 119 6.3.4 Umsetzung von Forschungsergebnissen in marktfähige Produkte, klinische Prüfungen und Zulassungsverfahren ............ 121 vi ..............................................................................................................................Seite 6.4 7. Zusammenfassung ........................................................................ 122 Ethische Aspekte der Gewinnung und Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen ............................................................................ 123 7.1 Untersuchungsgegenstand und ethisch-methodische Vorüberlegungen .......................................................................... 123 7.1.1 Zum Gegenstand der ethischen Betrachtung ................................ 123 7.1.2 Ziele der embryonalen Stammzellforschung................................ 124 7.1.3 Ethisch-methodische Vorüberlegungen........................................ 125 7.1.4 Gliederung .................................................................................... 127 7.2 Ethische Aspekte der Gewinnung embryonaler Stammzellen ................................................................................. 128 7.2.1 Zur Frage des biologischen und moralischen Status von embryonalen Stammzellen ........................................................... 128 7.2.2 Möglichkeiten der Gewinnung embryonaler Stammzellen und ihre ethischen Probleme......................................................... 130 Der moralische Status des Embryos ............................................. 132 Grundpositionen bei der Bestimmung des moralischen Status des Embryos....................................................................... 132 Der moralische Status des extrakorporalen Embryos................... 138 Der moralische Status von Embryonen, die nach der "Dolly-Methode" erzeugt wurden................................................. 141 7.2.2.1 7.2.2.1.1 7.2.2.1.2 7.2.2.1.3 7.2.3 Ethische Aspekte der Erzeugung von Embryonen zur Gewinnung von embryonalen Stammzellen................................. 143 7.2.4 Ethische Aspekte der Gewinnung von embryonalen Stammzellen aus "überzähligen" Embryonen .............................. 146 7.2.5 Ethische Aspekte des Imports embryonaler Stammzellen ........... 152 7.3 Spezielle ethische Probleme im Zusammenhang mit der Anwendung der ES-Zelltechnologie ............................................ 156 7.3.1 Methode der Kultivierung der Stammzellen ................................ 156 7.3.2 Art der aus embryonalen Stammzellen gezüchteten Zellen, Gewebe und Organe ..................................................................... 156 7.3.3 Ort der Züchtung .......................................................................... 159 vii ..............................................................................................................................Seite 8. 7.3.4 Mögliche Auswirkungen der Forschung an embryonalen Stammzellen und der Einführung der embryonalen Stammzelltechnologie in die medizinische Praxis ....................... 159 7.3.5 Mögliche Auswirkungen auf Gesellschaft und Menschenbild................................................................................ 161 7.4 Ethische Aspekte der Gewinnung und Verwendung von EG-Zellen aus abortierten Embryonen und Feten ........................ 162 7.4.1 Freie und aufgeklärte Zustimmung der Mutter............................. 164 7.4.2 Unabhängigkeit von Schwangerschaftsabbruch und späterer Verwendung.................................................................... 165 7.4.3 Konsequenzen für das Frauenbild und das Bild des Embryos und Fetus ....................................................................... 168 7.4.4 Zur Frage der Geeignetheit embryonaler Keimzellen für therapeutische Zwecke ................................................................. 168 7.4.5 Zusammenfassung ........................................................................ 169 7.5 Diskussionsergebnis ..................................................................... 169 Rechtsfragen der Arbeiten mit menschlichen Stammzellen...................... 171 8.1 Zur Grundlage............................................................................... 171 8.2 Umgang mit abgetriebenen oder abgegangenen Embryonen und Feten ex vivo ...................................................... 173 8.3 Allgemeine Bemerkungen zum Umgang mit so genannten "überzähligen" Embryonen........................................................... 175 8.4 Verbot der Erzeugung und der Aufzucht von Embryonen in vitro und in vivo zu Forschungszwecken.................................. 179 8.5 Die umstrittene Forschung an Embryonen ................................... 179 8.6 Verbot des Klonens ...................................................................... 186 8.7 Gewinnung menschlicher Stammzellen ....................................... 189 8.8 Offene Fragen der Forschung an und der Verwendung von Stammzellen ................................................................................. 192 viii ..............................................................................................................................Seite 9. Politikorientierte Zusammenfassung........................................................... 195 10. Literatur ...................................................................................................... 205 ix Tabellenverzeichnis ............................................................................................Seite Tabelle 2.1: Anwendungen des Tissue Engineering ..................................... 11 Tabelle 3.1: Keimblätter und daraus abgeleitete Gewebetypen und Organsysteme ............................................................................ 22 Tabelle 3.2: Übersicht über den zeitlichen Ablauf der normalen menschlichen Entwicklung im Mutterleib ................................ 23 Tabelle 4.1: Übersicht über bis August 2001 gewonnene ES-ZellLinien aus überzähligen menschlichen Embryonen nach IVF............................................................................................. 34 Tabelle 4.2: Kriterien zur Charakterisierung von ES- und EG-Zellen .......... 37 Tabelle 4.3: Übersicht über unterschiedliche humane Stammzelltypen, die Art ihrer Gewinnung und ihre Eigenschaften ............................................................................ 67 Tabelle 5.1: Zahl der Krankenhausaufenthalte in der Schweiz im Jahr 1998 ................................................................................... 95 Tabelle 5.2: Mortalität bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Schweiz (Stand: 1995)............................................................. 101 Tabelle 6.1: Beispiele von Unternehmen mit Aktivitäten in der Stammzellforschung................................................................ 112 Tabelle 6.2: Beispiele von Unternehmen mit Aktivitäten in Zelltherapien............................................................................ 114 Tabelle 6.3: Unternehmen mit Anknüpfungspunkten zu humanen Stammzellen in der Schweiz ................................................... 116 x Abbildungsverzeichnis .......................................................................................Seite Abbildung 3.1: Überblick über verschiedene Definitionen und Abgrenzungen des Begriffes "Embryo" und verwandter Begriffe...................................................................................... 26 Abbildung 4.1: Therapeutisches und reproduktives Klonen durch Zellkerntransfer ......................................................................... 43 1. Einleitung Stammzellen sind besondere Zelltypen, die sich durch zwei Eigenschaften auszeichnen, die in dieser Kombination bei keinem anderen Zelltyp vorkommen: • Stammzellen besitzen die Fähigkeit zur fortgesetzten Selbsterneuerung, d. h., sie können sich durch Zellteilungen über lange Zeiträume in einem relativ undifferenzierten Zustand erneuern und auch vermehren. • Stammzellen besitzen die Fähigkeit, sich unter geeigneten Bedingungen zu Zellen unterschiedlicher Spezialisierung zu entwickeln (d. h. zu differenzieren). Es sind verschiedene Stammzelltypen bekannt, die sich in der Art ihrer Gewinnung, ihrer Fähigkeit zur Vermehrung sowie in der Fähigkeit, zu wievielen verschiedenen Zell- und Gewebetypen sie sich auszudifferenzieren vermögen, unterscheiden. Diese verschiedenen Stammzelltypen werden üblicherweise zu den embryonalen Stammzellen einerseits und den adulten Stammzellen andererseits zusammengefasst. Aus der Erforschung von Stammzellen lassen sich zum einen grundlegende Erkenntnisse über Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge von Lebewesen gewinnen. Zum anderen birgt die biomedizinische Nutzung von Stammzellen das Potenzial, Zelltherapien für vielfältige Krankheiten zu entwickeln, indem geschädigte oder zerstörte Zellen durch neue, funktionstüchtige Zellen ersetzt werden, die aus Stammzellen gewonnen wurden. In den 1990er Jahren erhielt die schon seit vielen Jahrzehnten betriebene Stammzellforschung neue Impulse. Zum einen gelang es 1998 weltweit erstmals, menschliche embryonale Stammzellen zu gewinnen und in Zellkultur zu halten. Mit diesen menschlichen embryonalen Stammzellen steht erstmals menschliches Zellmaterial zur Verfügung, • an dem Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge der frühesten menschlichen Entwicklungsstadien untersucht werden können, • das im Labor zugleich langfristig kultiviert und vermehrt werden kann, und • das sich möglicherweise zu sämtlichen Zell- und Gewebetypen, die den menschlichen Körper aufbauen, zu differenzieren vermag. Etwa zeitgleich setzte sich auch die Erkenntnis durch, dass adulte Stammzellen nicht nur in regenerationsfähigen Geweben wie z. B. Haut oder Knochenmark vorkommen, sondern auch in Organen wie dem Gehirn und dem zentralen Nervensystem, in denen man solche regenerations- und differenzierungsfähigen Stammzellen nicht vermutet hatte. Zudem mehrten sich Hinweise, dass adulte Stammzellen, wie sie beispielsweise aus Nabelschnurblut und Knochenmark gewonnen werden können, offenbar ein breiteres Differenzierungspotenzial aufweisen aus zuvor angenommen: war man lange Zeit der Meinung, adulte Stammzellen könnten sich nur zu denjenigen Zelltypen differenzieren, aus denen das Gewebe besteht, in dem die 2 adulten Stammzellen vorkommen, so scheinen sie sich nunmehr unter bestimmten Bedingungen zu einer Vielzahl von Zelltypen, selbst entwicklungsbiologisch unterschiedlicher Herkunft, differenzieren zu können. Diese neuen Erkenntnisse legen nahe, dass adulten Stammzellen unter bestimmten Umständen möglicherweise ein ähnlich breites Differenzierungspotenzial wie embryonalen Stammzellen zukommt. Einige Formen der Stammzellforschung stoßen jedoch in ethische und rechtliche Grenzbereiche vor. Dies betrifft vor allem – aber nicht nur – die Gewinnung von menschlichen embryonalen Stammzellen, da sie nur unter Zerstörung des menschlichen Embryos möglich ist, aus dem diese Stammzellen gewonnen werden. Hieraus ergibt sich die Frage nach dem moralischen Status des menschlichen Embryos in vitro und den daraus erwachsenden Schutzansprüchen. Hierzu werden in der Schweiz – wie auch weltweit – sehr unterschiedliche Auffassungen vertreten, die zurzeit intensiv debattiert werden. Ursprünglich war vorgesehen, diese Fragen für die Schweiz im Rahmen der Gesetzgebung zur Forschung am Menschen rechtlich zu regeln. Im September 2001 bewilligte der Schweizerische Nationalfond zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung SNF Wissenschaftlern von der Universität Genf jedoch ein Projekt zur Forschung an importierten menschlichen embryonalen Stammzellen und überging damit sowohl das Votum der Nationalen Ethikkommission im Bereich Humanmedizin (NEK) als auch das des Eidgenössischen Departments des Inneren EDI. Die NEK hatte mehrheitlich empfohlen Forschungsgesuche, die den Import menschlicher embryonaler Stammzellen vorsehen, vorerst zurückzustellen, bis die Klärung sowohl in rechtlicher als auch in ethischer Hinsicht erreicht ist. Dies bewog den Bundesrat dazu, die Embryonenforschung möglichst rasch in einem separaten Gesetz (Arbeitstitel: Embryonenforschungsgesetz EFG, Loi fédérale relative à la recherche sur les embryons humains LRE) zu regeln, das im Frühjahr 2002 in die Vernehmlassung gehen soll. Somit ist der Gesetzgeber aufgefordert, zu schwierigen Fragen des Umgangs mit menschlichen Embryonen und der Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen bald rechtlich bindende Entscheidungen zu treffen. Konkret ist in Bezug auf die Gewinnung von menschlichen embryonalen Stammzellen zu entscheiden, • ob das bisher in der Schweiz geltende implizite Verbot, embryonale Stammzellen aus menschlichen Embryonen zu gewinnen, bestehen bleiben soll, • ob bestimmte Optionen zur Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen auch in der Schweiz rechtlich zulässig werden sollen, • inwieweit im Ausland bereits vorliegende menschliche embryonale StammzellLinien in die Schweiz importiert werden dürfen, um an ihnen zu forschen. Um in diesen Fragen gut abgestützte Entscheidungen treffen zu können, darf man sich nicht allein auf die menschlichen embryonalen Stammzellen beschränken. Vielmehr ist es erforderlich, den Gesamtzusammenhang der Stammzellforschung zu betrachten. Es ist beispielsweise zu klären, ob nicht auch ethisch weniger proble- 3 matische Mittel als menschliche embryonale Stammzellen zur Erreichung der Ziele der Stammzellforschung geeignet sind. Hierbei sind insbesondere adulte menschliche Stammzellen sowie tierliche embryonale Stammzellen (der Maus, von nichthumanen Primaten) in Betracht zu ziehen. Wir legen hiermit einen Zwischenbericht zur Stammzellforschung vor. Er gibt einen Überblick über den gegenwärtig erreichten Wissensstand der Stammzellforschung, stellt die ethischen Argumentationslinien in Bezug auf die Gewinnung und Verwendung von menschlichen embryonalen Stammzellen dar und thematisiert rechtliche und wirtschaftliche Aspekte. Dabei wird insbesondere zwischen menschlichen Stammzellen verschiedener Herkunft sowie zwischen embryonalen und adulten Stammzellen unterschieden und die jeweiligen Optionen differenziert betrachtet und bewertet. Dieser Bericht soll einen Beitrag dazu leisten, die gesellschaftliche Diskussion breit und differenziert zu führen und sie nicht allein auf die Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen zu verkürzen. 5 2. Mögliche künftige Anwendungsgebiete menschlicher Stammzellen 2.1 Einführung Der Einsatz von menschlichen Stammzellen wird für eine Vielzahl unterschiedlicher Anwendungsgebiete diskutiert. Die Potenziale werden insbesondere in der Zelltherapie, im Tissue Engineering und der Entwicklung bioartifizieller Organe gesehen. Außerdem könnten Stammzellen das Ausgangsmaterial für aussagekräftigere Modellsysteme in der Wirksamkeits- und Toxikologieanalyse liefern, die beispielsweise bei der Entwicklung neuer Medikamente eingesetzt werden. Dies birgt das Potenzial, möglicherweise auf einen Teil der Tierversuche in der Pharmaforschung verzichten zu können. Das dritte Einsatzgebiet liegt in der Grundlagenforschung, z. B. bei der Aufklärung von Zelldifferenzierungsmechanismen, der Aufklärung der Ursachen von Entwicklungsstörungen und Fragen zur Embryotoxikologie. Bei der Diskussion der künftigen Einsatzmöglichkeiten von menschlichen Stammzellen werden diese Potenziale zumeist embryonalen Stammzellen zugeschrieben. Beim heutigen Stand von Wissenschaft und Technik erscheint es aber auch möglich, dass diese Einsatzbereiche – zumindest teilweise – auch durch adulte Stammzellen erschlossen werden könnten. In den folgenden Abschnitten werden mögliche zukünftige Einsatzgebiete von Stammzellen skizziert. Teilweise wurden erste erfolgreiche Experimente im Tiermodell bereits durchgeführt, teils stellen die dargestellten Einsatzgebiete Wunschvorstellungen dar, die experimentell nicht abgesichert sind. Nähere Informationen zum aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik zur Erschließung dieser Potenziale finden sich im Kapitel 5. 2.2 Zellmaterial für Zelltherapien 2.2.1 Grundlagen Vor dem Hintergrund einer steigenden Lebenserwartung gewinnt die Entwicklung von neuen Therapien für degenerative Erkrankungen, für Erkrankungen des HerzKreislaufsystems und für Krebs zunehmende Bedeutung (Perry 2000). Viele dieser 6 Krankheiten, wie z. B. die Parkinson'sche Krankheit, Diabetes, traumatische Rückenmarksverletzungen oder Muskeldystrophie Duchenne, sind heute noch nicht heilbar. Das sicherlich prominenteste Potenzial von Stammzellen stellt die Möglichkeit dar, Therapieansätze für bislang nicht behandelbare Krankheiten erstmals zu ermöglichen oder bisherige Therapien durch bessere zu ersetzen. Im Mittelpunkt der Forschungsarbeiten steht dabei die Frage, wie aus Stammzellen therapeutisch wirksame Zellen gewonnen werden können, die den Patienten transplantiert werden können. Dazu sollen aus den embryonalen Stammzell-Linien Reinkulturen differenzierter Zelltypen erzeugt werden, die zunächst im Labor auf ihre physiologische Funktion (z. B. Insulinfreisetzung für die Therapie von Diabetes) getestet werden. Nach der Überprüfung der Effizienz, der Sicherheit und der Immunkompatibilität im Tierversuch könnte in klinischen Studien am Menschen untersucht werden, ob diese Zelltransplantate tatsächlich therapeutisch wirksam sind. Der Vorteil bei der Verwendung von embryonalen Stammzellen für Zelltherapien liegt in ihrer Fähigkeit, sich unbegrenzt in vitro zu vermehren. Nachteilig im Vergleich zu adulten Stammzellen ist die Gefahr der Ausbildung von Tumoren. Vor einer Zelltherapie müssten deshalb aus einem Zelltransplantat, das auf eine embryonale Stammzell-Linie zurückgeht, nicht differenzierte Stammzellen sorgfältig entfernt werden. In der Regel würden Zelltransplantate, die aus menschlichen ES-Zell-Linien hergestellt würden, vom Immunsystem des Zelltransplantatempfängers als fremd erkannt und abgestoßen. Um dies zu verhindern, müssten die Transplantatempfänger lebenslang mit Medikamenten behandelt werden, die die Immunabwehr dämpfen (so genannten Immunsuppressiva). Diese Medikamente haben jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen. Bestimmte Formen der Stammzell-Therapie bergen jedoch auch das Potenzial, dieses Problem der Abstoßung zu umgehen: zum einen könnten adulte Stammzellen aus dem Empfänger selbst isoliert und zur Herstellung des Zelltransplantats eingesetzt werden (autologes Zelltransplantat). Zum anderen könnte eine Option darin bestehen, eine individualisierte, auf den jeweiligen Patienten maßgeschneiderte embryonale Stammzell-Linie herzustellen, die weitgehend dem immunologischen Profil des Empfängers entspräche. Deshalb sollten Zelltransplantate, die aus dieser Stammzell-Linie hergestellt würden, nach Transplantation in "ihren" Empfänger nicht der Abstoßung unterliegen (National Institutes of Health 2001, S. 16). Man hofft, solche individualisierten embryonalen StammzellLinien durch die Methode des so genannten "Therapeutischen Klonens" oder auch der Parthenogenese anlegen zu können (Lanza et al. 1999, s. Kap. 4.3 und 4.5). 7 2.2.2 Stammzellen des Blut bildenden Systems (Hämatopoetisches System) Seit mehr als 50 Jahren wird an Blut bildenden Stammzellen (so genannten hämatopoetischen Stammzellen) geforscht. Sie sind derjenige menschliche Stammzelltyp, der bereits in der Klinik breit verwendet wird, und zwar zur Therapie verschiedener Blutkrebsarten (Leukämien und Lymphome), aber auch anderer Erkrankungen des Bluts und des Immunsystems (National Institutes of Health 2001, S. 43, s. auch Kap. 4.6.1.2, Kap. 5.6 und Kap. 5.7.2). Dabei dienen rund 75 % aller Stammzelltransplantate der Therapie verschiedener Leukämieformen. Weitere Einsatzgebiete für die Therapie mit hämatopoetischen Stammzellen sind verschiedene Lymphome und andere Krebsarten (Brustkrebs, Ewing Sarkom, Neuroblastom, Nierenzellkarzinom), einige liposomale Speicherkrankheiten, erbliche Abnormalitäten der Erythrozythen und der Blutplättchen, erbliche Immunsystemerkrankungen, Erkrankungen der Phagozyten (Fresszellen) und der Histiozyten (dies sind bewegliche Zellen des lockeren Bindegewebes mit Phagozytoseaktivität) sowie einige weitere Erbkrankheiten wie das Lesch-Nyhan-Syndrom, eine X-Chromosomal rezessiv vererbte Störung des Purinstoffwechsels, und die (Marmorknochenkrankheit (Osteopetrosis). Allerdings sind besonders die letztgenannten Einsatzgebiete derzeit noch von zum Teil erheblichen Nebenwirkungen bis hin zu letalen Folgen begleitet, so dass nach dem derzeitigen Wissensstand die Therapie mit Stammzellen nur das letzte Mittel ist (National Institutes of Health 2001, S. 52). In den letzten Jahren wurden neue Erkenntnisse zur Plastizität der hämatopoetischen Stammzellen gewonnen: in Tierexperimenten konnte nachgewiesen werden, dass sie auch andere Zelltypen wie Herz- und Skelettmuskelzellen und Leberzellen bilden können (Kap. 4.6.2.4). Deshalb könnten hämatopoetische Stammzellen in der Zukunft auch andere Zelltypen als nur Blut- und Immunzellen ersetzen. Solche neuartigen Therapien könnten auf die klinisch bereits gut etablierten Verfahren zur Gewinnung menschlicher hämatopoetischer Stammzellen aufbauen. Es müssten jedoch noch Methoden entwickelt werden, um hämatopoetische Stammzellen in vitro zu vermehren und sie gezielt zu den benötigten Zelltypen zu differenzieren (National Institutes of Health 2001, S. 43). Auch bei soliden Tumoren wurden in jüngerer Zeit Hinweise auf eine Therapiemöglichkeit durch hämatopoetische Stammzellen gefunden. Konkret handelt es sich um Tumore in Niere, Lunge, Prostata, Eierstock, Darm, Speiseröhre, Leber und Bauchspeicheldrüse. In der sogenannten Graft-versus-Tumor-Strategie werden dem immunsupprimierten Patienten allogene hämatopoetischen Stammzellen gegeben. Die hämatopoetischen Stammzellen wandern in die Tumore ein und greifen das Tumorgewebe an. Dieselbe Strategie kann möglicherweise auch mit Stammzellen aus Nabelschnurblut verfolgt werden. Obwohl dieses keine natürlichen Killerzellen (NK-Lymphozyten) besitzt, wird die Aktivität und Anzahl dieser Zellen im Patienten durch das Transplantat gesteigert (National Institutes of Health 2001, S. 52). 8 Für bestimmte Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis, Lupus erythematosus und Sjogren´s Syndrom stehen bisher nur Entzündungshemmer und Immunsuppressoren bzw. -modulatoren als Therapeutika zur Verfügung, die bei einigen Patienten nicht die gewünschte Wirksamkeit entfalten. Möglicherweise lassen sich für diese Krankheiten Zellersatztherapien auf der Basis hämatopoetischer Stammzellen entwickeln. Zunächst würde man den Patienten hämatopoetische Stammzellen entnehmen und aufbewahren. Dann wird der Patient mit Medikamenten oder Strahlen behandelt, die seine autoreaktiven Immunzellen zerstören. Anschließend werden dem Patienten die eigenen hämatopoetischen Stammzellen retransplantiert, damit sie den Aufbau eines neuen Immunsystems unterstützen. Am Krankheitsbild des Lupus erythematosus wurden mit diesem Konzept bereits erste Erfolge erzielt (National Institutes of Health 2001, S. 62, Kap. 5.6). In Kombination mit der Gentherapie könnten die therapeutischen Effekte dieser Strategie möglicherweise noch verstärkt werden. So könnten hämatopoetische Stammzellen gentechnisch so verändert werden, dass sie das Entzündungen vermittelnde Cytokin Interferon Gamma bevorzugt an die eigene Oberfläche binden und so dem Körper des Patienten entziehen (National Institutes of Health 2001, S. 64). 2.2.3 Diabetes mellitus Diabetes mellitus ist die häufigste Stoffwechselerkrankung der Welt. Obwohl inzwischen der zu Grunde liegende Krankheitsmechanismus geklärt werden konnte, gibt es keine Therapie, die eine Heilung bewirken könnte. Trotz sorgfältiger Insulinsubstitutionstherapie können Spätschäden wie Erblindung, Durchblutungsstörungen der Gliedmaßen und Nierenversagen oft nicht verhindert werden. Die Entwicklung von Zellersatztherapien könnte dazu beitragen, die Häufigkeit dieser Spätschäden zu verringern, da man hofft, dass transplantierte Insulin produzierende Zellen die Blutzuckerkonzentration physiologisch regulieren können. Diskutiert wird der Einsatz von Insulin produzierenden Zellen, die aus Stammzellen aus fetalem Gewebe, aus adultem Gewebe und aus embryonalen Stammzellen hergestellt werden (Kap. 5.3). Voraussetzung für den Einsatz wäre jeweils die in vitro Kultivierbarkeit und Vermehrbarkeit sowie die in vivo Differenzierbarkeit. Bislang ist noch nicht geklärt, ob es für eine therapeutische Wirkung ausreicht, nur β-Zellen zu produzieren, oder ob ein System aus Stammzellen oder Vorläuferzellen günstiger ist, das alle Zellen des Inselclusters hervorbringt (National Institutes of Health 2001, S. 70). Von letzterem erhofft man sich eine physiologisch exakt kontrollierte Freisetzung des benötigten Insulins. Der Vorteil von embryonalen Stammzellen im Vergleich zu adulten Stammzellen könnte darin liegen, dass sie möglicherweise geringere Abstoßungsreaktionen hervorrufen (National Institutes of Health 2001, S. 72). Zudem lassen sie sich auf Grund ihrer hohen Teilungsfähigkeit möglicherweise besser mittels gentechnischer Methoden modifizieren als adulte Stammzellen (National Institutes of Health 2001, S. 74). 9 2.2.4 Erkrankungen des Nervensystems Erst Mitte der 1990er Jahre wurde das bis dahin herrschende Dogma wissenschaftlich widerlegt, dass sich Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark nicht regenerieren könnten. Seitdem eröffnen sich neue Möglichkeiten zur Therapie von Erkrankungen des Nervensystems (Kap. 5.4). So könnten neurale Zellen zur Transplantation in vitro vermehrt werden. Dieses Zellmaterial könnte entweder noch in vitro zum gewünschten Zelltyp differenziert werden oder im undifferenzierten Zustand transplantiert werden, so dass körpereigene Signale des Empfängers die Zelldifferenzierung bewirken würden (National Institutes of Health 2001, S. 77). Mit Hilfe dieses Verfahrens könnten möglicherweise neurodegenerative Erkrankungen wie die Parkinson'sche Krankheit, die Huntington'sche Krankheit oder Multiple Sklerose therapiert werden. Stammzellen könnten zur Therapie in jeweils diejenigen Neuronentypen differenziert werden, die bei den oben genannten Erkrankungen degeneriert sind, und in das Gehirn appliziert werden. Im Falle der Huntington'schen Krankheiten sind das GABA-erge Neuronen, für Multiple Sklerose Myelin produzierende Oligodendrozyten und zur Therapie der Parkinson'schen Krankheit würden die transplantierten Zellen die degenerierten dopaminergen Neuronen ersetzen, so dass die Patienten unabhängig von einer Medikamentengabe und ihren unerwünschten Nebenwirkungen würden (National Institutes of Health 2001, S. 81). Ausgangsmaterial könnten embryonale oder aus Feten gewonnene adulte Stammzellen sein. Ob auch adulte Stammzellen aus anderen Quellen für dieses Einsatzgebiet geeignet sind, ist derzeit Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen (National Institutes of Health 2001, S. 83). Im Gegensatz zu den genannten neurodegenerativen Erkrankungen, bei denen nur ein einziger Zelltyp transplantiert werden muss, würde die Therapie von Rückenmarksverletzungen wesentlich größere Anforderungen an das zu transplantierende Gewebe stellen. Bei einer Rückenmarksverletzung sind nämlich zahlreiche verschiedene Zelltypen betroffen. Für den Fall, dass die Reizweiterleitung in den Axonen noch intakt ist und nur die Myelinscheide zerstört ist, könnten jedoch embryonale Stammzellen zu Oligodendrozyten differenziert werden, welche nach Injektion in das Rückenmark die Axone wieder remyelinisieren würden (National Institutes of Health 2001, S. 84). Möglicherweise könnten Stammzellen auch als Ausgangsmaterial zur Herstellung neuraler Zellen dienen, die zur Therapie von Nervenzellschädigungen und Zellverlust im Gehirn durch einen Schlaganfall eingesetzt würden. Bislang werden hierzu allerdings Zell-Linien eingesetzt, welche aus einem humanen Keimdrüsentumor (Teratocarcinom) abgeleitet wurden. Die Herstellung des Zelltransplantats aus Stammzellen könnte eine entscheidende Verbesserung in Bezug auf die Sicherheit des Transplantats darstellen. 10 Auch bei Störungen der Reizvermittlung wie der Epilepsie wird eine Zellersatztherapie für medikamentenresistente und nicht durch eine Operation behandelbare Epilepsie-Erkrankte diskutiert. Nach bisherigem Stand befinden sich xenogene, d. h. aus Tieren stammende fetale Nervenzellextrakte in der Erprobungsphase (Hüsing et al. 2001, S. 136). Größter Nachteil ist, dass es sich dabei um eine Mischung verschiedenster Zelltypen handelt. Transplantate aus Stammzellen würden nur einen bestimmten Zelltypus enthalten und damit eine größere Sicherheit und eventuell bessere Funktion bei geringerer zu transplantierender Zellzahl gewährleisten. Zelltherapien mit Stammzellen könnten auch dazu eingesetzt werden, einen therapeutischen Wirkstoff direkt am gewünschten Wirkort zu produzieren. Im Vergleich zu einer herkömmlichen Verabreichung des Medikaments könnten auf diese Weise möglicherweise Nebenwirkungen verringert werden. Am Beispiel der Epilepsie und chronischer Schmerzen gibt es dazu erste experimentelle Ansätze mit tierlichem Zellmaterial (Hüsing et al. 2001, S. 136ff.), die jedoch der Abstoßung unterliegen und zudem ein gewisses Risiko bergen, neuartige Krankheitserreger auf den Menschen zu übertragen. Im Vergleich zu diesen tierlichen Zelltransplantaten könnten sich humane Stammzell-Linien möglicherweise in Bezug auf Sicherheit und Immunkompatibilität als vorteilhafter erweisen, wenn sie gentechnisch so modifiziert werden können, dass sie antikonvulsive Substanzen (für Epilepsie) oder schmerzlindernde Substanzen (für chronische Schmerzen) synthetisieren. 2.2.5 Herzerkrankungen Adulte und embryonale Stammzellen können zu Herzmuskel- und Gefäßzellen (Cardiomyocyten und Endothelzellen) differenzieren. Damit besitzen sie das Potenzial geschädigte Herzzellen zu ersetzen, neue Gefäße zur Blutversorgung zu etablieren und dadurch die Herzfunktion, beispielsweise nach einem Herzinfarkt, wieder herzustellen (National Institutes of Health 2001, S. 87, Kap. 5.5). Die Applikation der in vitro produzierten Zellen könnte durch Injektion in die geschädigte Zone des Patientenherz erfolgen. Neuere Untersuchungen legen sogar nahe, dass es möglich werden könnte, Stammzellen in die Blutbahn zu injizieren, damit sie über das Blut zum Herzen transportiert werden. Dort würde sich ihre Schutzwirkung auf hypertrophierte oder verdickte Herzmuskelzellen entfalten und die progressive Bildung von Kollagenfasern verhindert werden. Letztendlich könnte es auch möglich werden, gentechnisch veränderte Stammzell-Linien herzustellen, die nach Differenzierung und Transplantation direkt am Wirkort im Herzen therapeutische Proteine synthetisieren, die den Regenerationsprozess bewirken (National Institutes of Health 2001, S. 91). 11 2.3 Zellmaterial für regenerative Systeme, Tissue Engineering Viele vererbte oder erworbene Erkrankungen sind mit chronischen oder akuten Gewebe- und Organausfällen verbunden, die mit den derzeitig verfügbaren Mitteln des Gewebe- und Organersatzes nur unzureichend therapiert werden können. Stammzellen könnten dabei neue Wege öffnen, biologisch verträglichen und funktionellen Zell- und Gewebeersatz im Rahmen eines Tissue Engineering zu entwickeln. Somit könnte sich mittelfristig ein Forschungs- und Anwendungsbereich entwickeln, der durch fließende Übergänge zwischen Stammzellforschung und Tissue Engineering gekennzeichnet ist. Aus der Stammzellforschung wird das Potenzial der Stammzellen eingebracht, Zellmaterial in vitro zu vermehren und zu differenzieren. Aus dem Tissue Engineering werden unter anderem Knowhow und Methoden eingebracht, den Differenzierungsprozess und die Funktionalität der Zellen durch gezielte Gestaltung ihrer Umgebung (Zell-Zell-Kontakte, Zell-Matrix-Interaktionen) in der gewünschten Weise zu beeinflussen. Durch die Zusammenführung dieser Kompetenzen könnte erreicht werden, dass die Zellen einen gewebe- oder organähnlichen Zellverband bilden. Damit könnten Herzklappen, Blutgefäße, Lungen-, Urothel- (Harnblase/Harnleiter), Leber-, Darm- und Nierengewebe, künstliche Bauchspeicheldrüse, Haut, Knochen, Knorpel und Bindegewebe erzeugt werden. Tabelle 2.1 fasst die Zielorgane und die hierfür benötigten Zelltypen zusammen. Tabelle 2.1: Anwendungen des Tissue Engineering Zielorgan Herzklappe Gefäße Lunge Leber Niere Harnblase / Harnleiter Pankreas Darm Haut Knochen Knorpel Bindegewebe Quelle: (Martin et al. 2001) Benötigter Zelltyp Endothelzellen, Myofibroblasten Endothelzellen, Myofibroblasten Pneumozyten Hepatozyten Epithelzellen des Nierentubulus Urothelzellen Inselzellen Enterozyten Epithelzellen Osteoblasten Chondrozyten Fibroblasten 12 Mit Hilfe gentechnischer Modifikationen könnten in vitro die zu transplantierenden Gewebe modifiziert werden und damit Defekte, wie z. B. fehlende Enzymfunktion behoben werden. Eher im Bereich des Utopischen dürfte die – prinzipiell vorstellbare – Züchtung von ganzen bioartifiziellen Organen (z. B. Niere, Blase, Bauchspeicheldrüse, Herz) mit Hilfe von Stammzellen anzusiedeln sein. Derart komplexe Strukturen werden in absehbarer Zeit durch Tissue Engineering nicht aufzubauen sein. Unter anderem ist ungelöst, wie die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung der bioartifiziellen Gewebe und Organe gewährleistet werden soll. Dazu müssten die Kenntnisse über die Neubildung von Blutgefäßen erweitert werden, da der Anschluss des bioartifiziellen Gewebes oder Organs an das Blutgefäßsystem des Empfängers essentiell ist (Martin et al. 2001). 2.4 Zelldifferenzierungsmechanismen Menschliche Stammzellen sind auf Grund ihres Entwicklungs- und Differenzierungspotenzial besonders interessant für die Grundlagenforschung (Heinemann 2001). Sie eröffnen die Möglichkeit, zelluläre Differenzierungswege auf molekularer Ebene in vitro systematisch zu erforschen. Die Erforschung menschlicher embryonaler Stammzellen wird neue Erkenntnisse zum Verlauf der menschlichen Entwicklung liefern können. Dieses Wissen kann zum einen in der Reproduktionsmedizin genutzt werden, z. B. um bestimmte Fertilitätsstörungen zu beheben oder um die Erfolgsraten der in vitro-Fertilisation (IVF) und verwandter Techniken zu steigern. Es kann auch in der weiteren Etablierung von Zellersatztherapien Anwendung finden, indem es dazu beiträgt, z. B. geeignete Mengen eines bestimmten Zelltypus bereitzustellen. Die Erforschung von embryonalen und adulten Stammzellen kann auch zum Verständnis von fehlgeleiteten Zelldifferenzierungen wie z. B. bei Krebs beitragen und damit die Entwicklung von neuartigen Medikamenten zur Therapie unterstützen. Detailliertere Kenntnisse der Differenzierungsmöglichkeiten von Stammzellen könnten dazu beitragen, adulte Stammzellen nach ihrer Isolierung aus dem Körper des Patienten zu kultivieren und für die Herstellung patienteneigener Zell-und Gewebetransplantate zu verwenden (Heinemann 2001). Denkbar ist auch, das Wissen um Zelldifferenzierungsmechanismen dazu zu nutzen, die adulten Stammzellen im Körper des Patienten durch geeignete Signale so anzuregen, dass eine Regeneration durch die körpereigenen Zellen erfolgt. 13 2.5 Embryotoxikologie Ob bestimmte Medikamente und Umweltfaktoren Babies noch während ihrer Entwicklung im Mutterleib schädigen können, wird bislang an Tiermodellen getestet. Dabei sind hinsichtlich der Aussagekraft und der Übertragbarkeit auf den Menschen häufig Einschränkungen zu machen. Embryonale Stammzellkulturen eröffnen die Möglichkeit an humanen Zellen die Wirkung äußerer Faktoren auf die menschliche Entwicklung bereits während einer sehr frühen Entwicklungsstufe zu charakterisieren. Dadurch könnte eine größere Zahl von Einflussfaktoren effizient und rasch getestet werden und die Notwendigkeit von Tierexperimenten verringert werden (Guan et al. 1999). 2.6 Modellsysteme zur Entwicklung von neuen Medikamenten und für Toxikologieuntersuchungen Bei der präklinischen Entwicklung neuer Medikamente werden neben Tierversuchen auch Tests an Zellkulturen mit humanen Zell-Linien durchgeführt. Dies ist notwendig, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass neue Medikamente auf menschliche Zellen eine andere Wirkung haben als auf tierliche Zellen. Gewöhnlich wurden diese humanen Zell-Linien über einen langen Zeitraum in vitro kultiviert und haben mittlerweile andere Charakteristika als Zellen in vivo. Daraus resultiert jedoch wiederum, dass Vorhersagen über die Wirkungsweise eines Medikaments in vivo aus den in vitro-Ergebnissen schwierig zu machen sind. Stammzellen könnten deshalb dazu eingesetzt werden, Zelltypen herzustellen, die wichtig für das Screening der Medikamente sind, da die neu aus Stammzellen differenzierten Zellen möglicherweise eher das in vivo-Verhalten des zu testenden Gewebes aufweisen. Somit könnte das Screening von Medikamenten mit Hilfe von Zellen, welche aus Stammzellen differenziert wurden, sicherer, schneller und damit auch billiger sein (National Institutes of Health 2001, S. 18). Menschliche Stammzellen könnten in in vitro-Toxikologieuntersuchungen eingesetzt werden. Bisher wird die Toxizität von Substanzen an verschiedenen Tiermodellen und humanen Zell-Linien untersucht, für die ähnlichen Einschränkungen gelten wie für die Untersuchungssysteme, die bei der Entwicklung neuer Medikamente verwendet werden. Humane Stammzellen könnten hier ein besseres in vitroModell zur Bewertung der Wirkung von Toxinen auf humane Zellen abgeben (National Institutes of Health 2001, S. 18). 14 2.7 Modellsystem zur Funktionsaufklärung von Genen Um die Funktion einzelner Gene aufzuklären, werden die zu charakterisierenden Gene häufig zunächst in Einzellern (Bakterien, Hefen) exprimiert und untersucht, anschließend in Tiermodellen. Dieses Verfahren ist darauf angewiesen, dass tatsächlich entsprechende transgene Tiere erzeugt werden können, doch ist dies ein zeit- und ressourcenaufwändiger Prozess. Außerdem können nicht in jedem Fall lebensfähige transgene Tiere erhalten werden, so z. B., wenn das Genprodukt embryotoxisch ist oder ein Gen ausgeschaltet werden soll, das in der Embryonalentwicklung essentiell ist. Mit Hilfe von embryonalen Stammzellen der Maus wurden zwei Testverfahren entwickelt, die diese Lücke schließen können. Im loss of function-Verfahren verwendet man embryonale Stammzellen der Maus, in denen das zu untersuchende Gen vorliegt. In dieses Gen werden gezielt homozygote Mutationen eingeführt. Anschließend wird untersucht, welche Funktionen durch diese Mutationen gestört wurden. Hierfür werden die mutierten embryonalen Stammzellen in vitro zu verschiedenen Zelltypen (z. B. Herzmuskelzellen, Muskelzellen, neuronale Zellen etc.) differenziert. Durch Vergleich ihres Differenzierungsverhaltens und ihres Genexpressionsprofils mit entsprechenden Zelltypen, die durch Differenzierung von nicht mutierten embryonalen Stammzellen erhalten wurden, kann auf die Funktion des Gens geschlossen werden, in das die Mutation eingeführt wurde. Mit diesem Verfahren können Informationen über die Funktion eines Genprodukts selbst in den Fällen erhalten werden, in denen das transgene Tier wegen des tödlich wirkenden Genprodukts bereits in einem frühen Entwicklungsstadium absterben würde. Eine Variante stellt das gain of function-Verfahren dar. Hierbei wird die Funktion eines Gens untersucht, das in den embryonalen Stammzellen der Maus normalerweise nicht exprimiert wird. Das zu untersuchende Gen wird mit Hilfe gentechnischer Methoden so in das Genom der embryonalen Stammzell-Linie eingebracht, dass es ständig exprimiert wird. Die nachfolgende Differenzierung und Untersuchung des Differenzierungsverhaltens und des Expressionsprofils erfolgt wie oben beschrieben. Durch das gain-of-function-Verfahren kann bei der Aufklärung von Genfunktionen viel Zeit eingespart werden, da Funktionsuntersuchungen bereits auf der Ebene von Zellkulturen möglich sind und nicht die Geburt und Entwicklung transgener Tiere abgewartet werden muss (Guan et al. 1999). Embryonale Stammzellen des Menschen bieten das Potenzial, entsprechende Untersuchungsverfahren für menschliche Gene im homologen System statt an embryonalen Stammzellen der Maus durchzuführen. 15 2.8 Vor- und Nachteile von menschlichen embryonalen Stammzellen im Vergleich zu herkömmlichen Zelltherapien und -modellen Im Vergleich zu anderen menschlichen Zelltypen, welche in Kultur meist nur eine begrenzte Lebensdauer haben, zeichnen sich menschliche embryonale StammzellLinien dadurch aus, dass sie im Labor zeitlich nahezu unbegrenzt kultiviert, in vitro vermehrt und zudem in eine Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen differenziert werden können. Daraus eröffnen sich die folgenden komparativen Vorteile im Vergleich zu herkömmlichen Zelltherapien und -modellen: • Es könnte zeitlich und mengenmäßig unbegrenzt einheitliches, menschliches Zellmaterial für Zelltherapien oder für Zellmodelle bereit gestellt werden und zwar selbst solches Zellmaterial, das in Primärisolaten nur in geringen Mengen vorhanden ist, nur sehr aufwändig isoliert werden kann oder nur sehr schlecht kultivierbar ist. • Stammzell-Linien könnten – wie andere Zell-Linien auch – kontinuierlich für bestimmte Verwendungszwecke optimiert bzw. maßgeschneidert werden, z. B. durch gentechnische Veränderungen. Diese gentechnische Veränderung könnte an den Stammzell-Linien selbst vorgenommen werden und müsste daher nicht an dem Lebewesen, dem die Stammzellen entstammen, durchgeführt werden. • Ein wesentliches Ziel für solche Optimierungen wäre die Bereitstellung immunologisch kompatibler Transplantate, die keine lebenslange medikamentöse Immunsuppression des Transplantatempfängers mehr erfordern. Eine Option besteht darin, Stammzell-Linien entsprechend gentechnisch zu verändern. Möglicherweise könnten auf diese Weise zunächst zelluläre Allotransplantate bereitgestellt werden, die für Gruppen von Patienten, die in wesentlichen immunologischen Markern übereinstimmen, immunologisch kompatibel wären. Ein methodisch ganz anderes Herangehen an das Problem der Abstoßung stellt die Methode des so genannten "Therapeutischen Klonens" dar. Man hofft, auf diese Weise individualisierte embryonale Stammzell-Linien anlegen zu können, deren immunologisches Profil weitgehend mit dem des einzelnen Patienten übereinstimmt, so dass daraus gewonnene Zelltransplantate durch diesen Patienten nicht abgestoßen würden (s. auch Kap. 4.3). • Verstünde man, unter welchen Bedingungen sich Stammzellen zu bestimmten Geweben und Organen differenzieren und könnte man diese Bedingungen nachbilden, so ist es vorstellbar, dass man in fernerer Zukunft möglicherweise sogar komplexere Gewebe in vitro züchten könnte. • Den Vorteil einer guten mengenmäßigen Verfügbarkeit bieten neben humanen Stammzell-Linien auch tierliche Zelltransplantate (zelluläre Xenotransplantate). Jedoch werden bei diesem Zellmaterial tierlichen Ursprungs Sicherheitsbedenken geäußert, da möglicherweise tierliche Krankheitserreger über das Zelltransplantat auf den Menschen übertragen werden könnten. Möglicherweise kann 16 • diese Infektionsgefahr durch Zelltransplantate, die aus menschlichen embryonalen Stammzell-Linien hergestellt wurden, umgangen werden. Zell-Linien verlieren häufig bei der Inkulturnahme wichtige Eigenschaften des Gewebetyps, aus dem sie entstammen. Dadurch wird die Aussagekraft von Experimenten eingeschränkt, bei denen diese Zell-Linien als Modellsysteme eingesetzt werden. Möglicherweise lassen sich jedoch aus menschlichen embryonalen Stammzell-Linien Zelltypen durch Differenzierung herstellen, die ein besseres Modell darstellen. Solche Modellsysteme könnten vielfältige Anwendungen finden, so z. B. bei zur Erprobung von Medikamentenwirksamkeit und -nebenwirkungen, bei Toxizitätsprüfungen, in der Grundlagenforschung, zur Erweiterung des Wissens über die Entwicklungsbiologie des Menschen u. a. Dadurch könnten möglicherweise auch Tierversuche eingespart werden. Nachteilig im Vergleich zu herkömmlichen Therapien ist nach derzeitigem Kenntnisstand die Unklarheit über das weitere Verhalten transplantierter embryonaler Stammzellen. Da sie das Potenzial zur unbegrenzten Teilung haben, könnte es auch in situ im Patienten zu unkontrolliertem Zellwachstum und dadurch zur Ausbildung von Tumoren führen. 17 3. Begriffliche Klärungen und Definitionen Will man sich mit Stammzellen und den damit verbundenen Fragestellungen befassen, ist es erforderlich, mit naturwissenschaftlichen Sachverhalten und Begrifflichkeiten sehr differenziert umzugehen, die sich der Alltagserfahrung und sinnlichen Wahrnehmung weitgehend entziehen und die selbst für naturwissenschaftlich gut ausgebildete Menschen nicht zum Grundwissen gehören. Erschwerend kommt hinzu, dass zentrale Begriffe wie z. B. der des "Embryos" und der "Toti- bzw. Pluripotenz" in einem bestimmten Kontext bzw. unter bestimmten (experimentellen) Bedingungen geprägt werden, sie dann aber in verschiedenen Zusammenhängen und Disziplinen, z. B. Embryologie und Stammzellforschung, Ethik und Recht mit nicht einheitlicher Bedeutung, Definition und Abgrenzung verwendet werden. Ziel dieses Kapitels ist es, auch den nicht einschlägig vorgebildeten Leserinnen und Lesern die Orientierung in diesem komplizierten Gebiet zu erleichtern. Hierzu soll zunächst – sozusagen als eine der Alltagserfahrung noch am nächsten liegende Referenz – die normale Entwicklung eines menschlichen Individuums von der Befruchtung im Mutterleib bis zur Geburt beschrieben und hierbei wichtige Fachbegriffe erläutert werden, die für das Verständnis der Stammzellthematik wesentlich sind (z. B. Zygote, Blastocyste, Embryo- und Trophoblast etc) (Kap. 3.1). Die Darstellung basiert auf Informationen aus (Sadler 1998; National Institutes of Health 2001; Deutsche Forschungsgemeinschaft (Dfg) 2001; Stollorz 2001). Darauf aufbauend werden die Begriffe Embryo, Fetus, Stammzellen, Embryonale Stammzellen (ES- und EG-Zellen), Adulte Stammzellen, Totipotenz und Pluripotenz definiert und erläutert (Kap. 3.2). 3.1 Normale Entwicklung eines menschlichen Individuums von der Befruchtung im Mutterleib bis zur Geburt Die normale Entwicklung eines menschlichen Individuums von der Befruchtung im Mutterleib bis zur Geburt dauert insgesamt 38 Wochen. Da im Zusammenhang mit der Stammzellthematik die sehr frühen Stadien der menschlichen Entwicklung von besonderem Interesse sind, werden wir diesen Zeitraum von 38 Wochen der Übersichtlichkeit halber in folgende Phasen unterteilen, die unten näher beschrieben werden: 1. Woche: 2. Woche: 3. Woche: Von Eisprung und Befruchtung bis zur beginnenden Einnistung in der Gebärmutter Abschluss der Einnistung und Ausbildung der Keimscheibe Gastrulation; Ausbildung der drei Keimblätter 18 4.-8. Woche: 9.-38. Woche: Anlage aller Organsysteme und Ausbildung der Körperform Größenwachstum und Ausreifung der Organsysteme bis zur Geburt Eine Übersicht über diese Phasen gibt Tabelle 3.2. 3.1.1 1. Woche: von Eisprung und Befruchtung bis zur beginnenden Einnistung in der Gebärmutter Nach Ende einer Monatsblutung (Menstruation) reifen in der ersten Hälfte des folgenden Menstruationszyklus unter hormonellem Einfluss neue Eizellen im Eierstock heran. In der Regel erreicht nur eine dieser Eizellen ein Reifestadium, in dem sie in den Eileiter freigesetzt wird; die anderen Eizellen gehen zugrunde. Dieser Eisprung findet etwa 14 Tage vor dem Einsetzen der nächsten Monatsblutung statt. Manche Frauen können den Eisprung spüren; er geht mit einer geringfügigen, messbaren Erhöhung der Körpertemperatur einher. Diese aus dem Eierstock in den Eileiter freigesetzte Eizelle wandert den Eileiter entlang Richtung Gebärmutter. Sie ist für etwa 6-12 Stunden befruchtungsfähig. Wird sie innerhalb dieses Zeitfensters nicht befruchtet, stirbt sie innerhalb von 24 Stunden ab. Erfolgt um die Zeit des Eisprungs herum Geschlechtsverkehr, wandern die etwa 200-300 Mio. Spermien sehr schnell aus der Scheide durch die Gebärmutter (Uterus) und von dort in den Eileiter. Während dieser Wanderung machen die Spermien den Prozess der so genannten Kapazitation durch, durch den sie erst in die Lage versetzt werden, Eizellen zu befruchten. Beim Menschen dauert die Kapazitation etwa 7 Stunden. Außerdem reduziert sich die Zahl der Spermien auf ihrem Weg in den Eileiter drastisch; nur etwa 300-500 Spermien erreichen den oberen Teil des Eileiters, wo sie auf eine befruchtungsfähige Eizelle treffen können. Durch das Aufeinandertreffen von Eizelle und Spermien im oberen Teil des Eileiters wird der Befruchtungsvorgang eingeleitet: Berührt ein Spermium die die Eizelle umgebende Eihülle, die so genannte Zona pellucida, bleibt es daran haften und beginnt diese Hülle lokal aufzulösen. Kopf, Hals und Schwanzfaden des Spermiums dringen in das Innere der Eizelle ein. Dadurch werden drei Ereignisse in der Eizelle induziert: • Die Zona pellucida ändert schlagartig ihre Struktur, um das Eindringen weiterer Spermien zu verhindern. • Die beim Eisprung begonnene und auf einer Zwischenstufe angehaltene meiotische Teilung der Eizelle wird zu Ende geführt und der Zellkern der Eizelle wandelt sich in den weiblichen Vorkern um. • Und schließlich erfolgt eine Aktivierung der Eizelle, eine Umsteuerung ihres Stoffwechsels, die die nachfolgende Embryogenese ermöglicht. 19 Das Spermium dringt in das Innere der Eizelle vor, bis es in der Nähe des weiblichen Vorkerns zu liegen kommt. Dort bildet es den männlichen Vorkern, der Spermienschwanz löst sich auf. Dieses Stadium, in dem weiblicher und männlicher Vorkern noch nebeneinander im Cytoplasma der Eizelle vorliegen, wird auch als so genannte "imprägnierte Eizelle" bezeichnet, also als eine befruchtete Eizelle (Zygote) vor der Auflösung der Kernmembranen. Wenn sich die Zygote das erste Mal teilt, sind die Vorkerne aufgelöst. Etwa 30 Stunden nach Eindringen des Spermiums hat sich die Zygote in zwei gleich große Tochterzellen geteilt, nach etwa 40 h ist ein Vierzellstadium zu beobachten, etwa 3 Tage nach der Befruchtung ein Achtzellstadium. Diese ersten Zellteilungen bezeichnet man auch als Furchungsteilungen, weil durch sie das Cytoplasma der befruchteten Eizelle auf die Tochterzellen (die so genannten Blastomeren) aufgeteilt wird und es dabei zunächst nur zu einer Zunahme der Zellzahl kommt, nicht aber zu einer Größenzunahme gegenüber der befruchteten Eizelle. Schon im Cytoplasma der befruchteten Eizelle sind bestimmte Proteine und Botenstoffe ungleich verteilt. In Abhängigkeit von der lokalen Konzentration dieser cytoplasmatischen Faktoren werden im Erbgut der Blastomeren bestimmte genetische Programme aktiviert oder deaktiviert. Somit steuern diese aus der Eizelle stammenden Faktoren die ersten Zellteilungen und Entwicklungsvorgänge des neuen Individuums, bis dessen Erbgut vollständig aktiviert ist und die Steuerung der weiteren Entwicklung übernimmt. Während die Blastomeren im Vierzellstadium äußerlich noch gleich erscheinen, deuten sich auf molekularer Ebene bereits Unterschiede zwischen den einzelnen Blastomeren an, die durch die unterschiedliche Verteilung von Stoffen im Cytoplasma und die unterschiedliche Aktivierung einiger Gene bedingt sind (Beier 2001). Dennoch weisen befruchtete Eizelle sowie die Blastomeren nach den ersten Furchungsteilungen die Totipotenz als besonderes biologisches Merkmal auf (s. auch Kap. 3.2.3). Dies bedeutet, dass sich Zygote und jede einzelne Blastomere zu einem kompletten Individuum entwickeln können. Etwa drei bis vier Tage nach der Befruchtung ist das 16-Zellstadium, die so genannten Morula, erreicht. Die Morula entwickelt sich zur so genannten Blastocyste weiter: die Blastocyste weist einen inneren Hohlraum, das Blastocoel, auf. Sie ist in die außen liegenden Zellen, den Trophoblast, und eine innere Zellmasse, den so genannten Embryoblast, gegliedert. Die innere Zellmasse hat sich innerhalb der hohlkugelförmigen Blastocyste an einem Pol gesammelt. Etwa fünf bis sechs Tage nach der Befruchtung umfasst die späte Blastocyste etwa 200-250 Zellen, von denen 30-34 der inneren Zellmasse zuzuordnen sind. In diesem Stadium kann man also erstmals morphologisch Zellgruppen unterscheiden, die sich unterschiedlich weiterentwickeln werden: der Embryoblast, die innere Zellmasse, ist diejenige Zellgruppe, aus der das eigentliche neue menschliche Individuum hervorgeht. Für seine Entwicklung zu einem neuen Lebewesen ist der Embryoblast zwingend auf die Zellgruppe des Trophoblasten angewiesen: aus ihr geht in späteren Entwicklungs- 20 phasen der Mutterkuchen (Plazenta) hervor, also dasjenige Gewebe, das die Ernährung der Leibesfrucht im Mutterleib sicherstellt und das nach der Geburt des Kindes als Nachgeburt ausgestoßen wird. Die Entwicklung von der Morula zur Blastocyste findet am Ende des Eileiters bzw. am Eingang zur Gebärmutter (Uterus) statt, der etwa 5-6 Tage nach der Befruchtung erreicht ist. Die Blastocyste heftet sich zwischen dem 5. und 6. Tag nach der Befruchtung mit dem Trophoblast an die Gebärmutterschleimhaut an und beginnt sich einzunisten (Nidation, Implantation). Der menschliche Embryo hat also am Ende der 1. Entwicklungswoche das Morula- und Blastocystenstadium durchlaufen und damit begonnen, sich in die Gebärmutterschleimhaut einzunisten. 3.1.2 2. Woche: Abschluss der Einnistung und Ausbildung der Keimscheibe In der zweiten Entwicklungswoche wird die Blastocyste, die zunächst nur an die Gebärmutterschleimhaut angeheftet war, vollständig in sie eingebettet. Dabei schreitet die Entwicklung des Trophoblasten der Blastocyste so weit voran, dass die Entwicklung des Mutterkuchens (Plazenta) eingeleitet wird: Über die Plazenta tritt der sich entwickelnde Embryo in Kontakt mit dem mütterlichen Blutkreislauf und wird darüber bis zum Ende der Schwangerschaft mit Nährstoffen versorgt. Im Vergleich zum Trophoblasten, der in der zweiten Entwicklungswoche stark wächst, nimmt der Embryoblast nur geringfügig an Größe zu. Die Zellen des Embryoblasten bilden in der zweiten Entwicklungswoche eine Endoderm- und eine Ektodermschicht aus, so dass eine zweiblättrige Keimscheibe entsteht, die mit Amnionhöhle (der späteren Fruchtblase) und Dottersack am mesodermalen Haftstiel (der späteren Nabelschnur) in der Chorionhöhle aufgehängt ist. Außerdem produziert der Trophoblast in der zweiten Woche zunehmend gonadotropes Hormon (human chorionic gonadotropin, HCG). Durch dieses Hormon wird im Falle der Einnistung der Blastocyste das Einsetzen der Menstruationsblutung verhindert, die bei Nichtbefruchtung der Eizelle oder bei Nichteinnistung der Blastocyste etwa um den 14. Tag nach dem Eisprung eingesetzt hätte. Durch das Ausbleiben der Monatsblutung hat die Frau nun erstmals Hinweise darauf, dass sie schwanger sein könnte. Frühestens ab jetzt lässt sich auch das vom Trophoblasten gebildete Hormon HCG in ausreichender Konzentration im Urin der Frau mit Hilfe eines Schwangerschaftstests nachweisen. In dieser zweiten Woche nach der Befruchtung ist eine normale Schwangerschaft "äußerlich" jedoch noch nicht erkennbar. Es gibt Hinweise darauf, dass nur in etwa 50 % der Fälle, in denen die Voraussetzungen zur Befruchtung der reifen Eizelle gegeben waren, tatsächlich eine Schwangerschaft eintritt. Ursachen für das Nichteintreten einer Schwangerschaft liegen in der Nichtbefruchtung der reifen Eizelle 21 im Eileiter, dem Unterbleiben der Einnistung der Blastocyste in die Gebärmutterschleimhaut, einem Absterben verschiedener Blastocystenstadien auf Grund von Fehlbildungen (z. B. Chromosomenschäden, zu starke oder zu schwache Ausbildung des Trophoblasten u. ä.). Ein Absterben dieser frühen Entwicklungsstadien fällt meist mit der Regelblutung zusammen und bleibt daher von der Frau unbemerkt. 3.1.3 3. Woche: Gastrulation; Ausbildung der drei Keimblätter In der 3. Woche bilden sich in einem als Gastrulation bezeichneten Prozess aus der Keimscheibe die drei Keimblätter Ektoderm, Mesoderm und Endoderm, aus denen in den nachfolgenden Entwicklungsphasen alle Gewebe und Organsysteme eines vollständigen Individuums hervorgehen. Dieser Prozess wird eingeleitet durch die Ausbildung des so genannten Primitivstreifens auf der Oberseite der Keimscheibe. In der 3. Woche nach der Befruchtung werden auch die Urkeimzellen in der Wand des Dottersacks sichtbar. Aus ihnen gehen in den nachfolgenden Entwicklungsphasen letztlich die reifen männlichen und weiblichen Keimzellen (Spermien und Eizellen) hervor. Sie werden im weiteren Verlauf der Entwicklung in die sich noch bildenden Genitalleisten verlagert, um ihnen eine von den übrigen Körperzellen abgetrennte Entwicklung zu ermöglichen. 3.1.4 4.-8. Woche: Anlage aller Organsysteme und Ausbildung der Körperform In der Zeit zwischen der 4. und 8. Woche nach der Befruchtung entwickeln sich aus den drei Keimblättern Ektoderm, Mesoderm und Endoderm die Organanlagen; am Ende dieser Phase sind die wichtigsten Organsysteme angelegt. Tabelle 3.1 gibt eine Übersicht, welche Gewebetypen und Organsysteme aus welchen Keimblättern hervorgehen. In dieser Zeit kommt es auch zu einem tiefgreifenden Wandel in der äußeren Gestalt: am Ende des zweiten Monats ist die endgültige Körperform in ihren Hauptzügen erkennbar, so dass der Embryo schon "menschenähnlich" aussieht. In der 5. Woche nach der Befruchtung erreichen die Urkeimzellen, vom Dottersack kommend, die Gonadenanlagen (Genitalleisten). 22 Tabelle 3.1: Keimblatt Endoderm Mesoderm Ektoderm Keimblätter und daraus abgeleitete Gewebetypen und Organsysteme Daraus abgeleitetes Gewebe/Organ Thymus Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Mandeln Kehlkopf, Luftröhre, Lunge Leber, Bauchspeicheldrüse Auskleidung des Darmrohrs, der Harnblase und Harnleiter Auskleidung der Atemwege Knochenmark und Blutstammzellen Milz Lymphatisches Gewebe Skelettmuskulatur, glatte Muskulatur, Herzmuskel Bindegewebe, Knochen, Knorpel Urogenitalsystem (Nieren, Keimdrüsen, zugehörige Ausführungsgänge) Nebennierenrinde Herz, Blutgefäße Haut, Haare, Nägel zentrales und peripheres Nervensystem Talg-, Schweiß- und Duftdrüsen Bindegewebe, Knochen und Knorpel von Kopf und Gesicht, Zahnschmelz Hypophyse Milchdrüsen Augen, Ohren, Nase Quelle: Eigene Zusammenstellung von Informationen aus (Sadler 1998; National Institutes of Health 2001) 3.1.5 9.-38. Woche: Größenwachstum und Ausreifung der Organsysteme bis zur Geburt Der Zeitraum von der 9.-38. Woche nach der Befruchtung ist durch das Größenwachstum der Frucht und die Ausreifung der Organsysteme gekennzeichnet. Etwa ab der 20. Woche kann die Frau die Bewegungen des Fetus im Mutterleib spüren. Etwa ab der 22. Woche kann das Kind im Falle einer Frühgeburt mit intensivmedizinische Behandlung außerhalb des Mutterleibs überlebensfähig sein. Im Normalfall erfolgt die Geburt 38 Wochen nach der Befruchtung. 23 Tabelle 3.2: Zeitachse Zeit nach Befruchtung ca. –14 Tage –14 bis –1 Tag –8 bis –12 h Übersicht über den zeitlichen Ablauf der normalen menschlichen Entwicklung im Mutterleib Ereignis, Vorgang Ende der vorangegangenen Monatsblutung Reifung neuer Eizellen Eisprung, befruchtungsfähige Eizelle im Eileiter Beginn des Befruchtungsvorgangs: − Anheften von Spermien an die Eizelle, − Eindringen eines Spermiums in die Eizelle, 0h − Verhärtung der Zona pellicula, Aktivierung der Eizelle − Vorkernstadium ("imprägnierte Eizelle") − Auflösung der Vorkerne, Zellteilung 30 h 40 h 3. Tag 4. Tag 5. Tag 6. Tag 7. Tag 8.-14. Tag 15. Tag 15.-21. Tag 4.-8. Woche 9.-38. Woche 38. Woche Steuerung der nächsten Schritte durch Faktoren aus der Eizelle 2-Zellstadium 4-Zellstadium, Aktivierung des Blastomerenerbguts 8-Zellstadium 16-Zellstadium, Morula; Ende des Eileiters erreicht Frühe Blastocyste; besteht aus innerer Zellmasse (Embryoblast) und Trophoblast Späte Blastocyste; 200-250 Zellen, davon 30-34 innere Zellmasse; Eingang zur Gebärmutter erreicht Kontaktaufnahme des Trophoblasten mit der Gebärmutterschleimhaut; Beginn der Einnistung (Nidation, Implantation) Vollständige Einnistung in die Gebärmutterschleimhaut; Beginn der Plazentaentwicklung; Anschluss an das mütterliche Blutsystem; Entwicklung der zweiblättrigen Keimscheibe Ausbleiben der Regelblutung; Schwangerschaftstest ab jetzt mit positivem Ergebnis durchführbar Primitivstreifen wird sichtbar; Ausbildung der drei Keimblätter; Urkeimzellen werden sichtbar Anlage aller Organsysteme; Ausbildung der Körperform Größenwachstum, Ausreifung der Organsysteme Geburt Quelle: Eigene Darstellung nach Informationen aus (Sadler 1998; National Institutes of Health 2001; Stollorz 2001) 24 3.2 Definitionen und Begriffe Für die oben skizzierten Abläufe bei der normalen menschlichen Entwicklung bis zur Geburt sowie bei der Stammzellgewinnung und -forschung werden in der Alltagssprache, in der medizinischen Fachsprache sowie in Gesetzestexten bestimmte, gleichlautende Begriffe verwendet, die jedoch unterschiedliche Sachverhalte beinhalten. Diese Begriffe sollen im folgenden erläutert werden. Außerdem wird dargelegt, welche Definitionen in diesem Bericht verwendet werden. 3.2.1 Embryo und Fetus Für den Begriff des Embryos existieren mehrere, nicht deckungsgleiche Definitionen. Alle gebräuchlichen Definitionen stimmen darin überein, dass mit "Embryo" frühe Entwicklungsstadien der Leibesfrucht bezeichnet werden, bis die Organentwicklung abgeschlossen ist. Dies ist acht Wochen nach der Befruchtung der Fall. Die Definitionen unterscheiden sich hingegen darin, mit welchem Entwicklungsstadium der Leibesfrucht sie beginnen. Wir führen hier die verschiedenen Definitionen von "Embryo" auf, die zurzeit verwendet werden; eine graphische Übersicht gibt Abb. 3.1: (1) Im Schweizerischen Rechtssystem gilt die befruchtete Eizelle vom Zeitpunkt der Kernverschmelzung an bis zum Abschluss der Organogenese nach ca. 8 Wochen als Embryo1 im Sinne des Gesetzes (Kommentar zur Schweizerischen Bundesverfassung, Art. 119; Fortpflanzungsmedizingesetz Art. 2). Der Begriff des Embryos in diesem Sinne schließt also die Zygote vor Auflösung der Kernmembranen und vor der ersten Furchungsteilung, die Blastomeren, Morula und Blastocyste bis zum Ende der 8. Woche mit ein ("Embryo 1" in Abb. 3.1). Noch nicht als Embryo aufgefasst wird hingegen die "imprägnierte Eizelle", in der männlicher und weiblicher Vorkern noch getrennt voneinander vorliegen. (2) "Im internationalen Sprachgebrauch der Reproduktionsmediziner hat sich [...] die Bezeichnung "Embryo" [...] für die ersten, der Befruchtung folgenden Entwicklungsstadien (z. B. 2-Zeller, 4-Zeller, Morula, Blastocyste) durchgesetzt." (Wissenschaftlicher Beirat Der Bundesärztekammer 1985) ("Embryo 2" in Abb. 3.1). (3) "Streng genommen bezeichnet der Begriff Embryo nur die Teile der sich entwickelnden Keimanlage, die sich nach vollendeter Bildung der Körpergrundgestalt von extraembryonalen Anteilen (Dottersack, Amnion, Placenta fetalis) sondern. Diese Sonderung fällt zeitlich mit der Implantationsphase zusam- 1 Diese Definition lässt jedoch offen, ab wann ein Embryo im Sinne des Gesetzes existiert, wenn er nicht als Resultat der Befruchtung einer Eizelle entsteht, sondern beispielsweise durch Zellkerntransfer ("Klonen"; s. Kap. 4.3) oder durch Parthenogenese (s. Kap. 4.5). 25 men, die beim Menschen nach dem 7. Tag nach der Ovulation beginnt und um den 10. Tag abgeschlossen zu sein scheint." (Wissenschaftlicher Beirat Der Bundesärztekammer 1985). Dieser Definition nach ist also nur der Embryoblast als Teil der sich einnistenden Blastocyste als Embryo zu bezeichnen ("Embryo (3)" in Abb. 3.1). (4) "Im entwicklungsgeschichtlichen Sinn bezeichnet man schließlich die aus der Körpergrundgestalt hervorgehende individuelle Gestalt bis zum 3. Monat ihres Lebens als Embryo." Dieser Definition nach wäre also unter Embryo die aus dem Embryoblasten hervorgehende individuelle Gestalt vom Zeitpunkt der Einnistung bis zum Abschluss der Organogenese nach der 8. Woche zu verstehen (Wissenschaftlicher Beirat Der Bundesärztekammer 1985) ("Embryo (4)" in Abb. 3.1). Werden als Embryo nur diejenigen Entwicklungsstadien nach Einnistung bis zum Abschluss der Organogenese bezeichnet (Definition (4)), so wird für die früheren Stadien manchmal auch der Begriff des Präimplantationsembryos verwendet, der sich noch nicht in der Gebärmutter eingenistet hat. Insbesondere in angelsächsischen Raum wird zudem auch der Begriff des Präembryos verwendet. Er bezieht sich auf diejenigen Entwicklungsstadien, die ausgehend von der Zygote bis zur Herausbildung des Primitivstreifens in der dritten Woche nach der Befruchtung durchlaufen werden (zur Diskussion dieses Begriffs s. auch (Engels 1998)). Als Embryonalzeit wird die Phase von der befruchteten Eizelle bis zum Abschluss der Organogenese bezeichnet (Schweizerische Akademie Der Medizinischen Wissenschaften 1998, Kommentar). Daran schließt sich die Fetalperiode bis zur Geburt an (s. Abb. 3.1). Als Fetus, Foetus oder Fötus wird im Schweizerischen Rechtssystem und in der Medizin die Leibesfrucht in der Fetalperiode, d. h. vom Abschluss der Organogenese 8 Wochen nach der Befruchtung bis zur Geburt bezeichnet (Art. 2 FMedG). Abbildung 3.1 gibt einen graphischen Überblick über die unterschiedlichen Definitionen und Abgrenzungen des Begriffes "Embryo", "Fetus" und verwandter Begriffe. In Anlehnung an die im Schweizerischen Rechtssystem üblichen Definitionen werden wir in dieser Studie den Embryo als Leibesfrucht von der Auflösung der Kernmembranen bis zum Abschluss der Organbildung 8 Wochen nach der Befruchtung auffassen; die Zeit, in der der Embryo diese Entwicklung durchläuft, ist die Embryonalzeit. Vom Abschluss der Organentwicklung bis zur Geburt bezeichnen wir die Leibesfrucht als Fetus und die entsprechende Entwicklungszeit die Fetalzeit. 0h 30 h 40 h 3. Tag 4. Tag Embryo (1) Embryo (2) Embryo (4) Embryo (3) 5.-6. 7. Tag 8.-14. Tag Tag Zeitachse; Zeit ab Befruchtung Präembryo Präimplantationsembryo Embryonalzeit 15.-21. Tag 4.-8. Woche 9.-38. Woche 38. Woche Fetus Fetalperiode Überblick über verschiedene Definitionen und Abgrenzungen des Begriffes "Embryo" und verwandter Begriffe Quelle: Eigene Darstellung -8 bis –12 h Abbildung 3.1: Eisprung Befruchtung befruchtete Eizelle nach Kernverschmelzung 2-Zellstadium 4-Zellstadium 8-Zellstadium 16-Zellstadium; Morula Blastocyste Beginn Einnistung Vollständige Einnistung Embryoblast → zweiblättrige Keimscheibe Trophoblast→ Plazenta Primitivstreifen; Ausbildung der drei Keimblätter Anlage aller Organsysteme (Organogenese) Ausbildung Körperform Wachstum, Ausreifung der Organsysteme Geburt 26 27 3.2.2 Stammzellen 3.2.2.1 Allgemeines Unter Stammzellen versteht man Zellen, die sich gegenüber anderen Zelltypen durch zwei Eigenschaften auszeichnen (Deutsche Forschungsgemeinschaft (Dfg) 2001, S. 56; National Institutes of Health 2001, S. 1): • die Fähigkeit zur fortgesetzten Selbsterneuerung, indem sich die Stammzellen durch Zellteilungen über lange Zeiten in einem relativ undifferenzierten Zustand erneuern und auch vermehren können, • die Fähigkeit, sich unter geeigneten Bedingungen bzw. unter dem Einfluss geeigneter Signale zu Zellen unterschiedlicher Spezialisierung zu entwickeln (d. h. zu differenzieren), so z. B. zu Herz-, Nerven-, Haut- oder Muskelzellen. Ihre Aufgabe ist es, zum einen die ungefähr zweihundert verschiedenen Zelltypen überhaupt hervorzubringen, die erwachsene Säugetiere einschließlich des Menschen aufweisen. Zum anderen erfüllen sie Aufgaben bei der Geweberegeneration und -reparatur, indem sie differenzierte Zellen nachliefern, um die Funktionsfähigkeit von Geweben und Organen dauerhaft aufrecht zu erhalten und um beschädigte oder abgestorbene Zellen zu ersetzen. Stammzellen, die sämtliche Zelltypen hervorzubringen vermögen, aus denen ein Organismus besteht, werden als pluripotent bezeichnet. Stammzellen, die sich nur zu bestimmten Zelltypen zu differenzieren vermögen, werden als multipotent bezeichnet. Die Kombination der beiden oben genannten Eigenschaften in einem Zelltyp machen Stammzellen für medizinisch-technische Anwendungen hochinteressant: Durch ihre Fähigkeit zur fortgesetzten Selbsterneuerung kann man diese Zellen im Labor unter entsprechenden Kultivierungsbedingungen längere Zeit halten und auch vermehren, so dass man sie – im Gegensatz zu z. B. embryonalen oder fetalen Geweben mit begrenzter Vermehrungsfähigkeit – nicht ständig neu gewinnen muss. Durch die Wahl geeigneter Differenzierungsbedingungen kann man sie zu den verschiedensten Zelltypen differenzieren, die dann für vielfältige Zwecke nutzbar sind. 3.2.2.2 Embryonale und adulte Stammzellen Stammzellen werden zum einen nach ihrer Herkunft bzw. ihrer Art der Gewinnung eingeteilt. Hierbei unterscheidet man • Embryonale Stammzellen (ES-Zellen), die aus frühen embryonalen Stadien, nämlich der inneren Zellmasse von Blastocysten, gewonnen2 werden; 2 Zurzeit gibt es unterschiedliche Auffassungen darüber, ob ES-Zellen mit den Eigenschaften, wie sie in der in-vitro-Kultur beobachtet werden, bereits im Embryo vorhanden sind und ihm nur ent- 28 • Embryonale Stammzellen (EG-Zellen), die gewonnen werden, indem toten Embryonen oder Feten nach Fehlgeburt oder Schwangerschaftsabbruch UrKeimzellen (so genannte primordiale Keimzellen) entnommen und in Kultur gebracht werden, • Adulte Stammzellen, auch gewebespezifische Stammzellen genannt. Unter dieser Bezeichnung werden Stammzellen zusammengefasst, die aus verschiedenen Quellen stammen können: − Werden gewebespezifische Stammzellen aus Zellen und Geweben von toten Embryonen und Feten nach Schwangerschaftsabbruch oder Fehlgeburt isoliert werden, bezeichnet man diese auch als fetale Stammzellen3. − Gewebespezifische Stammzellen können auch aus Nabelschnurblut isoliert werden, das unmittelbar nach der Geburt aus der Nabelschnurvene entnommen wird. Diese Stammzellen bezeichnet man auch als neonatale Stammzellen. − Gewebespezifische Stammzellen können auch aus Zellen und Geweben Geborener, also von Kindern und Erwachsenen, gewonnen werden. Auf diese und weitere Arten der Gewinnung der verschiedenen Stammzelltypen und ihre jeweiligen Eigenschaften wird in Kapitel 4 ausführlich eingegangen. Zum anderen erfolgt eine Einteilung der Stammzellen nach ihrem Entwicklungspotenzial, ihrer Potenz, d. h. nach der Fähigkeit, in wie viele verschiedene Zelltypen sie sich zu differenzieren vermögen (s. Kap. 3.2.3). Dabei gelten embryonale Stammzellen (ES- und EG-Zellen) als pluripotent; adulte Stammzellen zumindest als multipotent, können unter bestimmten Bedingungen aber möglicherweise auch pluripotent sein (s. Kap. 4). In den meisten Fällen besteht eine enge Korrelation zwischen der Herkunft der Stammzellen und ihrer Potenz, so dass durch eine auf der Herkunft beruhenden Bezeichnung gleichzeitig Aussagen über die Potenz des betreffenden Stammzelltyps getroffen werden. Allerdings ist die Potenz keine absolute Eigenschaft, sondern hängt vom "Kontext" und den experimentellen Bedingungen ab. Demzufolge kann die Korrelation zwischen Herkunft und Potenz ebenfalls variieren. nommen werden, oder ob die ES-Zellen nur Zellen ähneln, die den Embryo aufbauen, aber nicht mit diesen identisch sind. Wir neigen der letzteren Auffassung zu und sprechen aus diesem Grund hier nicht von einer Stammzellentnahme, sondern von der "Gewinnung von Stammzellen" aus frühen embryonalen Stadien. Diese Auffassung stützt sich außerdem auf die Beobachtung, dass Zygote und Blastomeren nicht die charakteristische Eigenschaft der Stammzellen zur fortgesetzten Selbsterneuerung aufweisen und deshalb von Stammzellen abzugrenzen sind. 3 Aus Embryonen und Feten nach Schwangerschaftsabbruch oder Fehlgeburt können also zwei verschiedene Typen von Stammzellen gewonnen werden: durch Inkulturnahme der primordialen Keimzellen können EG-Zellen gewonnen werden, die den embryonalen Stammzellen zuzurechnen sind. Durch Isolierung von Stammzellen aus anderen Geweben können fetale Stammzellen gewonnen werden, die zu den adulten Stammzellen gehören. 29 3.2.3 Potenzialität: Totipotenz, Pluripotenz, Multipotenz, Unipotenz Mit der Potenzialität wird die Entwicklungsbefähigung einer biologischen Einheit charakterisiert, wobei es sich bei dieser biologischen Einheit um einen Zellkern, eine einzelne Zelle oder einen Gewebeverband handeln kann. Diese Entwicklungsbefähigung kann unterschiedlich stark ausgeprägt sein und reicht im embryologisch-klassischen Sinne von der Befähigung zur Ausbildung eines vollständigen Individuums (Totipotenz) über die Befähigung zur Ausbildung sämtlicher Zell- und Gewebetypen, die ein Individuum ausmachen (Pluripotenz) bis zur Befähigung, nur noch eine begrenzte Anzahl von Zelltypen (Multipotenz) oder nur noch einen bestimmten Zelltyp (Unipotenz) hervorzubringen. Die Potenzialität von Stammzellen spielt in der Stammzelldebatte eine wesentliche Rolle, da für Klärung des moralischen Status der Stammzellen und die ethische und rechtliche Beurteilung von großer Bedeutung ist, ob diese Zellen als totipotent oder pluripotent einzustufen sind (s. auch Kap. 7). Embryologisch-klassisch wird Totipotenz verstanden als Entwicklung oder Entwicklungsbefähigung einer Zelle zu einem vollständigen Individuum einschließlich der Keimbahn. Natürlicherweise kommt eine solche Totipotenz einer befruchteten Eizelle zu sowie einzelnen Blastomeren in frühen Furchungsstadien. Dies zeigten Experimente an Säugerembryonen von Maus, Kaninchen und Schaf, in denen die frühen Furchungsstadien nach der Befruchtung in einzelne Blastomeren zerlegt wurden. Indem sie in die Gebärmutter von Ammentieren transferiert wurden, wurde diesen einzelnen Blastomeren Gelegenheit zur Weiterentwicklung gegeben. Dabei ergab sich, dass nur individuelle Blastomere, die dem Zwei-, Vier- oder Achtzellstadium entstammten, es vermochten, sich in die Gebärmutter einzunisten, eine Plazenta und die embryonalen Hüllen zu bilden und sich individuell zu einem vollständigen Organismus zu entwickeln. Demgegenüber ist die Totipotenz offensichtlich nach dem Achtzellstadium nicht mehr gegeben. Bislang ist es experimentell nämlich nicht gelungen, einer einzelnen Blastomere, die dem 16-Zellstadium entstammte, zur Entwicklung zu einem ganzen Individuum zu verhelfen (Beier 2001). Zudem zeigen jüngere Befunde, dass bereits im Vierzellstadium, sicher jedoch im Achtzellstadium nicht mehr alle Blastomeren totipotent sein können, sondern die meisten von ihnen bereits so weit differenziert sind, dass sie ihre Totipotenz verloren haben (Beier 1999). Identische embryologisch-experimentelle Untersuchungen sind aus ethischen Gründen an Blastomeren des Menschen bislang nicht durchgeführt worden. Es liegen jedoch Daten aus vereinzelten Analysen vor, die die Annahme stützen, dass sich die Entwicklungspotenz menschlicher Blastomeren nicht von der der untersuchten Säugetierblastomeren unterscheidet (Beier 1999). Wenn auch einzelne Blastomeren nach dem Achtzellstadium nicht mehr totipotent zu sein scheinen, so kommt die Fähigkeit, sich harmonisch zu einem vollständigen Individuum zu entwickeln, dennoch noch späteren Entwicklungsstadien zu, dann jedoch nur noch umschriebenen Gewebeverbänden, nicht mehr Einzelzellen. So scheint es 30 beim Menschen am häufigsten zur Bildung eineiiger Zwillinge bei einer Trennung im Blastocystenstadium zu kommen. Somit kommt Totipotenz einem Teil der Blastocyste zu, nicht jedoch einzelnen Zellen dieses Teils (Beier 2001). Unter Pluripotenz in Bezug auf Stammzellen versteht man die Fähigkeit einer einzelnen Stammzelle, sich zu allen Zelltypen, aus denen ein Organismus aufgebaut ist, differenzieren zu können. Injiziert man embryonale Stammzellen der Maus in eine Blastocyste, so können sich diese Stammzellen an der Bildung sämtlicher Gewebe einschließlich der Keimzellen des sich neu entwickelnden Individuums beteiligen. Deshalb werden sie als pluripotent bezeichnet. Bislang hat man bei den embryonalen Stammzellen der Maus jedoch keinerlei Hinweise darauf gefunden, dass sie nicht nur pluripotent, sondern sogar totipotent sein könnten: es ist nämlich noch nie beobachtet worden, dass sie die Entwicklung zu einem vollständigen Individuum völlig eigenständig vollziehen könnten. Zur eigenständigen Bildung einer Plazenta und Embryonalhüllen sind sie offenbar nicht befähigt. "Man muss unbedingt zwischen "Mitmachen" und "Machen" unterscheiden" (Beier 2001). Zur Klärung der Frage, ob auch menschliche embryonale Stammzellen nur pluripotent, nicht jedoch totipotent sind, können nur indirekte Hinweise herangezogen werden. Eine direkte experimentelle Überprüfung dieser Frage verbietet sich aus ethischen Gründen, da man dazu menschliche Stammzellen in eine Gebärmutter übertragen müsste, um ihr Entwicklungspotenzial zu testen. Indizien für eine Nicht-Totipotenz von menschlichen embryonalen Stammzellen sind • die Analogie zu Maus-ES-Zellen, bei denen experimentell keine Hinweise auf das Vorliegen einer Totipotenz erhalten wurden, • die Gewinnung aus menschlichen Entwicklungsstadien, in denen einzelnen Zellen keine Totipotenz mehr zukommen dürfte. (zur weiteren Diskussion dieses Aspektes siehe auch die Kap. 4.2.2.2 und 7). Die erfolgreiche Klonierung des Schafes "Dolly" zeigte, dass Totipotenz auch einem isolierten transplantierten Zellkern zukommen kann, sofern er in eine entkernte Eizelle transplantiert wird und sich schließlich zu einem Individuum heranbilden kann (s. auch Kap. 4.3). Hieraus lässt sich ableiten, dass die Übergänge zwischen Toti- und Pluripotenz fließend sein dürften und zudem diese Eigenschaften von den jeweiligen experimentellen Bedingungen abhängen. Die sich hieraus ergebenden Implikationen für die Rolle des Potenzialitätsarguments in der ethischen Debatte über embryonale Stammzellen werden in Kapitel 7 diskutiert (s. auch (Engels 2000)). 31 4. Gewinnung und Eigenschaften menschlicher Stammzellen 4.1 Übersicht über die unterschiedlichen Möglichkeiten der Gewinnung von Stammzellen Stammzellen können prinzipiell auf verschiedenen Wegen und aus verschiedenen Quellen gewonnen werden. Diese sind nach dem derzeitigen Kenntnisstand: • Gewinnung embryonaler Stammzellen aus Blastocysten, − die im Rahmen von in vitro-Fertilisationen (IVF) als so genannte "überzählige" Embryonen anfallen bzw. die mit Hilfe der IVF gezielt für die Gewinnung von embryonalen Stammzellen erzeugt wurden (ES-Zellen); − die durch "therapeutisches Klonen" erzeugt wurden (ntES-Zellen). • Gewinnung embryonaler Stammzellen (EG-Zellen) aus den primordialen Keimzellen von Embryonen oder Feten nach Schwangerschaftsabbruch oder Fehlgeburt. • Weitere Möglichkeiten der Gewinnung embryonaler Stammzellen: durch Parthenogenese, durch ooplasmatischen Transfer. • Gewinnung adulter Stammzellen − aus Zellen und Geweben von Embryonen oder Feten nach Schwangerschaftsabbruch oder Fehlgeburt (fetale Stammzellen), − aus Nabelschnurblut, das der Nabelschnurvene nach der Geburt entnommen wird (neonatale Stammzellen), − Gewinnung adulter Stammzellen aus Geweben Geborener, z. B. hämatopoetische Stammzellen aus Knochenmark, mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe. Diese unterschiedlichen Möglichkeiten der Gewinnung von Stammzellen werden im Folgenden näher beschrieben. Die Eigenschaften der auf diese Weise jeweils gewonnenen Stammzellen, insbesondere im Hinblick auf ihre mögliche Eignung für spätere therapeutische Anwendungen, werden skizziert und zum Schluss des Kapitels vergleichend zusammengefasst. 32 4.2 Embryonale Stammzellen aus Blastocysten (ES-Zellen) 4.2.1 Verfahren der Gewinnung von ES-Zellen Um ES-Zellen aus Blastocysten zu gewinnen, wird mit der in vitro-Fertilisation (IVF) ein medizinisch-technisches Verfahren der Reproduktionsmedizin genutzt, das ursprünglich zur symptomatischen Behandlung von Sterilität entwickelt wurde. Im ersten Schritt des Verfahrens der IVF müssen reife Eizellen gewonnen werden. Hierzu wird die Frau mit Hormonen behandelt, die mehrere Eizellen heranreifen lassen und den Eisprung auslösen. Nach erfolgreicher hormoneller Stimulation der Eierstöcke, die per Ultraschall kontrolliert wird, werden Eizellen durch eine transvaginale, ultraschallgesteuerte Punktion aus den einzelnen Eibläschen abgesaugt. Dieser operative Eingriff kann in lokaler Betäubung, Vollnarkose, leichter Schmerzbetäubung oder auch ohne weitere Maßnahmen erfolgen (Diedrich et al. 2001). Die Gewinnung von reifen Eizellen stellt einen belastenden Eingriff für die Frau dar, der die Eizellen entnommen werden4. Zum einen kann die Hormonbehandlung, mit der die Reifung der Eizellen herbeigeführt wird, unerwünschte Folgen für die behandelte Frau haben, so z. B. die Ausbildung von Eierstockzysten, Hormonschwankungen oder ein so genanntes ovarielles Überstimulationssyndrom5 (Diedrich et al. 2001). Auch werden derartige Hormonbehandlungen in Verbindung mit einem erhöhten Risiko für Brust- oder Eierstockkrebs gebracht (Barbian et al. 1997, S 59). 4 Die Erfolgsraten der IVF als Fortpflanzungshilfe sind niedrig: Im Mittel sind Schwangerschaftsraten von 20-25 %, die Geburt eines Kindes in etwa 18 % der vorgenommenen Embryotransfers zu erwarten. Deshalb ist es wahrscheinlich, dass die IVF bei einem Paar mehrmals wiederholt werden muss, bis eine Schwangerschaft eintritt. Dabei sollen die Frauen jedoch möglichst selten der belastenden und risikobehafteten Entnahme von Eizellen unterzogen werden. Zwar ist es häufig möglich, in einem Zyklus mehr Eizellen zu gewinnen, als anschließend zu Embryonen entwickelt und in die Gebärmutter überführt werden (die Zahl ist in der Schweiz gesetzlich auf maximal drei Embryonen begrenzt, um die Entstehung so genannter "überzähliger" Embryonen zu verhindern und gleichzeitig die Gefahr von extremen Mehrlingsschwangerschaften zu umgehen). Die Eizellen, die nicht unmittelbar für die Herbeiführung einer Schwangerschaft verwendet werden, auf die aber möglicherweise in einem späteren Zyklus zurückgegriffen werden soll, werden nach dem Eindringen eines Spermiums in einem Stadium tiefgefroren, in dem männlicher und weiblicher Vorkern noch getrennt voneinander vorliegen (so genannte "imprägnierte Eizelle", s. auch Kap. 3.1.1). Nach dem derzeitigen Stand von Wissenschaft und Technik können imprägnierte Eizellen sehr viel besser kryokonserviert werden als Eizellen. Rechtlich gelten sie noch nicht als Embryo (s. Kap. 8). 5 Das Überstimulationssyndrom ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Durchlässigkeit der Gefäße in Bauchhöhle, Pleuralraum und Herzbeuteln. Das kann zu verringertem Blutvolumen, Bluteindickung, Elektrolytveränderungen, Aszites, Lungenembolie, Schlaganfall und sogar zum Tod führen Barbian, E.; Berg, G. (1997): Die Technisierung der Zeugung. Die Entwicklung der In-vitroFertilisation in der Bundesrepublik Deutschland. Pfaffenweiler: Centaurus Verlagsgesellschaft, 261 S., S. 58. 33 Zeitgleich werden Spermien durch Ejakulation gewonnen und aufbereitet. Die durch Punktion entnommenen Eizellen werden im Labor mit den Spermien zusammengebracht und über 16-20 h im Brutschrank bei Körpertemperatur gehalten, so dass es in diesem Zeitraum zu einer Befruchtung kommt6. Die in vitro befruchteten Eizellen können sich im Labor ähnlich wie unter den natürlichen Bedingungen im Eileiter innerhalb von fünf Tagen zu Blastocysten entwickeln. Die Blastocysten bestehen aus etwa 200 bis 250 Zellen und sind in eine äußere Zellschicht, den Trophoblasten, sowie eine innere Zellmasse, den Embryoblasten gegliedert. Diese Blastocysten eignen sich zur Gewinnung von embryonalen Stammzellen (ESZellen). Hierzu wird der Trophoblast vorsichtig entfernt, um die innere Zellmasse freizulegen. Die Entfernung des Trophoblasten kann entweder mikrochirurgisch durch Laserdissektion oder immunchirurgisch erfolgen. Bei der letztgenannten Methode werden bestimmte, gegen den Trophoblasten gerichtete Antikörper eingesetzt, um die innere Zellmasse freizulegen. Sie umfasst 30 bis 34 Zellen. Die innere Zellmasse wird in Kultur genommen, indem die Zellen in Nährmedium auf einer Schicht aus teilungsunfähig gemachten embryonalen Mausfibroblasten als so genanntes Feeder layer ("Fütterschicht") ausgebreitet werden. Die Zellen der inneren Zellmasse vermögen sich unter diesen Bedingungen zu teilen und zu vermehren, verbleiben aber im undifferenzierten Zustand. Sie wachsen zu kleinen Zellhäufchen heran, die wiederholt in Einzelzellen aufgeteilt und auf frisches Nährmedium ausplattiert werden, bis man über wiederholte Vereinzelungen und Passagen klonale Linien von ES-Zellen angelegt hat, die auf eine einzelne Zelle der inneren Zellmasse zurückzuführen sind. Die Gewinnung von Zell-Linien menschlicher embryonaler Stammzellen auf die oben beschriebene Weise gelang erstmals 1998 (Thomson et al. 1998a) und damit 17 Jahre nach der erstmaligen Gewinnung von pluripotenten embryonalen Stammzellen der Maus (Evans et al. 1981; Martin 1981). Bislang ist es überhaupt nur bei wenigen Säugetierarten gelungen, ES-Zellen zu gewinnen. Erfolgreich waren die Versuche bei Maus, nicht-humanen Primaten und beim Menschen (Evans et al. 1981; Martin 1981; Thomson et al. 1995; Thomson et al. 1998b; Thomson et al. 1998a). Aus Experimenten mit embryonalen Stammzellen der Maus weiß man, dass es eine genetische Komponente gibt, die eine entscheidende Rolle dabei spielt, wie leicht sich die embryonalen Stammzellen in Kultur nehmen lassen und wie sie sich in Kultur verhalten. Es ist daher zu erwarten, dass auch die menschlichen ES-Zell6 Ab diesem Zeitpunkt verläuft das Verfahren unterschiedlich, je nachdem, ob die IVF im Rahmen der Fortpflanzungshilfe angewendet wird oder ob sie der Gewinnung von ES-Zellen dienen soll. Im Rahmen der Fortpflanzungshilfe werden die auf diese Weise erzeugten Embryonen alsbald in die Gebärmutter eingesetzt, wo sie sich weiterentwickeln und einnisten sollen. Für die Gewinnung von ES-Zellen müssten die Embryonen etwa 5-6 Tage in vitro kultiviert werden, bis sie das Blastocystenstadium erreicht haben, in dem ES-Zellen gewonnen werden können. 34 Linien auf Grund ihres unterschiedlichen genetischen Ursprungs eine gewisse Varianz aufweisen werden (Smith 2001). Die unterschiedliche Eignung kann man damit erklären, dass es sich bei den embryonalen Stammzellen in Kultur um eine künstliche Situation handelt, bei der die Zellen durch die Isolation in einem pluripotenten Zustand fixiert werden, den sie im Rahmen der normalen Embryonalentwicklung wieder verlassen und dass eine bestimmte genetische Disposition diese Fixierung bevorzugt ermöglicht (Smith 2001). Zwischen 1998 und dem 9. August 2001 dürften – auch unter Modifikation der oben beschriebenen Prozedur – weltweit mindestens 78 Zell-Linien menschlicher ES-Zellen angelegt und zumindest ansatzweise charakterisiert worden sein. Tabelle 4.1 gibt eine Übersicht über ES-Zell-Linien, die aus so genannten "überzähligen" Embryonen nach IVF gewonnen wurden, im US-amerikanischen Register für menschliche embryonale Stammzellen erfasst sind und den US-amerikanischen Kriterien für eine öffentlich finanzierte Forschungsförderung entsprechen. Tabelle 4.1: Übersicht über bis August 2001 gewonnene ES-Zell-Linien aus überzähligen menschlichen Embryonen nach IVF Labor oder Firma BresaGen, Inc., Athens, Georgia CyThera, Inc., San Diego, California Geron Corporation, Menlo Park, California University of California, San Francisco, California Wisconsin Alumni Research Foundation, Madison, Wisconsin Göteborg University, Göteborg Karolinska Institute, Stockholm National Centre for Biological Sciences/Tata Institute of Fundamental Research, Bangalore Reliance Life Sciences, Mumbai Maria Biotech Co. Ltd. – Maria Infertility Hospital Medical Institute, Seoul MizMedi Hospital – Seoul National University, Seoul Pochon CHA University, Seoul ES Cell International, Melbourne Technion University, Haifa Gesamt USA USA USA USA Anzahl ES-Zell-Linien 4 9 7 2 USA 5 Schweden Schweden 19 6 Indien 3 Indien 7 Korea 3 Korea Korea Australien Israel 1 2 6 4 78 Land Quelle: NIH Human Embryonic Stem Cell Registry; http://escr.nih.gov/ Stand 5.3.2002 35 Bei dem hier beschriebenen Verfahren zur Gewinnung von ES-Zellen wird der Embryo als Entität zerstört, und dies ist einer der Gründe, der die Methode ethisch so umstritten macht (s. Kap 7). Eine Technik, ES-Zellen aus selektiv entnommenen Embryoblastzellen unter Erhalt des Embryos zu gewinnen, ist bislang nicht beschrieben worden. Die Zahl der Embryonen, die zur Etablierung dieser 78 menschlichen ES-Zell-Linien verbraucht wurden, ist zurzeit nicht bekannt, da nur zu wenigen menschlichen ES-Zell-Linien bereits Publikationen vorliegen. Bei der erstmaligen erfolgreichen Etablierung menschlicher ES-Zell-Linien wurden 36 Embryonen verbraucht, aus denen 5 ES-Zell-Linien abgeleitet werden konnten (Thomson et al. 1998a; Thomson et al. 2000). Die Gewinnung von menschlichen ES-Zellen aus Blastocysten nach IVF nutzt ein Verfahren der Reproduktionsmedizin. International ist die Rechtslage sehr unterschiedlich, mit welchen Zielsetzungen und unter welchen Rahmenbedingungen die IVF durchgeführt werden darf. Um Missbräuchen dieser Methode vorzubeugen, darf sie in der Schweiz nur zur Herbeiführung einer Schwangerschaft bei nicht erfülltem Kinderwunsch eingesetzt werden oder wenn bei natürlicher Zeugung eine schwere Krankheit für das Kind zu befürchten und auf anderem Wege nicht abzuwenden ist (Art. 5 FMedG). Damit ist in der Schweiz explizit verboten, was in einigen anderen Ländern zulässig ist: dass Embryonen gezielt für die Gewinnung von embryonalen Stammzellen hergestellt würden, und auch, dass Frauen und Männer für die Bereitstellung der hierfür erforderlichen Ei- und Samenzellen bezahlt würden (s. auch Kap. 8). Allerdings ist es unvermeidlich, dass bei der IVF im Rahmen der Fortpflanzungshilfe so genannte "überzählige" Embryonen entstehen. Dies sind Embryonen, die ursprünglich für die Herbeiführung einer Schwangerschaft erzeugt wurden, hierfür aber endgültig nicht verwendet werden. Wie mit diesen "überzähligen" Embryonen in der Schweiz7 zu verfahren ist, hat der Bundesgesetzgeber noch offen gelassen (s. Kap. 8). Während es in Bezug auf die biomedizinischen Eigenschaften der ES-Zellen irrelevant ist, ob diese aus einem gezielt für die ESZellgewinnung hergestellten menschlichen Embryo oder aber aus einem "überzähligen" Embryo gewonnen wurden, ist diese Differenzierung für die ethische und rechtliche Bewertung von sehr großer Bedeutung. Dieser Aspekt wird ausführlich in den Kapiteln 7 und 8 diskutiert. 7 Zwar wurde das Fortpflanzungsmedizingesetz FMedG, das am 1.1.2001 in Kraft getreten ist, so ausgestaltet, dass "überzählige" Embryonen nur noch in Ausnahmefällen entstehen. Diese Ausnahmefälle umfassen beispielsweise, dass die Frau verunfallen oder schwer erkranken oder das Elternpaar von einem schweren Schicksalsschlag getroffen werden kann, nachdem die IVFZeugung von Embryonen bzw. das Auftauen imprägnierter Eizellen und deren Weiterentwicklung zu Embryonen bereits eingeleitet wurden (s. Kap. 8). Aus der Zeit vor Inkrafttreten des FMedG stammen nach Aussagen von Vertretern der Arbeitsgruppe der Schweizerischen Gesellschaft für Fertilität, Sterilität und Familienplanung (FIVNAT-CH) gesamtschweizerisch aber noch etwa tausend Embryonen, die tiefgefroren aufbewahrt werden und zum 1.1.2004 "ihrem Schicksal zu überlassen sind", wenn sie nicht zuvor für die Herbeiführung einer Schwangerschaft verwendet werden (Botschaft zum FMedG; Art. 42 FMedG). 36 4.2.2 Eigenschaften von ES-Zellen Obwohl weltweit mindestens 78 Zell-Linien menschlicher ES-Zellen angelegt worden sind, liegen bislang nur wenige Publikationen vor, in denen einige dieser ESZell-Linien in Bezug auf ihre Eigenschaften ansatzweise charakterisiert wurden. Die Charakterisierung der verschiedenen ES-Zell-Linien wird auch dadurch verzögert, dass bislang weniger als sechs Zell-Linien auch anderen Forschergruppen als denjenigen, die die jeweiligen Zell-Linien angelegt haben, für Untersuchungen zur Verfügung gestellt wurden (Vogel 2002). Da sich embryonale Stammzellen durch die beiden Eigenschaften "Selbsterneuerung" und "Fähigkeit zur Hervorbringung aller Zelltypen der drei Keimblätter, aus denen der gesamte Organismus des ausgewachsenen Individuums gebildet wird (Pluripotenz)" auszeichnen müssen, ist zunächst zu überprüfen, inwieweit die gewonnenen Stammzell-Linien tatsächlich diese Eigenschaften aufweisen. Hierauf wird ausführlich in den nachfolgenden Kapiteln 4.2.2.1 und 4.2.2.2 eingegangen. Zudem müssen die ES-Zellen weitere Kriterien erfüllen, die ursprünglich für die Charakterisierung von Maus-ES-Zellen entwickelt wurden (s. Tab. 4.28). Dabei zeigte sich, dass die humanen embryonalen Stammzellen und die embryonalen Stammzellen, die aus Affen gewonnen wurden, sich von denen der Maus in ihrer Morphologie und in der Expression bestimmter Oberflächenmoleküle unterscheiden (Reubinoff et al. 2000). Die bisherigen, noch lückenhaften Kenntnisse über die Eigenschaften verschiedener menschlicher ES-Zell-Linien zeigen, dass sich ES-Zellen von Mäusen und Menschen in der in vitro-Kultur nur zum Teil ähnlich verhalten. Daher ist eine vertiefte Charakterisierung der embryonalen Stammzellen des Menschen erforderlich, um die Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen den embryonalen Stammzellen der Maus und des Menschen genauer zu beschreiben (Smith 2001). Beim heutigen Kenntnisstand kann noch nicht beurteilt werden, inwieweit sich die mit tierlichen embryonalen Stammzellen gewonnenen Erkenntnisse auf die des Menschen übertragen lassen (Smith 2001; Schroeder-Kurth 2001, S. 228). Außerdem ist nicht geklärt, inwieweit diese bereits vorhandenen menschlichen ES-Zell-Linien Eigenschaften aufweisen, die sie dauerhaft für Forschungs- und Anwendungszwecke einsetzbar machen; es wird befürchtet, dass sie sich hierfür teilweise als ungeeignet erweisen werden (Holden 2001). 8 Tabelle 4.2 führt Kriterien auf, die nicht nur zur Charakterisierung von ES-Zellen, sondern auch von EG-Zellen herangezogen werden. Auf EG-Zellen wird ausführlich in Kap. 4.4 eingegangen. 37 Tabelle 4.2: Kriterien zur Charakterisierung von ES- und EG-Zellen Kriterium ES-Zellen EG-Zellen Maus Mensch Gewinnung aus der inneren Zellmasse der Blastocyste + + trifft nicht zu Befähigung zur langfristigen Selbsterneuerung, d. h. zur unbegrenzten Anzahl von symmetrischen Zellteilungen ohne Differenzierung + + (2 Jahre) nicht gezeigt Besitz und Aufrechterhaltung eines stabilen, vollständigen (diploiden), normalen Chromosomensatzes9 (+) (+)? (+)? Fähigkeit zur Hervorbringung differenzierter Zelltypen, die allen drei Keimblättern des Embryos zuzuordnen sind (Pluripotenz) + + + a) Nach Einbringung in einen Embryo Befähigung zur Integration in alle daraus hervorgehenden Gewebe, Befähigung zur Bildung von Ei- und Samenzellen + nicht untersucht nicht untersucht b) Teratombildung in vivo + + nicht gezeigt c) Embryoidkörperchenbildung in vitro + + + Klonalität + + nicht gezeigt Expression des Transkriptionsfaktors Oct-4 + + + Induktion möglich, entweder weiter zu proliferieren oder sich zu differenzieren + + + G1-Kontrollpunkt fehlt; befinden sich – anders als differenzierte Zellen – meist in der S-Phase des Zellzyklus, in der DNA-Synthese stattfindet, hierfür kein externer Stimulus erforderlich + + + Keine Inaktivierung des zweiten X-Chromosoms + + in undifferenzierten weiblichen ES-Zellen + ist experimentell nachgewiesen (+)trifft mit Einschränkungen zu + Quelle: Eigene Zusammenstellung nach Informationen aus (National Institutes of Health 2001, S. 5-6) 9 Für ES-Zellen der Maus ist bekannt, dass ein vollständiger Chromosomensatz zwar im Großteil der Zellen stabil vorliegt, in Abhängigkeit von der Zell-Linie und den Kulturbedingungen aber immer auch ein gewisser Anteil von karyotypisch abnormalen Zellen in der Kultur vorliegt. Es ist deshalb wahrscheinlich, dass bei einer sorgfältigen Überprüfung dieses Aspektes bei menschlichen ES- und EG-Zellen auch hier ein gewisser Anteil karyotypisch abnormaler Zellen gefunden würde. 38 4.2.2.1 Teilungs- und Vermehrungsfähigkeit von ES-Zellen Menschliche embryonale Stammzellen müssen sich durch Langlebigkeit in Kultur auszeichnen, d. h. die Fähigkeit sich über viele Generationen im undifferenzierten Zustand zu teilen, ohne dabei ihr Differenzierungspotenzial einzubüßen. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die embryonalen Stammzellen des Menschen bis zu 300 Teilungen durchlaufen können (Odorico et al. 2001), während die embryonalen Keimzellen nur bis zu 80 Teilungen eine stabile Kultur bilden (Shamblott et al. 2001). Ihre Teilungsfähigkeit macht embryonale Stammzellen gerade für eine Therapie besonders attraktiv, weil es möglich erscheint, in kurzer Zeit die großen Mengen von Zellen herstellen zu können, die für eine Zelltherapie notwendig wären. Im Gegensatz zu anderen Zellen, die eine vergleichbare Langlebigkeit in Kultur besitzen, sollten die ES-Zellen über einen weitgehend normalen Karyotyp, d. h. eine korrekte Anzahl von Chromosomen verfügen (Amit et al. 2000; Reubinoff et al. 2000; Shamblott et al. 1998; Shamblott et al. 2001; Thomson et al. 1998a, s. auch Fußnote 9). Es wurde gezeigt, dass die embryonalen Stammzellen des Menschen eine erhöhte Telomeraseaktivität haben (Thomson et al. 1998a). Telomerase ist ein Enzym, das dafür verantwortlich ist, die Chromosomenenden, die so genannten Telomere, auf einer gewissen Länge zu stabilisieren. Normale Körperzellen in Kultur exprimieren keine Telomerase, was zu einer Verkürzung der Telomere führt und einhergeht mit einer Alterung der Zellen, d. h. dem Verlust ihrer Teilungsfähigkeit. Im Gegensatz dazu zeichnen sich embryonale Zellen während der Entwicklung und auch Tumorzellen durch eine hohe Telomeraseaktivität aus (Chiu et al. 1997). Für die unverminderte Teilungsfähigkeit der embryonalen Stammzellen des Menschen wie auch der Maus in vitro ist das Vorhandensein einer Stützzellschicht, bestehend aus embryonalen Bindegewebszellen der Maus, des so genannten "feeder layer" notwendig. Diese Zellen üben einen wachstumsfördernden Effekt aus (Thomson et al. 2000). Im Falle der embryonalen Stammzellen der Maus kann der feeder layer durch einen Wachstumsfaktor, den sogenannten Lymphocyte Inducing Factor (LIF), ersetzt werden (Williams et al. 1988). Allerdings hat LIF nicht denselben Effekt auf die embryonalen Stammzellen des Menschen wie auf die der Maus. Wenn die menschlichen ES-Zellen in Gegenwart von LIF kultiviert werden, so differenzieren sie und hören nach kurzer Zeit auf sich zu teilen (Bongso et al. 1994). Hingegen können die EG-Zellen des Menschen nur in Gegenwart von LIF und einem feeder layer kultiviert werden (Shamblott et al. 2001). Dies lässt darauf schließen, dass der unbegrenzten Teilungsfähigkeit der verschiedenen Zelltypen möglicherweise unterschiedliche Signaltransduktionswege zu Grunde liegen (Smith 2001). 39 4.2.2.2 Differenzierungspotenzial von ES-Zellen, Pluripotenz Im Hinblick auf ihr Differenzierungspotenzial werden humane ES-Zellen meist als pluripotent bezeichnet. Pluripotenz bezeichnet die Möglichkeit der Differenzierung in jeden Typus von Körperzellen (s. auch Kap. 3.2.3). Wäre außerdem eine autonom organisierte Entwicklung möglich, die zu einem vollständigen Lebewesen führen kann, wären die Zellen totipotent. Um nachzuweisen, ob Zellen pluripotent sind, können grundsätzlich drei klassische Experimente zur Anwendung kommen (Heinemann 2001; National Institutes of Health 2001, S. 6, Tab. 4.2): • ES-Zellen werden in eine intakte Blastocyste derselben Spezies injiziert. Die injizierten ES-Zellen assoziieren mit den Embryoblastzellen der inneren Zellmasse und nehmen an der Entwicklung des Embryos teil. Wenn eine Beteiligung der Tochterzellen der injizierten ES-Zellen an Derivaten aller drei Keimblätter einschließlich der Bildung von Keimzellen beim geborenen Lebewesen nachgewiesen werden kann, ist das Kriterium der Pluripotenz erfüllt. Das geborene Lebewesen stellt eine Chimäre dar. Für den Nachweis der Pluripotenz humaner ESZellen scheidet dieses Nachweisverfahren aus ethischen Gründen aus, wird aber bei Maus-ES-Zellen erfolgreich angewendet. Für eine therapeutische Anwendung der humanen ES-Zellen ist es aber auch nicht ausschlaggebend, diesen Nachweis führen zu können, vielmehr steht die Frage im Vordergrund, wie man das breite Differenzierungspotenzial dieser Zellen für eine therapeutische Anwendung in einer kontrollierten Art und Weise nützen kann. • Bei einem zweiten Nachweisverfahren werden die ES-Zellen unter die Haut oder Nierenkapsel einer immundefizienten Maus (SCID-Maus) injiziert. Da die injizierten Zellen durch das inaktive Immunsystem dieser Tiere nicht abgestoßen werden können, teilen und differenzieren sie sich ihrem Potenzial entsprechend in dem artfremden Milieu der Wirtstiere. Die Tochterzellen der injizierten ESZellen entwickeln sich zu gutartigen Tumoren, so genannten Teratomen, die aus Konglomeraten verschiedenster Zelltypen bestehen. Die injizierten ES-Zellen gelten als pluripotent, wenn die Teratome Zelltypen enthalten, die den Derivaten aller drei Keimblätter des Embryos entsprechen. Nach Injektion von menschlichen ES-Zellen kam es in diesen Teratomen zur Bildung von glatter Muskulatur, gestreifter Muskulatur, Knochen, Knorpel, Epithelien der Vedauungsorgane und der Atemwege, Haar und Nervengewebe (Thomson et al. 2000). • Die dritte Nachweismethode für Pluripotenz beruht auf der spontan einsetzenden Differenzierung zu verschiedenen Zelltypen, wenn den ES-Zellen durch einen Wechsel des Kulturmediums Faktoren entzogen werden, die sie im undifferenzierten Zustand halten. Unter bestimmten Kulturbedingungen vermögen sich die ES-Zellen zu hoch differenzierten Strukturen zu entwickeln, den so genannten Embryoidkörperchen (engl. "embryoid bodies"). Sie bestehen aus Zelltypen, die auf alle drei embryonalen Keimblätter zurückzuführen sind. Da sie sich jedoch nicht an der Bildung der Plazenta zu beteiligten vermögen, können sie sich auch nicht harmonisch zu einem Individuum entwickeln. Sie sind deshalb keineswegs 40 mit Embryonen gleichzusetzen. Die zu untersuchenden Zellen sind pluripotent, wenn sie sich zu Embryoidkörperchen entwickeln, in denen sich Zelltypen, die auf alle drei embryonalen Keimblätter zurückzuführen sind, nachweisen lassen. Dies wurde für menschliche ES-Zell-Linien nachgewiesen; jedoch wurde eine größere Vielfalt der Zelltypen, zu denen sich die ES-Zellen ausdifferenziert hatten, bei Differenzierung in vivo (Methode 2) als in vitro gefunden (Amit et al. 2000; Reubinoff et al. 2000; Thomson et al. 1998a; National Institutes of Health 2001, S. C-4). Während eine Pluripotenz von menschlichen ES-Zellen als erwiesen gelten kann, werden in der Stammzelldiskussion immer wieder Stimmen laut, die es zurzeit für nicht abschließend geklärt halten, ob menschliche ES-Zellen möglicherweise nicht auch ein weitergehendes Differenzierungspotenzial, also Totipotenz aufweisen (s. z. B. (Heinemann 2001; Denker 2000)). Diese Position stützt sich auf die Tatsache, dass ein experimenteller Nachweis der Nicht-Totipotenz menschlicher ESZellen (und EG-Zellen, s. Tab. 4.2) nicht vorliegt. Allerdings wäre es ethisch auch nicht zu rechtfertigen, einen solchen Nachweis zu führen, da er ja auf die experimentelle Erzeugung eines Menschen zu Forschungszwecken abzielte. Dieser Position ist entgegenzuhalten, dass bei Säugetieren bereits die Blastomeren nicht mehr totipotent sind und daher auf die Nichttotipotenz der ES-Zellen geschlossen wird, die aus dem späteren Blastocystenstadium abgeleitet werden (Beier 2001; Heinemann 2001; Engels 2000). Zudem gibt es aus vielfältigen Untersuchungen an MausES-Zellen keine Hinweise darauf, dass diese totipotent sein könnten, weshalb dies auch für menschliche ES-Zellen unwahrscheinlich ist (s. auch Kap. 3.2.3). 4.2.2.3 Differenzierung von humanen ES-Zellen Für eine mögliche künftige klinische Anwendung menschlicher ES-Zellen ist es erforderlich, dass diese Zellen in vitro gezielt und vollständig zu einem gewünschten Zelltyp differenziert werden können. Zurzeit ist man jedoch weder bei den embryonalen Stammzellen der Maus noch bei denen des Menschen in der Lage, eine gezielte und homogene Differenzierung der gesamten Zellpopulation in eine Entwicklungslinie, wie zum Beispiel die des Blut bildenden Systems durchzuführen. Damit geht einher, dass man noch nicht die genaue Interaktion der Mechanismen kennt, die der in vitro stattfindenden Differenzierung zu Grunde liegen, wie Genexpression, Signaltransduktion, Zell-Zellinteraktionen. Dennoch haben Studien mit embryonalen Stammzellen der Maus gezeigt, dass man eine gerichtete, wenn auch nicht vollständige Differenzierung der Zellen in eine Reihe von organ- und gewebespezifischen Zellen erreichen kann (Smith 2001). Bei der experimentellen Arbeit mit embryonalen Stammzellen gilt, wie bei allen Arten von Stammzellen, dass es wichtig ist die Differenzierung eines sogenannten Zellklons zu untersuchen. Nur wenn man von einer einzelnen Zelle ausgeht, die sich in die mit ihr genetisch identischen Tochterzellen teilt, ist eine genaue Zuordnung 41 der verschiedenen Differenzierungsstufen möglich. Des weiteren ist es wichtig, die differenzierten Zellen auf ihre Funktionalität in vitro und in vivo zu überprüfen. Diese beiden Kriterien sind experimentell nicht leicht zu erfüllen. Die Differenzierung von embryonalen Stammzellen des Menschen wie der Maus kann, wie oben beschrieben, durch die Bildung von sogenannten Embryoidkörperchen induziert und durch die Gabe von Wachstumsfaktoren moduliert werden. Bislang gibt es eine einzige Arbeit, die den Effekt verschiedener Wachstumsfaktoren auf humane ES-Zellen untersucht (Schuldiner et al. 2000). In dieser Publikation wird beschrieben, dass zunächst die Bildung von Embryoidkörperchen aus menschlichen ES-Zellen induziert wurde. Diese Embryoidkörperchen wurden anschließend dissoziiert und die in ihnen enthaltenen Zellen mit acht verschiedenen (z. T. bei der Maus gut untersuchten) Wachstumsfaktoren behandelt. Durch diesen Vorgang wurde die Differenzierung in elf verschiedene Zelltypen induziert, die entwicklungsgeschichtlich den drei Keimblättern des Embryos zugeordnet werden konnten. Durch die Gabe beispielsweise von bFGF (basic Fibroblast Growth Factor) wurde eine Differenzierung eines großen Teils der Zellen in Epithelzellen der Haut induziert. Durch den Einsatz der verschiedenen Wachstumsfaktoren konnte zwar erreicht werden, dass sich präferentiell morphologisch unterschiedliche Zellen entwickelten, dass z. B. eher Zellen mit ektodermalen bzw. mesodermalen Markern gefördert wurden. Jedoch entstand unter keiner der experimentellen Bedingungen eine homogen differenzierte Zellpopulation aus einem einzigen Zelltyp (Schuldiner et al. 2000). Weitere Informationen über die Differenzierung von menschlichen ESZellen im Hinblick auf ihre therapeutische Verwendung finden sich in den Kapiteln 5.3-5.6. 4.3 Embryonale Stammzellen aus Blastocysten, die durch Zellkerntransfer erzeugt wurden ("Therapeutisches Klonen" zur Gewinnung von ntES-Zellen) 4.3.1 Verfahren der Gewinnung von nt-ES-Zellen Statt Blastocysten für die Gewinnung von ES-Zellen durch die Verschmelzung von Ei- und Samenzelle herbeizuführen (Kap. 4.2), ist es auch möglich, Blastocysten durch die Methode des Klonens durch Zellkerntransfer (englisch: nuclear transfer) bereitzustellen. Um die andere Herkunft dieser embryonalen Stammzellen zu verdeutlichen, werden sie als ntES-Zellen bezeichnet. Da der transferierte Kern einer somatischen Zelle entstammen kann, eröffnet diese Methode prinzipiell das Potenzial, Zellmaterial für therapeutische Anwendungen bereitzustellen, das immunologisch mit der zu behandelnden Person weitgehend identisch ist, so dass Abstoßun- 42 gen des Zelltransplantats kaum zu erwarten sind (s. auch Kap. 2.2). Deshalb wird dieser Weg der Stammzellgewinnung häufig auch als "Therapeutisches Klonen" bezeichnet. Abbildung 4.1 zeigt eine schematische Darstellung des Klonens durch Kerntransfer. Zunächst werden Eizellen gewonnen, wie in Kapitel 4.2.1 beschrieben. Aus diesen Eizellen werden die Chromosomen in vitro entfernt. Mit einer Pipette wird anschließend eine Spenderzelle mit doppeltem Chromosomensatz an eine bestimmte Stelle der entkernten Eizelle eingebracht (so genannter perivitelliner Raum, dem Zwischenraum zwischen Cytoplasma und Zona pellucida (Eihülle)). Durch das Anlegen geeigneter elektrischer Pulse wird eine Aufnahme der Spenderzelle in das Cytoplasma der Eizelle bewirkt; zudem muss eine Aktivierung der Eizelle durch geeignete elektrische oder chemische Stimuli erfolgen. In einem noch nicht verstandenen Prozess erfolgt eine Reprogrammierung des Kerns der Spenderzelle, wodurch er entwicklungsmäßig vergleichbar mit dem Kern einer befruchteten Eizelle wird. Der auf diese Weise entstandene Embryo kann in vitro bis zum Blastocystenstadium kultiviert werden. Dieser Blastocyste kann die innere Zellmasse entnommen und zur Gewinnung von ES-Zellen eingesetzt werden, wie in Kapitel 4.2.1 beschrieben; der Embryo wird dabei zerstört. Die auf diese Weise gewonnenen embryonalen Stammzellen werden als ntES-Zellen bezeichnet. Diese Variante wird in der Stammzelldiskussion als "Therapeutisches Klonen" bezeichnet, weil sie darauf abzielt, ES-Zellen für die Herstellung von Zellmaterial für therapeutische Zwecke zu gewinnen, dem Embryo jedoch keine Gelegenheit gegeben wird, sich zu einem vollständigen Individuum zu entwickeln. Dies wäre beim so genannten "Reproduktiven Klonen" der Fall. Durch "reproduktives Klonen" könnte ein Individuum geboren werden, das genetisch nahezu vollständig identisch mit demjenigen Organismus ist, dem der transferierte Zellkern entstammte (s. Abb. 4.1). 43 Abbildung 4.1: Therapeutisches und reproduktives Klonen durch Zellkerntransfer Kernspender reife Eizelle isolierte, einzelne Zelle Entfernung der Chromosomen (Entkernung) Einbringen der Zelle in den perivitellinen Raum der Eizelle Aktivierung, Elektrofusion Kultivierung des Embryos in vitro Blastozyste therapeutisches Klonen Gewinnung von ntES-Zellen Zellmaterial für Therapien reproduktives Klonen Transfer in Gebärmutter mit dem Kernspender genetisch identische Nachkommen Quelle: nach (Revermann et al. 2000, S. 38), verändert und ergänzt Dass das hier beschriebene Prinzip der Gewinnung von embryonalen Stammzellen aus Blastocysten, die sich nach somatischem Kerntransfer in entkernte Eizellen entwickelten, tatsächlich experimentell realisierbar ist, wiesen (Munsie et al. 2000) 44 nach, indem sie auf diese Weise embryonale Stammzellen der Maus gewannen. Inzwischen liegt auch eine Publikation vor, die Versuche der US-amerikanische, auf Kerntransfer spezialisierte Firma Advanced Cell Technology ACT dokumentiert, dieses Verfahren zur Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen zu entwickeln. Zellkerne aus menschlichen Fibroblastenzellen wurden in entkernte menschliche Eizellen übertragen. Aus insgesamt 19 dem Kerntransfer unterzogenen menschlichen Eizellen entwickelten sich drei Embryonen bis zum 4- bzw. 6Zellstadium und starben dann ab (Cibelli et al. 2001). Eine Gewinnung von embryonalen Stammzellen aus so frühen Embryonalstadien ist jedoch nicht möglich. Jüngsten Presseberichten zufolge soll es hingegen chinesischen Wissenschaftlern gelungen sein, geklonte menschliche Embryonen bis zum 200-Zell-Blastocystenstadium zu kultivieren und daraus Zellkulturen anzulegen. Ob es sich bei diesen Zellkulturen tatsächlich um menschliche embryonale Stammzellen handelt, müssen weitere Untersuchungen ergeben (Cohen 2002). Somit ist zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht bekannt, ob sich auf diese Weise tatsächlich menschliche ntES-Zellen gewinnen lassen, und wenn ja, inwieweit sie mit ES-Zellen vergleichbare Eigenschaften aufweisen. Auf diese noch offenen Fragen wird im folgenden Kapitel ausführlich eingegangen. 4.3.2 Offene Fragen in Bezug auf ntES-Zellen Zurzeit liegen noch keine experimentellen Daten vor, die eine abschließende Bewertung zulassen, inwieweit ntES-Zellen in Bezug auf ihre Eigenschaften und ihre therapeutische Verwendbarkeit mit ES-Zellen vergleichbar sind. Bislang sind mindestens 35 ntES-Zell-Linien der Maus gewonnen worden (Munsie et al. 2000), für die Pluripotenz in vitro und in vivo nachgewiesen wurde (Wakayama et al. 2001), die jedoch in Bezug auf ihre Eigenschaften und Differenzierungsprodukte noch nicht umfassend und vergleichend zu ES-Zellen der Maus charakterisiert worden sind. Es liegen jedoch umfangreichere Erkenntnisse über die Eigenschaften von Säugetieren vor, die durch reproduktives Klonen erhalten wurden. Aus diesen Erkenntnissen lassen sich begründete Vermutungen über die Eigenschaften und die – möglicherweise stark eingeschränkte – Eignung von ntES-Zellen für therapeutische Zwecke ableiten. Bislang liegen sehr viel umfangreichere Erfahrungen mit dem "reproduktiven Klonen" durch Kerntransfer als mit dem "therapeutischen Klonen" von Säugetieren vor. Das reproduktive Klonen wurde bei Säugetieren bereits in den 1980er und frühen 1990er-Jahren durchgeführt, gelang aber zunächst nur mit Kernen embryonaler Zellen, erstmals 1986 beim Schaf (Willadsen 1986), danach auch bei Rind, Kaninchen, Schwein, Maus, Ziege und Rhesusaffen (Revermann et al. 2000, S. 40; Meng et al. 1997; Wolf et al. 1998). 45 Mit der Geburt des Schafes "Dolly" im Jahr 1997 wurde gezeigt, dass höhere Säugetiere auch dadurch kloniert werden können, dass der Kern einer ausdifferenzierten Körperzelle in eine Eizelle übertragen wird. Damit wurde ein biologisches Paradigma widerlegt – bis dahin war man davon ausgegangen, dass Zellkerne von ausdifferenzierten Körperzellen prinzipiell nicht mehr so reprogrammiert werden können, dass sie wieder totipotent werden (Hillebrand et al. 2001). Inzwischen wurden auch zahlreiche andere Säugetierarten nach dem "Dolly-Prinzip" kloniert, so z. B. Rind, Ziege, Maus und Schwein (Westhusin et al. 2001), auch vom Aussterben bedrohte Tierarten. Aus diesen Experimenten zum reproduktiven Klonen durch Kerntransfer bei verschiedenen Säugerarten ist bekannt, dass die Effizienz dieses Verfahrens (Zahl der geborenen Nachkommen in Bezug zur Zahl der eingesetzten Eizellen) sehr gering ist. So war Dolly das einzige lebend geborene Lamm aus insgesamt 277 behandelten Eizellen (Wilmut et al. 1997). Zudem werden eine hohe Fehlquote bei der Implantation und weiteren Entwickung des Embryos, und eine hohe Fehlgeburtsrate bei geklonten Säugetieren beobachtet. Es werden auch eine erhöhte Sterblichkeit der Neugeborenen, eine mögliche Schwächung des Immunsystems, eine verlängerte Tragzeit und damit einhergehend ein erhöhtes Geburtsgewicht ("LargeCalf-Syndrome") und dadurch bedingte Geburtskomplikationen verzeichnet. Weitere Beeinträchtigungen der Vitalität und der Lebensdauer sind nicht auszuschließen (Hillebrand et al. 2001, S. 14; Cibelli et al. 2002a). Als eine der Ursachen hierfür wird eine Vielzahl epigenetischer Fehler angenommen. Unter Epigenetik versteht man vererbbare Informationen, die jedoch nicht in der Basenabfolge der DNA gespeichert sind, sondern in chemischen Bausteinen, die veränderlich lokal an die DNA geknüpft werden.. Diese epigenetischen Fehler entstehen wahrscheinlich bei der Reprogrammierung des transferierten Zellkerns auf Grund folgender Prozesse: Zum Zeitpunkt des Transfers in die entkernte Eizelle ist der Zellkern der Körperzelle so organisiert, dass er die Erfüllung der gewebespezifischen Funktion seiner Körperzelle steuert. Diese Organisation umfasst die Lokalisierung bestimmter chromosomaler Abschnitte in aktiven oder inaktiven Regionen des Zellkerns, die Anordnung von Proteinkomplexen um die DNA, spätere Modifikationen dieser Proteine sowie die Modifizierung der DNA selbst (u. a. durch Imprinting). Unter Imprinting versteht man die unterschiedliche funktionelle Programmierung des väterlichen und mütterlichen Genoms. Für die normale Entwicklung einer befruchteten Eizelle zu einem neuen Individuum ist das harmonische Zusammenwirken des väterlichen und des mütterlichen Genoms erforderlich, die jeweils spezifisch und unterschiedlich programmiert sind. Ein Großteil dieser Organisation des Zellkerns der Körperzelle muss nach dem Kerntransfer entfernt und in anderer Form neu aufgebaut werden, um eine normale Entwicklung des Embryos zu ermöglichen. Dieser Prozess der Reprogrammierung des transferierten Zellkerns verläuft offenbar unvollständig und fehlerhaft (Wilmut 2002). 46 Auf Grund dieser durch reproduktives Klonen von Säugetieren gewonnenen Erkenntnisse ist es als unsicher einzuschätzen, inwieweit für die Gewinnung von menschlichen ntES-Zellen • die erforderlichen menschlichen Eizellen in ausreichendem Maße bereitgestellt werden können. Angesichts der Ineffizienz des Verfahrens müssten eine Vielzahl von Embryonen erzeugt werden, um mit hinreichender Wahrscheinlichkeit die gewünschten Stammzellen gewinnen zu können. Hierfür sind jedoch viele Eizellen erforderlich, die Frauen entnommen werden müssen. Die Prozedur der Eizellgewinnung stellt ein nicht unerhebliches Gesundheitsrisiko für die betroffenen Frauen dar (vgl. Kap. 4.2.1). Der eventuelle therapeutische Nutzen durch die gewonnenen Stammzellen käme Dritten zugute, nicht jedoch den Frauen, von denen die Eizellen stammen. Diese Technik birgt somit das Potenzial, Frauen zu Eizellenlieferantinnen10 herabzuwürdigen und individuelle Notlagen11 für fremdnützige Zwecke auszunutzen (Schneider 2001). • inwieweit aus ntES-Zellen wegen möglicher epigenetischer Defekte normal entwickelte, differenzierte Zellen und Gewebe hervorgehen können bzw. inwieweit diese Anomalien und Schädigungen aufweisen, • inwieweit ntES-Zellen und daraus abgeleitete differenzierte Zellen und Gewebe einen normalen Alterungsprozess durchlaufen bzw. inwieweit sie vorzeitig altern, • inwieweit ntES-Zellen und daraus abgeleitete differenzierte Zellen und Gewebe in stärkerem Maße zur Entartung (Krebsbildung) neigen als anders gewonnene ES-Zellen, • inwieweit auf diese Weise hergestellte differenzierte Gewebe tatsächlich mit dem Kernspender immunologisch kompatibel sind und daher für Zelltransplantationen in besonderem Maße geeignet sind, wie es die Theorie nahelegt (The Chief Medical Officer's Expert Group 2000, S. 6). International ist die Rechtslage sehr unterschiedlich, inwieweit Klonen durch Kerntransfer auch für menschliche Zellen zulässig ist. Zwar wird das reproduktive Klonen international weitgehend abgelehnt, über die Vertretbarkeit des therapeutischen Klonens für den Menschen besteht hingegen Uneinigkeit. Während beispielsweise in England diese Option zur Gewinnung von ES-Zellen explizit offen gehalten wird, sind in der Schweiz alle Arten des Klonens explizit verboten (Art. 119 Abs. 2 Bst. a BV; s. Kap. 8). 10 In einigen Ländern, z. B. den USA, ist eine Eizellenspende gegen Entgelt zulässig. In der Schweiz ist hingegen eine Eizellenspende unzulässig (Art. 4 FMedG). 11 Dies trifft in der Schweiz insofern nicht zu, als gemäß Bundesverfassung die Spende von menschlichen Zellen unentgeltlich ist und mit menschlichem Keimgut auch kein Handel getrieben werden darf (Art. 119 Abs. 2 Bst. e BV und Art. 119a Abs. 3 BV). Diese Bestimmungen gelten auch für menschliche Eizellen. 47 4.4 Embryonale Stammzellen (EG-Zellen) aus primordialen Keimzellen abortierten Embryonen oder Feten 4.4.1 Verfahren der Gewinnung von EG-Zellen Etwa zeitgleich mit der erstmaligen Etablierung menschlicher embryonaler Stammzellen, die aus IVF-Blastocysten gewonnen wurden (ES-Zellen) (Kap. 4.2), wurden menschliche embryonale Stammzellen auch auf eine andere Art und Weise, nämlich aus menschlichen primordialen Keimzellen gewonnen (Shamblott et al. 1998). Um die unterschiedliche Herkunft zu verdeutlichen, werden die so gewonnenen Stammzellen als EG-Zellen bezeichnet. Für die Gewinnung von EG-Zellen werden als Ausgangsmaterial abgetriebene menschliche Embryonen oder Feten oder Fehlgeburten im Alter von 5 bis 10 Wochen nach der Befruchtung verwendet. Von Interesse für die Gewinnung von EG-Zellen sind die so genannten Genitalleisten (engl.: genital ridges). Dies sind Regionen des Embryos bzw. Fetus, aus denen sich im weiteren Verlauf die Geschlechtsorgane entwickeln. Zu diesem Zeitpunkt der Entwicklung sind in diese Genitalleisten die primordialen Keimzellen (Urkeimzellen) eingewandert, aus denen sich später Ei- und Samenzellen entwickeln, und aus denen EG-Zellen abgeleitet werden können. Für die Gewinnung der EG-Zellen werden die embryonalen bzw. fetalen Genitalleisten mechanisch und chemisch-enzymatisch zerkleinert und in Zellkultur genommen. Es bilden sich dichte, mehrschichtige Kolonien aus EG-Zellen aus. 4.4.2 Eigenschaften von EG-Zellen Menschliche EG-Zellen zeichnen sich durch morphologische Ähnlichkeit zu MausES- und EG-Zellen aus, den Besitz von Markern, mit denen pluripotente Stammzellen normalerweise charakterisiert werden, einen über mehrere Generationen stabilen Karyotyp sowie die Fähigkeit, in Zelltypen der drei embryonalen Keimblätter zu differenzieren, da diese Zelltypen in den Embryoidkörperchen nachweisbar waren (Tab. 4.2). Schwierigkeiten bestehen darin, klonale Zell-Linien aus den sehr dichten, nur schwierig in Einzelzellen zu zerlegende Kolonien bzw. Embryoidkörperchen anzulegen (Shamblott et al. 1998; Shamblott et al. 2001). Der Nachweis der Pluripotenz wurde bislang nur in vitro erbracht, indem in den sich bildenden Embryoidkörperchen Zelltypen, die sich aus allen drei Keimblättern ableiten, nachweisbar waren (Shamblott et al. 2001). Eine Ausbildung von Teratomen nach Injektion von EG-Zellen in SCID-Mäuse wurde bisher noch nicht beobachtet (National Institutes of Health 2001, S. 14). Ob das Fehlen dieser Eigenschaft eine 48 mögliche spätere therapeutische Nutzung von menschlichen EG-Zellen einschränkt, kann beim heutigen Wissensstand noch nicht beurteilt werden. Die Teilungsfähigkeit menschlicher EG-Zellen scheint im Vergleich zu menschlichen ES-Zellen geringer zu sein: EG-Zellen bildeten nur bis zu 80 Zellteilungen eine stabile Kultur (Shamblott et al. 2001), während menschliche ES-Zellen bis zu 300 Teilungen durchlaufen können (Odorico et al. 2001). Zudem unterscheiden sich menschliche EG-Zellen von ES-Zellen auch hinsichtlich ihrer Ansprüche an die Kultivierungsbedingungen: sie können im undifferenzierten Zusstand nur in Gegenwart des Wachstumsfaktors LIF und einem feeder layer kultiviert werden (Shamblott et al. 2001). Somit stimmen menschliche EG-Zellen in bestimmten Eigenschaften mit menschlichen ES-Zellen überein, weisen jedoch auch signifikante Unterschiede, insbesondere in Bezug auf ihre Teilungsfähigkeit und ihre Differenzierungsverhalten auf (s. Tab. 4.2). Obwohl die Gewinnung embryonaler und fetaler Gewebe durch Schwangerschaftsabbrüche für Forschungs- und Therapiezwecke ethisch keinesfalls unproblematisch ist (für eine ausführliche Diskussion s. (Hüsing et al. 2001, S. 172ff.; Engels 2000) sowie Kap. 5.4 und 7), kann die Verwendung von EG-Zellen anstelle von ES-Zellen für Forschungszwecke als weniger problematisch erscheinen12, zumal sie nach geltendem Recht in der Schweiz zulässig wäre (s. Kap. 8). Ein mögliches "Ausweichen" auf EG-Zellen setzt aber voraus, dass EG-Zellen in denjenigen Eigenschaften, die für die jeweiligen Verwendungszwecke wesentlich sind, gleichwertig mit ESZellen sind. Untersuchungen an Maus-EG-Zellen (Kato et al. 1999) lassen jedoch Zweifel an der Gleichwertigkeit von ES- und EG-Zellen aufkommen (SteghausKovac 1999): sie ergaben auffällige Unterschiede über das Entwicklungs- und Differenzierungspotenzial von EG-Zellen in vivo im Vergleich mit ES-Zellen. Als Ursache wird das Phänomen des Imprinting13 angenommen (Surani 2001). Urkeimzellen haben insofern einen besonderen biologischen Status, als sie "imprintfrei" sind und in ihnen die geschlechtsspezifischen Unterschiede aufhören zu existieren – diese geschlechtsspezifischen Imprints werden erst in späteren Entwicklungsstadien in die Keimbahn eingeführt. Daher stellt sich die Frage, ob menschliche EG-Zellen, die aus "imprintfreien" primordialen Keimzellen abgeleitet sind, dieselben Probleme mit einer normalen Entwicklung beinhalten wie Maus-EG-Zellen. Sollte dies der Fall sein, dürfte ihre Eignung für Forschungs- und Therapiezwecke im Vergleich zu menschlichen ES-Zellen eingeschränkt sein. 12 Diese Position hat beispielsweise die Deutsche Forschungsgemeinschaft 1999 vertreten Steghaus-Kovac, S. (1999): Ethical Loophole Closing Up for Stem Cell Researchers. In: Science 286, S. 31. 13 Unter Imprinting versteht man die unterschiedliche funktionelle epigenetische Programmierung des väterlichen und mütterlichen Genoms. Für die normale Entwicklung einer befruchteten Eizelle zu einem neuen Individuum müssen väterliches und des mütterliches Genom, die jeweils spezifisch und unterschiedlich programmiert sind, harmonisch zusammenwirken. 49 4.5 Weitere Möglichkeiten zur Gewinnung embryonaler Stammzellen Zurzeit werden Forschungsarbeiten durchgeführt, die darauf abzielen, menschliche Embryonen zum Zwecke der Gewinnung embryonaler Stammzellen zu erzeugen, die nicht das Potenzial hätten, sich zu einem vollständigen Individuum zu entwickeln. Man hofft, auf diese Weise die ethischen und rechtlichen Probleme umgehen zu können, die mit der Stammzellgewinnung aus IVF-Blastocysten oder durch somatischen Kerntransfer verbunden sind. Einer dieser Forschungsansätze nutzt das Phänomen der Parthenogenese (Jungfernzeugung), bei der sich unbefruchtete Eizellen zu vollständigen Individuen zu entwickeln vermögen. Dieses Phänomen ist beispielsweise bei Bienen und Ameisen zu beobachten, bei denen aus befruchteten Eizellen Königinnen und Arbeiterinnen hervorgehen, aus unbefruchteten Eizellen hingegen männliche Tiere. Bei Säugern, zu denen auch der Mensch zählt, kann ebenfalls Parthenogenese auftreten, indem der in der Eizelle enthaltene weibliche Chromosomensatz verdoppelt wird und eine Aktivierung der Eizelle eintritt, ohne dass ein Spermium eingedrungen ist. Üblicherweise sterben solche parthenogenetisch entstandenen Säuger-Embryonen bereits in sehr frühen Stadien der Entwicklung ab und vermögen sich nicht zu lebensfähigen Individuen zu entwickeln. Das Phänomen der Parthenogenese ließe sich möglicherweise für die Gewinnung von embryonalen Stammzellen nutzen. Voraussetzung hierfür ist, dass die parthenogenetisch entstandenen Embryonen bis zum Blastocystenstadium kultiviert werden können, in dem embryonale Stammzellen aus der inneren Zellmasse gewonnen werden (Westphal 2001). Dass dieses Konzept für die Maus experimentell umzusetzen ist, hat die Arbeitsgruppe um Yan-Ling Feng und Jerry Hall vom Institute für Reproductive Medicine and Genetics in Los Angeles, USA im Oktober 2001 gezeigt: sie konnten aus parthenogenetisch entstandenen Mausembryonen Stammzellen gewinnen, die sich später zu Nervenzellen differenzieren ließen (Holden 2002). Dass die parthenogenetische Erzeugung von Embryonen bei nicht-humanen Primaten möglich ist, zeigten (Mitalipov et al. 2001). Der Ansatz der Stammzellgewinnung aus parthenogenetisch erzeugten Embryonen wird auch von der USamerikanischen Firma Advanced Cell Technology in Massachusetts, USA verfolgt: Dieser Firma gelang erstmals die Gewinnung von Stammzellen aus parthenogenetisch erzeugten Embryonen von nicht-humanen Primaten. Bei der nachfolgenden in vitro- und in vivo-Differenzierung wurden Zelltypen beobachtet, die sich entwicklungsbiologisch auf alle drei Keimblätter zurückführen lassen (Cibelli et al. 2002b). Kürzlich hat dieselbe Firma auch die parthenogenetische Aktivierung menschlicher Eizellen publiziert: von 22 Eizellen entwickelten sich sechs so weit, dass sie am 6. Tag nach der Aktivierung ein Blastocoel ausbildeten, doch zeigte keine dieser 50 Entwicklungsstadien eine klar erkennbare innere Zellmasse (Cibelli et al. 2001). Somit konnten über diese Methode bislang noch keine menschlichen embryonalen Stammzellen gewonnen werden. Deshalb ist zurzeit offen, welche Eigenschaften diese so gewonnenen embryonalen Stammzellen aufweisen würden und inwieweit sie ES-Zellen entsprächen, die aus IVF-Blastocysten gewonnen wurden. Klar ist lediglich, dass mit dieser Methode ausschließlich weibliche embryonale Stammzellen gewinnbar sind, jedoch keine männlichen. Es ist auch vorstellbar, dass mit dieser Methode für Patientinnen genetisch identische Stammzell-Linien angelegt werden könnten, um daraus immunologisch kompatibles Zellmaterial herstellen zu können. Voraussetzung wäre lediglich, dass die Patientin ihre eigenen Eizellen hierfür bereitstellen könnte. Somit könnte diese Methode möglicherweise für Frauen eine Alternative zum "therapeutischen Klonen" (s. Kap. 4.3) darstellen (Holden 2002). Die Effizienz des Verfahrens ist jedoch gering, so dass – ebenso wie beim "therapeutischen Klonen" – wahrscheinlich eine große Zahl von Eizellen benötigt würde, um eine embryonale Stammzell-Linie anlegen zu können. Zudem ist nicht auszuschließen, dass diese Stammzell-Linien, die aus parthenogenetisch erzeugten Embryonen gewonnen wurden, und daraus abgeleitete Differenzierungsprodukte Abnormalitäten aufweisen könnten, die durch das hohe Maß an Homozygotie und das fehlende väterliche Imprinting des Genoms bedingt wären (Trounson 2002). Eine weitere alternative Methode zur Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen könnte der ooplasmatische Transfer sein. Bei dieser Technik wird das Cytoplasma einer Eizelle in eine Körperzelle eingebracht. Man erhofft sich durch den ooplasmatischen Transfer, dass durch die Injektion des Ooplasmas eine Reprogrammierung der adulten Zelle induziert werden kann (Davies 2001; Westphal 2001). Zurzeit ist unklar, welcher Stand bei der Erforschung dieser Methode zur Gewinnung von Stammzellen erzielt worden ist. 4.6 Adulte Stammzellen Im Gegensatz zu den embryonalen Stammzellen, die durch ihre Herkunft eindeutig definiert sind, beruht die Charakterisierung von adulten Stammzellen (auch als gewebespezifische Stammzellen bezeichnet) hauptsächlich auf ihren funktionellen und experimentell beschreibbaren Eigenschaften. Sie werden in der Entwicklungsbiologie schon seit vielen Jahren untersucht (Robey 2000). So ist seit langem bekannt, dass in ausdifferenzierten Geweben Stammzellen vorliegen, denen im Körper die Funktion der dauerhaften Aufrechterhaltung der Gewebefunktion sowie die Reparatur nach Schädigungen zukommt. Die am besten charakterisierten adulten Stammzellen sind die des Blut bildenden Systems, die so genannten hämatopoetischen Stammzellen (Weissman 2000). Sie sind auch diejenigen adulten Stammzellen, die am häufigsten für therapeutische Zwecke beim Menschen eingesetzt wer- 51 den. Seit Ende der 1960er Jahre werden Transplantationen von hämatopoetischen Stammzellen zur Heilung schwerer Erkrankungen des Blut bildenden Systems sowie bei der Behandlung bestimmter chemo- und strahlenempfindlicher Krebserkrankungen eingesetzt und haben große klinische Bedeutung erlangt (s. auch Kap. 4.6.1.2 und 5.7.2). 4.6.1 Verfahren zur Gewinnung adulter Stammzellen 4.6.1.1 Allgemeines In den letzten Jahren wurde deutlich, dass adulte Stammzellen in einer Vielzahl von Geweben vorkommen, so z. B. in Gehirn, Knochenmark, Blut, Blutgefäßen, Skelettmuskel, Haut, Darmschleimhaut, Augenhornhaut, Augennetzhaut, Zahnpulpa, Leber und Bauchspeicheldrüse. Somit kommen sie in Geweben vor, die entwicklungsbiologisch auf alle drei embryonalen Keimblätter zurückgehen, und sogar in Organen, wo man sie nicht vermutet hatte, so zum Beispiel auch im zentralen Nervensystem (National Institutes of Health 2001, S. ES-6). Adulte Stammzellen sind nur in sehr geringer Anzahl in adulten Geweben vorhanden. Zudem wird vermutet, dass ihre Zahl mit zunehmender Alterung des Lebewesens abnimmt (Enquete-Kommission Recht Und Ethik Der Modernen Medizin 2001, S. 12). Deshalb müssen adulte Stammzellen für eine eingehende Untersuchung zumindest angereichert, besser noch isoliert werden. Protokolle zur Anreicherung dieser Stammzellen beruhen meist auf der Sortierung fluoreszenzmarkierter Zellen, die es ermöglicht, diejenigen Zellen zu selektieren, die bestimmte Oberflächenproteine exprimieren. Die Anreicherungs- und Isolierungsverfahren werden jedoch dadurch in ihrer Leistungsfähigkeit begrenzt, dass zurzeit ein deutlicher Mangel an geeigneten Markern besteht, nach denen selektiert werden könnte. Daher ist es wünschenswert, spezifische Oberflächenmarker dieser Zellen zu identifizieren, die es ermöglichen, adulte Stammzellen definitiv zu identifizieren, sie über Gewebe hinweg zu vergleichen und sie von anderen Zellen zu unterscheiden (Blau et al. 2001). Um adulte Stammzellen für mögliche klinische Anwendungen zu gewinnen, müssen sie aus möglichst gut zugänglichen Geweben angereichert werden. Am besten etabliert ist die Gewinnung der Blut bildenden Stammzellen aus Knochenmark, peripherem Blut oder Nabelschnurblut (s. Kap. 4.6.1.2 und 4.6.1.3). Aber auch andere Quellen können genutzt werden. So konnten beispielsweise aus Fettgewebe, das in der plastischen Chirurgie nach Fettabsaugungen zur Verfügung stand, mesenchymale Stammzellen gewonnen werden, die zu Knorpel-, Knochen-, Muskeloder Sehnenzellen differenzieren können (Zuk et al. 2001). Für Forschungszwecke 52 wurden neuronale (s. Kap. 4.6.1.5). 4.6.1.2 Stammzellen sogar aus Gehirnbiopsien angereichert Gewinnung Blut bildender Stammzellen Diejenigen adulten Stammzellen, die am besten charakterisiert sind, sind zweifellos die hämatopoetischen Stammzellen, die die Fähigkeit besitzen, alle Zellen des Blutes hervorzubringen. Es wird angenommen, dass einige 100-1000 dieser Stammzellen ausreichen, die gesamte Blutbildung eines Menschen ein Leben lang zu gewährleisten. Verfahren zur Gewinnung dieser Stammzellen sind gut etabliert und werden seit Jahrzehnten klinisch angewendet, um schwere Erkrankungen des Blut bildenden Systems sowie bestimmte chemo- und strahlenempfindliche Krebserkrankungen zu behandeln. Beispiele hierfür sind Leukämien, Lymphome, Aplastische Anämie, Thalassämie, Morbus Gaucher, sowie bestimmte Autoimmunerkrankungen. Die Behandlung beruht auf dem Prinzip, in den Patientinnen und Patienten zunächst die krankhaft veränderten Blutzellen und ihre Vorläufer durch Bestrahlung und Chemotherapie zu zerstören und anschließend die Blutbildung durch die Transfusion gesunder Blut bildender Stammzellen wieder neu aufzubauen. Die Stammzellen finden ihren Weg ins Knochenmark der Empfängerin bzw. des Empfängers über die Blut- und Lymphbahnen selbst (Swisstransplant Working Group Blood and Marrow Transplantation 2000). Um Blut bildende Stammzellen für eine Transplantation zu gewinnen, stehen heute verschiedene Quellen zur Verfügung: • Transplantation von Knochenmark, das Blut bildende Stammzellen enthält, • Transplantation von Blut bildenden Stammzellen, die aus peripherem Blut isoliert wurden, • Transplantation Kap. 4.6.1.3), • Transplantation fetaler Leberzellen. von neonatalen Stammzellen aus Nabelschnurblut (s. Zunächst wurde in den 1960er Jahren die Knochenmarkstransplantation entwickelt. Unter Narkose wird der Beckenknochen des Spenders mehrmals punktiert, wobei etwa ein halber Liter der Knochenmarksflüssigkeit abgezapft wird. In den 1990er Jahren konnte die Gewinnung von Blut bildenden Stammzellen aus dem peripheren Blut etabliert werden, eine spenderfreundlichere Methode, die keine Vollnarkose erfordert. Durch Behandlung der spendenden Person mit einem gentechnisch hergestellten Wachstumsfaktor werden Blut bildende Stammzellen zur Teilung und Vermehrung veranlasst und können dann in einem mehrstündigen Prozess durch Zellseparatoren aus dem Blut herausgefiltert werden (so genannte Zytapherese). 53 Protokolle zur Anreicherung dieser Stammzellen beruhen meist auf der Sortierung fluoreszenzmarkierter Zellen, die es ermöglicht, diejenigen Zellen zu selektieren, die bestimmte Oberflächenproteine exprimieren. In einem weiteren Schritt werden in der Regel diejenigen Zellen aussortiert, die Proteine exprimieren, die charakteristisch für reife hämatopoetische Zellen sind. Auf diese Weise können Stammzellpopulationen isoliert werden, in denen mehr als 80 % der Zellen das Potenzial besitzen, Blut zu rekonstituieren. Damit sind Anreicherungsfaktoren bis zum zehntausendfachen erreicht (Blau et al. 2001). 4.6.1.3 Gewinnung von Blut bildenden Stammzellen aus Nabelschnurblut (neonatale Stammzellen) Eine weitere Möglichkeit der Gewinnung von Blut bildenden Stammzellen ist deren Isolierung aus dem Blut der Nabelschnurvene. Weil das Nabelschnurblut erst nach der Durchtrennung der Nabelschnur entnommen wird, ist damit in der Regel keine Gefahr für das Neugeborene verbunden. Zwar ist die Konzentration von Stammzellen im Nabelschnurblut höher als in allen anderen Quellen für Blut bildende Stammzellen. Weil aber das Blutvolumen klein ist, das aus der Nabelschnur entnommen werden kann, kann jeweils nur eine geringe Anzahl an neonatalen Stammzellen isoliert werden. Deshalb können bisher nur Kinder und junge Erwachsene bis 40 kg damit behandelt werden. In der Entwicklung ist die Vermehrung dieser neonatalen Stammzellen im Labor (Expansion), steht für den klinischen Einsatz jedoch noch nicht zur Verfügung. Nabelschnurblut wird in Nabelschnurblutbanken gelagert, deren Dateien in Europa im EUROCORD vernetzt sind. Die in diesen Blutbanken gelagerten Stammzellen stehen prinzipiell allen Patienten, für die eine solche Stammzelltherapie in Frage käme, zur Verfügung. Dem gegenüber besteht auch die Möglichkeit, Nabelschnurblut von Privatunternehmen ausschließlich für die eigenen Familienmitglieder einlagern zu lassen (Schmidt 2000, s. auch Kap. 6.1). 4.6.1.4 Gewinnung von adulten Stammzellen aus abortierten Embryonen und Feten (fetale Stammzellen) Aus toten Embryonen oder Feten nach Schwangerschaftsabbruch oder Fehlgeburt können nicht nur primordiale Keimzellen isoliert werden, um EG-Zellen zu gewinnen (s. Kap. 4.4), sondern auch adulte Stammzellen. Wegen ihrer Herkunft aus Embryonen oder Feten werden sie auch als fetale Stammzellen bezeichnet. Weltweit werden seit etwa 10 Jahren Forschungsarbeiten unter Verwendung von fetalem Nervengewebe mit dem Ziel betrieben, eine Zelltherapie für die Parkinson'sche Krankheit zu etablieren (s. auch Kap. 5.4.1). Dieses fetale Nervengewebe wird aus den Gehirnanlagen isoliert und enthält offenbar auch gewebespezifische Stammzellen: so konnten humane Stammzellen aus dem fetalen Hirn gewonnen werden, die nach Injektion in eine neugeborene immuntolerante Maus Glia- und Nervenzel- 54 len in allen Hirnteilen gebildet haben, ohne dass eine Bildung von Tumoren oder andere Fehlentwicklungen festgestellt werden konnten (Uchida et al. 2000). Fetales Nervengewebe wird im Rahmen klinischer Versuche in das Gehirn von Parkinsonpatienten transplantiert, wo es durch die Synthese des Neurotransmitters Dopamin dazu beitragen soll, die durch die Krankheit ausgefallenen Zellfunktionen wiederherzustellen. Wegen der schwierigen Isolierbarkeit des fetalen Nervengewebes werden pro Patient zurzeit etwa 6-16 menschliche Feten benötigt. Ob durch die Transplantation fetaler Nervenzellen tatsächlich eine Verbesserung der Krankheitssymptome bei den so behandelten Patienten erreicht werden kann, die ursächlich auf das Zelltransplantat zurückzuführen ist, ist Gegenstand der aktuellen Forschung (Hüsing et al. 2001, S. 122ff., s. auch Kap. 5.4.1). Im Gegensatz zur Gewinnung von EG-Zellen (vgl. Kap. 4.4) sind bei der Gewinnung von fetalen Stammzellen mehrere Embryonen oder Feten aus zeitgleichen Schwangerschaftsabbrüchen erforderlich (Enquete-Kommission Recht Und Ethik Der Modernen Medizin 2001, S. 13). 4.6.1.5 Gewinnung und Charakterisierung adulter Stammzellen am Beispiel des Nervensystems Zur fetalen Entwicklung des Gehirns tragen multipotente Stammzellen bei (s. auch Kap. 4.6.1.4), von denen sich Vorläuferzellen für die Nervenzellen sowie Vorläuferzellen für die Gliazellen, Astrozyten und Oligodendrozyten ableiten. Die Nervenzellen oder Neurone sind für das Entstehen und Weiterleiten von chemischen und elektrischen Signalen verantwortlich. Die Astrozyten unterstützen die Neurone mechanisch und metabolisch, sie machen 70-80 % der gesamten Zellmasse des erwachsenen Gehirns aus. Die Oligodendrozyten bilden das Myelin, das die Fortsätze der Nervenzellen elektrisch isoliert und für eine effiziente Reizleitung verantwortlich ist. Lange Zeit galt die Auffassung, dass nach einem bestimmten Alter keine Regeneration des Gehirns durch Zellteilung mehr stattfindet. Vor diesem Hintergrund war es eine wichtige Erkenntnis, dass Stammzellen sogar im Gehirn von erwachsenen Säugetieren vorkommen. Diese Auffassung hat sich erst in den letzten fünf Jahren durchgesetzt. Mittlerweile kennt man im zentralen Nervensystem der Nagetiere und des Menschen zwei Regionen, den Gyrus dentatus des Hippocampus14 und die subventrikuläre/ventrikuläre Zonen (die letzteren befinden sich entlang der flüssigkeitsgefüllten Hohlräume im Hirn), in denen Stammzellen vorkommen, die sich kontinuierlich und mit hoher Rate erneuern (Gage 2000). Ob es auch andere Regionen im 14 Der Hippocampus ist evolutionär einer der ältesten Teile des Großhirns. Ihm wird eine Funktion bei der Gedächtnisbildung zugeschrieben. 55 Zentralnervensystem gibt, in denen Zellen mit niedrigeren Proliferationsraten vorkommen, bleibt zu klären. Die Stammzellen aus den bekannten Regionen können isoliert werden. Es ist nun erstmals gelungen neuronale Stammzellen aus der periventrikulären Zone des Gehirn der adulten Maus nicht nur zu isolieren, sondern auch von einer Ausgangszelldichte von 0,3 % im Gewebe auf 80 % in Kultur anzureichern (Rietze et al. 2001). Nicht nur für die Maus, auch für den Menschen konnte gezeigt werden, dass im menschlichen Hippocampus lebenslang Zellteilung stattfindet, die zur Bildung von Nervenzellen und Astrozyten beiträgt (Eriksson et al. 1998). In einer Fortsetzung dieser Arbeit ist es gelungen neuronale Vorläufer aus Biopsien von menschlichem Hippocampus zu isolieren und zu kultivieren (Roy et al. 2000). Auch Postmortem konnten aus dem menschlichen Hirn neuronale Vorläuferzellen gewonnen und kultiviert werden (Palmer et al. 2001). Dann kann in vitro in Gegenwart bestimmter Wachstumsfaktoren ihre Differenzierung in die drei oben beschriebenen Zelltypen untersucht werden (Weissman et al. 2001). Die Bedeutung der Stammzellen für die normale Hirnfunktion ist noch nicht geklärt. Eine Möglichkeit besteht darin, dass eine limitierte Fähigkeit zur Selbsterneuerung wichtig für normale Funktionen wie Lernen und Gedächtnisbildung ist (Gage 2000). 4.6.2 Eigenschaften von adulten Stammzellen 4.6.2.1 Teilungsfähigkeit Adulte Stammzellen zeichnen sich durch eine langfristige Fähigkeit zur Selbsterneuerung aus und durch die Fähigkeit, differenzierte Tochterzellen zu bilden, die innerhalb eines Organs spezifische Funktionen übernehmen. Die Gesamtheit aller miteinander abgestimmten Zellfunktionen bilden wiederum die Grundlage für die Organfunktion. Die adulten Stammzellen sind lebenslang für die Homöostase, d. h. für die Aufrechterhaltung der Funktion und je nach Organ auch für die Regeneration nach Krankheit und Verletzung verantwortlich. Ihre in vivo beobachtbare Teilungsfähigkeit variiert entsprechend der Anforderung der einzelnen Organe. Zum Beispiel erneuert sich die menschliche Epidermis, die äußere Hautschicht, alle zwei Wochen, was eine enorme Selbsterneuerung der epidermalen Stammzellen erfordert. Dementsprechend unterschiedlich ist auch die in vitro-Vermehrbarkeit von angereicherten adulten Stammzellen. Während die Vermehrungsfähigkeit von hämatopoetischen Stammzellen in vitro sehr gering ist, weisen mesenchymale Stammzellen 56 aus dem Knochenmark ein erhebliches Vermehrungspotenzial auf, und auch Stammzellen aus Nabelschnurblut und der Haut lassen sich deutlich besser vermehren als hämatopoetische Stammzellen (Enquete-Kommission Recht Und Ethik Der Modernen Medizin 2001, S. 13). Ein therapeutischer Einsatz erfordert jedoch eine ausreichende Vermehrungsfähigkeit der Stammzellen in der Zellkultur. Es wird damit gerechnet, dass es sich als schwierig erweisen wird, die in vivo vorgefundene Teilungshäufigkeit in vitro signifikant zu verändern, da im Körper eine Reihe von Kontrollmechanismen vorgesehen sind, um eine maligne Entartung dieser adulten Stammzellen zu verhindern. Auf der anderen Seite verringert diese Eigenschaft der Zellen auch die Gefahr der Tumorbildung bei ihrer therapeutischen Verwendung (Enquete-Kommission Recht Und Ethik Der Modernen Medizin 2001, S. 13). 4.6.2.2 Gewebespezifische Differenzierungsfähigkeit, Uni- und Multipotenz Lange Zeit schrieb man nur embryonalen Stammzellen eine Pluripotenz zu, wohingegen adulte Stammzellen in ihrem Differenzierungs- und Regenerationspotenzial auf das desjenigen Gewebes beschränkt zu sein schienen, in denen sie vorlagen. Sie wurden als unipotent, höchstens multipotent eingeschätzt. Dieser "klassischen" Auffassung zufolge erfolgt die Differenzierung einer adulten Stammzelle entlang eines wohldefinierten Pfades, der linear und irreversibel verläuft und schließlich in einem vollständig differenzierten Zelltyp resultiert. Die differenzierten Zellen leiten sich meist nicht direkt, sondern in einem mehrstufigen Differenzierungsprozess von den adulten Stammzellen ab. Zunächst teilt sich eine Stammzelle in eine oder mehrere so genannte Vorläuferzellen, die bereits einem bestimmten Differenzierungsweg verpflichtet sind, aber noch nicht alle Eigenschaften der vollständig differenzierten Zellen besitzen, die sich von ihnen ableiten. Somit würden adulte Stammzellen und daraus hervorgehende Vorläuferzellen den einmal eingeschlagenen Differenzierungsweg nicht mehr verlassen. Diese Differenzierung ist am besten für hämatopoetische Stammzellen des Knochenmarks untersucht, die alle Zellen des Blutes hervorzubringen vermögen. 4.6.2.3 Untersuchungsmethoden zur Charakterisierung des Differenzierungsverhaltens von adulten Stammzellen Die Charakterisierung einer adulten Stammzelle kann man im Organismus dadurch vornehmen, dass man sie genetisch markiert und die Verteilung der genetischen Marker auf die Tochterzellen verfolgt. Dieser Ansatz wurde im Nervensystem mit Erfolg durchgeführt und erlaubt trotz der Komplexität des Gewebes die Abstammung von Zellen zu untersuchen (Cepko et al. 2000). Alternativ kann man die zu charakterisierenden Zellen prospektiv isolieren und in der Kultur ihre Fähigkeit 57 untersuchen, unter bestimmten Bedingungen, zum Beispiel in der Gegenwart eines Wachstumsfaktors, Vorläuferzellen und differenzierte Zellen zu bilden. Dabei ist es wichtig zu erwähnen, dass nur mit vollständig gereinigten Zellen, die als so genannte Stammzell-Klone vorliegen, eindeutige Aussagen über die Differenzierungsfähigkeit der von ihnen abgeleiteten und mit ihnen genetisch identischen Zellen gemacht werden können: ein experimentell nicht leicht zu erreichendes Ergebnis. Denn sobald ein Gemisch von Stammzellen und Vorläuferzellen vorhanden ist, lassen sich Differenzierungspotenziale nicht mehr eindeutig zuordnen, weil eine Unterscheidung zwischen Stammzelle und Vorläuferzelle nicht immer möglich ist. Hierfür sind spezifische molekulare Marker für ihre Identifizierung, Isolierung und Charakterisierung noch nicht bekannt (Fuchs et al. 2000). Somit ist die Charakterisierung der spezifischen Eigenschaften von adulten Stammzellen schwierig und technisch anspruchsvoll. Dies hat folgende Gründe (Blau et al. 2001): • die geringe Anzahl, in der adulte Stammzellen in den Geweben vorliegen, • die Heterogenität15 und • die technischen Schwierigkeiten, die Stammzellen zu identifizieren und zu verfolgen, zu welchen Zellen sie sich weiterentwickeln. 4.6.2.4 Plastizität, Transdifferenzierung Nach neueren wissenschaftlichen Erkenntnissen muss die in Kapitel 4.6.2.2 dargelegte traditionelle Auffassung einer adulten Stammzelle, die sich ausschließlich entlang eines festgelegten Pfades differenziert, jedoch erweitert werden. Diese Forschungsarbeiten belegen, dass adulte Stammzellen in mehreren experimentellen Ansätzen in vitro oder in vivo eine unerwartet breite Differenzierungsfähigkeit gezeigt haben. Diese Phänomene werden mit den Begriffen "Plastizität" und "Transdifferenzierung" umschrieben (Blau et al. 2001). Das Phänomen der Transdifferenzierung wird hier ausführlicher besprochen, da es einerseits für die Grundlagenforschung wichtige neue Fragen bezüglich der Identität und des Charakters von adulten Stammzellen aufwirft und andererseits – sollte es sich als physiologisches, d. h. als ein natürliches Phänomen erweisen – neue therapeutische Ansätze eröffnen könnte. Im folgenden werden zunächst einige wichtige Arbeiten zu diesem Phänomen im Mausmodell und beim Menschen angeführt. Anschließend wird die korrekte Beweisführung für das Vorliegen einer Transdifferen15 Aus der beobachteten Heterogenität derjenigen Zellen, die als Stammzellen fungieren können, wird auf das in Kapitel 4.6.2.5 dargestellte Konzept geschlossen, "Stammzelle" weniger als zelluläre Einheit, sondern vielmehr als Funktion aufzufassen, die von unterschiedlichen Zelltypen ausgeübt werden kann Blau, H. M.; Brazelton, T. R.; Weimann, J. M. (2001): The evolving concept of a stem cell: entity or function? In: Cell 105, Nr. 7, S. 829-841. 58 zierung und dann die noch offenen Fragen bezüglich der beschriebenen Resultate dargelegt. Das Phänomen der Plastizität bzw. Transdifferenzierung adulter Stammzellen ist seit Jahrzehnten bekannt. Experimentelle Daten stammten zunächst aus Versuchen, in denen Plastizität nach Gewebeschädigung, Kerntransplantation oder Zellfusion zu beobachten war, also in der Regel unter Bedingungen, auf die eine adulte Stammzelle in ihrem natürlichen Kontext normalerweise nicht treffen würde. Aus diesen Experimenten lässt sich ableiten, dass der differenzierte Status in adulten Säugerzellen im Allgemeinen nicht durch ein zelleigenes Programm festgelegt und irreversibel ist. Vielmehr wird es durch Signale aus der Umgebung bestimmt, z. B. durch das Verhältnis von Regulatoren, die in der Zelle vorliegen. Somit wird der Differenzierungsstatus durch einen dynamischen aktiven Prozess bestimmt, der ständiger Regulation bedarf (Blau et al. 2001; Clarke et al. 2001). Transdifferenzierung wurde in Mäusen beobachtet, die gentechnisch so verändert waren, dass sie an einer Stoffwechselkrankheit leiden, die eine Leberdegeneration zur Folge hat. Diese monogenetisch verursachte Krankheit kommt auch beim Menschen vor. Die Tiere wurden mit gereinigten Blutstammzellen von gesunden Spendertieren behandelt. Die transplantieren Zellen trugen einerseits zum Blutbild der Empfängertiere bei und andererseits transdifferenzierten sie zu Leberzellen, die auf Grund ihrer korrekten genetischen Ausstattung den Leberstoffwechsel normalisierten, was wiederum zu einer Gesundung der behandelten Tiere führte (Lagasse et al. 2000). Da Blutstammzellen entwicklungsbiologisch vom Mesoderm abstammen, während sich das Leberepithel vom Endoderm ableitet (vgl. Tab. 3.1), vermochten sich die transplantierten Blutstammzellen also zu Zelltypen zu entwickeln, die entwicklungsbiologisch ihren Ursprung in einem anderen Keimblatt haben. Bemerkenswerterweise hat auch die Postmortem-Untersuchung von mit Knochenmarkstransplantaten behandelten Patienten ergeben, dass transplantierte Blutstammzellen zu Leberzellen differenzierten und in großer Anzahl zur Regeneration der Leber beigetragen hatten (Theise et al. 2000). Eine wichtige Studie in der Maus hat gezeigt, dass durch eine Abfolge von Transplantationsschritten die Differenzierung einer einzelnen Blutstammzelle zu Epithelzellen der Leber, der Lunge, des Verdauungstrakts und der Haut im Tier nachgewiesen werden kann (Krause et al. 2001). Zur Transdifferenzierung von im Knochenmark enthaltenen Stammzellen zu Herzmuskelzellen s. auch Kap. 5.5.1. In einer der ersten Publikationen zum Phänomen der Transdifferenzierung konnte gezeigt werden, dass neuronale Stammzellen zur Bildung von Blutstammzellen in Mäusen beitragen konnten, deren eigenes Blut bildendes System durch Bestrahlung zerstört worden war (Bjornson et al. 1999). Neueren Untersuchungen zufolge ist die Fähigkeit von neuralen Stammzellen der Maus zur Blutbildung beizutragen wohl 59 nur eine sehr selten auftretende Eigenschaft, die nur beobachtet werden kann, wenn genetische und epigenetische Veränderungen vorliegen (Morshead et al. 2002). Von einzelnen Zellen abgeleitete Aggregate von neuronalen Vorläuferzellen aus dem Hirn erwachsener Mäuse, so genannte "Neurosphären" wurden in Blastocysten injiziert. Diese Zellen waren in der Lage sich in den entwickelnden Embryo zu integrieren und zur Bildung aller Keimblätter beizutragen (Clarke et al. 2000). Dies legt eine Pluripotenz dieser adulten Stammzellen nahe. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass bei adulten Stammzellen der Maus bzw. des Menschen folgende Transdifferenzierungen beobachtet wurden (Clarke et al. 2001): • Differenzierung von Knochenmarkszellen bzw. von hämatopoetischen Stammzellen aus Blut zu Herzmuskelzellen (Orlic et al. 2001), Skelettmuskelzellen (Gussoni et al. 1999), Leberzellen (Krause et al. 2001; Lagasse et al. 2000), • Differenzierung von Muskelvorläuferzellen zu Blutzellen (Jackson et al. 1999), • Differenzierung von neuronalen Stammzellen zu Blutstammzellen16 (Bjornson et al. 1999) und Skelettmuskelzellen (Galli et al. 2000) sowie Beteiligung an der Bildung vielfältiger Zelltypen nach Injektion in Embryonen (Clarke et al. 2000). Aus den meisten zurzeit vorliegenden experimentellen Befunden zur Transdifferenzierung adulter Stammzellen lässt sich jedoch nicht eindeutig ableiten, ob diese Zellen unter den gegebenen Bedingungen tatsächlich als pluripotent einzustufen sind. Es kann meist nämlich nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachteten differenzierten Zelltypen nicht auf eine einzige pluripotente Zelle zurückzuführen sind, sondern auf mehrere determinierte Vorläuferzellen (Pera 2001; Anderson et al. 2001). Deshalb ist die vollständige Beweisführung zur Transdifferenzierung einer Stammzelle erst dann gegeben, wenn man sie als Zellklon aus ihrem Ursprungsorgan gereinigt, ihr angestammtes Differenzierungspotenzial nachgewiesen hat und in der Folge zeigen kann, dass sie nach Transplantation in ein ihr fremdes Organ differenzierte Tochterzellen bildet, die dem fremden Organ entsprechen und in ihm funktionell sind. Diesen Ansprüchen genügen nur wenige der vorliegenden Arbeiten zur Transdifferenzierung (Morrison 2001; Weissman et al. 2001). Die zentralen Fragen zur Transdifferenzierung lauten daher (Weissman et al. 2001): • Welches ist der Umfang der beobachteten Transdifferenzierung? Sind wirklich Zellen mit neuen funktionellen Eigenschaften entstanden oder ist es nur ein 16 Siehe hierzu jedoch einschränkend Morshead, C. M.; Benveniste, P.; Iscove, N. N. et al. (2002): Hematopoietic competence is a rare property of neural stem cells that may depend on genetic and epigenetic alterations. In: Nature Medicine 8, Nr. 2, S. 268-273. 60 partieller Identitätswechsel, der sich in der Expression einiger neuer Markergene äußert? • War die verwendete adulte Stammzellpopulation wirklich rein oder können in der Zellpopulation Vorläuferzellen enthalten gewesen sein, die nicht identifiziert wurden und von der sich die Tochterzellen mit anderen Eigenschaften abgeleitet haben? • Wurde die Transdifferenzierung nur durch die in vitro-Kultivierung der Stammzellen provoziert, oder gibt es auch Hinweise darauf, dass sie auch ohne den künstlichen Zwischenschritt der Kultivierung bei denselben Zellen im Organismus erfolgt? • Anschließend an die 2. Frage muss geklärt werden, ob das Phänomen der Transdifferenzierung eine Eigenschaft der gesamten Stammzellpopulation oder nur einer kleinen Subpopulation ist, bzw. ob sich in allen Organen eine kleine, bislang nicht identifizierte Population von multipotenten Stammzellen befindet, die je nach extrazellulärem Signal verschiedene Differenzierungswege einschlagen können. In der Diskussion für eine solche zirkulierende, multipotente, vielleicht sogar pluripotente Stammzellpopulation sind die Blut bildenden Stammzellen (Blau et al. 2001). Insbesondere für Stammzellen, die aus dem Knochenmark gewonnen wurden, ist mehrfach belegt, dass sie einen Mehrstufenprozess durchlaufen können, der Migration, Umwandlung in einen neuen Phänotyp und Expression von Funktionen umfasst, die charakteristisch für das Gewebe sind, in dem sie sich nunmehr angesiedelt haben. Zurzeit wird untersucht, welche Faktoren, die von geschädigtem Gewebe freigesetzt werden, Stammzellen dazu bringen, dieses bestimmte Gewebe aufzusuchen. Wachstums- und Differenzierungsfaktoren innerhalb des Gewebes bestimmen dann, welche Gene in den Stammzellen aktiviert werden. Diese Signale und Faktoren werden sich in Abhängigkeit vom Gewebe, dem Ausmaß der Verletzung und den involvierten Stammzellen unterscheiden. Die Faktoren, die die Wanderung von Stammzellen induzieren, können gewebespezifisch sein oder generell bei Schädigungen auftreten. (Blau et al. 2001) schlagen vor, zur weiteren Klärung dieser Fragen zur Transdifferenzierung die Kriterien zu vereinheitlichen, mit denen nachgewiesen wird, ob eine solche Transdifferenzierung. Zu diesen Kriterien zählen (Blau et al. 2001): • Nachweis, dass ein zuvor stilles Gen, das spezifisch für den neuen Zelltyp ist, in der betreffenden Zelle exprimiert wird. Noch aussagekräftiger ist der Nachweis, dass mehrere Proteine, die charakteristisch für den bestimmten Zelltyp sind, synthetisiert werden. Dies wird in der Regel durch immunologischen Nachweis in Verbindung mit Mikroskopie oder fluoreszenzaktivierter Zellsortierung (FACS) nachgewiesen. In einem ersten Schritt sind diese Eigenschaften in Gewebekulturen nachzuweisen, aussagekräftiger ist der Nachweis in intaktem Gewebe in vivo. Dies erfordert sehr ausgefeilte und empfindliche Methoden, um 61 nachzuweisen, dass diese Expressionsänderungen tatsächlich in ein und derselben Zelle stattgefunden haben. • Das zweite Kriterium für den Nachweis der Transdifferenzierung ist, dass die Zellen sehr gut in die Gewebestruktur integriert sind und morphologisch von ihren Nachbarzellen, die ja dem Wirt entstammen, unterscheidbar sind. • Das dritte Kriterium ist ein funktioneller Test. Beispiele hierfür sind die Produktion eines fehlenden Enzyms in einer ansonsten letalen Mangelmutante, das synchrone Kontrahieren von Stammzellen, die in Herzgewebe übertragen wurden, die Beteiligung einer neuronalen Stammzelle an der Generierung von Aktionspotenzialen in Antwort auf entsprechende Signale und das Auftreten synaptischer Potenziale, die die Verbindung mit anderen Neuronen anzeigen. Der Schwerpunkt der bisherigen Forschung lag und liegt darauf, stringent nachzuweisen, dass adulte Stammzellen Transdifferenzierungen durchlaufen können. Dabei handelt es sich durchweg um seltene Ereignisse. Künftig kann sich die Forschung verstärkt der Frage zuwenden, wie dieses seltene Phänomen gezielt herbeigeführt werden kann, um es für eine therapeutische Anwendung auszunutzen. 4.6.2.5 Sich wandelnde Auffassung von adulten Stammzellen: zelluläre Einheit oder Funktion Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass sich in den letzten Jahren die Auffassung dessen wandelt, was eine adulte Stammzelle ist. Die "klassische" Auffassung, nach der eine adulte Stammzelle eine bestimmte, beschreibbare Zelle ist, die sich innerhalb ihrer Gewebespezifität entlang eines wohldefinierten, irreversiblen Pfades auszudifferenzieren vermag, dürfte nur einen kleinen Ausschnitt der Eigenschaften von adulten Stammzellen beschreiben. Ein neueres, teilweise noch hypothetisches Konzept von adulten Stammzellen umfasst folgende zusätzliche Elemente: Demnach sind zumindest einige Stammzellen in adulten Geweben in hohem Maße plastisch und in einer entsprechenden Mikroumgebung äußerst wandlungsfähig (Clarke et al. 2001). Adulte Stammzellen können nicht nur in denjenigen Geweben, in denen sie anzutreffen sind, lokal begrenzt aktiv werden, sondern können auch aus dem Blutstrom rekrutiert werden und sich an der Regeneration verschiedener Gewebe an entfernten Orten beteiligen. Im Extrem können sogar hoch spezialisierte Zelltypen in Geweben dazu in der Lage sein, ihren differenzierten Status zu verlieren und zum Stammzellpool beizutragen. Diese Erkenntnisse legen es nahe, eine adulte Stammzelle demnach nicht ausschließlich als eine bestimmte, eng umschriebene zelluläre Einheit zu verstehen. Vielmehr bezieht sich die zurzeit in der Entwicklung befindliche Auffassung einer adulten Stammzelle korrekterweise auf eine biologische Funktion, die in verschiedenen Zellen, sogar differenzierten Zellen induziert werden kann. Dies impliziert auch, dass die Entwicklung einer gegebenen Zelle nicht immer, wie bisher angenommen, linear verläuft, sondern dass es vielfältige Quellen 62 für Stammzellen gibt und vielfältige Wege, durch die ein Organismus spezifische Typen reifer differenzierter Zellen generieren kann (Blau et al. 2001). Aus dieser sich wandelnden Auffassung über adulte Stammzellen ergeben sich folgende Forschungsfragen, die zurzeit untersucht werden (Blau et al. 2001): • Was ist eine adulte Stammzelle? Kann sie als zelluläre Einheit beschrieben werden, oder ist sie vielmehr eine biologische Funktion, die in verschiedenen Zelltypen induziert werden kann? • Anhand welcher Marker lassen sich die Eigenschaften von adulten Stammzellen vertieft analysieren? Zurzeit ist ein erheblicher Mangel an geeigneten Markern zu verzeichnen, der eine differenzierte Untersuchung dieser Phänomene behindert. • Sind adulte Stammzellen nicht nur gewebespezifisch, sondern können sie auch zwischen verschiedenen Geweben durch den Blutstrom wandern? • Sind Stammzellen in Geweben eine bestimmte Untermenge an Zellen, die auf die Stammzellfunktion spezialisiert sind, oder können differenzierte Zellen in Geweben auch die Funktion einer Stammzelle aufnehmen? Falls Stammzellen eine abgrenzbare Population sind, impliziert dies, dass der Stammzellstatus aktiv aufrecht erhalten wird? Falls dem so ist, wie wird verhindert, dass sich diese Zellen differenzieren? Wenn sie differenziert sind, wie kann dieser spezialisierte Status wieder umgekehrt werden? • Was ist die physiologische Bedeutung und was sind die potenziellen klinischen Konsequenzen der jüngst demonstrierten Plastizität adulter Stammzellen? 4.6.3 Bewertung der Eigenschaften adulter Stammzellen im Hinblick auf therapeutische Anwendungen Blut, Haut und Knorpel bildende adulte Stammzellen des Menschen werden bereits in der Klinik angewendet. Die Blutstammzellen des Menschen sind die adulten Stammzellen, die man einerseits am besten charakterisiert hat und die andererseits eine erstaunliche Plastizität zu haben scheinen. Die Beweisführung ist jedoch noch lückenhaft. Falls sich die bislang experimentell beobachtete Transdifferenzierung in weiteren stringenten Arbeiten bestätigen sollte, so könnte man daran denken diese Zellen auch in einer autologen oder allogenen Therapie von anderen Erkrankungen als denen des Knochenmarks zu verwenden. Dabei kann man darauf aufbauen, dass man die Stammzellen des Blut bildenden Systems schon seit geraumer Zeit durch die Gabe von bestimmten Faktoren aus dem Knochenmark eines Spenders oder des Patienten selbst in dessen Blut mobilisieren und in ausreichenden Mengen für eine Therapie gewinnen kann (s. Kap. 4.6.1.2). Gelänge es, eine gezielte Transdifferenzierung der so gewonnenen adulten Stammzellen zu erreichen, könnte allogenes oder sogar autologes Zellmaterial für vielfältige Therapien bereitgestellt werden. 63 Zurzeit ist offen, ob man Blutstammzellen aus dem Knochenmark oder Nabelschnurblut in alle für eine Therapie erforderlichen Zell- und Gewebetypen gezielt differenzieren könnte. Adulte Stammzellen könnten aber auch aus anderen Geweben gewinnbar sein. Jedoch stellen die Seltenheit von adulten Stammzellen und die Schwierigkeit sie in ausreichenden Mengen zu isolieren bzw. in vitro zu vermehren, ein Hindernis für ihre therapeutische Anwendung dar. Außerdem ist zu berücksichtigen, dass bei Patienten möglicherweise nicht mehr genug bzw. ausreichend aktive adulte Stammzellen für eine therapeutische Anwendung gewinnbar sind, z. B. auf Grund des fortgeschrittenen Alters der Patienten oder der Schädigung der Stammzellen tragenden Gewebe durch die Krankheit. Auch in Fällen, in denen die Krankheit auf einem genetischen Defekt beruht, der auch in den Stammzellen vorliegt, dürfte die Anwendbarkeit diese therapeutischen Konzepts nicht gegeben sein. 4.7 Zusammenfassung Es gibt verschiedene Typen menschlicher Stammzellen, die sich nach ihrer Art der Gewinnung, in ihren Eigenschaften und in dem Ausmaß der damit verbundenen rechtlichen und ethischen Probleme unterscheiden. Eine Übersicht über die wichtigsten Aspekte gibt Tabelle 4.3. Bislang ist es nur bei wenigen Säugetierarten gelungen, embryonale StammzellLinien anzulegen. Die umfangreichsten Erfahrungen liegen mit embryonalen Stammzellen der Maus vor; seit wenigen Jahren sind auch embryonale StammzellLinien von nicht-humanen Primaten und des Menschen bekannt. Bislang liegen nur wenige Publikationen vor, in denen die menschlichen Stammzell-Linien eingehend – auch vergleichend mit denen der Maus oder nicht-humaner Primaten – charakterisiert werden. Dies ist unter anderem dadurch mitbedingt, dass weltweit bislang nur wenige Forschergruppen Zugang zu diesen menschlichen embryonalen StammzellLinien haben. Menschliche embryonale Stammzellen (ES- und EG-Zellen) zeichnen sich dadurch aus, dass sie sich dauerhaft im undifferenzierten Zustand in Zellkultur vermehren lassen und zudem dazu befähigt sind, unter geeigneten Bedingungen zu allen Zellund Gewebetypen, aus denen der menschliche Organismus aufgebaut ist, zu differenzieren. Diese Eigenschaft wird als Pluripotenz bezeichnet. Zur Klärung der Frage, ob menschliche embryonale Stammzellen möglicherweise auch zur Ganzheitsbildung, d. h. zur Bildung eines Individuums befähigt sein könnten und damit als totipotent einzustufen wären, liegen plausible, jedoch nur indirekte Hinweise aus Untersuchungen an anderen Säugetierarten vor, die nahelegen, dass keine Totipotenz vorliegt. Die bisherigen Untersuchungen an tierlichen Embryonen sprechen dafür, dass während der normalen Entwicklung des Menschen die Totipotenz auf die befruchtete Eizelle nach Kernverschmelzung und die aus den ersten Teilungs- 64 stadien hervorgegangenen Tochterzellen (wahrscheinlich bis zum Achtzellstadium) begrenzt ist. Weil ES- und EG-Zellen einem späteren Entwicklungsstadium entnommen werden, ist es unwahrscheinlich, dass sich in eine Gebärmutter transferierte ES- oder EG-Zellen zu einem Individuum weiterentwickeln können. Auch ES- und EG-Zellen der Maus sind hierzu nicht befähigt. Die experimentelle Erlangung direkter Hinweise auf das Vorliegen oder Fehlen von Totipotenz bei menschlichen embryonalen Stammzellen verbietet sich aus ethischen Gründen. Für die Gewinnung von menschlichen embryonalen Stammzellen können verschiedene Methoden eingesetzt werden. Bislang konnten menschliche embryonale Stammzellen durch zwei Methoden gewonnen werden: (1) Mindestens 78 Zell-Linien menschlicher embryonaler Stammzellen (ESZellen) wurden aus der inneren Zellmasse von Blastocysten gewonnen, die sich nach in vitro-Fertilisation entwickelten. Diese Art der Gewinnung ist in der Schweiz implizit verboten, da sie die Zerstörung des Embryos zur Folge hat. (2) Aus den primordialen Keimzellen abgetriebener menschlicher Embryonen und Feten wurden so genannte EG-Zellen gewonnen. Diese Art der Gewinnung embryonaler Stammzellen wäre die zurzeit einzige in der Schweiz rechtlich zulässige Methode, menschliche embryonale Stammzellen zu gewinnen. Zurzeit liegen nur wenige Publikationen zu den Eigenschaften der bisher etablierten menschlichen embryonalen Stammzellen vor. Sie lassen darauf schließen, dass sowohl ES- als auch EG-Zellen pluripotent sind, sich jedoch in ihrem Differenzierungsmuster und –verhalten voneinander sowie von embryonalen Stammzellen der Maus unterscheiden. Die konstatierten Unterschiede zwischen menschlichen und murinen embryonalen Stammzellen einerseits sowie menschlichen ES- und EGZellen andererseits müssen auf politischer Ebene im Hinblick auf folgende Fragen bewertet werden: • Sind (die in der Schweiz rechtlich zulässig gewinnbaren) menschliche EG-Zellen eine Alternative zu menschlichen ES-Zellen? Die bislang untersuchten menschlichen EG-Zellen weisen in Kultur eine geringere Vermehrungsfähigkeit als menschliche ES-Zellen auf. Zudem liegen in EG-Zellen wahrscheinlich eine Vielzahl epigenetischer Fehler vor, die durch das fehlende Imprinting in den Urkeimzellen bedingt sind. Ob EG-Zellen auf Grund der beobachteten Unterschiede zu ES-Zellen als Zell- und Gewebeersatz und als Alternative zu ES-Zellen ausscheiden, kann zurzeit nicht sicher beurteilt werden. • Kann – zumindest in der Grundlagenforschung – auf menschliche ES-Zellen verzichtet werden, da zentrale Forschungsfragen auch an ES-Zellen der Maus geklärt werden könnten? 65 • Reichen die bereits vorhandenen menschlichen ES-Zell-Linien für die weitere Stammzellforschung aus? Wenn ja, wäre künftig keine Zerstörung von menschlichen Embryonen zur Gewinnung von ES-Zell-Linien mehr erforderlich. Zwar stützt sich die Forschung an ES-Zellen der Maus weltweit nahezu ausschließlich auf nur 7-8 murine ES-Zell-Linien. Ob aber die Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen insbesondere für therapeutische Zwecke mit einer so geringen Zahl an Stammzell-Linien auskäme und ob die bereits etablierten ZellLinien die erforderlichen Eigenschaften aufweisen, ist zurzeit offen. Der Vorteil der embryonalen Stammzellen des Menschen gegenüber den adulten Stammzellen liegt in der Möglichkeit, große Mengen von Zellen unter standardisierten Bedingungen für therapeutische Zwecke gewinnen zu können. Weder für embryonale Stammzellen des Menschen noch der Maus ist es jedoch zurzeit möglich, die Zellen gezielt und vollständig zu therapeutisch nutzbaren Zellpräparaten zu differenzieren und aufzureinigen, in denen der gewünschte Zelltyp in reiner Form (d. h. ohne Verunreinigung durch andere differenzierte Zelltypen und durch nicht vollständig differenzierte Zellen) vorliegt. Es können lediglich Mischkulturen erhalten werden. Diese dürften jedoch für eine therapeutische Anwendung problematisch sein, da sie Risiken in Bezug auf die Sicherheit für den Patienten bergen. Es müssen also noch Methoden entwickelt werden, um den oder die gewünschten Zelltypen so gut wie möglich anzureichern und von unerwünschten Zelltypen zu trennen, um menschliche embryonale Stammzellen im Rahmen einer Zelltherapie nutzen zu können. Es ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten, menschliche embryonale Stammzellen auch über andere Methoden als die beiden oben dargestellten zu gewinnen. Bislang haben diese Arbeiten aber noch nicht zur Etablierung entsprechender menschlicher embryonaler Stammzell-Linien geführt, doch ist dies möglicherweise nur eine Frage der Zeit. • Bislang wurde nur für die Maus gezeigt, dass sich embryonale Stammzellen auch über den Weg des so genannten "Therapeutischen Klonens" gewinnen lassen. Hierbei wird der Zellkern einer differenzierten Körperzelle in eine entkernte Eizelle eingebracht und auf diese Weise in einen embryonalen Zustand reprogrammiert. Aus der sich anschließend entwickelnden Blastocyste können embryonale Stammzellen gewonnen werden. Diese Methode ist der einzige Weg, über den nach heutigem Kenntnisstand autologe embryonale Stammzellen gewinnbar werden könnten. Diese autologen Stammzellen wären für therapeutische Anwendungen von besonderer Bedeutung, da sie mit dem Patienten weitgehend genetisch identisch wären und daher wahrscheinlich nicht der Abstoßung unterlägen. Diese Methode wäre technisch anspruchsvoller als die ES-Zellgewinnung aus Blastocysten nach in vitro-Fertilisation, bräuchte zudem eine große Anzahl von menschlichen Eizellen, die aus Frauen mit einem risikobehafteten operativen Eingriff entnommen werden müssten und würde die Erzeugung und Zerstörung 66 von menschlichen Embryonen für jeden zu behandelnden Patienten erfordern. Zurzeit ist offen, inwieweit menschliche embryonale Stammzellen, die durch "Therapeutisches Klonen" gewonnen würden, als Zell- und Gewebeersatz verwendet werden können, da auf Grund der unvollständigen Reprogrammierung beim Zellkerntransfer das Vorliegen einer Vielzahl genetischer und epigenetischer Fehler wahrscheinlich ist. • Die parthenogenetische Aktivierung von menschlichen Eizellen sowie der ooplasmatische Transfer in Körperzellen sind weitere Wege, die zur Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen erforscht werden. Zurzeit ist unklar, inwieweit diese Methoden Bedeutung erlangen werden. Gewebespezifische, adulte Stammzellen kommen in vielen Geweben und Organen von Embryonen, Feten und geborenen Menschen vor. Die Gewinnung adulter Stammzellen ist schwierig, da diese Stammzellen in der Regel in geringer Zahl vorliegen und effiziente Verfahren zu ihrer Isolierung und Anreicherung vielfach noch nicht etabliert sind. Zudem können sie im undifferenzierten Zustand im Labor meist nur eingeschränkt vermehrt werden. Sie können zumindest innerhalb ihrer Gewebespezifität differenziert werden, möglicherweise aber auch darüber hinaus. Sie bieten das Potenzial, sowohl autologes als auch allogenes Zellmaterial für allfällige Zelltherapien zu liefern. Die Prozesse, die dem Phänomen der Transdifferenzierung und Retrodifferenzierung (Zurückverwandlung in ein pluripotentes Stadium) von gewebespezifischen Stammzellen zu Grunde liegen, sind im Detail weitgehend unbekannt. Es ist daher auch noch nicht möglich sie zu steuern. Unklar ist, inwieweit eine detaillierte Untersuchung der Mechanismen, die die Transdifferenzierung und Retrodifferenzierung steuern, an den adulten Stammzellen selbst erfolgen kann, oder ob man hierzu auf ES-Zellen zurückgreifen muss und wenn ja, ob dies zwingend menschliche ESZellen sein müssen, oder ob nicht auch ES-Zellen der Maus wesentliche Beiträge liefern könnten. Prinzipielle Machbarkeit der Methode für die Maus gezeigt; noch keine menschliche Zell-Linie bekannt noch keine menschliche Zell-Linie bekannt Prinzipielle Machbarkeit der Methode für die Maus und nicht-humane Primaten gezeigt; noch keine menschliche Zell-Linie bekannt aus innerer Zellmasse von Blastocysten nach Zellkerntransfer in entkernte Eizellen aus Zellen nach ooplasmatischem Transfer aus innerer Zellmasse von Blastocysten nach Parthenogenese Embryonale Stammzellen/ ooplasmatischer Transfer Embryonale Stammzellen/ Parthenogenese aus innerer Zellmasse weltweit mindestens von Blastocysten 78 menschliche Zellnach IVF Linien angelegt Stand von Wissenschaft und Technik ntES-Zellen ES-Zellen Quelle, Herkunft Genetische und epigenetische Fehler wahrscheinlich, schnellere Alterung möglich. Eignung für alle Verwendungszwecke von ES-Zellen dadurch möglicherweise eingeschränkt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nur weibliche Stammzellen gewinnbar; Embryo nicht entwicklungsfähig Embryo nicht entwicklungsfähig ethisch und rechtlich relevant, ob Gewinnung aus "überzähligen" oder gezielt für ES-Zellgewinnung hergestellten Embryonen Bemerkungen über 300 Generationen (ca. zwei Jahre) stabile Selbsterneuerung möglich Vermehrungsfähigkeit in vitro pluripotent, breiteres Entwicklungspotenzial in vivo als EG-Zellen; Totipotenz unwahrscheinlich, aber experimentelle Überprüfung ethisch nicht zu rechtfertigen nicht bekannt Potenz Übersicht über unterschiedliche humane Stammzelltypen, die Art ihrer Gewinnung und ihre Eigenschaften Art der Stammzelle Tabelle 4.3: Gewinnung nicht geregelt Klonen verfassungsrechtlich explizit verboten; Gewinnung implizit verboten Gewinnung nicht geregelt Aktuelle Rechtslage in der Schweiz Gewinnung implizit verboten 67 aus fetalen Geweben nach Fehlgeburt oder Schwangerschaftsabbruch aus Nabelschnurblut nach der Geburt Adulte Stammzellen (fetale Stammzellen) Adulte Stammzellen (neonatale Stammzellen) Adulte Stammzellen Anhäufung von DNASchäden über ihre Lebensspanne hinweg? Gewinnbarkeit aus alten Menschen eingeschränkt? in vitro schlecht vermehrbar multipotent, ggf. pluripotent? multipotent, ggf. pluripotent? multipotent, ggf. pluripotent? wird im Rahmen klinischer Versuche praktiziert Bemerkungen maximal 70-80 Gene- Gewinnung ethisch nicht rationen stabile unumstritten. Epigenetische Selbsterneuerung Fehler durch fehlendes Imprinting wahrscheinlich; Eignung für alle Verwendungszwecke von embryonalen Stammzellen dadurch möglicherweise eingeschränkt in vitro schlecht ver- Gewinnung ethisch nicht mehrbar unumstritten; u. a. muss Unabhängigkeit der Entscheidung für Schwangerschaftsabbruch und Verwendung des embryonalen/fetalen Zellmaterials für Forschungszwecke gewährleistet sein. in vitro schlecht ver- nur geringe Mengen gewinnmehrbar bar Vermehrungsfähigkeit in vitro pluripotent; geringeres Differenzierungspotenzial in vivo als ES-Zellen (keine Teratome) Potenz mehrere menschliche Zell-Linien angelegt Stand von Wissenschaft und Technik klinische Anwendung Blut bildender Stammzellen aus adulten Geweben, Blut bildende z. B. Knochenmark, Stammzellen am Fettgewebe besten untersucht; klinische Anwendung aus primordialen Keimzellen abortierter Embryonen und Feten Quelle, Herkunft EG-Zellen Art der Stammzelle Fortsetzung Tabelle 4.3 Gewinnung gesetzlich zulässig Gewinnung gesetzlich zulässig Gewinnung gesetzlich zulässig Aktuelle Rechtslage in der Schweiz Gewinnung gesetzlich zulässig 68 69 5. Nutzung menschlicher Stammzellen für Zelltherapien 5.1 Einleitung Das medizinisch-wissenschaftliche, aber auch öffentliche Interesse an menschlichen Stammzellen ist vor allem darin begründet, dass diese Zellen das Potenzial bergen, mit ihrer Hilfe neuartige Therapiekonzepte zu entwickeln. Diese Therapiekonzepte könnten möglicherweise auch eine erstmalige oder verbesserte Therapie von schwerwiegenden Krankheiten erlauben, die heutzutage nicht oder nur unzureichend behandelt werden können. In diesem Kapitel17 werden zunächst die Punkte erläutert, die vor einer möglichen therapeutischen Anwendung von menschlichen Stammzellen geklärt werden müssen (Kap. 5.2). In den folgenden Kapiteln 5.3-5.6 werden die sehr unterschiedlichen zelltherapeutischen Ansätze diskutiert, die zur Behandlung verschiedener menschlicher Krankheiten entwickelt werden. Abschließend wird in Kapitel 5.7 diskutiert, wie der mögliche künftige Beitrag von stammzellbasierten Zelltherapien beim heutigen Kenntnisstand einzuschätzen ist. 5.2 Voraussetzungen für die Nutzung von menschlichen Stammzellen in der Zelltherapie 5.2.1 Zeithorizonte Es ist nicht möglich vom momentanen Wissensstand abzuleiten, in welchem Zeitraum eine therapeutische Anwendung mit humanen pluripotenten Stammzellen entwickelt werden kann. Es gibt sehr optimistische Annahmen von 5 Jahren, es gibt aber auch sehr viel zurückhaltendere Prognosen, die auf der Wahrnehmung beruhen, dass es vor einer therapeutischen Anwendung notwendig ist, viele der noch offenen grundlegenden Fragen bezüglich der Differenzierung und der Funktionalität der zu verwendenden Zellen zu klären. 17 Die Zusammenstellung, die hier präsentiert wird, basiert auf Recherchen der Primärliteratur und auf der Publikation der National Institutes of Health (USA, 2001): Stem cells: Scientific Progress and Future Directions. National Institutes of Health, Department of Health and Human Services. Dieser ausführliche Text kann für weitergehende Fragen unter http://www.nih.gov/news/stemcell/scireport.htm konsultiert werden. 70 Einen Anhaltspunkt kann die Verwendung von Stammzellen des Blut bildenden Systems zur Therapie von Leukämien und anderen Krebsarten bieten (s. auch Kap. 4.6.1.2). So führt man seit 30 Jahren Transplantationen der Blut bildenden Stammzellen durch und hat dabei einerseits sehr große Erfolge verzeichnet, sieht sich aber auch andererseits immer noch mit massiven Schwierigkeiten in der Therapie konfrontiert. Hierzu zählen beispielsweise die Abstoßung der transplantierten Zellen durch das Immunsystem des Empfängers, sowie Abstoßungsreaktionen der gespendeten Zellen gegenüber denen des Empfängers (so genannte "Graftversus-host"-Reaktion). Interessanterweise ist ein erfolgreicher therapeutischer Ansatz möglich, obwohl in Bezug auf Funktionsweise und Ursachen noch nicht alles verstanden ist. So kann man die für eine Transplantation notwendigen Zellen gewinnen, ohne die Identität aller Blut bildenden Stammzellen genau zu kennen. Andererseits wird aber auch die Kontrolle der Abstoßungsreaktionen dadurch erschwert, dass man nicht die Identität all der Moleküle genau kennt, die für die Kodierung „Fremd gegenüber Körpereigen“ verantwortlich sind. 5.2.2 Ausführliche Charakterisierung der zu verwendenden Zellen Eine zentrale Aufgabe der Forschung liegt darin, die in vitro differenzierten Zellen vor ihrer Verwendung für therapeutische Zwecke möglichst genau zu charakterisieren. Dies gilt für die differenzierten Abkömmlinge aller Stammzelltypen. Diese Charakterisierung ist Teil jeder Studie, die sich mit der möglichen therapeutischen Anwendung von Stammzellen oder mit Fragen der Entwicklungsbiologie befasst. • Eine erste Zuordnung der in vitro differenzierten Zellen ist auf Grund ihrer unterschiedlichen Morphologie möglich. Nervenzellen beispielsweise bilden im Organismus wie in der Kultur lange Fortsätze, eine Muskelzelle hingegen hat einen sehr langgestreckten Zellkörper ohne Fortsätze. • Eine zweite relativ einfache Methode besteht darin, die differenzierten Zellen an Hand bestimmter Moleküle, meist Proteine, die sich auf der Zelloberfläche oder im Zellinneren befinden, zu identifizieren. Diese immunhistologische Identifizierung erfolgt mit Hilfe von Antikörpern, die selektiv an die jeweiligen so genannten zellulären Marker binden. Ein Beispiel unter vielen sind die so genannten Intermediärfilamente. • Man kann die differenzierten Zellen auch auf biochemische Eigenschaften hin untersuchen, die mit ihrer spezifischen Funktion einhergehen. So enthalten Neuronen, die den Neurotransmitter Dopamin ausschütten, das Enzym Tyrosinhydroxylase. • Mit Hilfe der durch die Genomsequenzierung gewonnenen Daten und auf Grund bisheriger Kenntnisse kann man die zu charakterisierenden Zellen auf die Expression spezifischer Gene hin untersuchen. Es sind zahlreiche Methoden in der 71 Entwicklung, um in einem experimentellen Ansatz Zellen simultan auf eine Vielzahl von exprimierten Genen zu untersuchen. • Einen qualitativen Sprung in der Charakterisierung der differenzierten Zellen stellt die funktionelle Untersuchung in vitro dar. So kann man zum Beispiel Herzmuskelzellen auf ihre Fähigkeit testen, auf bestimmte Signale hin zu kontrahieren. Diese Art der Charakterisierung ist sehr viel aussagekräftiger, als die beschreibenden Ansätze. Einschränkend muss man jedoch sagen, dass nicht jeder Zelltyp funktionelle Eigenschaften aufweist, die man in Kultur testen kann, und dass möglicherweise die volle Funktionalität der Zellen erst dann vorhanden ist, wenn sie in einer physiologischen Umgebung, d. h. im Gewebe, im Organismus integriert sind. 5.2.3 Sicherheitsanforderungen für die Kultur von Zellen für therapeutische Zwecke Die hier aufgeführten Punkte basieren auf den Erfahrungen mit der Kultur menschlicher und tierlicher Zellen und mit der Transplantationsmedizin. Sie sind nicht als vollständiger Sicherheitskatalog gedacht, sondern sollen einen Eindruck davon geben, wie vielfältig die Sicherheitsanforderungen an Zellmaterial sind, das man für therapeutische Zwecke verwenden möchte. • Die Abstammung der Zellen, die man für eine Therapie verwenden möchte, sollte, wenn möglich bis auf die Gründer-Zell-Linie zurückzuverfolgen sein. Zusätzlich zieht man Informationen aus molekular-genetischen Tests heran, um zu gewährleisten, dass die Zellen keine genetisch bedingten Eigenschaften besitzen, die der Behandlung zuwiderlaufen, die man mit ihnen durchführen möchte. Dieses Wissen spielt besonders bei der Erstellung von Zellbanken eine Rolle. So dürften beispielsweise die Zellen eines herzkranken Spenders nicht für die Therapie eines herzkranken Empfängers in Betracht kommen. Ethische Probleme, die sich aus einer lückenlosen Dokumentation ergeben, werden bereits im Zusammenhang mit der Erstellung von Nabelschnurblutbanken (vgl. Kap. 4.6.1.3) diskutiert. • Die für eine Therapie eingesetzten Zellen müssen vor ihrer Transplantation auf das Vorhandensein von Krankheitserregern getestet werden, um eine ungewollte Übertragung derselben zu vermeiden. • Ein sehr wichtiger Punkt ist die streng kontrollierte und standardisierte Kultivierung der Zellen, die man für Therapiezwecke vermehren möchte. So sind aus Studien mit embryonalen Stammzellen der Maus, wie auch aus zahlreichen Untersuchungen mit anderen Zellarten in vitro Parameter bekannt, die sich auf die Zusammensetzung der Zellpopulation auswirken können: die Zusammensetzung des Kulturmediums, die Oberfläche, auf der die Zellen angesiedelt werden, die anfängliche Dichte, mit der man Zellen in der Kulturschale aussät, die Häu- 72 figkeit, mit der man sie in neue Schalen umsetzt und mit der man das Kulturmedium austauscht. Um ungewollte Veränderungen in den Eigenschaften der Zellen zu vermeiden, muss deshalb ein einmal entwickeltes Kulturprotokoll befolgt werden und die Zellen in bestimmten Abständen auf das Vorhandensein ihrer charakteristischen Eigenschaften überprüft werden (s. o.). Es ist wichtig zu vermerken, dass die Art und Weise, wie ES- und EG-Zellen des Menschen zurzeit üblicherweise kultiviert werden, für ihre Verwendung für therapeutische Zwecke im Menschen wahrscheinlich nicht geeignet ist: Sie werden auf einer Stützzellschicht, dem sogenannten "feeder layer" von inaktivierten, aber lebenden Fibroblasten der Maus kultiviert. Dies gibt Anlass zu der Befürchtung, dass durch diesen Kontakt zwischen menschlichen und tierlichen Zellen – ähnlich wie bei der Xenotransplantation – Krankheitserreger von den tierlichen auf die menschlichen Zellen übertragen und mit dem Zelltransplantat in den Empfänger gelangen könnten (Hüsing et al. 2001, S. 62ff.). In den USA werden daher auch menschliche ES- und EG-Zellen in Bezug auf die zu erfüllenden Sicherheitsanforderungen rechtlich wie Xenotransplantate behandelt. Vor diesem Hintergrund kommt Forschungsarbeiten besondere Bedeutung zu, die darauf abzielen, tierzellfreie Kulturbedingungen für menschliche ES- und EG-Zellen zu entwickeln. Erste Erfolge in dieser Richtung wurden bereits erzielt: Es gibt eine Arbeit, die zeigt, dass man die Stützzellschicht durch ein definiertes Proteinsubstrat und durch die Zugabe von Medium, das von embryonalen Maus-Fibroblasten konditioniert wurde, ersetzen kann (Xu et al. 2001). 5.2.4 Untersuchungen im Tiermodell Nach der eingehenden Charakterisierung in vitro müssen die unterschiedlichen Typen von Stammzellen mit Hilfe von Tierexperimenten auf ihre Tauglichkeit für eine Therapie getestet werden. Hierzu werden so genannte Tiermodelle eingesetzt, in denen man versucht, eine Krankheit oder eine Verletzung nachzuahmen, wie sie beim Menschen auftritt. Am häufigsten werden für solche Untersuchungen zunächst Mäuse und Ratten verwendet. Die so gefundenen Aussagen sind von großer Wichtigkeit, haben aber auch inhaltliche Grenzen. So kann man in der Maus und in der Ratte die menschliche Krankheit immer nur annäherungsweise simulieren, da sich zum Beispiel Lebensspanne, Lebensweise und Immunsystem in vielen Aspekten von denen des Menschen unterscheiden. Ein wichtiger Zwischenschritt, den man vor einer therapeutischen Anwendung beim Menschen einschalten kann, ist das Tierexperiment in nicht-humanen Primaten, die dem Menschen näher verwandt sind. Im Tiermodell versucht man die folgenden Fragen zur klären: • Wie gut können sich die transplantierten Zellen im Zielorgan anatomisch und funktionell integrieren? Es gibt bereits eine Reihe von Studien in der Maus, die diese Fragen für mehrere Organsysteme bzw. Erkrankungen genauer beantwortet haben. Sie sind in den Kapiteln 5.3-5.6 beschrieben. Um diese Frage 73 bezüglich einer Therapie am Menschen zu beantworten, sind wahrscheinlich noch genauere funktionelle Untersuchungen notwendig, die auf quantifizierbaren Parametern beruhen, als bisher durchgeführt wurden (Smith 2001). • Wie groß ist der Anteil der Zellen, die im Gewebe wandern und am falschen Ort integrieren? Welches sind die Konsequenzen? Dies ist eine sehr schwer zu beantwortende Frage, die man aber in der Maus mit Hilfe von genetisch markierten Zellen untersuchen kann. • Wie dauerhaft ist der Zellersatz? Haben die transplantierten Zellen die gleiche Lebensdauer wie die körpereigenen Zellen? Sind sie ähnlich robust? Diese Fragen spielen eine besondere Rolle, wenn man daran denkt ntES-Zellen zu verwenden. Mäuse, die durch diesen Ansatz kloniert wurden, weisen zum Beispiel eine frühzeitige Alterung auf (Ogonuki et al. 2002). Es ist nicht gewiss, ob die beobachteten Veränderungen auch auf die Qualität der aus dem frühen Embryo gewonnenen Stammzellen Einfluss haben (Smith 2001, s. auch Kap. 4.3). • Wie groß ist das Risiko der Tumorbildung durch die transplantierten Zellen, kann es ganz vermieden werden? Menschliche ES-Zellen sind in der Lage, nach Transplantation in SCID-Mäuse so genannte Teratome, meist gutartige Tumoren zu bilden (s. Kap. 4.2.2.2). Die Bemühungen der Forscher zielen darauf ab Bedingungen zu finden, unter denen dieses Risiko möglichst klein ist. Ob man es jemals ganz ausschalten kann, ist zweifelhaft, da theoretisch eine einzige Zelle ausreicht, um einen Tumor zu bilden. Diese Zelle kann eine in Kultur ungenügend differenzierte Zelle sein, die nicht eliminiert wurde oder auch eine Zelle, die nach der Transplantation von einem differenzierteren Zustand in einen undifferenzierteren revertiert. Eine Möglichkeit, den Folgen einer Entartung oder auch einer Fehlintegration entgegenzuwirken, könnte darin bestehen, die verwendeten Zellen gentechnisch so zu verändern, dass sie ein sogenanntes "Suizidgen" enthalten, mit dessen Hilfe man sie im Notfall eliminieren könnte. • Welcher Zelltyp ist der optimale für die Therapie einer bestimmten Krankheit? Für den Ersatz des Blut bildenden Systems zur Behandlung einer fortgeschrittenen Autoimmunkrankheit ist eine Transplantatin hämatopoetischer Stammzellen notwendig (s. Kap. 5.6). Im Gegensatz dazu sind für die Behandlung von Diabetes differenzierte Inselzellen des Pankreas erforderlich (s. Kap. 5.3). Daraus folgt, dass man diese Frage nur mit einer Vielzahl von Studien beantworten kann, da es sich bei den transplantierten Zellen um dynamische biologische Einheiten handelt, die durch die Zellen des Empfängers beeinflusst werden und diese ihrerseits beeinflussen. Es ist nicht möglich vorauszusagen, wie instruktiv sich ein bestimmtes Gewebe gegenüber mehr oder minder differenzierten Zellen verhält. Auch kann nur von Fall zu Fall geklärt werden, ob adulte Stammzellen, soweit sie bekannt sind, in ausreichenden Mengen gewonnen werden können, um für eine Therapie zur Verfügung zu stehen, oder ob man auf embryonale Stammzellen einer bestimmten Differenzierungsstufe zurückgreifen muss. 74 • Wie groß ist das Problem der Abstoßung der transplantierten Zellen? Kann man es durch das Anlegen von Zellbanken überwinden, die eine Vielzahl von Stammzell-Linien mit unterschiedlichen immunologischen Eigenschaften enthalten? Oder ist – ähnlich wie bei der Organtransplantation, bei der man eine möglichst gute Übereinstimmung der immunologisch relevanten Oberflächenantigene zwischen Spenderorgan und Empfänger anstrebt – trotzdem eine lebenslange Behandlung mit Immunsuppressiva nötig? Kann man die transplantierten Zellen gentechnisch so modifizieren, dass sie vom Immunsystem des Empfängers nicht mehr als fremd erkannt werden? Einen erfolgreichen Ansatz dazu gibt es bereits in Mäusen (Osorio et al. 1993). Unter welchen Umständen können die Nachteile und offenen Fragen des in vielerlei Hinsicht problematischen "therapeutischen Klonens" aufgewogen werden durch das Potenzial, auf diese Weise das Problem der Abstoßung zu überwinden? Dass ES-Zellen grundsätzlich mit Hilfe dieser Methode gewonnen werden können, wurde jüngst an Mäusen gezeigt (Munsie et al. 2000, s. Kap. 4.3). 5.2.5 Zusammenfassung und Ausblick Es wurde dargelegt, dass vielfältige grundlegende Forschungsfragen beantwortet werden müssen, ehe neue Therapien auf der Basis menschlicher Stammzellen klinisch anwendbar werden können. Zu den zurzeit offenen Fragen zählen die dauerhafte und auch großvolumige Kultivierbarkeit von Stammzellen in vitro, die gezielte Differenzierung in die gewünschten menschlichen Zell- und Gewebetypen in klinisch relevanten Mengen ohne Verunreinigung durch andere Zell- und Gewebetypen, die Sicherheit und Unbedenklichkeit von stammzellbasierten Zelltransplantaten in Bezug auf ihr tumorigenes Potenzial, ihre ontogenetische Entwicklung und Alterung und in Bezug auf Infektionsrisiken, sowie die therapeutische Wirksamkeit im Zelltransplantatempfänger. Bei der Nutzung menschlicher adulter Stammzellen kann man auf langjährigen Erfahrungen mit Blut bildenden, Haut- und Knorpelstammzellen aufbauen, die bereits in etablierten Therapien in der Klinik verwendet werden. Für menschliche embryonale Stammzellen können Vorerfahrungen mit embryonalen Stammzellen der Maus von Nutzen sein. Zum jetzigen Zeitpunkt ist es schwierig abzuschätzen, wie viel Zeit diese Forschungsarbeiten in Anspruch nehmen werden und wie gravierend manche der möglichen Komplikationen sein werden, wie zum Beispiel eine unerwünschte Tumorbildung durch transplantierte embryonale Stammzellen. 75 5.3 Diabetes mellitus 5.3.1 Krankheitsbild und Therapieansätze Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselkrankheit, die sich durch einen erhöhten Blutzuckerspiegel, d. h. eine erhöhte Glukosekonzentration im Blut, auszeichnet. Man unterscheidet den bei Kindern und jungen Erwachsenen auftretenden Typ-IDiabetes und den Alters- bzw. Typ-II-Diabetes. Der Typ-I-Diabetes wird durch Autoimmunreaktionen verursacht. Dadurch, dass das körpereigene Immunsystem die Insulin produzierenden Inselzellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) angreift und zerstört, kommt es zu einem Mangel des Hormons Insulin. Dadurch kann die Glukose im Blut nicht mehr von den Zielzellen, den Muskel- und Leberzellen, ausreichend aufgenommen werden. Um bei den Patienten dennoch eine annähernd normale Blutglukosekonzentration zu gewährleisten, sind eine Bestimmung des Blutzuckerspiegels 3-4 mal am Tag und eine daran angepasste Gabe von Insulin notwendig. Der Typ-II-Diabetes entwickelt sich meist im höheren Lebensalter, häufig bei Übergewichtigen. Er ist durch eine Insulinunempfindlichkeit der Zielzellen gekennzeichnet; diese entsteht als Folge anhaltend hoher Blutzucker- und Insulinspiegel. Der Typ-II-Diabetes kann zunächst durch eine Veränderung der Ernährung, vermehrte körperliche Bewegung und durch Blutzucker senkende Medikamente behandelt werden. Häufig entwickelt sich die Krankheit jedoch weiter, so dass im fortgeschrittenen Stadium eine Behandlung mit Insulin notwendig wird. Die lebenslange, sorgfältige Blutzuckereinstellung ist entscheidend zur Vorbeugung von Spätschäden in den Blutgefäßen, die Herzinfarkt, Schlaganfall, Veränderungen der Netzhaut bis zum Erblinden, Durchblutungsstörung der Füße, Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, Erektionsstörungen und Schädigungen des Nervensystems zur Folge haben. Zurzeit werden vielfältige Forschungsarbeiten durchgeführt, die zum Ziel haben, die etablierte Diabetestherapie in zweierlei Hinsicht zu verbessern: zum einen soll die Lebensqualität der Patienten verbessert werden, indem sie von regelmäßigen Injektionen des Insulins unabhängig werden. Zum anderen wird eine bessere und dauerhafte Regulierung des Blutzuckerspiegels angestrebt, als sie durch die manuelle Injektion von Insulin zu gewährleisten ist, um auf diese Weise Langzeitschädigungen vorzubeugen. Folgende alternative Ansätze gibt es bzw. sind in der Entwicklung: 76 • neuartige Verabreichungsformen für Insulin (z. B. Inhalation als Aerosol; Insulin in Tablettenform; Geräte, die Insulin automatisch bedarfsgerecht freisetzen ("künstliche Bauchspeicheldrüsen"), • Transplantation von Bauchspeicheldrüsen, • Zelltransplantationen von Insulin produzierenden Zellen unterschiedlicher Herkunft. Im Folgenden wird kurz auf die Transplantation menschlicher Bauchspeicheldrüsen und Inselzellen eingegangen, um vor diesem Hintergrund den Beitrag von Stammzellen zu einer möglichen künftigen Zelltherapie des Diabetes darzulegen. 5.3.2 Allogene Pankreas- und Inselzelltransplantation Seit der ersten Pankreastransplantation im Jahre 1966 sind bis heute weltweit über 14.000 Pankreastransplantationen durchgeführt worden. Zurzeit werden weltweit etwa eintausend Bauchspeicheldrüsen pro Jahr transplantiert, wobei die meisten dieser Eingriffe in den USA erfolgen. In der Schweiz wurden in den 15 Jahren von 1987-2001 insgesamt 154 Transplantationen vorgenommen, in denen Bauchspeicheldrüsen (alleine oder zusammen mit Nieren) oder Inselzellen übertragen wurden. Da die Pankreastransplantation jedoch eine lebenslange Behandlung mit Immunsuppressiva zur Folge hat, die die Patienten anfällig für zahlreiche Krankheiten macht, wird sie meist nur vorgenommen, wenn gleichzeitig die Notwendigkeit für eine Nierentransplantation vorliegt. Seit den 1990er Jahren wird für Menschen mit Typ-I-Diabetes mit schwerer Niereninsuffizienz zunehmend eine kombinierte Pankreas-/Nierentransplantation durchgeführt. Diese kombinierte Transplantation stellt diejenige Therapie dar, die in der Mehrzahl der Fälle den gestörten Glukosestoffwechsel so weit normalisieren kann, dass kein Insulin mehr gespritzt werden muss. Zudem ermöglicht sie einen erheblichen Gewinn an Lebensqualität durch die Unabhängigkeit von der Dialyse. Eine Besserung der bereits vorhandenen Spätschäden durch den Diabetes ist jedoch durch eine Transplantation von Pankreas und/oder Niere erst nach mehreren Jahren und auch nur in geringem Umfang möglich. Ein alternativer Weg zur Transplantation des ganzen Pankreas ist die Übertragung von isolierten Inselzellen. Dies ist eine für den Patienten sehr viel weniger belastende Prozedur. Zwischen 1990 und 1998 wurden weltweit 308 allogene Inselzelltransplantationen durchgeführt, davon 267 bei Typ-I-Diabetikerinnen und Diabetikern. Nur in 33 Fällen wurde dadurch eine Insulinunabhängigkeit für mehr als eine Woche erreicht und nur 22 Transplantate funktionierten für mehr als ein Jahr. Somit wurde nur bei 8 % der behandelten Patienten ein langfristiger Behandlungserfolg erzielt. Die geringe Erfolgsrate scheint durch die negative Wirkung der zur Unterdrückung des Immunsystems verwendeten Steroide auf die transplantierten Zellen bedingt zu sein. Es ist kürzlich ein neues, verbessertes Therapieprotokoll entwickelt worden, das von der Fachwelt als Durchbruch in der allogenen In- 77 selzelltransplantation gewertet wird. Dieses Protokoll, das auf die Verwendung von Steroiden verzichtet und bei dem eine größere Menge Inselzellen eingesetzt wird, hat in einer ersten Studie bei 7 von 7 Patienten zur langfristigen Insulinunabhängigkeit geführt (Shapiro et al. 2000). Es bleibt jedoch das Problem bestehen, dass die behandelten Patienten ein Leben lang auf die Einnahme von Immunsuppressiva angewiesen sind und pro Patient zwei immunkompatible Organspenden zur Gewinnung der Inselzellen zur Verfügung stehen müssen. 5.3.3 Gewinnung von Zellmaterial für Transplantationen mit Hilfe von Zellkulturen Wenn auch die jüngst erzielten Fortschritte bei der Inselzelltransplantation darauf hindeuten, dass dadurch langfristige Insulinunabhängigkeit erreicht werden kann (s. Kap. 5.3.2), ist es jedoch unwahrscheinlich, dass für alle niereninsuffizienten Diabetes-Patienten genügend Inselzelltransplantate aus Spenderorganen verfügbar gemacht werden können. Deshalb kommt Forschungsansätzen sehr große Bedeutung zu, die darauf abzielen, in Zellkultur Zellmaterial herzustellen, das die zerstörten Inselzellen durch Transplantation funktionell ersetzen kann. Hierfür kommen grundsätzlich sowohl menschliche adulte als auch embryonale Stammzellen in Betracht. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu erwähnen, dass die Insulin bildenden Zellen, die so genannten Beta-Inselzellen, mit zwei weiteren Zelltypen inselartig gruppiert in den sogenannten Langerhans-Inseln über den gesamten Pankreas verteilt vorkommen. Studien in der Zellkultur mit isolierten Inselzellen haben ergeben, dass für eine physiologische, d. h. eine an unterschiedliche Blutzuckerwerte angepasste Freisetzung von Insulin nebst den Beta-Inselzellen zwei weitere Zelltypen notwendig sind: dies sind die so genannten Alpha-Inselzellen, die das Gegenspielhormon von Insulin, Glukagon, bilden und die das Pankreatische Polypeptid bildenden PP-Zellen (Bosco et al. 1997; Soria et al. 1996). Daraus folgt, dass man im Rahmen einer Zelltherapie die Transplantation aller Zellen anstreben sollte, die die Langerhans Inseln bilden. 5.3.3.1 Gewinnung von Insulin produzierenden Zellen aus adultem Gewebe Das Gewebe, das die Ausführungsgänge des Pankreas bildet, enthält Zellen, von denen sich nach Inkulturnahme Inselzellen ableiten lassen. Das die menschlichen Pankreasgänge bildende Gewebe kann in der Kultur unter spezifischen Kulturbedingungen den Langerhans–Inseln ähnliche Strukturen bilden, die alle drei Inselzelltypen enthalten, die in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration im Kulturmedium Insulin freisetzen (Bonner-Weir et al. 2000). Die Transplantation dieser Strukturen in diabetische Mäuse oder Ratten ist noch nicht berichtet worden, so dass zurzeit nicht geklärt ist, ob sie auch in vivo physiologisch aktiv sind. Es ist 78 nicht vollständig geklärt, ob es sich bei diesen Zellen um Epithelzellen der Gänge, die zu einer undifferenzierteren Vorstufe revertierten und / oder um die neuerdings identifizierten multipotenten Stammzellen des menschlichen Pankreas handelt (Bonner-Weir et al. 2000; Zulewski et al. 2001). Interessanterweise lassen sich die multipotenten Stammzellen, die in den Gängen und in den Langerhans-Inseln des Pankreas angesiedelt sind, in der Kultur zu Leberzellen, Neuronen und den exokrinen Zellen, sowie endokrinen, d. h. den Inselzellen, des Pankreas differenzieren und über einen Zeitraum von etwa 8 Monaten kultivieren (Zulewski et al. 2001). Eine mögliche therapeutische Weiterentwicklung dieses Ansatzes könnte in der Entnahme von noch intaktem Ganggewebe, Kultivierung und anschließender Transplantation der in vitro neu gewonnenen Inselzellen zur Behandlung von Patienten, die an Typ-II-Diabetes erkrankt sind, liegen. Da patienteneigenes Gewebe transplantiert würde, wäre keine Immunsuppression notwendig. Voraussetzung für eine solche mögliche künftige Therapie ist jedoch, dass dem Patienten genügend noch intaktes Ganggewebe entnommen werden kann, das ihm nach Kultivierung und Differenzierung im Labor wieder zurücktransplantiert werden kann. Es ist jedoch möglich, dass eine solche Therapie keine langfristige Wirkung hätte, da die transplantierten Zellen auf Grund der Tatsache, dass sie mit den ursprünglichen Inselzellen wahrscheinlich weitgehend übereinstimmen, erneut Opfer einer Autoimmunreaktion werden könnten. 5.3.3.2 Gewinnung von Insulin produzierenden Zellen aus embryonalen Stammzellen Eine weitere Möglichkeit, menschliche Insulin produzierende Zellen in ausreichenden Mengen für Transplantationen bereitzustellen, könnte die Kultivierung und Differenzierung von menschlichen embryonalen Stammzellen zu Inselzellen sein. Da die so hergestellten Inselzellen genetisch verschieden vom Transplantatempfänger wären, wäre eine Immunsuppression erforderlich, um die Abstoßung des Zelltransplantats zu verhindern. Eine andere Möglichkeit ist die Verkapselung: Um die transplantierten Zellen vor einem Angriff des Immunsystems zu schützen, könnte man sie vor der Transplantation mit einem nicht immunogenen Material umhüllen, das zwar die Hormonfreisetzung erlauben, aber den Zugriff des Immunsystems auf die Insulin produzierenden Zellen verhindern würde (Lanza et al. 1997). Die Option der Immunisolierung durch Verkapselung kann jedoch noch nicht als generell ausgereift und praxistauglich eingeschätzt werden (Hüsing et al. 2001, S. 276). Bislang wurden Experimente, mit denen die Umsetzbarkeit dieses Konzepts überprüft werden sollen, nur mit embryonalen Stammzellen der Maus durchgeführt. Da es noch nicht möglich ist, embryonale Stammzellen der Maus in großen Mengen zu Insulin bildenden Inselzellen in Kultur zu differenzieren, muss man diejenigen Zellen anreichern, die den erwünschten Differenzierungsgrad erreicht haben. Zu diesem Zweck wurden die embryonalen Stammzellen zunächst gentechnisch so verän- 79 dert, so dass nur die Zellen, die Insulin gebildet haben, auch gegen ein Antibiotikum resistent waren, während alle Zellen, die dazu nicht in der Lage waren, abgestorben sind. Nach weiteren Kultivierungsschritten, die darauf abzielten, die Insulinproduktion der selektionierten Zellen zu maximieren, wurden diese in Mäusen transplantiert, in denen man künstlich Diabetes erzeugt hatten. Die implantierten Zellen glichen den Insulinmangel in den Tieren weitgehend aus (Soria et al. 2001). In einem anderen Ansatz wurde aus embryonalen Stammzellen der Maus eine Subpopulation isoliert, die ein für neuronale Stammzellen charakteristisches Gen exprimiert. Diese Subpopulation wurde in fünf Schritten zu Langerhans-Inseln ähnlichen Strukturen differenziert. Diese inselartigen Zellaggregate wurden diabetischen Mäusen implantiert und konnten sich zwar im Pankreas-Gewebe integrieren, die Krankheitsymptome der Tiere jedoch nicht ausgleichen (Lumelsky et al. 2001). Bei Untersuchungen von humanen embryonalen Stammzellen in Kultur hat man beobachtet, dass 2-3 % der Zellen in den so genannten Embryoidkörperchen spontan einige der für Beta-Inselzellen charakteristischen Gene exprimieren, also möglicherweise spontan zu Inselzellen differenzieren (Schuldiner et al. 2000; Assady et al. 2001). Diese spontan differenzierten Zellen antworten auf eine Erhöhung der Glukosekonzentration im Medium mit einer Insulinausschüttung (Assady et al. 2001). Ein Faktor, der für eine gezielte Differenzierung zu Beta-Inselzellen wichtig zu sein scheint, ist der Nervenwachstumsfaktor, NGF (Nerve Growth Factor) (Schuldiner et al. 2000). 5.3.4 Zusammenfassung und Ausblick Der Diabetes mellitus ist die häufigste Stoffwechselkrankheit der Welt. Zurzeit befinden sich zahlreiche Ansätze in der Entwicklung, die darauf abzielen, durch eine physiologische Regulierung des Blutzuckerspiegels den schwerwiegenden Spätfolgen des Diabetes vorzubeugen und zugleich eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten zu erreichen, indem sie von regelmäßigen Insulininjektionen unabhängig werden. Über viele Jahre wurden auch zelltherapeutische Ansätze verfolgt, ohne jedoch eine dauerhafte Insulinunabhängigkeit bewirken zu können. Dies scheint nun vor zwei Jahren erstmals gelungen zu sein. Mit diesen Erfolgen erhöht sich die Notwendigkeit, Insulin produzierende Zellen aus anderen Quellen als gespendeten menschlichen Bauchspeicheldrüsen für die Therapie zu erschließen. Hierfür kommen grundsätzlich menschliche adulte Stammzellen, wie sie offenbar im Ganggewebe von Bauchspeicheldrüsen vorkommen, als auch menschliche embryonale Stammzellen in Betracht. Bislang ist es gelungen, in vitro Insulin produzierende Zellen aus adulten menschlichen Stammzellen zu züchten sowie aus Maus-ES-Zellen. Es ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten, an Tiermodellen zu prüfen, inwieweit auf diese Weise gewonnene Insulin 80 produzierende Zellen in vivo physiologisch aktiv sind. Es kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht entschieden werden, welcher der eingeschlagenen Wege am ehesten zu den Langerhans-Inseln ähnlichen Zellverbänden führen wird, die wahrscheinlich für eine effiziente Zelltherapie notwendig sind. 5.4 Erkrankungen und Schädigungen des Zentralnervensystems Auf Grund der Komplexität des betroffenen Organs ist die Genese bei den meisten Krankheiten des zentralen Nervensystems kaum verstanden. Eine auf Dauer wirksame, medikamentöse Behandlung ist oft schwierig oder unmöglich. Da das Zentralnervensystem für die kognitiven Leistungen des Menschen verantwortlich ist und als Kontrollorgan für die Steuerung zahlreicher Körperfunktionen dient, sind die Erkrankungen oft von einem für den Patienten und seine Umgebung sehr belastenden Ausmaß. Viele der Krankheiten des Zentralnervensystems sind altersbedingt und erfordern einen hohen Pflegeaufwand über Jahre, so dass in den hochentwickelten Industrienationen durch die steigende Lebenserwartung enorme Kosten für das Sozialsystem entstehen. Multiple Sklerose oder die Querschnittslähmung wiederum können junge Menschen für die Dauer ihres Lebens betreffen und nebst Erwerbsausfällen eine intensive Pflege nötig machen (s. auch Kap. 5.7). Mit Hilfe von Therapien, die auf Zellersatz basieren, hofft man die durch die Degeneration oder Verletzung verloren gegangenen Nervenzellen und die sie umgebenden Stützzellen, die sogenannten Gliazellen, dauerhaft zu ersetzen. Dafür kommen prinzipiell differenzierte Zellen, teilweise differenzierte Vorläuferzellen oder gänzlich undifferenzierte Zellen für eine Therapie in Betracht. Die beiden letztgenannten Differenzierungsstadien müssten durch die Umgebung, in die sie transplantiert werden, instruiert werden, in welchen Zelltyp sie differenzieren sollen. Ein anderer konzeptioneller Ansatz zur Therapie beruht darauf, dass man die organspezifischen Stammzellen oder auch die differenzierten Zellen im Gewebe durch die Gabe von Wachstumsfaktoren zu stimulieren und vor Degeneration zu schützen versucht. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu erwähnen, was erst seit Mitte der 1990er Jahre bekannt ist: dass alle Säugetiere, auch der Mensch, neuronale Stammzellen besitzen, die an wenigen definierten Stellen im Gehirn und Rückenmark vorkommen, über lange Strecken im Gewebe wandern können und ein breites Differenzierungsspektrum besitzen (Gage 2000, s. auch Kap. 4.6.1.5). Ihre physiologische Funktion ist noch nicht vollständig geklärt. Man hat beobachtet, dass eine Verletzung im Zentralnervensystem zu einer Vermehrung der Stammzellen und einer Wanderung von Zellen an die Schadensstelle und dort zur Bildung von Gliazellen bzw. Astrozyten führt (Johansson et al. 1999). Die Erkenntnis, dass das Nervensystem des Menschen nicht, wie lange angenommen, eine Struktur mit festgelegter Zellzahl ist, sondern einen gewissen Grad von Regenerationsfähigkeit und Plastizi- 81 tät auf zellulärem Niveau besitzt, wird für die Entwicklung therapeutischer Ansätze von großer Wichtigkeit sein. Im folgenden werden Erkrankungen des Zentralnervensystems dargestellt, für die Forschungsergebnisse unter Verwendung von Stammzellen publiziert wurden. Die Parkinson'sche Krankheit wird besonders ausführlich besprochen, da es sich dabei um die Erkrankung des Zentralnervensystems handelt, bei deren Behandlung bereits seit etwa 15 Jahren Zelltransplantate verwendet werden. Die aus den zahlreichen Tierstudien, aber auch aus wenigen klinischen Versuchen gewonnenen Erfahrungen geben einen Eindruck davon, was es bedeutet, eine Zelltherapie für eine Erkrankung im zentralen Nervensystem zu entwickeln. Neben den hier erwähnten Krankheiten sind auch Schlaganfall und amyotrophe Lateralsklerose Ziele einer Stammzelltherapie. 5.4.1 Parkinson’sche Krankheit 5.4.1.1 Krankheitsbild und bisherige Therapie Die Parkinson’sche Krankheit ist eine degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die meist nach dem 50. Lebensjahr in Erscheinung tritt. Zu den Symptomen gehören: Zittern der Hände, Schwierigkeiten, willentliche Bewegungen auszuführen, eine zunehmende Versteifung des Körpers und Bewegungsschwierigkeiten. Die Parkinson’sche Krankheit stellt ein sehr attraktives Ziel für die Behandlung durch eine Zelltherapie dar, da ein bestimmter Typus von Nervenzellen an einer eng umschriebenen Stelle im Gehirn betroffen ist. Man kann zwar den Botenstoff, Dopamin, der durch die Degeneration der Nervenzellen nicht mehr ausreichend zur Verfügung gestellt wird, für eine gewisse Zeit durch die Gabe eines Medikaments ausgleichen. Auf die Dauer verliert das Medikament aber seine Wirksamkeit und unerwünschte Nebenwirkungen stellen sich ein. Dies spiegelt die Tatsache wider, dass es sehr schwierig ist, über einen längeren Zeitraum die sehr fein kontrollierte Freisetzung eines Botenstoffs im Gehirn durch die Gabe eines Medikaments zu imitieren. 5.4.1.2 Transplantation von fetalen Zellen Man hat schon seit Beginn der 1980er Jahre versucht, Zelltransplantate zur Therapie von Parkinsonpatienten zu verwenden. Die im Tiermodell erfolgreichste Methode, nämlich die der Transplantation von fetalen neuralen Vorläuferzellen wurde auch an Menschen erprobt. Hierfür werden die erforderlichen Zelltransplantate aus den Ge- 82 hirnanlagen von menschlichen Embryonen oder Feten isoliert, die spontan abgehen oder abgetrieben werden (s. auch Kap. 4.6.1.4). Ihre Nutzung ist ethisch und rechtlich problematisch18. Ergebnisse, die mit dieser Therapie bei einer begrenzten Zahl von Patienten in einer Reihe von kleinen klinischen Studien gewonnen wurden, bei denen Arzt und Patienten die Behandlung bekannt war, waren sehr variabel in der erzielten Verbesserung, aber dennoch ermutigend (Dunnett et al. 2001). Es ließen sich daraus folgende Schlüsse ziehen: Man braucht für eine erfolgreiche Therapie die Primärzellen von 7-8 menschlichen Feten. Deshalb kommt diese Zellmaterialquelle für die Behandlung einer größeren Patientenzahl nicht in Betracht.. Die Standardisierung der verwendeten Zelltransplantate ist nicht gegeben und damit die Vergleichbarkeit zwischen Studien eingeschränkt. Die transplantierten Zellen können sich im Hirn des Empfängers integrieren und bis zu 70 % der normalen Aktivität entfalten und langfristig eine medikamentöse Behandlung weitgehend ersetzen. Der Therapieerfolg muss über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr, besser zwei Jahren bewertet werden (Dunnett et al. 2001). Weil die beobachteten therapeutischen Effekte nach Zelltransplantation jedoch nicht eindeutig von Placeboeffekten abgrenzbar waren, genehmigten die USamerikanischen National Institutes of Health Mitte der 1990er Jahre zwei Doppelblindstudien, die eine objektive Bewertung der erzielten Heilungserfolge ermöglichen sollten. In beide Studien war eine Gruppe von Patienten eingeschlossen, die anstelle des Zelltransplantats Scheinoperationen erhielten. Die erste dieser Studien, die 40 Patienten umfasste, wurde 2001 nach einem Kontrollzeitraum von einem Jahr publiziert. Nach Bewertung des Zustandes durch die Patienten selbst waren keine statistisch signifikanten Verbesserungen in der Gruppe der mit Zellen behandelten Patienten festzustellen. Nach einer von den Patienten unabhängigen Bewertung wurde eine leichte Verbesserung bei zwei neurologischen Tests erzielt. 15 % der behandelten Patienten entwickelten jedoch starke Bewegungsstörungen (Freed et al. 2001). Die Ursache liegt möglicherweise in der fehlerhaften Integration der transplantierten Zellen oder in einer zu großen Ausschüttung von Dopamin. Das 18 In aller Kürze seien als ethische und rechtliche Probleme genannt: die Frage, von wem die informierte Zustimmung zur Gewebeentnahme beim Embryo bzw. Fetus eingeholt werden muss; die Frage, inwieweit beim Notstand einer Abtreibungssituation die betroffene Frau überhaupt als einwilligungsfähig gelten kann; die Frage, wie die Unabhängigkeit der Entscheidung für einen Schwangerschaftsabbruch und der Einwilligung der Gewebeentnahme beim Embryo bzw. Fetus gewährleistet werden kann; die bei der Entnahme noch lebenden Hirngewebes relevante Frage, auf Grund welcher Kriterien der Embryo bzw. Fetus, dem das Gewebe entnommen wird, zum Zeitpunkt der Gewebeentnahme als tot gelten kann; die Frage, inwieweit sich durch die Praxis, Embryonen und Feten als Lieferanten von Gewebe für Forschungs- und Therapiezwecke zu nutzen, das Bild in der Gesellschaft von menschlichen Embryonen, Feten und schwangeren Frauen wandelt. Zur weiteren Diskussion dieser Aspekte siehe auch Kapitel 7 und 8; zur ausführlichen Diskussion siehe Hüsing, B.; Engels, E.-M.; Gaisser, S. et al. (2001): Zelluläre Xenotransplantation. Bern: Zentrum für Technologiefolgen-Abschätzung beim Schweizerischen Wissenschaftsund Technologierat, 331 S, Engels, E.-M. (2000): Ethische Aspekte der Transplantations- und Reproduktionsmedizin am Beispiel der Forschungen an humanen embryonalen Stamm- und Keimzellen. In: Nova Acta Leopoldina NF 82, Nr. 315, S. 159-183. 83 Auftreten dieser sehr schwerwiegenden Nebenwirkungen stellt einen Rückschlag bei der Entwicklung einer Zelltherapie für die Parkinson’sche Krankheit dar. In der Fachwelt ist jedoch umstritten, wie diese Nebenwirkungen zu bewerten sind, denn diese Studie weicht im verwendeten Transplantationsprotokoll, in ihrem kurzen Bewertungszeitraum und in der Art des verwendeten Bewertungsprotokolls von den bisherigen Studien ab, was einen Vergleich mit den letzteren schwierig macht. Die Ergebnisse der zweiten Doppelblindstudie, die sich mehr an die früheren Protokolle anlehnt, liegen noch nicht vor und müssen noch abgewartet werden. 5.4.1.3 Transplantation embryonaler Stammzellen Da abgetriebene bzw. spontan abgehende menschlichen Embryonen und Feten als Zellmaterialquelle ethisch problematisch sind und auch allein aus logistischen Gründen für die Therapie einer größeren Zahl von Patienten nicht in Betracht kämen, wird untersucht, ob sich embryonale Stammzellen zu Zelltransplantaten differenzieren lassen, die den fetalen Transplantaten zumindest gleichwertige Effekte bewirken. Im Tierversuch sind bereits erste ermutigende Ergebnisse mit der Transplantation von embryonalen Stammzellen der Maus erzielt worden. Sie konnten sich in der betroffenen Hirnregion von 14 von insgesamt 25 Ratten, die ein Modell für die Parkinson'sche Krankheit darstellen, ansiedeln und differenzierten dort zu Dopamin erzeugenden Neuronen. Die beobachtete Symptomverbesserung lässt darauf schließen, dass die transplantierten Zellen funktionell aktiv sind (Björklund et al. 2002). Allerdings fielen die beobachteten symptomatischen Verbesserungen geringer aus, als sie normalerweise erzielt werden, wenn man fetale Nervenzellen transplantiert. Zudem entwickelten sich die transplantierten embryonalen Stammzellen bei 5 der insgesamt 25 getesteten Ratten zu tödlichen Hirntumoren (Vogel 2002). Die Vorteile einer Therapie mit embryonalen Stammzellen gegenüber fetalen Zellen liegen vor allem in der Möglichkeit, embryonale Stammzellen in großer Menge und in standardisierten Verfahren durch Zellkultur herzustellen, was den Rückgriff auf fetaler Gewebe mit variabler Qualität, für dessen Gewinnung eine große Anzahl von menschlichen Feten benötigt werden, unnötig macht. Dennoch bleibt zu klären, welche Differenzierungsstadien die optimalen sind, wie man vermeidet, dass die embryonalen Stammzellen zu gewebsfremden Zellen differenzieren und dass sie Teratome (meist gutartige Tumore) bilden und wie das menschliche Immunsystem auf die Transplantation von embryonalen Zellen im zentralen Nervensystem reagiert. Diese Abklärungen würden noch eine große Zahl von Studien im Tier und weitere, sorgfältig kontrollierte Patientenstudien erfordern, die schwierige ethische Fragen wie die Durchführung von Scheinoperationen, langfristige Bewertungszeiträume und die Irreversibilität der Behandlung und der mit ihr möglicherweise einhergehenden Nebenwirkungen aufwerfen. 84 5.4.1.4 Stimulation adulter Stammzellen Wie eingangs erwähnt, haben die neuen Erkenntnisse über die Regenerationsfähigkeit, d. h. das Vorhandensein von organspezifischen Stammzellen im Zentralnervensystem dazu geführt, dass Forschungsansätze vermehrt verfolgt werden, die darauf abzielen, die körpereigenen Regenerationsvorgänge zu stimulieren. Als Beispiel kann der Wachstumsfaktor TGFα (transforming growth factor α) dienen. Dieser Faktor ist in der frühen Embryonalentwicklung vorhanden, und es ist bekannt, dass er bei Regenerationsvorgängen in der Leber und der Haut eine wichtige Rolle spielt. Erzeugt man in der Maus durch die Gabe eines Gifts künstlich eine Parkinsonähnliche Erkrankung und gibt gleichzeitig TGFα, so stimuliert man die Teilung der neuronalen Stammzellen und kann beobachten, wie diese in das durch das Toxin zerstörte Gebiet einwandern. Die Zellen haben also offenbar Signale erhalten, die sie dort hinwandern lassen, wo sie gebraucht werden (Fallon et al. 2000). Untersucht man die behandelten Tiere auf die Verhaltensstörungen, die durch den Verlust der Neuronen ausgelöst wurden, so kann man nach der TGFα-Stimulation eine deutliche Verbesserung feststellen. Es ist wichtig zu erwähnen, dass es nicht geklärt ist, ob die neu eingewanderten Zellen die bereits vorhandenen Zellen vor weiterer Degeneration schützen, oder ob die beobachteten Verbesserungen tatsächlich auf der funktionellen Integration neuer Zellen beruhen. 5.4.2 Alzheimer'sche Krankheit Die Alzheimer’sche Krankheit ist die häufigste Form von Demenz (s. Kap. 5.7.4.4). Sie ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden und umfassenden Verlust der geistigen Fähigkeiten. In ihrem Verlauf degenerieren vor allem die Nervenzellen in der Großhirnrinde und im Hippocampus. Die betroffenen Hirnareale atrophieren und weisen pathologische Proteinablagerungen auf. Die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, steigt mit zunehmendem Lebensalter deutlich an: während 3 % der 65- bis 74-jährigen an der Krankheit leiden, schätzt man die Häufigkeit bei den über 85-jährigen auf 50 %. Die durchschnittliche Lebenserwartung nach Einsetzen der Krankheit beträgt 8-10 Jahre. Im fortgeschrittenen Zustand bedürfen die Patienten einer sehr intensiven Pflege, die von den Angehörigen alleine meist nicht mehr zu bewältigen ist. Es gibt keine effiziente Therapie, die auf Dauer die Symptome ausgleicht oder den Verlust der Nervenzellen eindämmt. Die Behandlung mit Medikamenten, die den durch das Absterben eines Nervenzelltyps bedingten Verlust des neuronalen Botenstoffs Acetylcholin ausgleichen sollen, ist nur von sehr begrenzter Wirksamkeit. Die Amyloid-Hypothese besagt, dass die Krankheit durch die Proteinablagerungen, die sogenannten Amyloidplaques verursacht wird. Auf Grund dieser Hypothese 85 werden Wirkstoffe gesucht, die die Enzyme selektiv hemmen, die an der Bildung der Proteinablagerungen beteiligt sind (Olson et al. 2001). Aus therapeutischer Sicht wäre es wünschenswert, den Verlust der Neuronen dauerhaft durch einen Zellersatz kompensieren zu können. Die größte Schwierigkeit der Anwendung einer Zelltherapie liegt jedoch darin, dass im Gegensatz zur Parkinson’schen Krankheit unterschiedliche Neurone in verschiedenen Hirnarealen betroffen sind. Daraus folgt, dass es nicht genügt, neuronale Vorläuferzellen gezielt in eine Hirnregion einzubringen, sondern dass man eine korrekte Differenzierung und eine stabile und funktionelle Integration der implantierten Zellen an vielen Stellen erreichen und kontrollieren muss. Dies ist operativ nur schwer möglich. Bemerkenswerterweise beobachtet man im Tiermodell, dass Vorläuferzellen des Nervensystems, die sich von humanen embryonalen Stammzellen ableiten, nach lokal begrenzter Transplantation in verschiedene Hirnregionen einwandern und sich dort integrieren können; inwieweit sie dort auch funktionell sind, bleibt noch zu klären (Reubinoff et al. 2001; Zhang et al. 2001). 5.4.3 Multiple Sklerose Multiple Sklerose ist eine lebenslang fortschreitende, entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems mit variablem Verlauf und Schweregrad. Sie betrifft vor allem junge Menschen im Alter zwischen 20 und 30 Jahren. Die Ursachen dieser Autoimmunerkrankung sind bis heute nicht eindeutig geklärt. Es kommt während Krankheitsschüben zu vielen (=multiplen) Entzündungen an verstreut liegenden Stellen des Gehirns und des Rückenmarks, die im Verlauf der Krankheit auch vernarben (sklerosieren) können. Durch die Entzündungen werden die Myelinscheiden angegriffen. Die Myelinscheiden umhüllen die Fortsätze der Nervenzellen und isolieren sie elektrisch. Auf diese Weise sorgen sie für eine effiziente Informationsübertragung. Die Folge der Zerstörung der Myelinscheide sind je nach Lokalisation der Entzündungen sehr unterschiedlich schwere Funktionsausfälle, wie Erblindung, Gleichgewichtsverlust und Lähmungserscheinungen. Anfangs kann der durch die Entzündung verursachte Schaden durch körpereigene Regenerationsvorgänge teilweise ausgeglichen werden, aber auf die Dauer überwiegt der schädigende Entzündungsprozess. Die Myelinscheiden werden von den Oligodendrozyten gebildet, die zu den Gliazellen zählen. Es ist gelungen, embryonale Stammzellen der Maus zu Vorläuferzellen für Gliazellen zu differenzieren. Diese Vorläuferzellen wurden in die Hirnventrikel von Ratten transplantiert, die an einem ausgedehnten Mangel an Myelinscheiden leiden. Damit stellen sie ein Modell für eine ähnliche menschliche Erbkrankheit, Pelizaeus-Merzbacher, dar. An diesen Ratten konnte beobachtet werden, dass die transplantierten Zellen in das Gehirn einwanderten und an vielen verschiedenen Stellen um die Fortsätze der Nervenzellen neue Myelinscheiden gebildet ha- 86 ben, ohne dass es dabei zur Tumorbildung gekommen wäre (Brüstle et al. 1999). Um eine Tumorbildung ganz auszuschließen, sind jedoch noch längere Beobachtungszeiträume als die der vorliegenden Studie nötig. Eine zweite Studie hat gezeigt, dass man embryonale Stammzellen der Maus in vitro zu Myelin-bildenden Oligodendrozyten differenzieren kann. Nach Transplantation in adulte Ratten können diese Oligodendrocyten künstlich demyelinisierte Axone mit einer neuen Myelinschicht umgeben (Liu et al. 2000). Was eine Behandlung beim Menschen betrifft, könnte man hoffen, vor allem Schäden nahe der Transplantationsstelle auf eine ähnliche Weise auszugleichen. Man muss jedoch berücksichtigen, dass die transplantierten Zellen erneut Opfer der durch Autoimmunreaktionen bedingten Entzündungen werden könnten. Es ist bis jetzt nicht gelungen, diese Autoimmunreaktionen dauerhaft medikamentös zu behandeln, und auch Versuche durch Stammzelltherapie, die Autoimmunreaktion zu eliminieren, haben sich bislang als sehr schwierig und riskant für den Patienten herausgestellt (Tyndall et al. 2001, s. auch Kap. 5.6). 5.4.4 Querschnittslähmung Die Verletzung, die der Querschnittslähmung zu Grunde liegt, ist eine partielle oder vollständige Durchtrennung des Rückenmarks, das in die Wirbelsäule eingebettet ist. Der Grad der Verletzung und die Lokalisation der Verletzungsstelle bestimmen Schwere und Ausdehnung der Lähmungserscheinungen. Bei einem vollständig durchgetrennten Rückenmark bestehen im Bereich des Zentralnervensystems keine therapeutischen Möglichkeiten, und auch der Einsatz von Stammzellen wird nicht zum Zuge kommen können. Bei einer partiellen Durchtrennung gibt es jedoch verschiedene Ansätze, um die Verletzungsstelle zu überbrücken und die Nervenfasern zur Regeneration ihrer Fortsätze zu stimulieren (Schwab 2002). Aus Tierexperimenten und aus Studien mit Patienten weiß man, dass das zentrale Nervensystem sehr plastisch ist und mit einer relativ geringen Zahl von Neuronen schon erstaunliche viel Funktionsausfälle kompensieren kann (Raineteau et al. 2001). Es ist jedoch wichtig zu erwähnen, dass als direkte oder indirekte Folge der Verletzung des Rückenmarks die gesamte Gewebearchitektur zerstört wird und eine Vielzahl verschiedener Zellen, unter ihnen Nervenzellen, aber auch die zu den Gliazellen zählenden Astrozyten und Oligodendrozyten, verloren gehen und eine Narbenbildung stattfindet (Dumont et al. 2001). Es wird kaum möglich sein, diesen umfassenden Verlust durch eine Zelltherapie zu kompensieren, aber wie bereits erwähnt, könnte durch eine partielle Heilung schon viel erreicht werden. So hat man Ratten nach einer Rückenmarksverletzung in vitro differenzierte embryonalen Stammzellen der Maus transplantiert, die zu Neuronen und Gliazellen differenzierten und in das Gewebe einwanderten. Die transplantierten Zellen bewirkten Funktionsverbesserungen. Es konnte noch nicht geklärt werden. ob diese direkt auf eine funktionelle Integration der Zellen oder einen indirekten protektiven Effekt zurückzuführen sind (Mcdonald et al. 1999). 87 5.4.5 Zusammenfassung und Ausblick Die meisten Erkrankungen und Schädigungen des zentralen Nervensystems sind sehr schwerwiegende Erkrankungen, die bislang nur unzureichend therapiert werden können. Vor diesem Hintergrund erscheinen zelltherapeutische Ansätze sehr attraktiv, da sie darauf abzielen, die geschädigten bzw. zerstörten Nervengewebe und –zellen durch intakte zu ersetzen. Bislang musste man auf Nervengewebe aus menschlichen Embryonen oder Feten nach Abtreibung oder Fehlgeburt oder aber auf tierliche Zellen zurückgreifen, was beides sehr problematisch ist. Durch die Erkenntnis, dass auch adulte Nervengewebe Stammzellen enthalten und zu einer gewissen Regeneration fähig sein müssten und zudem menschliche embryonale Stammzell-Linien etabliert werden konnten, hat dieses Forschungsgebiet neue Impulse erhalten. Unter Nutzung von Stammzellen sind verschiedene Therapiekonzepte denkbar: (1) die Regeneration geschädigter Nervengewebe, indem adulte Stammzellen des zentralen Nervensystems in situ zur Vermehrung und Differenzierung angeregt werden, (2) die Isolierung adulter Stammzellen (z. B. aus Nervengewebe Verstorbener, aus Blut-Stammzellen oder anderen Quellen), ihre Vermehrung und (Trans)Differenzierung in vitro zu geeigneten Zelltypen des Nervensystems und deren Transplantation, (3) die Differenzierung von embryonalen Stammzellen zu geeigneten Zelltypen des Nervensystems und deren Transplantation, (4) die direkte Transplantation embryonaler Stammzellen und deren anschließende in vivo/in situ-Differenzierung zu geeigneten Zelltypen des Nervensystems. Die experimentelle Erprobung dieser Konzepte befindet sich noch in einem frühen Stadium. Bisher sind erste orientierende Tierversuche mit adulten und embryonalen Stammzellen der Maus durchgeführt worden, die nahelegen, dass die hier genannten Therapiekonzepte prinzipiell machbar sein könnten. Beim gegenwärtigen Kenntnisstand kann nicht entschieden werden, ob die Therapiekonzepte gleichwertig sind oder sich einzelne als besser geeignet als andere erweisen werden – generell oder auch spezifisch in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit. Noch ungelöst sind darüber hinaus die effiziente, gezielte und vollständige Differenzierung der Stammzellen zu den gewünschten Zell- und Gewebetypen, das Verhindern einer Differenzierung zu nicht gewünschten Zell- und Gewebetypen, das Verhindern der Tumorbildung sowie die Kontrolle einer allfälligen Abstoßungsreaktion. Zu berücksichtigen ist außerdem, dass es bisher – auch unter Verwendung anderer Zellquellen als Stammzellen – keine etablierten Zelltherapien für Erkrankungen des zentralen Nervensystems gibt. Die umfassendsten Erfahrungen liegen für die Parkinson'sche Krankheit vor, für die Zelltherapien mit fetalen Zellen an etwa 250 Patienten erprobt wurden. 88 In einem noch früheren Forschungsstadium befinden sich Untersuchungen mit menschlichen Stammzellen: zum einen konnten neuronale Stammzellen aus adulten und fetalem menschlichen Gewebe isoliert werden. Zum anderen wurde für menschliche embryonale Stammzellen gezeigt, dass sie in vitro zu bestimmten Zellen des zentralen Nervensystems differenzierbar sind. 5.5 Koronare Herzerkrankungen Kommt es zu einer vorübergehenden oder dauerhaften verminderten Blutversorgung des Herzmuskels auf Grund von Durchblutungsstörungen in den Herzkranzgefäßen, den so genannten Koronararterien, spricht man von einer koronaren Herzerkrankung. Beim Herzinfarkt blockiert ein Blutgerinnsel dauerhaft ein Herzkranzgefäß, und der Teil des Herzmuskels, der von diesem Gefäß versorgte wurde, stirbt ab. Das Blutgerinnsel kann sich auf Grund von krankhaften Veränderungen an der Gefäßwand, so genannten arteriosklerotischen Ablagerungen entwickeln. Wenn diese aufbrechen, kommt es zu Anlagerung von Blutplättchen, die wiederum zur Thrombusbildung beiträgt. Es gibt sowohl eine genetische Disposition als auch durch Ernährung und Lebensweise bedingte Risikofaktoren (Bluthochdruck, Übergewicht, Rauchen, erhöhter Cholesterinspiegel, Bewegungsmangel), die zur Entstehung eines Herzinfarkts beitragen. Herz- und Kreislauferkrankungen sind die wichtigsten Gründe von Klinikaufenthalt und Tod in den westlichen Industrienationen (s. auch Kap. 5.7.5). Zwar ist nach einem nicht tödlich verlaufenden Herzinfarkt eine Rehabilitation des Patienten in gewissen Grenzen möglich. Ausgedehnte Schädigungen lassen sich jedoch nicht mehr zurückbilden. Die Transplantation eines gesunden Spenderherzens ist eine sehr schwierige und belastende Operation, die auch auf Grund des Mangels an Spenderorganen nur selten durchgeführt werden kann. In Anbetracht dieser Situation wären Therapien wünschenswert, die zur Regeneration dieses lebenswichtigen Organs beitragen. 5.5.1 Adulte Stammzellen 5.5.1.1 Untersuchungen im Tiermodell Es ist nicht bekannt, ob adulte Stammzellen im Herzen von Mensch und Tier vorhanden sind. Es gibt aber eine neuere Arbeit, die belegt, dass sich die differenzierten Herzmuskelzellen des Menschen nach einem Herzinfarkt teilen können, ähnlich wie in anderen Organen, die sich nach einer Verletzung regenerieren (Katz et al. 89 2001; Beltrami et al. 2001). Bei einer Herztransplantation werden dem Transplantat häufig ähnliche Schädigungen zugefügt, wie sie auch bei einem Herzinfarkt auftreten: viele Herzzellen sterben in der Zeit ab, in der sich das Organ außerhalb eines menschlichen Körpers befindet. Um Hinweise darauf zu erhalten, ob und wie teilweise geschädigte Herzen nach der Transplantation regenerieren, wurden acht männliche Patienten untersucht, denen das Herz eines weiblichen Spenders transplantiert worden war. Es zeigte sich, dass 7-10 % der Zellen der weiblichen Herzen das männliche Y-Chromosom aufwiesen. Dies zeigt, dass das transplantierte Herz offenbar neue Zellen aus dem Transplantatempfänger rekrutieren und morphologisch ununterscheidbar in seine Strukturen integrieren kann (Quaini et al. 2002). Ob es sich hierbei jedoch um herz-spezifische Stammzellen handelt, woher sie stammen, wie sie wandern und wie sie die Regeneration des Herzgewebes bewerkstelligen, ist noch nicht bekannt. Hierzu müssten diese Stammzellen zunächst isoliert und ihr Proliferations- und Differenzierungspotenzial in vitro charakterisiert werden (Seydel 2002). Da bislang keine organspezifischen Stammzellen bekannt sind, hat man für therapeutische Experimente auf eine andere Gruppe von adulten Stammzellen zurückgegriffen, und zwar die des Blut bildenden Systems. Auf Grund der großen Plastizität dieser Zellen ist es in verschiedenen Tiermodellen gelungen, den durch einen künstlich herbeigeführten Herzinfarkt entstandenen Gewebeschaden partiell zu beheben: In der Maus hat man durch Abbinden einer Herzkranzarterie einen Infarkt erzeugt und in die beschädigte Ventrikelwand Blutstammzellen injiziert. Diese Zellen haben 68 % der Verletzungsstelle besiedelt und zur Bildung eines neuen Herzmuskels beigetragen, d. h. sie haben sich zu den drei für die Regeneration wichtigsten Zelltypen entwickelt: zu Herzmuskelzellen, zu Endothelzellen, die die Gefäße bilden und zu Zellen der glatten Muskulatur, die die Gefäße umschließen. Die Überlebensrate der mit Stammzellen behandelten Mäuse war gegenüber der Kontrollgruppe erhöht (Orlic et al. 2001). In einem ähnlichen Ansatz hat man Mäuse zunächst bestrahlt, um ihr eigenes Knochenmark zu zerstören, dann hat man den Tieren Blutstammzellen, die genetisch markiert waren, transplantiert und 10 Wochen nach der Behandlung künstlich einen Herzinfarkt erzeugt. Nur 26 % der so behandelten Tiere haben diesen massiven Eingriff überlebt. Zwei bis vier Wochen nach dem Herzinfarkt hat man das beschädigte Herzgewebe dieser Tiere untersucht und konnte feststellen, dass sich die transplantierten Zellen, die man auf Grund ihres genetischen Markers von den körpereigenen Zellen der Tiere unterscheiden konnte, in der beschädigten Region angesiedelt und dort Herzmuskel- und Endothelzellen gebildet hatten. Dies bedeutet, dass der Gewebeschaden Zellen im Knochenmark mobilisiert hat, woraufhin sie in die Verletzungsstelle eingewandert und dort zu gewebespezifischen Zellen transdifferenziert sind (Jackson et al. 2001). 90 Man konnte ebenfalls zeigen, dass sich auch menschliche Knochenmarkszellen, die als Stammzellen für die Bildung neuer Gefäßen funktionieren, nach Injektion in die Blutbahn im Herzen von Ratten mit einem künstlichen erzeugten Herzinfarkt angesiedelt, dort die vorhandenen Herzmuskelzellen vor Degeneration geschützt und zur Bildung neuer Gefäße beigetragen haben. Die Besiedlung fand nicht statt, wenn das Herzgewebe nicht zuvor beschädigt worden war oder wenn Kontrollzellen injiziert wurden, die keine Stammzelleigenschaften besaßen (Kocher et al. 2001). 5.5.1.2 Untersuchungen am Menschen Das oben beschriebene Therapiekonzept, nach einem Herzinfarkt autologe Blutstammzellen zur Regeneration des Infarktgebietes zu transplantieren, wurde bereits in einem Fall am Menschen erprobt: Sechs Tage, nachdem er einen Herzinfarkt erlitten hatte, wurden einem 46-jährigen Patienten eigene, speziell aufbereitete Knochenmarkszellen mittels Herzkatheter in diejenige Herzregion transplantiert, die durch den Herzinfarkt geschädigt worden war. Zehn Wochen nach der Blutstammzelltransplantation hatte sich die Infarktnarbe deutlich verkleinert und die Herzleistung verbessert (Strauer et al. 2001). Ob die in diesem Einzelfall berichteten positiven Effekte reproduzierbar sind und ursächlich auf die transplantierten Stammzellen zurückzuführen sind, müssen weitere Untersuchungen zeigen. 5.5.2 Differenzierung von humanen embryonalen Stammzellen zu Herzmuskelzellen in Kultur Wenn man die Aggregation der embryonalen Stammzellen des Menschen zu so genannten Embryoidkörperchen in der Kultur fördert, fördert man zugleich auch ihre Differenzierung zu unterschiedlichen Zelltypen. In den Embryoidkörperchen finden sich auch die einem frühen Entwicklungsstand zuzuordnenden Herzmuskelzellen. Sie zeichnen sich aus durch eine charakteristische Morphologie, durch spezifische zelluläre Marker und durch ihre Fähigkeit zur Kontraktion. Elektrophysiologische Untersuchungen haben ergeben, dass sich diese Zellen beim Empfang von hormonellen Signalen so verhalten, wie es ihrem Entwicklungsstadium entspricht (Itskovitz-Eldor et al. 2000; Kehat et al. 2001). Der Test der Zellen auf ihre Funktionsfähigkeit im Organismus steht jedoch noch aus. 5.5.3 Zusammenfassung und Ausblick Zurzeit gibt es erste Hinweise darauf, dass auch das Herz organspezifische, adulte Stammzellen enthält. Ihre Isolierung und Charakterisierung ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten. Zudem können Herzmuskelzellen offenbar durch Transdifferenzierung von menschlichen Blutstammzellen sowie durch Differenzierung von 91 menschlichen embryonalen Stammzellen erhalten werden. Dies eröffnet erstmals die Möglichkeit, eine Herzregeneration nach Herzinfarkt mit Hilfe einer Zelltherapie zu unterstützen. Es kann momentan noch nicht beurteilt werden, welcher Stammzelltyp der für eine Therapie am Herzen erfolgversprechendste ist. Die aus embryonalen Stammzellen gewonnenen Gewebezellen hätten den Vorteil, in großer Menge und standardisierter Form zur Verfügung zu stehen. Die Blutstammzellen, falls sie sich in ausreichender Menge für eine Therapie beim Menschen gewinnen ließen, hätten den großen Vorteil, dass man auf autologe, d.h. patienten-eigene Zellen zurückgreifen könnte und dadurch keine Probleme mit der Abstoßung hätte. Unabhängig davon, ob nun embryonale Stammzellen oder transdifferenzierte Blutstammzellen für die Entwicklung einer Therapie nach Herzinfarkt verwendet werden, müssen folgende Fragen sorgfältig beantwortet werden: Stimmen die eingewanderten Ersatzzellen in ihren physiologischen Eigenschaften so mit dem Zielgewebe überein, dass sie die verloren gegangenen Zellen auf Dauer störungsfrei ersetzen können? Welche Lebensdauer haben die eingewanderten Zellen? Wie repräsentativ sind die im Tiermodell erzielten Erfolge für eine Behandlung des Menschen? In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu erwähnen, dass ein möglichst geringer zeitlicher Abstand zwischen Infarkt und Transplantation von Zellen für den Regenerationserfolg im Tier ausschlaggebend ist. Dies müsste auch bei einer Therapie von plötzlich beim Menschen auftretenden Infarkten bedacht werden. Man könnte zum Beispiel bei Risikopatienten eine autologe Blutstammzellreserve anlegen, um schnellstmöglich Zellen zur Transplantation zur Verfügung zu haben. 5.6 Autoimmunerkrankungen Der menschliche Körper verteidigt sich gegen eindringende Krankheitserreger mit Hilfe des Immunsystems. Die Grundlage einer funktionierenden Immunabwehr ist die Fähigkeit des Immunsystems, die dem Körper eigenen zellulären Bestandteile von denen fremder Organismen zu unterscheiden. Wenn das Immunsystem die Fähigkeit einbüßt, fremd und eigen zu unterscheiden und deshalb auch körpereigene Gewebe angreift, entwickelt sich eine so genannte Autoimmunerkrankung. Es sind eine Reihe von schweren Autoimmunerkrankungen beim Menschen bekannt, die je nach dem Gewebe, gegen das sich die Autoimmunattacke richtet, unterschiedliche Krankheitsverläufe aufweisen. Beispiele sind: Rheumatoide Arthritis, Typ-IDiabetes, entzündliche Erkrankungen des Verdauungstrakts, Multiple Sklerose, und Lupus erythematodes. Man hat keine eindeutige Erklärung, wie sich Autoimmunreaktionen entwickeln, man weiß aber, dass genetische Faktoren, Umwelteinflüsse, hormonelle Effekte und bestimmte Infektionen zur Entwicklung einer Autoimmunerkrankung beitragen können (Cooper et al. 1998; Grossman et al. 2000). Das Immunsystem des Menschen setzt sich aus zwei Klassen von Zellen, den so genannten B-und T-Lymphozyten zusammen. Sie leiten sich von Blut bildenden 92 Stammzellen des Knochenmarks ab und weisen jeweils eine Reihe von Subtypen auf. Die Immunantwort beruht auf der fein abgestimmten Reaktion verschiedener T- und B-Zellen auf den eindringenden Krankheitserreger, so dass dieser und die von ihm befallenen Zellen eliminiert werden. Die Abstimmung der Zellaktivitäten erfolgt über die Ausschüttung von so genannten Zytokinen, Proteinen, die als Botenstoffe fungieren. Zentral dabei ist, dass eine möglichst große Zahl von T-und BLymphozyten im Körper vorhanden sein muss, die in der Lage sind, möglichst viele verschiedene fremde Molekülkombinationen, so genannte Antigene, erkennen zu können.Gleichzeitig dürfen keine T- und B-Lymphozyten vorhanden sein, die mit körpereigenen Gewebebestandteilen reagieren. Die hierzu notwendige, mehrstufige Elimination von autoreaktiven B- und T-Zellen nennt man Toleranzinduktion. Eine zentrale Rolle bei der Erkennung von fremden Antigenen spielt der so genannte "Major Histocompatibility Complex" (MHC), auch HLA genannte Komplex von Zelloberflächenproteinen, der von Mensch zu Mensch eine große genetisch bedingte Varianz aufweist. Bei der Reifung der T-Zellen werden diejenigen Zellen im Thymus selektioniert, die den körpereigenen MHC besonders gut erkennen können. Bei der Organtransplantation versucht man eine möglichst gute Übereinstimmung des MHC von Spender und Empfänger zu erreichen, indem man, wenn möglich, nahe Verwandte als Spender wählt. Sind die Abweichung in der Zusammensetzung des MHC und des sogenannten „Minor Histocompatibility Complex“, der eine Reihe von weniger gut charakterisierten Oberflächenmolekülen umfasst, zu groß, so kommt es zu einer heftigen Abstoßungsreaktion des transplantierten Gewebes durch die Immunzellen des Empfängers (host versus graft disease). Im Falle von Blutstammzelltransplantationen kann es auch zu Abstoßungsreaktionen der transplantierten Zellen gegenüber dem Empfängergewebe kommen (graft versus host disease). 5.6.1 Blutstammzelltherapie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen Eine Behandlungsmöglichkeit von Autoimmunerkrankungen besteht darin, die Autoimmunreaktion durch die Gabe von entzündungshemmenden, immunsupprimierenden oder auch immunmodulierenden Substanzen, wie Steroiden und bestimmten Eiweißen abzumildern. Häufig schreitet die Autoimmunerkrankung und die mit ihr einhergehende Gewebezerstörung aber trotz einer solchen Behandlung fort. Bei schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen im fortgeschrittnen Stadium versucht man, die reifen langlebigen autoreaktiven Zellen aus dem Körper des Patienten zu eliminieren. Zu diesem Zweck werden die Blutstammzellen aus dem Knochenmark des Patienten durch die Gabe eines Wachstumsfaktors in die Blutbahn mobilisiert, aus dem Blut isoliert und in vitro von den autoreaktiven Zellen getrennt. Nachdem die im Körper verbleibenden reifen Immunzellen durch eine Kombination 93 von Strahlen- und medikamentöser Behandlung eliminiert wurden, reimplantiert man die gereinigten Blutstammzellen, die das Knochenmark des Empfängers neu besiedeln. Erste Langzeiterfolge (1-3 Jahre) sind mit einer solchen Therapie bei erkrankten Patienten erreicht worden, die an Lupus erythematodes erkrankt sind. So konnte gezeigt werden, dass sich das Erkennungsrepertoire der T-Zellen in diesen Patienten durch die Behandlung wieder normalisierte und dass sie im Untersuchungszeitraum frei von Krankheitssymptomen waren und nur wenig oder keine Immunsuppressiva mehr benötigten (Traynor et al. 2000). Eine solche Therapie birgt jedoch für den Patienten mehrere Risiken. Einerseits kann die Behandlung mit Wachstumsfaktoren zu einem Aufflammen der Autoimmunerkrankung führen, andererseits ist in der Zeit, da der Patient über kein funktionierendes Immunsystem verfügt, ein großes Infektionsrisiko vorhanden. Auch ist eine vollständige Elimination der autoreaktiven Zellen nicht leicht zu erreichen. 5.6.2 Einsatzmöglichkeiten für embryonale Stammzellen Aus den in Kapitel 5.6.1 genannten Gründen wäre es von Vorteil, wenn es ein Repertoire von verschieden Blutstammzell-Linien geben würde, die man für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen einsetzen könnte, ohne den ohnehin schon stark belasteten Patienten weiteren strapaziösen Behandlungen aussetzen zu müssen. Bislang ist es noch nicht gelungen, aus den üblichen Quellen für Blutstammzellen wie z. B. Knochenmark oder Nabelschnurblut Blutstammzell-Linien abzuleiten, die über einen längeren Zeitraum in vitro kultivierbar sind. Bezüglich der Proliferationsfähigkeit in vitro haben die menschlichen ES-Zellen also einen Vorteil und es ist gezeigt worden, dass sie, wie auch die EG-Zellen des Menschen zu Blut bildenden Zellen in der Kultur differenzieren können (Itskovitz-Eldor et al. 2000; Shamblott et al. 2001). Wenn es gelänge, stabile Blutstammzell-Linien aus menschlichen embryonalen Stammzellen zu entwickeln, so stünden verschiedene Wege offen, um diese Zellen für therapeutische Zwecke zu optimieren. Um die oben erwähnten Abstoßungsreaktionen des Empfängers zu vermeiden, könnte man durch gentechnische Veränderung eine Bank von Stammzell-Linien entwickeln, die jeweils andere MHC-Moleküle auf ihrer Oberfläche tragen. Eine andere Möglichkeit wäre, die für die MHC-Moleküle kodierenden Gene mit Hilfe der Gentechnik ganz oder teilweise zu entfernen, um auf diese Weise eventuell eine "UniversalSpender-Zell-Linie" zu erhalten. Man hat eine MHC I-freie Maus entwickelt und konnte an ihr zeigen, dass selbst in dem Fall, in dem die MHC-Konstitution des Empfängers nicht mehr der des Spenders übereinstimmte, Pankreastransplantationen durchgeführt werden konnten (Osorio et al. 1993). In vitro, unter kontrollierten Bedingungen hergestellte Blutstammzelltransplantate hätten auch den Vorteil, dass sie frei von reifen T-Lymphozyten wären, die für die zum Teil schwerwiegenden Komplikationen der "graft versus host disease" verantwortlich sind. 94 Es gibt auch experimentelle Ansätze zur Gentherapie von Autoimmunerkrankungen, die darauf abzielen, die aberranten und zerstörerischen Entzündungsreaktionen zu modifizieren. Da sich embryonale Stammzellen der Maus für eine gentechnische Veränderung sehr gut eignen, könnte man in der Zukunft vielleicht die Stammzelltherapie mit einer Gentherapie verbinden, um so die Fehlreaktionen des Immunsystems effizient und dauerhaft zu eliminieren. 5.6.3 Zusammenfassung und Ausblick Zurzeit gibt es erste klinische Versuche, autologe Stammzellen des Blut bildenden Systems für die Therapie ausgewählter Autoimmunerkrankungen zu erproben. Beim derzeitigen Wissensstand kann nicht beurteilt werden, ob es gelingen wird, diese Krankheiten mit diesen adulten Stammzellen erfolgreich zu behandeln. Bislang gibt es nur konzeptionelle Überlegungen, dass auch menschliche embryonale Stammzellen für stammzellbasierte Therapien von Autoimmunerkrankungen herangezogen werden könnten. In diesen Konzepten soll vor allem die Tatsache genutzt werden, dass ES-Zell-Linien gut für gentechnische Veränderungen zugänglich sein dürften – dies ist zumindest für Maus-ES-Zell-Linien der Fall; für menschliche ES-Zellen müsste dies noch gezeigt werden. 5.7 Mögliche künftige gesundheitspolitische und gesundheitsökonomische Relevanz von allfälligen stammzellbasierten Therapien 5.7.1 Übersicht Es besteht die Hoffnung, dass humane embryonale und adulte Stammzellen in den kommenden Jahren Auswirkungen auf die Therapie einer Reihe von Krankheiten haben werden. Für eine erste orientierende Abschätzung dieser Wirkungen wurden folgende Krankheiten ausgewählt, weil zurzeit Forschungsarbeiten durchgeführt werden mit dem Ziel, stammzellbasierte Therapien zu entwickeln (s. Kap. 5.3-5.6): • Leukämie, • Diabetes mellitus, • verschiedene Erkrankungen des Nervensystems (Parkinson’sche Krankheit, Multiple Sklerose, Huntington’sche Krankheit, eventuell auch Alzheimer'sche Krankheit), 95 • Herzinfarkt, • Schlaganfall/Hirninfarkt. Jedoch kann zum jetzigen Zeitpunkt kaum beurteilt werden, inwieweit die entsprechenden Forschungsvorhaben zum Erfolg führen werden. Für diese ausgewählten Krankheiten werden Informationen zur Situation in der Schweiz sowie zu der Marktsituation für entsprechende Pharmaprodukte zusammengestellt. In Tabelle 5.1 werden Informationen zu den Krankenhausaufenthalten in der Schweiz im Jahr 1998 zu den Krankheiten zusammengestellt, die für humane Stammzellen Relevanz haben können. Die Zahlen über die Häufigkeiten der einzelnen Krankheiten bzw. Diagnosestellungen entstammen der "Medizinischen Statistik der Krankenhäuser" für den Berichtszeitraum 1998, wie sie vom Schweizerischen Bundesamt für Statistik veröffentlicht wurden (Bundesamt Für Statistik 2002). Es handelt sich dabei um eine Vollerhebung bei allen öffentlichen und privaten Hospitälern in der Schweiz, die für das jeweilige Berichtsjahr Angaben über alle stationär behandelten Patienten machen. Bei der Interpretation der Daten ist zu berücksichtigen, dass es sich nicht um erkrankte Personen bzw. erst- und einmalige DiagTabelle 5.1: Zahl der Krankenhausaufenthalte in der Schweiz im Jahr 1998 Mit humanen Stammzellen möglicherweise beeinflussbare Krankheiten Krankenhausaufenthalte 1998 Leukämie 1.910 Diabetes mellitus 4.364 Erkrankungen des Nervensystems davon: Parkinson’sche Krankheit 1.201 Multiple Sklerose 1.073 Huntington’sche Krankheit Alzheimer-Erkrankung 24 1.144 Herzinfarkt 5.284 Schlaganfall/Hirninfarkt 6.331 Querschnittslähmung Quelle: (Bundesamt Für Statistik 2002) 88 96 nosestellungen handelt, sondern vielmehr um die Anzahl der Klinikaufenthalte von Personen mit der jeweilig diagnostizierten Krankheit. Wird eine Person also innerhalb des Berichtszeitraumes mehrmals wegen der selben Krankheit stationär behandelt, so wird sie in der Statistik auch entsprechend mehrfach gezählt. Eine weitere Auswirkung der Verwendung dieser Erhebung ist, dass solche Diagnosestellungen nicht enthalten sind, die zwar von einem niedergelassenen Arzt gestellt werden, aber nicht automatisch zu einem stationären Klinkaufenthalt führen (Bundesamt Für Statistik 2002). 5.7.2 Leukämie Leukämien sind Blutkrebserkrankungen, bei deren Therapie auch Blut bildende Stammzellen zum Einsatz kommen können (s. auch Kap. 4.6.1.2). Nach HerzKreislauf-Erkrankungen liegen Krebserkrankungen (so genannte "bösartige Neubildungen") mit etwa 15.300 Todesfällen im Jahr 1995 an zweiter Stelle der Todesfallstatistik in der Schweiz (Bundesamt Für Statistik-Sektion Gesundheit 1999). Davon entfallen etwa 620 bis 800 Fälle pro Jahr auf Leukämie (Schweizerische Krebsliga (Hrsg.) 1998). Nach Angaben der Schweizerischen Krebsliga, die sich bei ihren Schätzungen auf Aufzeichnungen der Kantonalen Krebsregister stützt, ist Leukämie damit eine der weniger häufigen Krebsformen in der Schweiz. In den Jahren 1989 bis 1993 entfielen zwischen 2,2 % (Frauen) und 2,6 % (Männer) aller Krebsneuerkrankungen auf Leukämie. Bei den Todesfällen hatte diese Krebsart sowohl bei Männern als auch Frauen mit 3,2 % Anteil eine etwas höhere Relevanz. Diese steigt weiter, wenn man die durch Leukämie verlorenen Lebensjahre19 betrachtet: Bei Männern entfallen 5,2 % aller durch Krebs verlorenen Lebensjahre auf Leukämie; bei Frauen sind dies 4,4 % (Schweizerische Krebsliga (Hrsg.) 1998). Die Inzidenz von Leukämie liegt bei Männern mit etwa 11 Fällen pro 100.000 Einwohnern deutlich höher als bei Frauen (ca. 6,5 Fälle pro 100.000 Einwohner), wobei jeweils in den deutschsprachigen Kantonen der Schweiz eine etwas höhere Inzidenz von Leukämie auftritt als in der französischen Schweiz (Schweizerische Krebsliga (Hrsg.) 1998). Im Vergleich zu Mitte der 1980er-Jahre ist allerdings ein starker Rückgang der Leukämie-Neuerkrankungen sowohl bei Männern als auch bei Frauen in der Schweiz festzustellen, wobei dies auch teilweise auf neuartige Diagnoseverfahren zurückzuführen sein dürfte. 19 "Verlorene Lebensjahre" stellen eine statistische Größe dar, durch die die Vorzeitigkeit eines Todesfalls mit einem zeitlichen Maß ausgedrückt wird. Sie werden als Differenz zwischen einen idealisierten Ziel (z. B. der durchschnittlichen Lebenserwartung) und dem tatsächlichen Sterblichkeitsalter berechnet. 97 5.7.3 Diabetes mellitus Der Diabetes mellitus ist die häufigste Stoffwechselerkrankung der Welt. Nach Schätzungen des Instituts für medizinische Information und Statistik lag die Prävalenz von Diabetes mellitus in der Schweiz Ende der 1980er-Jahre bei 132.000 Fällen (Bachmann 1989). Nach Erhebungen in Arztpraxen hat sich die Diabeteshäufigkeit von 23,3 Fällen je 1.000 Einwohner im Jahr 1975 auf 19,9 Fälle je 1.000 Einwohner im Jahr 1998 nur unwesentlich verringert (Teuscher et al. 1991). Anhand von Medikamentenverkäufen wurde für die Jahre 1985 bis 1990 eine Prävalenzrate insulinabhängiger Diabetiker zwischen 3,76 und 4,68 Fälle je 1.000 Einwohner für die Schweiz ermittelt (Jirovec et al. 1993). Im Jahr 1995 starben 1.732 Menschen in der Schweiz an den Folgen des Diabetes mellitus. Diabetes ist damit die fünfthäufigste Todesursache in der Schweiz (Bundesamt Für Statistik-Sektion Gesundheit 1999). Auf Grund der deutlich verbesserten medizinischen Versorgung für Diabetiker in den westlichen Industrienationen sinkt die diabetesspezifische Mortalität seit den 1960er-Jahren kontinuierlich und liegt heute bei weniger als 1,5 % (Matsushima et al. 1997). Allerdings hat Diabetes auf Grund von Folgeerkrankungen immer noch deutliche indirekte Wirkungen. So ist Diabetes z. B. die wichtigste Ursache für Erblindung im Erwachsenenalter in der Schweiz und etwa 50 % aller durchgeführten Amputationen haben ihre Ursache in einer Diabeteserkrankung der betroffenen Patienten (Hüsing et al. 2001, S. 102). Diabetes mellitus verursacht relativ hohe Kosten für das Gesundheitswesen, da durch fortlaufende medikamentöse Therapie, ambulante Kontrolluntersuchungen und teilweise auch stationäre Krankenhausbehandlungen hohe direkte Kosten für die Versorgung der Patienten anfallen. Ein Indiz dafür ist der Umstand, dass Diabetes die dritthäufigste Ursache für ambulante ärztliche Konsultationen in der Schweiz darstellt (Teuscher et al. 1991) und im Jahr 1998 in mehr als 4.300 Fällen ein Krankenhausaufenthalt auf Grund dieser Krankheit notwendig wurde (Tab. 5.1). Derzeit wird die Zahl der Diabetesfälle auf etwa 35 Millionen Patienten weltweit geschätzt, wobei ein größerer Teil davon noch nicht diagnostiziert ist. Wissenschaftliche Studien gehen davon aus, dass die Zahl der Diabetesfälle in den kommenden 20 Jahren weltweit auf mehr als 300 Millionen Patienten ansteigen könnte, wobei die Zunahme der Übergewichtigkeit (insbesondere in einigen Industriestaaten), Verschiebungen in der Altersstruktur der Bevölkerung sowie falsches Ernährungsverhalten als die wichtigsten Einflussfaktoren angesehen werden. Im Jahr 2000 erreichten die weltweiten Verkäufe von Diabetestherapeutika ein Marktvolumen von etwa 8,1 Milliarden US$ mit einer Wachstumsrate von ungefähr 19 % im Vergleich zum Vorjahr (Ims Health 2001). Knapp zwei Drittel des Marktvolumens entfallen auf oral verabreichte Antidiabetika, wobei das am häufigsten verkaufte Produkt (Glucophage, das von dem US-Pharmaunternehmen Bristol-Myers Squibb 98 vertrieben wird) allein Verkäufe von mehr als 1,6 Milliarden US$ auf sich vereinigt (Ims Health 2001). Bei der Diabetesbehandlung wird zumeist eine Kombination verschiedener oral verabreichter Antidiabetika verschrieben. 5.7.4 Erkrankungen des Nervensystems Humane Stammzellen können auch Ansatzpunkte für die Therapie verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen bieten. Zu den relevanten Krankheiten gehören die Parkinson’sche Krankheit, Multiple Sklerose und Chorea Huntington. Für die Alzheimer’sche Krankheit sind allenfalls längerfristig Ansatzpunkte für neuartige Therapieformen durch Stammzellen denkbar. 5.7.4.1 Parkinson'sche Krankheit Die Parkinson'sche Krankheit ist eine der häufigsten sporadischen neurodegenerativen Erkrankungen in Mitteleuropa. Ihre Prävalenz wird für die Länder Deutschland, Österreich und Schweiz auf etwa 160 bis 200 Fälle pro 100.000 Einwohner geschätzt (Volkmann 1997; Mumenthaler-Dejung et al. 1996). In der Schweiz leiden etwa 14.000 Menschen unter der Parkinson’schen Krankheit (Mumenthaler-Dejung et al. 1996). Die Prävalenz der Parkinson-Erkrankung nimmt altersabhängig zu. Es wird geschätzt, dass bei den über 60-Jährigen etwa 1 %, bei den über 80-Jährigen sogar beinahe 3 % von der Erkrankung betroffen sind (Volkmann 1997). Eine Heilung ist nicht möglich. Eine Linderung der Symptome kann dadurch erreicht werden, dass den erkrankten Patienten ein Neurotransmitter (L-DOPA) und der Dopamin-Antagonist Apomorphin oral verabreicht wird. Allerdings kann diese Therapie mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein (Hüsing et al. 2001, S. 121). Die medikamentöse Therapie der Parkinson’schen Krankheit wird dadurch erschwert, dass die Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke überwinden müssen und dies im Allgemeinen nur sehr kleinen fettlöslichen Molekülen gelingt (Pardridge 1999). 5.7.4.2 Multiple Sklerose Multiple Sklerose ist eine relativ häufige neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems. Der Krankheitsbeginn liegt zumeist zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr, wobei die Ursache der Krankheit bislang noch nicht genau geklärt werden konnte (Hüsing et al. 2001, S. 132). Gegenwärtig gibt es weltweit mehr als 1 Mio. MS-Erkrankte mit einem erwarteten Wachstum von 30 % in den nächsten 4 Jahren (Frost & Sullivan 2001). Die Prävalenz von Multipler Sklerose beträgt je nach Land 20 bis 180 Fälle pro 100.000 Einwohner. Dabei besteht ein Nord-SüdGefälle mit einer Häufigkeit von etwa 140 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner in Schottland und 40 Fällen pro 100.000 Einwohnern in Sizilien. In der Schweiz liegt die Prävalenz bei 110 Erkrankten pro 100.000 Einwohner (Beer et al. 1994; Mu- 99 menthaler-Dejung et al. 1996). Die jährliche Inzidenz an Neuerkrankungen liegt in Frankreich bei etwa 1 bis 3 Fällen pro 100.000 Einwohner, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer (Bundesamt Für Gesundheit (Bag) 1999). Nach Auskunft der Schweizerischen Multiple Sklerose Gesellschaft sind insgesamt mehr als 10.000 Personen in der Schweiz von der Krankheit betroffen (Schweizerische Multiple Sklerose Gesellschaft 2002). Im Jahr 1998 lag die Zahl der Krankenhausaufenthalte in der Schweiz, die auf MS zurückzuführen sind, bei etwa 1.070 (Tab. 5.1). Gegenwärtig gibt es keine Behandlungsmöglichkeit, die das Fortschreiten von MS verhindern könnte. Allerdings konnte gezeigt werden, dass Beta-InterferonInjektionen bei einigen Patienten in der Lage sind, die Häufigkeit und Schwere von MS-Schüben zu reduzieren. Zur Behandlung von Multipler Sklerose sind einige Therapeutika zugelassen: • Interferon-Beta-1a: vertrieben unter dem Markennamen „Avonex“ von dem USBiotechnologieunternehmen Biogen bzw. in veränderter Form unter dem Markennamen „Rebif“ von dem Schweizer Unternehmen Serono; • Interferon-Beta-1b: vertrieben unter dem Markennamen „Betaseron“ u. a. von dem deutschen Pharmaunternehmen Schering; • weitere Präparate werden von dem israelischen Biotechnologieunternehmen Teva Pharmaceuticals („Copaxone“) sowie dem US-Biotechnologieunternehmen Immunex („Novantrone“) vertrieben. Der Markt für MS-Therapeutika wird weltweit auf etwa 2,3 Mrd. US$ geschätzt und soll sich bis zum Jahr 2005 auf etwa 4 Mrd. US$ nahezu verdoppeln (Frost & Sullivan 2001). 5.7.4.3 Huntington'sche Krankheit Die Huntington’sche Krankheit, auch Chorea Huntington genannt, ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der es durch die fehlerhafte Prozessierung des Proteins Huntingtin zu einem Abbau von Nervenzellen im Gehirn kommt. Dies resultiert in Bewegungsstörungen und fortschreitenden psychischen Störungen bis hin zur Demenz. In der Regel bricht die Krankheit zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr aus. Mit etwa 400 Betroffenen in der Schweiz (Schweizerische Huntington Vereinigung 2002) ist sie relativ selten im Vergleich zu den anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Dies zeigt sich auch in der Zahl der Krankenhausaufenthalte, die im Jahr 1998 deutlich unter der anderer neurodegenerativer Erkrankungen lag (Tab. 5.1). 5.7.4.4 Alzheimer'sche Krankheit Die Alzheimer’sche Krankheit ist charakterisiert durch eine fortschreitenden Demenz (Hüsing et al. 2001, S. 131). Die aktuellen Therapien von Alzheimer mit 100 Cholinesterase-Hemmern verfolgen keine primär kausalen Therapieansätze, sondern bekämpfen Symptome (Winkler et al. 2001). Derzeit werden verschiedene weitere Medikamente zur Alzheimer-Therapie entwickelt, doch brachten alle bisherigen Therapieversuche nur Verbesserungen der Gedächtnisleistungen und des Verhaltens, konnten jedoch das Fortschreiten der Krankheit nicht verhindern. Allerdings ist es nach Experteneinschätzung fraglich, ob eine Therapie der Alzheimer’schen Krankheit durch zelluläre Ansätze überhaupt möglich ist (Hüsing et al. 2001, S. 131, s. auch Kap. 5.4.2). Die Prävalenz der Alzheimer-Erkrankten wird auf etwa 1 % der Bevölkerung in der Schweiz geschätzt. Dies bedeutet, dass von etwa 50.000 bis 70.000 Erkrankten in der Schweiz auszugehen ist (Volz et al. 2000; Frost & Sullivan 2002). Bei der Erkrankung ist eine deutliche Altersabhängigkeit zu erkennen, da sich die Anzahl der betroffenen Personen ab dem 65. Lebensjahr alle 5 Jahre etwa verdoppelt. Die Prävalenz bei den 65-Jährigen liegt bei etwa 1 % bis 5 %, bei den über 75-Jährigen bei etwa 10 % bis 12 % und bei den über 85-Jährigen bei 20 % (Hy et al. 2000). Die Inzidenz von Alzheimer wird auf etwa 30 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner in westlichen Industriestaaten geschätzt (Gesundheits-Web 2002). Die Zahl der Krankenhausaufenthalte im Jahr 1998 in der Schweiz liegt für die AlzheimerErkrankung etwa in der Größenordnung von Parkinson oder Multipler Sklerose (Tab. 5.1). Weltweit wird die Zahl der Alzheimer-Patienten auf etwa 15 Millionen geschätzt (Volz et al. 2000) und soll sich weitgehend auf Grund von Verschiebungen in der Alterspyramide der Bevölkerung bis zum Jahr 2030 verdoppeln (Winkler et al. 2001). 5.7.4.5 Markt für Therapeutika des zentralen Nervensystems Für das Jahr 2000 wird der Weltmarkt für Pharmazeutika für das zentrale Nervensystem (CNS-Produkte) auf etwa 44 Milliarden US$ geschätzt. Dies sind etwa 15 % des weltweiten Pharmamarktes, wobei in Nordamerika der Anteil von CNSProdukten 20 % des Marktes für verschriebene Pharmazeutika umfasst, in Japan hingegen nur 9 %. In Großbritannien liegt der Marktanteil von CNS-Produkten bei etwa 18 % (Informa Pharmaceuticals 2000). Die Präparate mit dem höchsten globalen Verkaufsvolumen zielen insbesondere auf die Therapiegebiete Depression, Schizophrenie und Epilepsie ab, wohingegen die erwähnten neurodegenerativen Erkrankungen mit Ausnahme von Multipler Sklerose unter den am häufigsten verkauften Produkten nicht vertreten sind (Informa Pharmaceuticals 2000; Pardridge 2002). Für die Zukunft wird weltweit eine steigende Zahl an Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen erwartet, nicht zuletzt auf Grund der Verschiebungen in der Altersstruktur der Bevölkerung in den Industriestaaten. Einzelne Marktbeobachter 101 gehen daher davon aus, dass der Markt für CNS-Produkte stärker wachsen soll als der globale Pharmamarkt. Diese Einschätzung wird insbesondere damit begründet, dass bislang nur für wenige Krankheiten in diesem Feld adäquate Therapien existieren und daher ein zunehmender Druck von Seiten der Ärzte und auch der Patienten für vermehrte Forschungsanstrengungen in diesem Feld zu erwarten ist. Das zukünftig zu erwartende Marktwachstum bei CNS-Produkten hängt im Wesentlichen ab von der Lösung wissenschaftlich technischer Fragestellungen (z. B. ist ein größerer Teil von potenziellen Wirkstoffkandidaten für CNS-Krankheiten nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden), der Fähigkeit der Pharmaindustrie, effektive und sichere neue Pharmazeutika für diese Krankheiten zu entwickeln sowie den nicht zuletzt durch politische Vorgaben bedingten Druck, Originalpräparate vermehrt durch Generika zu ersetzen. 5.7.5 Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinfarkt, Schlaganfall Mit mehr als 26.100 Todesfällen sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen für etwa 41 % aller Todesfälle in der Schweiz im Jahr 1995 verantwortlich und haben damit höchste gesundheitspolitische Relevanz (Bundesamt Für Statistik-Sektion Gesundheit 1999). Auch bei den potenziell verlorenen Lebensjahren haben Herzerkrankungen sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine hohe Bedeutung (Tab. 5.2). Generell liegen in der Schweiz die Mortalitätsziffern bei Männern bei allen Formen der Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich höher als bei Frauen (Tab. 5.2). Tabelle 5.2: Mortalität bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Schweiz (Stand: 1995) Krankheiten Anzahl der Todesfälle Potentiell verlorene Lebensjahre Mortalität 1 Männer Frauen Männer Frauen Männer Frauen Herz-KreislaufErkrankungen, gesamt 12.056 14.127 29.057 9.939 317,6 187,1 Herzkrankheiten 9.066 10.007 24.225 7.247 240,0 133,4 - ischämische Herzk. 5.924 5.284 15.720 3.018 156,6 71,3 Erkrankungen der Hirngefäße 2.078 3.130 3.195 2.000 53,6 41,0 31.621 31.766 175.218 86.405 846,6 489,9 Alle Todesursachen 1 Gestorbene pro 100.000 Einwohner: altersstandardisiert auf die „Neue Europäische Standardbevölkerung“ Quelle: (Bundesamt Für Statistik-Sektion Gesundheit 1999) 102 Die hohe gesundheitspolitische Relevanz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die damit verknüpften hohen Kosten für das Gesundheitswesen werden auch noch durch die folgenden Aspekte dokumentiert (Swiss Heart Foundation 2002): • Im Jahr 1998 waren Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einem Anteil von 12,5 % die häufigste in Schweizer Arztpraxen gestellte Diagnose. • Etwa jeder 4. Patient, der in der Schweiz in ein Spital eingewiesen wird, hat Herz-Kreislauf-Probleme. • Im Jahr 1998 waren fast 5.300 Krankenhausaufenthalte auf Grund eines Herzinfarkts in der Schweiz zu registrieren (Tab. 5.1). • Mehr als 14 % aller Präparate, die in Schweizer Arztpraxen verordnet werden, wirken auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Obwohl weltweit die Mortalitätsraten für Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesenkt werden konnten, führen größere Patientenpopulationen und aufwändigere Behandlungsverfahren zu steigenden Kosten für diese Krankheitsform für das Gesundheitswesen. Im Jahr 1998 erreichte der Markt für Pharmazeutika, die bei HerzKreislauf-Erkrankungen verschrieben werden, etwa 64 Mrd. US$. Dies entsprach etwa 23 % des weltweiten Pharmamarktes. 50 % des Marktvolumens entfielen auf blutdrucksenkende Mittel (Reuters Business Insights 1999). Für die Zukunft wird erwartet, dass zum einen die führenden Herz-Kreislauf-Mittel unter erheblichen Generikadruck geraten werden und daher das Marktwachstum bei Herz-KreislaufPräparaten eher unterdurchschnittlich sein dürfte. Bei weltweiter Betrachtungsweise wird allerdings davon ausgegangen, dass die Prävalenz und auch die Zahl der Neuerkrankungen auch bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ansteigen (Reuters Business Insights 1999). In den meisten westlichen Industrieländern verursachen Herz-KreislaufErkrankungen relativ hohe Kosten für das Gesundheitswesen. Dabei sind die verschriebenen Pharmazeutika zumeist nur ein relativ kleiner Teil der Gesamtkosten, die allerdings in der Regel sehr leicht zu identifizieren sind. So wurde z. B. für das Jahr 1998 für die USA geschätzt, dass die 14,8 Mrd. US$, die für Herz-KreislaufPräparate ausgegeben wurden, nur etwa 9 % der direkten Kosten für HerzKreislauf-Erkrankungen in Höhe von 171 Mrd. US$, die im Gesundheitswesen der USA angefallen sind, umfasst haben (Reuters Business Insights 1999). Untersuchungen aus der Bundesrepublik Deutschland zeigen zudem, dass neben den direkten Kosten der Erkrankung auch noch in erheblicher Größenordnung indirekte Folgewirkungen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen für das Gesundheitswesen und die Gesellschaft im Allgemeinen anfallen (Kohlmeier et al. 1993). Ein Schlaganfall (synonyme Bezeichnung: Hirnschlag, Hirninfarkt) ist eine akute fokale Funktionsstörung des Zentralnervensystems, bei dem die Funktionsausfälle mehr als 24 Stunden andauern. Der Hirnschlag stellt die dritthäufigste Todesursache 103 nach Herz- und Krebserkrankungen in den industrialisierten Ländern dar und ist die häufigste Ursache für eine im Erwachsenenalter erworbene Behinderung (Lyrer 2000). Wie in Tabelle 5.2 vermerkt, sind im Jahr 1995 mehr als 5.200 Todesfälle auf Grund von Erkrankungen der Hirngefäße in der Schweiz zu registrieren. Der größte Teil davon dürfte auf einen Schlaganfall zurückzuführen sein. Für die Schweiz betrug die Mortalität nach einem Hirnschlag für alle Altergruppen 20 Fälle je 100.00 Personen bei Frauen bzw. 37 Fälle je 100.000 Personen bei Männern im Jahr 1985 und lag damit weltweit am Tiefsten (Bonita et al. 1990). In vielen Ländern ist die Mortalität bei Hirnschlag in den letzten zwei Jahrzehnten rückgängig. Dafür werden insbesondere die Einführung wirksamer Therapien zur Behandlung des Bluthochdrucks, eine bessere Behandlung des Hirnschlags und dessen Komplikationen, eine häufigere und frühere Diagnosestellung sowie eine verbesserte Sekundärprophylaxe als Ursachen angeführt (Lyrer 2000). Allerdings signalisieren Prävalenzwerte eine Unterschätzung der Schlaganfallproblematik auf der Ebene der Bevölkerung (Wiesner et al. 1999). Methodisch noch schwieriger als die Feststellung der Prävalenz von Schlaganfall ist die Erhebung und insbesondere die Verfolgung von Inzidenzraten über einen längeren Zeitablauf (Wiesner et al. 1999). Die vorliegenden Untersuchungen deuten allerdings darauf hin, dass die Inzidenz bei Hirnschlag bei Männern ebenfalls höher ist als bei Frauen. Nach Untersuchungen der WHO lag diese bei 35- bis 64-jährigen Personen bei 143 bis 344 Fällen je 100.000 Personen bei Männern und bei 61 bis 294 Fällen je 100.000 Personen bei Frauen (Modan et al. 1992). Bei beiden Geschlechtern steigt die Inzidenz mit zunehmendem Alter an. Ähnliche Tendenzen lassen sich auch aus Untersuchungen in Deutschland ableiten (Asplund et al. 1993; Wiesner et al. 1999). Innerhalb Europas weisen osteuropäische und einige nordeuropäische Länder die höchste Inzidenz für Hirnschlag auf (z. B. Finnland, Jugoslawien, Russland und Polen) (Modan et al. 1992). Der Schlaganfall zeichnet sich durch eine sehr hohe Letalität und Fatalität aus. Von den etwa 50 % der unter 65-jährigen Patienten, die nach fünf Jahren verstorben sind, stirbt die Hälfte bereits innerhalb der ersten 30 Tage nach einem Schlaganfall (Warlow et al. 1996). Neben der hohen Letalität ergeben sich häufig sehr gravierende kurz- und langfristige Schädigungen des Gehirns, die oftmals in motorische, sensible, sensorische und kognitive Ausfälle und Einschränkungen münden. Ein Indiz für die schwerwiegenden Folgen eines Schlaganfalls sind auch mehr als 6.300 Fälle für eine Spitaleinweisung im Jahr 1998 in der Schweiz, die auf diese Krankheit zurückzuführen sind (Tab. 5.1). Die Belastung des Gesundheitswesens durch Schlaganfälle ist sehr groß, da davon auszugehen ist, dass ein Erkrankter nach einem Schlaganfall mindestens fünf Jahre betreut werden muss (Wiesner et al. 1999). Falls man alle Verlaufsformen eines Schlaganfalls einbezieht, bleiben etwa 30 % der Betroffenen dauerhaft Invalide und auf Pflege angewiesen. Nur ein Drittel aller Personen mit einem Schlaganfall erreicht wieder die volle berufliche und soziale Rehabilitation (Wiebers et al. 1990). Für die Schweiz ist jährlich mit etwa 400 bis 104 1.200 pflegebedürftigen Patienten infolge Hirnschlags zu rechnen (Lyrer 2000). Die direkten Kosten eines Schlaganfalls für Krankenhausaufenthalt und Hausarzt wurden Ende der 1980er Jahre in Schottland auf etwa 14.600 sFr. geschätzt (Isard et al. 1992). Nach Berechnungen in den USA lagen die Gesamtkosten (direkte und indirekte Kosten) eines Schlaganfalls Anfang der 1990er Jahre bei etwa 170.000 sFr. (Taylor et al. 1996). Die meisten der zurzeit zugelassenen Pharmazeutika sind nicht in der Lage, einen akuten Schlaganfall zu behandeln. Daher werden im Allgemeinen Wirkstoffe eingesetzt, die als vorbeugende Maßnahme das Gerinnen von Blut oder die Bildung von Blutgerinnseln verhindern oder das Risiko dafür herabsetzen solle. Schätzungen gehen davon aus, dass das Marktpotenzial für Pharmazeutika für die Behandlung von Schlaganfall bei etwa 5 Mrd. $ pro Jahr liegen soll (Frost & Sullivan 2002). Für die kommenden Jahre wird erwartet, dass vorrangig auf Grund von Verschiebungen in der Altersstruktur der Bevölkerung in den meisten westlichen Industriestaaten die Zahl an Patienten, die einen Schlaganfall erleiden, ansteigen wird (Reuters Business Insights 1999). 5.7.6 Zusammenfassung Man hofft, dass humane Stammzellen in den kommenden Jahren Auswirkungen auf die Therapie insbesondere von Leukämie, Diabetes mellitus, verschiedenen Erkrankungen des Nervensystems (z. B. Parkinson’sche Krankheit, Multiple Sklerose, Huntington’sche Krankheit, möglicherweise auch Alzheimer'sche Krankheit), Herzinfarkt sowie Schlaganfall bzw. Hirninfarkt haben werden. Bei den meisten dieser Krankheiten handelt es sich um Erkrankungen, bei denen zum einen eine erhebliche Zahl von Patienten betroffen ist, zum anderen oftmals lang anhaltende Schädigungen oder Beeinträchtigungen der Lebensqualität der Erkrankten festzustellen sind. Außerdem sind bei den meisten der aufgeführten Krankheiten die kausalen Ursachen der Krankheitsentstehung bislang noch nicht vollständig geklärt und es existieren in der Regel höchstens Therapiemöglichkeiten, die auf einzelne Symptome der betreffenden Krankheiten abzielen. Über die Größe und Entwicklung der zukünftigen Märkte sowie über die mögliche künftige gesundheitspolitische Bedeutung stammzellbasierter Therapien kann man zum derzeitigen Zeitpunkt wissenschaftlich fundiert nur wenig aussagen, da sich die meisten der betreffenden Entwicklungen noch in einem sehr grundlegenden Stadium befinden. Daher ist offen, ob sich entsprechende Therapien überhaupt werden entwickeln lassen, und wie sie im Vergleich zu therapeutischen Alternativen zu bewerten sind. Wichtige Faktoren, die die kommerzielle Umsetzung des wissenschaftlichen Potenzials humaner Stammzellen beeinflussen, sind in Kapitel 6.3 dargestellt. 105 5.8 Zusammenfassung Das Interesse an menschlichen Stammzellen ist vor allem darin begründet, dass diese Zellen das Potenzial bergen, mit ihrer Hilfe neuartige Therapiekonzepte zu entwickeln. Diese Therapiekonzepte könnten möglicherweise auch eine erstmalige oder verbesserte Therapie von schwerwiegenden Krankheiten erlauben, die heutzutage nicht oder nur unzureichend behandelt werden können. Diese neuartigen Therapiekonzepte lassen sich folgendermaßen skizzieren: (1) Vermehrung menschlicher Stammzellen im Labor, gezielte Differenzierung zu geeigneten Zelltransplantaten, funktioneller Ersatz ausgefallener Zell- und Gewebsfunktion im Patienten durch Transplantation dieser Zellen. (2) Direkte Transplantation menschlicher Stammzellen in den Patienten; die Differenzierung zu den erforderlichen Zellen erfolgt im Körper des Patienten, gesteuert durch Signale aus dem geschädigten Gewebe. (3) Entwicklung neuartiger Medikamente aus Erkenntnissen der Stammzellproliferation und –differenzierung; die Gabe dieser Medikamente regt die Vermehrung und Differenzierung der patienteneigenen, gewebespezifischen Stammzellen so an, dass funktionelle Zellen und Gewebe im Körper des Patienten regeneriert werden. Die beiden erstgenannten Therapiekonzepte erscheinen grundsätzlich sowohl auf embryonale als auch auf adulte Stammzellen anwendbar; das dritte Konzept macht sich ausschließlich adulte Stammzellen zunutze. Bei den Therapiekonzepten ist zusätzlich danach zu differenzieren, ob allogene Zellen (von einem Spender, genetisch verschieden vom Zelltransplantatempfänger) oder autologe Zellen (vom Patienten selber, daher genetisch mit ihm identisch) zum Einsatz kommen. Allogene Transplantate unterliegen natürlicherweise der Abstoßung, autologe hingegen nicht. Adulte und neonatale Stammzellen eröffnen die Möglichkeit der allogenen und autologen Zelltransplantation, wohingegen embryonale Stammzellen zunächst nur allogene Transplantate ermöglichen. Zur Kontrolle der Abstoßungsreaktion ist eine lebenslange Immunsuppression des Patienten erforderlich, die mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen verbunden ist. Deshalb werden verschiedene Optionen diskutiert, das Problem der Abstoßung allogener Transplantate zu umgehen. Dies sind (1) Immunisolierung der Transplantate durch Verkapselung, (2) Induktion von Toleranz im Transplantatempfänger, (3) Gewinnung "quasi-autologer" embryonaler Stammzellen durch "therapeutisches Klonen", 106 (4) Anlegen von Gewebebanken mit allen Histokompatibilitätsklassen (Schätzungen der European Science Foundation zufolgen wären hierfür etwa 4.000 verschiedene menschliche ES-Zell-Linien erforderlich), (5) Gentechnische Veränderung menschlicher ES-Zell-Linien. Für die Optionen (1) und (2) liegen erste klinische Erfahrungen aus der Transplantationsmedizin vor, doch sind diese Optionen keineswegs wissenschaftlichtechnisch ausgereift und anwendungsreif. Die anderen Optionen sind hypothetisch; es liegen keine konkreten Erfahrungen mit menschlichen embryonalen Stammzellen vor. Die Forschung an menschlichen embryonalen Stammzellen befindet sich im Grundlagenstadium. Sie ist vor allem auf die Entwicklung von Verfahren zur Gewinnung dieser Stammzellen sowie auf die Erforschung der Mechanismen für die Vermehrung und Differenzierung der Stammzellen und ihre Steuerung ausgerichtet. Die therapeutische Anwendung von embryonalen Stammzellen des Menschen ist bislang rein hypothetisch. Die schon seit längerem betriebenen Forschungsarbeiten an embryonalen Stammzellen der Maus werden vor allem dazu genutzt, transgene Mausmodelle für die Forschung herzustellen. Im Hinblick auf eine therapeutische Anwendung befinden sich Untersuchungen an menschlichen adulten Stammzellen derzeit in einem deutlich weiter fortgeschrittenen Stadium als die Forschung an menschlichen embryonalen Stammzellen. Klinisch werden menschliche adulte Stammzellen bereits heute eingesetzt, so z. B. bei der Vermehrung von menschlicher Haut zur Behandlung großflächiger Verbrennungen und schlecht heilender Wunden; neonatale Stammzellen aus Nabelschnurblut oder Blut bildende Stammzellen aus dem Knochenmark zur Rekonstitution des Immun- und Blut bildenden Systems nach Strahlen- oder Chemotherapie bei bestimmten Krebsformen und Autoimmunerkrankungen; Gewinnung von Knorpelund Knochengewebe aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks. Bei diesen Anwendungen werden die adulten und neonatalen Stammzellen innerhalb ihrer Gewebespezifität genutzt; vereinzelt werden auch Heilversuche mit adulten Stammzellen außerhalb ihrer Gewebespezifität durchgeführt (z. B. Herzinfarkt). Zurzeit werden die prinzipiell therapeutisch nutzbar erscheinenden Phänomene der Transdifferenzierung und Retrodifferenzierung von adulten Stammzellen noch nicht genutzt. Sie sind noch zu wenig verstanden, um sie derzeit beeinflussen oder gar steuern zu können. Ausgehend vom aktuellen Stand der Forschung an menschlichen Stammzellen erscheint es unwahrscheinlich, dass stammzellbasierte Therapien in absehbarer Zeit entwickelt werden, die über die Verwendung von adulten Stammzellen innerhalb ihrer Gewebespezifität signifikant hinausgehen. In diese Einschätzung fließt auch ein, dass Zelltherapien – unabhängig vom verwendeten Zelltyp – bislang nur in Ausnahmefällen etablierte Therapieformen sind. Daher muss bei der Entwicklung 107 stammzellbasierter Therapiekonzepte mit zwei Kategorien von wissenschaftlichtechnischen Problemen gerechnet werden: • Probleme, die in der Verwendung von Stammzellen liegen. Hierzu zählen beispielsweise die schwierige Vermehrbarkeit adulter Stammzellen und die derzeitige Unmöglichkeit, sowohl adulte als auch embryonale Stammzellen gezielt, effizient und vollständig zu einem rein vorliegenden Zelltyp zu differenzieren und aufzureinigen. Ebenfalls noch offen ist, inwieweit eine mögliche Tumorbildung durch embryonale Stammzellen kontrolliert werden kann, inwieweit eine Differenzierung zu nicht gewünschten Zelltypen in vivo vermieden werden kann und wie mögliche Infektionsrisiken durch Kultivierung von Stammzellen auf tierlichen Feeder layers zu bewerten und ggf. zu vermeiden sind. Zudem ist es aus heutiger Sicht wahrscheinlich, dass es nicht einen "universell nutzbaren" Stammzelltyp geben wird, der für alle möglichen Therapiekonzepte gleichermaßen einsetzbar ist. Jedoch ist beim heutigen Kenntnisstand nicht entscheidbar, welcher Stammzelltyp sich für die Zelltherapie einer bestimmten Krankheit als brauchbar erweisen wird. Dieses Wissen kann nur durch systematische und vergleichende Studien zum Vermehrungs- und Entwicklungspotenzial von Stammzellen unterschiedlicher Herkunft erlangt werden. In der Fachwelt ist jedoch umstritten, inwieweit zum jetzigen Zeitpunkt menschliche embryonale Stammzellen in diese Untersuchungen einbezogen werden müssten, um den notwendigen Erkenntnisfortschritt zu erzielen. • Probleme, die in der Ausgestaltung des Zelltherapiekonzeptes liegen und nicht allein durch die Verfügbarkeit von Stammzellen gelöst werden können. Hierzu zählen beispielsweise die technische Durchführung, der Ort der Transplantation, Zahl und Differenzierungsgrad der transplantierten Zellen und die Kontrolle der Abstoßung. 109 6. Wirtschaftliche Aspekte In diesem Kapitel werden wirtschaftliche Aspekte von menschlichen Stammzellen analysiert. Dabei sollen diejenigen Produkte und Dienstleistungen berücksichtigt werden, die unter Verwendung menschlicher Stammzellen in der Medizin angeboten werden könnten. Es werden Informationen bereitgestellt zu den relevanten kommerziellen Akteuren, die sich weltweit und in der Schweiz mit humanen Stammzellen beschäftigen (Kap. 6.1), den potenziellen Märkten für menschliche Stammzellen (Kap. 6.2) sowie Faktoren, die die kommerzielle Nutzung der Potenziale humaner Stammzellen beeinflussen (Kap. 6.3). 6.1 Unternehmen mit Aktivitäten mit Relevanz für menschliche Stammzellen Im Folgenden sollen diejenigen Unternehmen identifiziert und ihre wirtschaftlichen Aktivitäten charakterisiert werden, die Unternehmenstätigkeiten mit Relevanz für das Gebiet der humanen Stammzellen aufweisen. Als relevant wurden solche Unternehmen erachtet, die • sich direkt mit humanen Stammzellen beschäftigen, oder • Strategien und Techniken für Zelltherapien entwickeln, aber derzeit noch nicht explizit auf dem Gebiet humaner Stammzellen aktiv sind, oder • als Zulieferer für dieses Feld fungieren. Dabei wird nach dem Sitz des Unternehmens unterschieden und danach differenziert, ob die identifizierten Unternehmen ihren Geschäftssitz in der Schweiz haben oder nicht. Die Unternehmen wurden in einem ersten Schritt mit Hilfe von zwei Suchstrategien identifiziert: Einerseits wurden einschlägige Verzeichnisse und Datenbanken auf Biotechnologie- und Bio-Medizin-Unternehmen mit Relevanz für das Gebiet humane Stammzellen gescreent. Andererseits wurden Zeitschriftenartikel und andere Veröffentlichungen, die sich mit dem Thema "Stammzellen" beschäftigten, nach Unternehmensbezeichnungen und -namen durchsucht. Für die so identifizierten Unternehmen wurde anschließend eine umfangreiche und systematische Internetrecherche durchgeführt mit dem Ziel, die Unternehmensaktivitäten hinsichtlich der menschlichen Stammzellforschung zu identifizieren und zu klassifizieren. 110 6.1.1 Unternehmen, die sich aktiv mit menschlichen Stammzellen beschäftigen In einem ersten Schritt wurde versucht, weltweit diejenigen Unternehmen zu identifizieren, die sich mit humanen Stammzellen beschäftigen. Beispiele für Unternehmen, die in diesem Feld aktiv sind, sind in Tabelle 6.1 dargestellt. Dabei zeigt sich eine deutliche Dominanz von Unternehmen aus den USA. Hinsichtlich ihrer geschäftlichen Aktivitäten lassen sich im Wesentlichen zwei Gruppen von Unternehmen unterscheiden: (1) Unternehmen, die die Gewinnung und Charakterisierung humaner embryonaler Stammzellen als Geschäftsziel haben. (2) Unternehmen, die mit Hilfe von humanen Stammzellen (sowohl embryonalen als auch adulten Stammzellen) Therapien für verschiedene Krankheiten entwickeln. Unternehmen aus der ersten Gruppe sind bislang vorwiegend in den USA oder Australien beheimatet. Beispiele dafür sind Advanced Cell Technology, Cythera, ES Cell International, Geron Corporation und WiCell (Tab. 6.1). Aus dieser Gruppe machten bislang vor allem die beiden US-Unternehmen Geron sowie Advanced Cell Technology Schlagzeilen. Geron, das in Menlo Park, Kalifornien, beheimatet ist, finanzierte teilweise die Gewinnung der ersten embryonalen humanen Stammzellen an der University of Wisconsin und gilt als einer der kommerziellen Pioniere der Forschung mit humanen embryonalen Stammzellen in den USA. Im Sommer 2000 ging Geron eine Kooperation mit dem US-Sequenzierunternehmen Celera Genomics ein, das als erstes das Genom eines Menschen sequenziert hat, mit dem Ziel, die relevanten Gene und ihre Funktion zu identifizieren, die bei der Zelldifferenzierung und frühen Entwicklung humaner Zellen einbezogen sind (Anonym 2000). Außerdem hat Geron in den vergangenen Jahren sehr stark in den Aufbau von Know-how in Klonierungstechniken investiert, die als wesentliche Basistechnologie für die Gewinnung autologer embryonaler Stammzellen angesehen werden (vgl. Kap. 4.3). Das US-Unternehmen Advanced Cell Technology mit Geschäftssitz in Worcester, Massachusetts machte in den letzten Monaten mehrfach Schlagzeilen durch die Weiterentwicklung verschiedener Methoden zur Gewinnung embryonaler Stammzellen: Dieser Firma gelang erstmals die Gewinnung von Stammzellen aus parthenogenetisch erzeugten Embryonen von nicht-humanen Primaten (Cibelli et al. 2002). Versuche, diese Technik auch zur Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen anzuwenden, waren jedoch noch nicht erfolgreich, doch wurde der erste Teilschritt, die parthenogenetische Aktivierung menschlicher Eizellen bereits vollzogen (Cibelli et al. 2001, s. auch Kap. 4.5). Zudem verfolgt die Firma das ethisch sehr umstrittene und wissenschaftlich bislang noch nicht erreichte Ziel, autologe menschliche embryonale Stammzellen durch die Methode des "therapeuti- 111 schen Klonens" zu gewinnen. Zellkerne aus menschlichen Fibroblastenzellen wurden in entkernte menschliche Eizellen übertragen. Aus insgesamt 19 durch Kerntransfer behandelten menschlichen Eizellen entwickelten sich drei Embryonen bis zum 4- bzw. 6-Zellstadium und starben dann ab (Cibelli et al. 2001). Eine Gewinnung von embryonalen Stammzellen aus so frühen Embryonalstadien ist jedoch nicht möglich (s. auch Kap. 4.3). Das WiCell Research Institute ist eine Non-profit-Organisation, die im Oktober 1999 von der Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) gegründet wurde. WiCell hat das Ziel, Forschungsarbeiten, bei denen Stammzellen genutzt werden, zu unterstützen und die grundlegenden Arbeiten von James Thomson fortzuführen, der an der University of Wisconsin eines der beiden Wissenschaftlerteams leitete, die als erste humane embryonale Stammzellen gewannen (Thomson et al. 1998, s. auch Kap. 4.2). Unter teilweiser Finanzierung durch Geron etablierte Thomson fünf humane embryonale Stammzell-Linien, für die WiCell eine Lizenz hat. Obwohl drei der Stammzell-Linien gleichzeitig auch an Geron auslizenziert sind, ist WiCell derzeit der weltgrößte kommerzielle Anbieter von humanen embryonalen Stammzellen, die an interessierte Forscher für eine Gebühr von etwa 5.000 $ verkauft werden (Robertson 2001, s. auch Kap. 6.3.3). Die Unternehmen der ersten Gruppe verfolgen die Strategie, humane embryonale Stammzell-Linien zu etablieren, zu charakterisieren und interessierten Unternehmen oder Forschungseinrichtungen zur Verfügung zu stellen. Neben einem Nutzungsentgelt wollen die "Stammzellpioniere" zumeist auch über Lizenzabkommen oder ähnliche Mechanismen an den möglichen Ergebnissen einer wirtschaftlichen Nutzung, die sich aus den Forschungsarbeiten ergeben, beteiligt werden. Eine zweite Gruppe von Unternehmen, die sich aktiv mit humanen Stammzellen beschäftigt, hat die Nutzung dieser Zellen zur Entwicklung von Zelltherapien für verschiedenen Krankheiten (z. B. Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Krebs, Blutkrankheiten, Lebererkrankungen) zum Geschäftsinhalt. Beispiele für diese Gruppe von Unternehmen sind Cardion AG und Kourion aus Deutschland, ReNeuron Holdings aus Großbritannien oder Neuronyx und Nexell aus den USA (Tab. 6.1). Eine Mittelstellung zwischen erster und zweiter Gruppe von Unternehmen nimmt offenbar Bresagen (Australien, USA) ein, das sowohl in der Gewinnung von menschlichen embryonalen Stammzellen als auch in deren therapeutischer Nutzung insbesondere für die Parkinson'sche Krankheit aktiv ist. Die meisten Unternehmen dieser Gruppe konzentrieren sich auf die Nutzung humaner adulter Stammzellen; teilweise ist offen, inwieweit sie künftig auch humane embryonale Stammzellen einsetzen wollen. Bislang sind die Arbeiten zu der Entwicklung von Zelltherapien zu den genannten Krankheiten noch kaum über das präklinische Stadium hinausgekommen und haben oftmals noch relativ grundlegenden Charakter. 112 Tabelle 6.1: Beispiele von Unternehmen mit Aktivitäten in der Stammzellforschung Unternehmen Land Advanced Cell Technology USA Forschung und Entwicklung von Techniken zur Gewinnung humaner embryonaler Stammzellen; Entwicklung von Zellen zur Transplantation Australien, USA Entwicklung von humanen embryonalen Zell-Linien zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, Reproduktions- und Entwicklungsbiologie, Herstellung von rekombinanten Therapeutika CyThera Inc. USA Charakterisierung und Entwicklung humaner embryonaler Stammzellen Geron Corporation USA Forschung und Entwicklung von humanen embryonalen Stammzellen zur Nutzung in Onkologie und regenerative Medizin, Techniken zur Gewinnung embryonaler Stammzellen Neuronyx USA Technologien zur Forschung an adulten Stammzellen, Entwicklung von Therapien für neuronale Krankheiten Nexell USA Nutzung adulter humaner Stammzellen zur Behandlung von Blutkrankheiten, Krebs und Autoimmunkrankheiten Stemcell Sciences USA Forschung und Entwicklung für Stammzellbasierte Therapien zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Leber und Pankreas WiCell USA Non-profit Organisation zur Förderung der Stammzellenforschung; hält Rechte an derzeit fünf humanen embryonalen StammzellLinien Bresagen ReNeuron Holdings plc. Aktivitäten Großbritannien Forschung und Entwicklung von Zelltransplantationstherapien zur Behandlung der Folgen von Schlaganfall, Parkinson oder Alzheimer; Nutzung von Stammzellen für Wirkstoffentwicklung 113 Fortsetzung Tabelle 6.1 Unternehmen Land Aktivitäten Australien Charakterisierung und Entwicklung humaner embryonaler Stammzellen Cardion AG Deutschland Forschung und Entwicklung an humanen Stammzellen zur Behandlung von Diabetes, Herzinfarkt und Parkinson Kourion Deutschland Forschung und Entwicklung an Stammzellen aus Nabelschnurblut; Techniken zur Differenzierung dieser Zellen ES Cell International Quelle: Datenbank- und Internetrecherchen von Fraunhofer ISI (Februar 2002) 6.1.2 Unternehmen mit Geschäftsziel Zelltherapien Neben den Unternehmen, die direkt mit humanen Stammzellen umgehen, sind auch solche Firmen relevant, die sich mit der Nutzung humaner Zellen bzw. der Entwicklung von Zelltherapien für verschiedene Krankheiten beschäftigen. Diese Unternehmen verfügen in der Regel über das Know-how zur Gewinnung und Behandlung von humanen Zellen, deren Einsatz zur Krankheitsbehandlung sowie für die Zulassung entsprechender Produkte. Diese Kompetenzen würden sich für die Unternehmen wahrscheinlich als vorteilhaft am Markt erweisen, wenn sich humane Stammzellen zur Therapie von menschlichen Erkrankungen als geeignet erweisen sollten, da sie durch ihre bisherigen Geschäftstätigkeiten in der Lage sein sollten, auch rasch stammzellbasierte Zelltherapien zur Marktreife zu bringen. Beispiele für Unternehmen, die in diesem Feld tätig sind und ihren Geschäftssitz nicht in der Schweiz haben, sind in Tabelle 6.2 aufgeführt. Dabei lassen sich im Wesentlichen drei Gruppen von Unternehmen unterscheiden (Tab. 6.2): • Unternehmen, die das Nabelschnurblut Neugeborener einlagern oder nutzen: Beispiele für diese Unternehmen sind Vita 34 aus Deutschland, Lifecord aus Österreich sowie als weltweit größter Anbieter Cryo-Cell International aus den USA (vgl. auch Kap. 4.6.1.3). • Unternehmen mit dem Geschäftsziel der Entwicklung von Geweben bzw. Zellen für den Ersatz menschlicher Haut sowie Knorpel/Knochen: Beispiele für diese Unternehmensgruppe sind Advanced Tissue Technologies aus den USA, Renovo aus Großbritannien, BioTissue AG, Co.don AG und Verigen aus Deutschland sowie Isotis aus den Niederlanden. • Unternehmen, die die Entwicklung innovativer Zelltherapien für andere Erkrankungen zum Ziel haben: Beispiele für diese Unternehmensgruppe sind Aastrom 114 Biosciences und Genzyme Corporation aus den USA sowie Cytonet aus Deutschland. Im Gegensatz zu den Unternehmen, die sich unmittelbar mit humanen Stammzellen beschäftigen (Tab. 6.1), haben die meisten der in Tabelle 6.2 aufgeführten Unternehmen bereits erste Produkte auf dem Markt oder diese befinden sich in den letzten Phasen der klinischen Prüfung. Dies gilt insbesondere für die Entwicklung von Zellen oder Geweben für Hautersatz und die Behandlung von Knorpelschäden. Demgegenüber ist die Entwicklung innovativer Zelltherapien für multifaktoriell bedingte Krankheiten (z. B. Krebs, Lebererkrankungen) in der Regel wesentlich aufwändiger, so dass sich die Projekte der damit befassten Unternehmen oftmals noch in einem früheren Entwicklungsstadium befinden. Das Hauptangebot der erstgenannten Gruppe von Unternehmen liegt in der Kühllagerung von Nabelschnurblut Neugeborener, das gegen Entgelt teilweise 20 Jahre oder mehr eingelagert wird und später für die Behandlung möglicherweise auftretender Erkrankungen (z. B. Leukämie) zur Verfügung steht. Allerdings mangelt es bislang an konkreten Einsatzzwecken der im Nabelschnurblut enthaltenen adulten Stammzellen. Tabelle 6.2: Beispiele von Unternehmen mit Aktivitäten in Zelltherapien Unternehmen Land Aastrom Biosciences USA Entwicklung von Zelltherapien zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten Advanced Tissue Technologies USA Forschung und Entwicklung an Zelltherapien für Hautersatz sowie anderen Krankheiten BioTransplant USA Forschung und Entwicklung an Strategien zur Überwindung der Abstoßung von Transplantaten Cryo-Cell International USA Weltweit größter Anbieter zur Einlagerung von Nabelschnurblut Osiris Therapeutics USA Techniken zur Gewinnung und Nutzung von Knochenmarkzellen Renovo Aktivitäten Großbritannien Forschung und Entwicklung an Zelltherapien zur Wundheilung Biocare GmbH Deutschland Tochter von Modex Therapeutics (Lausanne), Forschung und Entwicklung an Hautersatzsystemen BioTissue AG Deutschland Entwicklung von Gewebe für Ersatz von Knochen/Knorpel und Haut 115 Fortsetzung Tabelle 6.2 Unternehmen Land Aktivitäten Co.don AG Deutschland Entwicklung von Gewebe für Ersatz von Knochen/Knorpel Cytonet Deutschland Entwicklung innovativer Zelltherapien (z. B. Lebererkrankungen) Verigen Deutschland Forschung und Entwicklung von Zelltherapien für Haut sowie Knochen/Knorpel-Ersatz Vita 34 Deutschland Herstellung von Blutprodukten zur Transplantation, Einlagerung von Nabelschnurblut Isotis Niederlande Nutzung von Knochenmarkzellen und autologen Zellen zum Zellersatz (z. B. Haut, Knochen, Herz) Lifecord Österreich Einlagerung von Nabelschnurblut Quelle: Datenbank- und Internetrecherchen von Fraunhofer ISI (Februar 2002) 6.1.3 Akteure in der Schweiz In der Schweiz konnten nur relativ wenige Unternehmen identifiziert werden, die sich hauptsächlich oder zumindest am Rande mit humanen Stammzellen befassen. Einige Beispiele für junge Biotechnologieunternehmen, die Anknüpfungspunkte zu humanen Stammzellen aufweisen, sind in Tabelle 6.3 dargestellt. Die beiden erstgenannten Unternehmen (BeFutur Biotechnologies SA, Genf sowie Modex Therapeutics, Lausanne) sind entweder direkt in der Entwicklung von Techniken zur Gewinnung adulter humaner Stammzellen engagiert oder beschäftigen sich mit humanen Zellsystemen, für die sich auch Stammzellen nutzen lassen. Die beiden letztgenannten Unternehmen (Cell Culture Technologies GmbH, Zürich; Cistronics Cell Technology, Zürich) sind demgegenüber auf dem Gebiet der Zellkulturen für menschliche und andere Säugerzellen aktiv, ohne bislang dezidierte Anknüpfungspunkte für die Nutzung humaner Stammzellen in ihren veröffentlichten geschäftlichen Aktivitäten auszuweisen (Tab. 6.3). Bei diesen Unternehmen dürfte allerdings das generelle Know-how vorhanden sein, um humane Stammzellen zu nutzen. Daneben sind in der Schweiz noch einige Zulieferunternehmen aktiv (z. B. Vaudaux-Eppendorf AG, Schönenbuch/Basel; TECAN AG, Hombrechtikon; Integra Biosciences AG, Wallisellen), die Ausrüstungsgegenstände und Verbrauchsmaterialien für die Forschung an menschlichen Zell-Linien anbieten. 116 Tabelle 6.3: Unternehmen mit Anknüpfungspunkten zu humanen Stammzellen in der Schweiz Unternehmen Aktivitäten BeFutur Biotechnologies SA (Genf, New York, Montreal) Entwicklung von Techniken zur Gewinnung adulter Stammzellen, Nutzung von Zellen zu therapeutischen und kosmetische Zwecken (Kardiologie, Paradontologie, Kosmetik, ästhetische Medizin) Modex Therapeutics (Lausanne) Forschung und Entwicklung von Hautersatzsystemen (z. B. Behandlung chronischer Wunden durch Zellen), neuartigen Therapiesystemen in der Dermatologie sowie Verkapselung von Zellen Cell Culture Technologies GmbH (Zürich) Entwicklung von Zellkulturen von Säugerzellen für verschiedene Zwecke Cistronics Cell Technology (Zürich) Entwicklung eines Genregulationssystems für Säugerzellen Quelle: Datenbank- und Internetrecherchen von Fraunhofer ISI (Februar 2002) Die großen Pharmaunternehmen der Schweiz sind nach den bislang vorliegenden Angaben nicht selbst in der Forschung mit humanen embryonalen Stammzellen engagiert. Dies wird auch in der Stellungnahme des Branchenverbandes Interpharma im Rahmen der schriftlichen Befragung relevanter Akteure in der Schweiz deutlich. Es besteht allerdings ein Kooperationsabkommen zwischen Roche Diagnostics und Geron, nach dem Roche das Enzym Telomerase vermarktet, das auch für die Herstellung von menschlichen embryonalen Stammzellen verwendet werden kann (Geron 2000). Nach Aussage des Vorstandsvorsitzenden von Novartis auf der Hauptversammlung im Jahr 2001 ist sein Unternehmen bislang nicht in der Forschung bei embryonalen Stammzellen aktiv (Novartis 2001). Es bestand bis Ende 1999 ein Kooperationsabkommen zwischen Novartis und dem US-Unternehmen Osiris Therapeutics, das in der Forschung mit adulten Stammzellen aktiv ist (Tab. 6.2). Wie bibliometrische Analysen zeigen, hat sich das Publikationsaufkommen bei Stammzellen zwischen 1988 und 1999 weltweit mehr als verfünffacht. Wie in den meisten Feldern der Biowissenschaften stehen die USA an der Spitze der publizierenden Nationen. Vergleicht man jedoch die Publikationsaktivitäten der Jahre 1993 und 1998 bei Stammzellen, so haben insbesondere europäische Länder an Boden gewonnen und ihre Anteile erhöht. Zu den besonders dynamischen Ländern gehört Deutschland, das im Jahr 1998 im Vergleich zu 1993 z. B. an Ländern wie Großbritannien, Frankreich und Japan vorbeiziehen konnte, was die Zahl der Publikatio- 117 nen zu Stammzellen angeht (Bild Der Wissenschaft 2000). Berücksichtigt man jedoch die Größenunterschiede der einzelnen Länder und bezieht die Zahl der Publikationen bei Stammzellen auf die Einwohnerzahl, so zählt die Schweiz mit etwa 10,7 Publikationen pro 1 Mio. Einwohner zu den effizientesten Nationen. Größere Länder wie Deutschland, Frankreich, Großbritannien und auch die USA weisen demgegenüber nur etwa halb so viele Publikationen zu Stammzellen bezogen auf die Einwohnerzahl auf (Bild Der Wissenschaft 2000). Bezogen auf die Zahl der eigenen Publikationen bzw. der Copublikationen sind in der Schweiz die Universität Basel sowie die Universität Genf die aktivsten Einrichtungen auf dem Gebiet der Stammzellen (Bild Der Wissenschaft 2000). Vergleicht man die wissenschaftliche Stellung der Schweiz bei Stammzellen mit der bisherigen kommerziellen Umsetzung, so erhält man den Eindruck einer "Kommerzialisierungslücke". Dies gilt für Unternehmen, die sich unmittelbar mit humanen Stammzellen befassen als auch für Unternehmen, die Zelltherapien entwickeln, ohne explizit auf humane Stammzellen zurückzugreifen. 6.2 Marktschätzungen zu Stammzellen Es liegen einzelne Markteinschätzungen zu dem Umfang und der Entwicklung des Marktes bzw. Marktpotenzials von humanen Stammzellen vor. Allerdings wird bei den meisten Veröffentlichungen die Basis und Vorgehensweise der Marktuntersuchung nicht explizit offengelegt, so dass die Qualität der Informationen oftmals nur schwer beurteilt werden kann. Alle vorliegenden Marktschätzungen gehen allerdings von einem explosionsartigen Wachstum des Marktes für Stammzellen aus. So soll der Weltmarkt für Stammzellen nach Schätzungen der Tübinger Unternehmensberatung Helmut Kaiser von einem Marktvolumen von 400 Mio. $ im Jahr 2000 auf 12,9 Mrd. $ bis 2005 und gar 57,7 Mrd. $ im Jahr 2010 wachsen (Kutter et al. 2002). Ähnliche Schätzungen für das Marktvolumen in zehn Jahren wurden z. B. von Boston Consulting oder der Münchner Analystenagentur Performaxx vorgelegt (Banze 2001). Ein ähnliches explosionsartiges Wachstum wird auch für das Gebiet Tissue Engineering (vgl. Kap. 2.3) erwartet. Nach Einschätzung der Pittsburgh Tissue Engineering-Initiative aus den USA soll der weltweite Branchenumsatz für das Marktsegment von derzeit unter 400 Mio. $ auf etwa 80 Mrd. $ im Jahr 2008 anwachsen (Perriard 2001). Nach Einschätzung der Landesbank Baden-Württemberg sollen sich allein die Umsätze mit Ersatzknorpeln bis zum Jahr 2011 auf rund 25 Mrd. $ fast vervierfachen (Rees 2001). Die aufgeführten Beispiele für Marktschätzungen zu Stammzellen und Tissue Engineering dürften eher Marktpotenzialabschätzungen als konkrete wissenschaftlich fundierte Prognosen für eine zu erwartende Marktentwicklung widerspiegeln. Dies gilt insbesondere für Stammzellen, bei denen sich die meisten Entwicklungen noch im Grundlagenstadium befinden und derzeit noch kaum verlässliche Informationen 118 zu realistischen Zeiten für die Entwicklung neuer Therapien und deren Markteinführung vorliegen. Die meisten Experten gehen davon aus, dass es mindestens zehn Jahre dauern wird, bis Zelltherapien auf der Basis humaner embryonaler Stammzellen am Patienten eingesetzt werden können (Banze 2001, s. auch Kap. 5.2.1). Zwar können über einen Zeitraum von zehn Jahren aus vorliegenden Informationen zur Prävalenz einer bestimmten Krankheit und der voraussichtlichen Entwicklung der Bevölkerungsstruktur (vgl. Kap. 5.7) die potenzielle Zahl betroffener Patienten noch relativ zuverlässig abgeschätzt werden, doch gilt dies nicht für die Zahl der Patienten, die dann auch tatsächlich mit einer spezifischen Zelltherapie behandelt werden, die dafür anfallenden Kosten oder der Erstattungsmodus von Einrichtungen des Gesundheitswesens (z. B. private oder öffentliche Krankenkassen). Aus diesem Grunde sind Abschätzungen zur Entwicklung des monetären Marktvolumens für Stammzellen derzeit mit sehr hohen Unsicherheiten behaftet und wissenschaftlich kaum belastbar. 6.3 Einflussfaktoren für die kommerzielle Nutzung von humanen Stammzellen Für die Umsetzung des wissenschaftlichen Potenzials von humanen Stammzellen und ihre Nutzung in kommerziell interessanten Produkten und Dienstleistungen sind eine Reihe von Faktoren verantwortlich, die im Folgenden diskutiert werden sollen. Auf Grund des frühen Entwicklungsstadiums insbesondere bei der Nutzung humaner embryonaler Stammzellen ist es derzeit meist nicht möglich, spezifische Erfolgsfaktoren für eine kommerzielle Umsetzung der wissenschaftlichen Potenziale zu identifizieren, sondern es wird versucht, die wesentlichen Einflussfaktoren für diesen Prozess zu identifizieren und diejenigen Aspekte zu benennen, die aus heutiger Sicht für die zukünftige Entwicklung wesentlich erscheinen. 6.3.1 Medizinisch-naturwissenschaftlicher Erkenntnisfortschritt Ein wesentlicher Einflussfaktor für die zukünftige Nutzung von humanen Stammzellen sind die Ergebnisse der aktuellen wissenschaftlich-technischen Forschungsprojekte. Dabei geht es insbesondere um die Frage, ob die Effekte, die bei embryonalen Stammzellen im Tierversuch zu beobachten sind, sich auch auf die Behandlung der entsprechenden Krankheiten beim Menschen übertragen lassen. Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor ist die Qualität der verfügbaren humanen embryonalen Stammzellkulturen. Dies betrifft sowohl die jeweiligen Eigenschaften einer bestimmten Zell-Linie, ihre Wirkungen im Hinblick auf eine bestimmte Krankheit als auch Fragen der Unbedenklichkeit und Sicherheit der jeweiligen Stammzell-Linie. Zum derzeitigen Zeitpunkt lässt sich die Qualität der etablierten menschlichen embryonalen Stammzell-Linien kaum einschätzen, da sie unzureichend charakterisiert 119 sind und auch systematische vergleichende Untersuchungen zwischen StammzellLinien unterschiedlicher Herkunft fehlen (s. auch Kap. 4). 6.3.2 Patentierung Einer der intensiv diskutierten Punkte im Hinblick auf die kommerzielle Nutzung von Stammzellen ist die Patentierung von Stammzell-Linien. Die meisten der etablierten humanen embryonalen Stammzell-Linien sind patentiert. Damit stellen sich grundlegende, stammzellenunspezifische Fragen der Patentierung: Auf der einen Seite wollen sich die Erfinder in Wissenschaft und Industrie ihre zumeist nicht unbeträchtlichen Aufwendungen für innovative Forschungs- und Entwicklungsarbeiten durch ein Patent schützen und sich damit die Möglichkeit der zukünftigen kommerziellen Nutzung sichern. Auf der anderen Seite benötigen Wissenschaftler Zugang zu humanen Stammzell-Linien, da diese die Basis für ihre eigenen Forschungsarbeiten darstellen. Daher vertreten einige Kritiker die Ansicht, dass die Patentierung humaner Stammzell-Linien verboten werden sollte. Andererseits unterstützt die Offenlegungspflicht bei Patenten die Fortentwicklung des Standes der Technik. Zudem sind Patente ein Instrument, um den Technologietransfer zwischen Wissenschaft und Industrie voranzubringen. Für Start-up-Unternehmen der Biotechnologie ist eine starke Patentposition oftmals eine wesentliche Voraussetzung, um ihre Finanzierung insbesondere bei privaten Risikokapitalgebern zu sichern und um als Kooperationspartner z. B. für große Pharmaunternehmen interessant zu sein. Die Diskussion um die Patentierung und Patentierbarkeit von humanen Stammzellen wird sehr intensiv geführt und beinhaltet auch die ethische Dimension dieser Forschungsarbeiten. Gleichzeitig ist aber festzustellen, dass humane Stammzellen keine prinzipiell neuen Fragen aufwerfen, was die Patentierung anbelangt, als die, die bei der Patentierung von Lebewesen oder lebenden Materialien bereits intensiv diskutiert werden. Die Patentierung einer bestimmten humanen Stammzell-Linie schließt deren Verfügbarkeit für wissenschaftliche Zwecke nicht automatisch aus. Neben dem Umstand, dass von den 78 im NIH-Register aufgenommenen humanen embryonalen Stammzell-Linien (s. Tab. 4.1) derzeit nur wenige auch tatsächlich lieferbar sind, sind für die reale Verfügbarkeit von humanen Stammzellen für Forschungszwecke die Zugangsregelungen für ggf. patentierte Stammzell-Linien entscheidend. Hierauf wird im folgenden Kapitel 6.3.3 ausführlich eingegangen. 6.3.3 Verfügbarkeit von und Zugangsbedingungen zu menschlichen embryonalen Stammzellen Für die Durchführung wissenschaftlicher Versuche mit menschlichen embryonalen Stammzellen ist es erforderlich, dass diese in ausreichender Menge bei den interes- 120 sierten Forschungseinrichtungen und Unternehmen verfügbar sind. Neben technischen Fragen zur Gewinnung und Vermehrung von entsprechenden Zell-Linien sind hier insbesondere die Zugangsbedingungen für (ggf. patentierte) Zell-Linien entscheidend. Für die Lieferung von zwei Fläschchen Stammzellen und Anweisungen für die Kultivierung verlangt z. B. das WiCell Research Institute eine Gebühr von 5.000 $ (Robertson 2001). In einem Rahmenvertrag zwischen den US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) und WiCell wurde im Herbst 2001 zudem festgelegt, dass Wissenschaftler des NIH Zugang zu den fünf embryonalen Stammzell-Linien von WiCell haben, dass gleichzeitig jedoch die Nutzung dieser Zell-Linien in Forschungsprojekten verboten ist, die auf die Generierung von Embryos abzielen, oder die Entwicklung von Zelltherapien oder zellbasierten Diagnostika zum Inhalt haben (Robertson 2001). Der Inhalt dieses Rahmenabkommens, das als durchaus beispielhaft für entsprechende Regelungen angesehen werden kann, erschwert die wirtschaftliche Nutzung neuer Erkenntnisse aus den Forschungsarbeiten, die mit den Zell-Linien von WiCell durchgeführt werden, macht diese aber nicht gänzlich unmöglich. Im Falle der Zell-Linien von WiCell wird die Situation noch dadurch erschwert, dass bislang das US-Unternehmen Geron exklusiv Rechte für sechs Anwendungen mit den Stammzell-Linien von WiCell erhielt und sich daraus auch noch Ansprüche auf die kommerzielle Nutzung von Ergebnissen aus entsprechenden Forschungsprojekten ableiten lassen. Daher kommt der Ausgestaltung entsprechender Rahmenregelungen und Absprachen für Lizenzgebühren eine entscheidende Bedeutung für die Verfügbarkeit der vorhandenen Stammzell-Linien zu. Dabei sollten Lösungen angestrebt werden, die sowohl die Rechte und Interessen der Patentinhaber der Stammzell-Linien als auch derjenigen Forschungseinrichtungen und Unternehmen berücksichtigen, die auf Basis dieser patentierten Stammzell-Linien neue Therapieformen entwickeln. Außerdem bestimmt die jeweilige nationale Rechtslage in hohem Maße, ob und gegebenenfalls unter welchen Bedingungen mit menschlichen embryonalen Stammzellen gearbeitet werden darf und auf welche Art und Weise gegebenenfalls neue humane embryonale Stammzell-Linien gewonnen werden dürfen (s. Kap. 8). Angesichts der bislang oftmals noch nicht vollständig charakterisierten Qualität der verfügbaren Stammzell-Linien kommt diesem letztgenannten Aspekt eine besondere Bedeutung zu, da es sich abzeichnet, dass die Gewinnung menschlicher Stammzell-Linien durch eine gezielte Erzeugung von Embryonen aus ethischen und rechtlichen Gründen in vielen Ländern abgelehnt wird. 121 6.3.4 Umsetzung von Forschungsergebnissen in marktfähige Produkte, klinische Prüfungen und Zulassungsverfahren Die Umsetzung der Forschungserkenntnisse über humane Stammzellen in marktfähige Produkte erfordert das industrielle Engagement sowohl von kleinen und mittelständischen spezialisierten Biotechnologieunternehmen als auch von multinationalen Pharmakonzernen. Bei den Biotechnologieunternehmen gelten dabei generelle Erfolgsfaktoren für die Entwicklung neuer Diagnostika und Therapeutika (z. B. gesicherte Patentposition, Einzigartigkeit der Technik bzw. des wissenschaftlichen Ansatzes, aussichtsreiche Wirkstoffkandidaten, realistische Projekt- und Meilensteinplanung, frühzeitige Sicherstellung der Finanzierung) auch für die kommerzielle Nutzung von humanen Stammzellen. Dazu kommen noch als zusätzliche wesentliche Erfolgsfaktoren das Know-how für die Gewinnung und Behandlung dieser Zellen, die dafür notwendige spezifische Ausstattung sowie in dieser Hinsicht qualifiziertes Personal. Bei der Entwicklung neuer Therapeutika verfügen große Pharmaunternehmen im Allgemeinen über kompetitive Vorteile bei der Durchführung klinischer Prüfungen, über Know-how und Erfahrungen bei der Zulassung der Produkte, über eine schnelle und effiziente Markteinführung, über vorhandene und effiziente Vermarktungsstrukturen zur schnellen Durchdringung wichtiger Märkte sowie über entsprechende personelle und finanzielle Ressourcen, um die zeit- und kostenaufwändigen Prozesse der klinischen Prüfung und Markteinführung neuer Therapeutika zu bewältigen. Diese besonderen Vorteile von großen Pharmaunternehmen kommen bei der kommerziellen Umsetzung von Forschungserkenntnissen zu menschlichen Stammzellen nur teilweise zum Tragen. Auf Grund des derzeitigen Entwicklungsstadiums in diesem Bereich sind die notwendigen Kriterien für klinische Prüfungen und die Zulassungsbedingungen für Zelltherapien, die auf menschlichen Stammzellen basieren, bislang noch weitgehend unbekannt. Daher dürften Pharmaunternehmen nur über relativ geringe Erfahrungsvorteile in dieser Hinsicht verfügen. Des Weiteres dürfte sich das Know-how und die Vorgehensweise bei der Vermarktung zellbasierter Therapien von der typischer Pharmapräparate (z. B. Pillen) unterscheiden. Ein weiterer wesentlicher Einflussfaktor für die zukünftige kommerzielle Umsetzung der wissenschaftlichen Potenziale von humanen Stammzellen sind die Regelungen für die klinische Prüfung und die Zulassung entsprechender Zelltherapien. Wie bereits gesagt, sind derzeit spezifische Regelungen in dieser Hinsicht noch kaum existent. Dies bedeutet, dass Pioniere der kommerziellen Nutzung von stammzellbasierten Zelltherapien neben dem üblichen wissenschaftlich-technischen und Marktrisiko mit zusätzlichen Unsicherheiten auf der regulatorischen Seite rechnen müssen. Insbesondere in den USA entwickeln die Pioniere, die sich zuerst auf neue Felder der Biomedizin begeben, oftmals zusammen mit den Zulassungsbehörden Details der Regelungen und praktischen Vorgehensweise bei der Prüfung und 122 Zulassung der entsprechenden Produkte. Dies ist jedoch oftmals mit spezifischen Aufwendungen oder zeitlichen Verzögerungen verbunden, die sich insbesondere kleine Unternehmen nur in eingeschränktem Maße leisten können. 6.4 Zusammenfassung Weltweit konnten einige Unternehmen identifiziert werden, die sich mit humanen Stammzellen beschäftigen. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um Unternehmen, die entweder die Charakterisierung und Gewinnung humaner embryonaler Stammzellen als Geschäftsziel haben oder Unternehmen, die mit Hilfe von humanen (adulten, teilweise auch embryonalen) Stammzellen Therapien für verschiedene Krankheiten entwickeln wollen. Unternehmen aus der ersten Gruppe sind bislang vorwiegend in den USA oder Australien angesiedelt, wohingegen man einzelne Unternehmen der zweiten Gruppe auch in Europa findet. Relevanz für die kommerzielle Nutzung humaner Stammzellen haben darüber hinaus noch Unternehmen, die Zelltherapien (basierend auf unterschiedlichen Zelltypen) entwickeln sowie Zulieferunternehmen, die die notwendigen Apparate und Reagenzien für die Arbeit mit humanen Stammzellen bereitstellen. Für die Schweiz konnten nur vereinzelte Unternehmen identifiziert werden, die sich mit humanen Stammzellen oder Zelltherapien beschäftigen. Vergleicht man die wissenschaftliche Stellung der Schweiz bei Stammzellen, die sich z. B. in einem überdurchschnittlichen Publikationsverhalten äußert, mit der bislang erfolgten kommerziellen Umsetzung in diesem Gebiet, so entsteht der Eindruck einer "Kommerzialisierungslücke", die jedoch auch in anderen europäischen Ländern konstatiert wird. Über die Größe und Entwicklung der zukünftigen Märkte für Therapien, die auf humanen Stammzellen basieren, kann man zum derzeitigen Zeitpunkt wissenschaftlich fundiert nur wenig aussagen, da sich die meisten der betreffenden Entwicklungen noch in einem sehr grundlegenden Stadium befinden. Wichtige Faktoren, die die kommerzielle Umsetzung des wissenschaftlichen Potenzials humaner Stammzellen beeinflussen, sind die Ergebnisse der wissenschaftlich-technischen Forschungsprojekte, die Qualität der verfügbaren Stammzell-Linien, Fragen der Patentierung und der Zugangsmöglichkeiten zu humanen Stammzellen, die Ausgestaltung der Arbeitsteilung zwischen öffentlichen Forschungseinrichtungen, kleinen und mittelständischen Biotechnologieunternehmen und multinationalen Pharmakonzernen sowie die rechtlichen Regelungen für die klinische Prüfung und Zulassung von Zelltherapien, die auf humanen Stammzellen basieren. 123 7. Ethische Aspekte der Gewinnung und Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen 7.1 Untersuchungsgegenstand und ethisch-methodische Vorüberlegungen 7.1.1 Zum Gegenstand der ethischen Betrachtung Die ethischen und rechtlichen Debatten über menschliche embryonale Stammzellen20 konzentrieren sich seit einiger Zeit auf ES-Zellen, die aus der inneren Zellmasse früher Embryonen im Blastozystenstadium (ca. 5 Tage alt) gewonnen werden21. Embryonalen Keimzellen (EG-Zellen)22, welche aus den primordialen Keimzellen abortierter Embryonen und Feten gewonnen werden, wird dagegen keine vergleichbare Aufmerksamkeit gewidmet. Dies liegt zum einen darin begründet, dass die Gewinnung von ES-Zellen aus Blastozysten in der Regel mit deren Zerstörung verbunden ist, während EG-Zellen aus Embryonen und Feten gewonnen werden, die zum Zeitpunkt der Entnahme ihrer primordialen Keimzellen bereits tot sind. Obwohl sich auch hiermit eine Reihe ethischer Fragen verbinden, wird diese Option im Allgemeinen als weniger problematisch beurteilt. Zum anderen gibt es Hinweise darauf, dass sich ES-Zellen und EG-Zellen hinsichtlich ihres Vermehrungs- und Differenzierungspotentials voneinander unterscheiden und ES-Zellen in biologisch-medizinischer Hinsicht die viel versprechendere Alternative darstellen. Gegenstand der nun folgenden ethischen Erwägungen sollen daher ES-Zellen sein, welche aus Blastozysten gewonnen werden, zumal hier auch dringender rechtlicher Klärungsbedarf besteht (s. Kap. 8). Die sich im Zusammenhang mit der Verwendung von Forschung an EG-Zellen stellenden ethischen Probleme sollen nur kurz im Rückgriff auf die Studie Hüsing et al. 2001, Kapitel 8.3, resümiert werden (Kap. 7.4). Ethische Fragen stellen sich bei der ES-Zelltechnologie nicht erst im Kontext ihrer späteren Anwendung, sondern bereits bei der Forschung. Zu der Frage, ob und wann die ES-Zelltechnologie Bestandteil der medizinischen Praxis sein wird, gibt 20 Wenn nicht anders spezifiziert, bezieht sich der Ausdruck "embryonale Stammzellen" (ESZellen) im folgenden stets auf ES-Zellen des Menschen, nicht auf ES-Zellen von Tieren. 21 Siehe auch Kap. 4.2. 22 Siehe auch Kap. 4.4. 124 es bisher nur vereinzelte vage Schätzungen (s. Kap. 5.2.1). Manchmal ist von etwa fünfzehn Jahren die Rede. Bis dahin wäre eine intensive Forschung an und mit ESZellen notwendig. Da diese aber mit der Vernichtung von Embryonen verbunden ist, stellt der Kontext der Forschung ein eigenes ethisches Problemfeld dar, dem in diesem Kapitel besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden soll. 7.1.2 Ziele der embryonalen Stammzellforschung Die ethische Vertretbarkeit der ES-Zellforschung wird in der Regel mit dem potentiellen therapeutischen Nutzen gerechtfertigt, wobei vor allem ihre Bedeutung für die Transplantationsmedizin hervorgehoben wird (s. Kap. 2). Dank ihrer Undifferenziertheit sollen aus ES-Zellen alle Zell- und Gewebetypen eines Organismus gewonnen werden können. Daher verbinden sich mit der Erforschung von humanen ES-Zellen große Hoffnungen für die erfolgreiche Behandlung verschiedenster Krankheiten, wozu neurodegenerative Erkrankungen (Parkinson usw.) ebenso gehören wie Diabetes und Herzinfarkt (s. Kap. 5). Wenn es gelänge, die hierbei betroffenen Zellen und Gewebe aus ES-Zellen zu züchten, sie erfolgreich in Patienten23 zu verpflanzen und ihre Funktionstüchtigkeit sicherzustellen, wäre eine neue Dimension therapeutischer Möglichkeiten eröffnet. Unter Umständen wäre es in vielen Fällen auch möglich, durch den Ersatz bzw. die Regeneration von Zellen und Geweben, also von Organteilen, auf die Transplantation kompletter Organe zu verzichten. Beim so genannten "therapeutischen Klonen" sollen unter Verwendung des Zellkerns einer Körperzelle eines Patienten, die in eine entkernte Eizelle transferiert wird, nach der "Dolly-Methode" Embryonen erzeugt werden, die über die nahezu gleiche Erbinformation wie der betreffende Patient verfügen. Bei dieser Klonmethode spricht man auch von “somatic cell nuclear transfer“ (SCNT). Aus der inneren Zellmasse der so erzeugten Embryonen sollen ES-Zellen (so genannte ntESZellen) gewonnen werden, aus denen maßgeschneidertes Gewebe für den betreffenden Patienten gezüchtet werden soll. Auf diese Weise hofft man, Abstoßungsreaktionen zu vermeiden (s. Kap. 4.3). Mit Blick auf ihr erhofftes therapeutisches Potential wird die ES-Zellforschung von ihren Befürwortern in der Regel unter Berufung auf die Ethik des Heilens und Helfens gerechtfertigt. Neben den therapeutischen Zielsetzungen gibt es jedoch auch noch eine Reihe anderer Zielsetzungen, die zwar meist indirekt eine medizinische Anwendung betreffen, jedoch eher als Ziele der Grundlagenforschung zu bestimmen sind. Hierzu gehören (National Institutes of Health 2001, S. 17f, s. auch Kap. 2): 23 Der Einfachheit halber wird im folgenden die maskuline Form für beide Geschlechter verwendet. 125 • das Verständnis von Entwicklungsstörungen in der frühen Embryonalentwicklung zur Verhinderung von Geburtsfehlern und Plazentastörungen, die Fehlgeburten zur Folge haben • das Verständnis der Wirkungen von Chromosomenstörungen in der frühen Embryonalentwicklung, die in der frühen Kindheit zur Tumorbildung führen können • Medikamententests an Zellen und Geweben, die aus embryonalen Stammzellen gewonnen werden als Ersatz von Tierversuchen zur Erhöhung der Zuverlässigkeit der Ergebnisse • Toxikologische Tests an Zellen und Geweben, die aus embryonalen Stammzellen gewonnen werden als Ersatz von Tierversuchen zur Erhöhung der Zuverlässigkeit der Ergebnisse • Entwicklung neuer Methoden der gentechnischen Veränderung • Gentherapie • die Gewinnung von Kenntnissen über die Funktionsweise von ES-Zellen als Grundlage für eine spätere Verwendung adulter Stammzellen unter Verzicht auf embryonale Stammzellen. 7.1.3 Ethisch-methodische Vorüberlegungen Für sich betrachtet, sind alle genannten Zielsetzungen nicht nur ethisch vertretbar, sondern auch wünschenswert. Letztlich wird mit allen eine Vertiefung unserer biologischen Kenntnisse, eine Steigerung der Zuverlässigkeit von Untersuchungsergebnissen, therapeutischer Nutzen und, allgemein, medizinischer Fortschritt angestrebt. Auch die Reduktion von Tierversuchen ist nur zu begrüßen. Dennoch sind nicht alle Zielsetzungen gleichrangig zu bewerten. In die Beurteilung ihrer Dringlichkeit gehen ganz unterschiedliche Gesichtspunkte als Kriterien ein, zu denen der Schweregrad einer Krankheit und die Anzahl der davon Betroffenen ebenso gehören wie die Auswirkungen der Einführung einer Therapie auf das Gesundheitssystem unter Allokationsgesichtspunkten. Angesichts der Höhe des Schutzgutes, das hier mit dem menschlichen Embryo auf dem Spiel steht, stellt sich vorrangig die Frage nach der ethischen Vertretbarkeit der ES-Zellforschung als Mittel zur Verwirklichung der genannten Zielsetzungen. Um so mehr ist nach der Notwendigkeit und Geeignetheit der Forschungen an humanen embryonalen Stammzellen für die Erreichung dieser Zwecke zu fragen (Enquete-Kommission 2001, S. 70f). Da die ES-Zellforschung von ihren Befürwortern primär unter Berufung auf ihre potentielle therapeutische Anwendung, die Ethik des Helfens und Heilens, gerechtfertigt wird, stellt sich angesichts der Höhe des Schutzgutes um so mehr die Frage, ob ethisch unproblematischere Alternativen zur ES-Zellforschung vorstellbar sind – ist die ES-Zellforschung ein notwendiges Mittel? – und ob es Hinweise darauf gibt, dass die Anwendung der ES-Zelltechnologie mit ethischen Problemen und gesund- 126 heitlichen Risiken verbunden ist – ist die ES-Zelltechnologie ein geeignetes Mittel? Obgleich Notwendigkeit, Erfolg und Durchführbarkeit einer Technologie für deren Rechtfertigung nicht hinreichend sind, müssen sie doch bei der ethischen Urteilsbildung berücksichtigt werden. Sind Notwendigkeit, Erfolg und Durchführbarkeit einer Technologie nämlich fraglich, so wiegen ethische Bedenken um so schwerer. In Bezug auf den Ersatz von Tierversuchen durch die Verwendung von ES-Zellen wäre zu fragen, ob es keine ethisch unproblematischeren Alternativen zu beiden Methoden gibt. Der allgemeine ethische Rahmen, der in dieser Studie vorausgesetzt wird, ist der einer Verantwortungsethik, wobei diese keinen Gegensatz zu bestimmten anerkannten Prinzipien der Gesinnungsethik darstellt. Die Verantwortungsethik betrachtet die Konsequenzen wissenschaftlich-technischen Handelns unter dem Aspekt der Vereinbarkeit mit den grundlegenden ethischen Prinzipien des Respekts vor der Menschenwürde und anderen anerkannten Prinzipien. Hierzu gehören zunächst einmal die Prinzipien der biomedizinischen Ethik. Diese sind die Prinzipien des Respekts vor Autonomie oder Selbstbestimmung des Patienten ("respect for autonomy"), der Nichtschädigung ("nonmaleficence"), des Wohltuns oder der Fürsorge ("beneficence") und der Gerechtigkeit oder Fairness ("justice")24. Diese Prinzipien begründen sich nicht nur in der philosophischen Tradition, sondern sie liegen auch unseren Alltagsintuitionen zugrunde und werden zumindest als idealtypische Orientierungsmuster anerkannt, auch wenn ihre Realisation im Einzelfall problematisch sein mag, was jedoch kein spezielles Kennzeichen dieser Prinzipien ist. Die Diskussion um die ethische Vertretbarkeit der ES-Zellforschung zeigt exemplarisch die Ambivalenz neuer bzw. prospektiver Technologien. Einerseits steigern sie die Verfügbarkeit des Lebendigen für den Menschen, andererseits führen sie jedoch auch zu einer ethischen Sensibilisierung in gewissen Bereichen. So werden zwar einerseits durch Biologie und Medizin die von der Natur gesetzten Grenzen immer weiter hinausgeschoben, so dass sich in diesem Sinne von einer Enttabuisierung sprechen lässt, andererseits wird jedoch der Kreis der Entitäten, nach deren moralischem Status gefragt wird, mit wachsendem Wissensstand und zunehmendem Eindringen in den Mikrokosmos des Lebendigen ständig erweitert. Dies lässt sich am Beispiel der Entwicklung der in vitro-Fertilisation (IVF) verdeutlichen. Entwicklungsvorgänge, die sich bis dahin unserer Kenntnis entzogen, da sie sich in der Verborgenheit des Mutterleibes abspielten, sind durch die Möglichkeit der extrakorporalen Befruchtung einer genauen Untersuchung zugänglich geworden, mit dem Ergebnis, dass nun auch viel frühere Entwicklungsstadien des menschlichen 24 Diese Prinzipien werden ausführlich von Beauchamp und Childress unter Berücksichtigung der philosophischen Traditionen und unserer Alltagsintuitionen diskutiert (Beauchamp, Childress 1994). Zur ihrer Diskussion und zu verschiedenen Problemstellungen der Medizinethik siehe den instruktiven Beitrag von Schöne-Seifert 1996. 127 Lebens als der Embryo im Mutterleib, nämlich die in vitro erzeugte Zygote, sogar die einzelne totipotente Blastomere25 und selbst ES- und EG-Zellen zum Gegenstand ethischer Reflexion werden und sich die Frage ihrer Schutzwürdigkeit stellt. Wir stehen damit vor der Situation, dass neue Technologien mit der Eröffnung von Einblicken in den Mikrokosmos des Lebendigen einerseits zunehmend auch die Möglichkeit einer ethisch-moralischen Sensibilisierung gegenüber dem Lebendigen selbst in seinen kleinsten Dimensionen schaffen, andererseits aber auch Begehrlichkeiten wecken und den Wunsch verstärken, das Lebendige der experimentellen Verfügbarkeit zu unterwerfen. Es könnte der Eindruck entstehen, dass durch die hier zur Diskussion stehenden Biotechniken bestimmte Grundwerte, -prinzipien und -normen unseres Handelns in Gefahr sind. Demgegenüber soll hier die These vertreten werden, dass über diese Werte, Prinzipien und Normen selbst nicht notwendigerweise Unklarheit besteht, d. h. diese selbst nicht unbedingt zur Disposition gestellt werden, sondern die Diskussionen vielmehr die Frage betreffen, in welchen Bereichen und auf welche Gegenstände sie anwendbar sind. Ein Beispiel ist die viel diskutierte Frage der ethischen Vertretbarkeit der Embryonenforschung. Wie die bisherigen Diskussionen gezeigt haben, geht es hierbei nicht um die Infragestellung des Prinzips der Achtung vor der Menschenwürde, sondern es geht darum, welchen Grad der Schutzwürdigkeit Embryonen im Stadium befruchteter Eizellen und Blastozysten haben und ob sie bereits unter den Schutz der Menschenwürde fallen. 7.1.4 Gliederung Das folgende, längere Unterkapitel ist den Fragestellungen im Zusammenhang mit der Gewinnung von ES-Zellen gewidmet (Kap. 7.2). Zunächst wird der biologische und moralische Status von ES-Zellen selbst diskutiert (Kap. 7.2.1). Im Anschluss daran folgt die Präsentation und Diskussion der ethischen Probleme im Zusammenhang mit der Gewinnung embryonaler Stammzellen, die eine Zerstörung von Embryonen beinhaltet (Kap. 7.2.2). Zunächst wird die Diskussion über den moralischen Status des Embryos aufgegriffen (Kap. 7.2.2.1), und es werden hierbei verschiedene Grundpositionen vorgestellt und diskutiert (Kap. 7.2.2.1.1). Dem moralischen Status des extrakorporalen Embryos (Kap. 7.2.2.1.2) und dem moralischen Status des nach der "Dolly-Methode" erzeugten Embryos (Kap. 7.2.2.1.3) sind dabei eigene Abschnitte gewidmet. Im Anschluss daran folgt eine Diskussion der ethischen Aspekte der Erzeugung von Embryonen zur Gewinnung von embryonalen Stammzellen (Kap. 7.2.3) und der ethischen Aspekte der Gewinnung von embryonalen Stammzellen aus "überzähligen" Embryonen (Kap. 7.2.4). Es folgt die Diskussion der ethischen Aspekte des Imports embryonaler Stammzellen (Kap. 7.2.5). Im an25 Blastomeren sind die durch Furchungsteilung entstehenden Zellen des Embryos in seinen frühesten Entwicklungsstadien, und zwar noch vor dem Blastozystenstadium (s. auch Kap. 3). 128 schließenden Unterkapitel (Kap. 7.3) werden spezielle Probleme im Zusammenhang mit der Anwendung der ES-Zelltechnologie behandelt. Dabei wird die Methode der Kultivierung embryonaler Stammzellen berücksichtigt (Kap. 7.3.1), die Art der aus ihnen gezüchteten Zellen, Gewebe und Organe (Kap. 7.3.2) sowie der Ort der Züchtung (Kap. 7.3.3). Es folgt ein Abschnitt über mögliche Auswirkungen der Forschung an embryonalen Stammzellen und der Einführung der embryonalen Stammzelltechnologie in die medizinische Praxis (Kap. 7.3.4). Anschließend werden kurz Überlegungen über mögliche Auswirkungen der ES-Zelltechnologie auf das Menschenbild angestellt (Kap. 7.3.5). Nachdem bisher die ethischen Aspekte im Zusammenhang mit der Gewinnung und Verwendung embryonaler Stammzellen (ES-Zellen) behandelt wurden, folgen nun die ethischen Aspekte der Gewinnung und Verwendung von EG-Zellen aus den primordialen Keimzellen abortierter Embryonen und Feten (Kap. 7.4). Abschließend wird das Diskussionsergebnis kurz zusammengefasst (Kap. 7.5). 7.2 Ethische Aspekte der Gewinnung embryonaler Stammzellen 7.2.1 Zur Frage des biologischen und moralischen Status von embryonalen Stammzellen Eine Entscheidung über die ethische Vertretbarkeit von Forschungen mit und an ES-Zellen sowie über die Art dieser Forschungen hängt wesentlich vom moralischen Status ab, der den Embryonen zukommt, aus denen diese Zellen gewonnen werden, sowie vom moralischen Status dieser Zellen selbst, denn im moralischen Status einer Entität begründet sich deren Schutzwürdigkeit. Allerdings bedarf es hierzu fundierter Kenntnisse über die empirische Beschaffenheit der jeweiligen Entität nach dem Stand des jeweiligen Wissens. ES-Zellen sind für Biologie und Medizin gerade wegen ihres Potenzials interessant, sich zu allen Zelltypen des menschlichen Organismus entwickeln lassen zu können. Diese Fähigkeit wird im allgemeinen als Pluripotenz bezeichnet und von der Totipotenz der befruchteten Eizelle, die mit dem Abschluss des Befruchtungsvorganges bereits als Embryo bezeichnet wird, sowie der ersten Blastomeren, unterschieden26. In diesem Kontext wird unter Totipotenz die Fähigkeit des Embryos verstanden, unter den dafür erforderlichen Bedingungen einen 26 Der Sprachgebrauch der Begriffe "Totipotenz" und "Pluripotenz" ist nicht immer einheitlich (Beier 1998, Beier 1999, Beier 2001, Engels 2000b), wobei sich allerdings die Tendenz abzeichnet, sie im Sinne der oben angeführten Definition zu verwenden. Diese entspricht u.a. auch der Verwendungsweise der National Institutes of Health 2001 und der Deutschen Forschungsgemeinschaft in ihrer Stellungnahme vom 19. März 1999 und ihren Empfehlungen vom 3. Mai 2001 (DFG 2001); s. auch Kap. 3.2.3. 129 Entwicklungsprozess zu durchlaufen, der zur Geburt eines oder mehrerer Individuen führen kann. Im Unterschied dazu ist mit Pluripotenz die Entwicklungsfähigkeit von Zellen gemeint, zwar alle Zelltypen des menschlichen Organismus hervorzubringen, nicht aber ein komplettes menschliches Individuum. Dieser biologische Unterschied ist deshalb relevant, weil ES-Zellen im Falle ihrer Totipotenz selbst als Embryonen gelten würden und sich für Forschungen an ES-Zellen dieselben ethischen und rechtlichen Probleme stellen würden wie für fremddienliche Forschungen an Embryonen. Ethisch problematisch wäre also nicht nur die mit der Gewinnung von ES-Zellen verbundene Zerstörung von Embryonen, sondern auch die Forschungen an ES-Zellen selbst. Allerdings gibt es beim Menschen aus ethischen Gründen keine Möglichkeit einer direkten Überprüfung der Nichttotipotenz von ES-Zellen. Diese würde nämlich darin bestehen, ES-Zellen in einen Uterus zu transferieren, um ihr Entwicklungspotential zu testen. Da sich ein derartiger Versuch aus ethischen Gründen verbietet, ist man für den Nachweis der Nichttotipotenz auf indirekte Verfahren angewiesen (DFG 2001b, S. 5). Es gibt zumindest plausible Indizien dafür, dass ES-Zellen im Unterschied zum Embryo und seinen Blastomeren in den allerersten Entwicklungsstadien nicht mehr totipotent, sondern nur noch pluripotent sind (Geber et al. 1995, Antczak und Blerkom 1997, im Anschluss daran Beier 1998, DFG 2001b, S. 5, s. auch Kap. 3.2.3 und 4.2.2.2). Aus der Tatsache, dass es nur indirekte, wenn auch plausible Hinweise auf die Nichttotipotenz von ES-Zellen gibt, lässt sich keine eindeutige ethische Konsequenz pro oder contra ES-Zellforschung ableiten. Die Bewertung dieses Sachverhaltes wird vielmehr in erster Linie von der jeweiligen Einstellung zum moralischen Status des Embryos und zur fremdnützigen Verwendung von Embryonen abhängen. Wer in dieser Hinsicht einen liberaleren Standpunkt einnimmt und der Auffassung ist, dass wir Embryonen zwar mit Respekt begegnen sollen, sie aber nicht unter den Schutz der Menschenwürde fallen und daher nicht wie geborene Menschen über das Recht auf Leben verfügen, wird möglicherweise auch in der Verwendung von ESZellen keine Probleme sehen, da Eigenschaften wie Totipotenz und Pluripotenz hier nicht ausschlaggebend sind. Wer dagegen aus prinzipiellen Gründen jede Art fremdnütziger Embryonenverwendung ablehnt, wird sich möglicherweise mit einem indirekten Nachweis der Nichttotipotenz nicht zufrieden geben und neben der Tatsache, dass für die Gewinnung von ES-Zellen Embryonen zerstört werden, darüber hinaus auch noch die Forschungen an ES-Zellen um dieser selbst willen für ethisch nicht vertretbar halten. Doch gibt es ein differenziertes Spektrum weiterer Bewertungsmöglichkeiten, das von den zur Abwägung anstehenden Gütern, der Gewinnungsweise der ES-Zellen, den wissenschaftstheoretischen Anforderungen an den Verlässlichkeitsgrad empirischer Erkenntnisse und anderem abhängt. Gegen die Relevanz der Frage nach einer möglichen Abgrenzung zwischen Totipotenz und Pluripotenz wird manchmal das Argument angeführt, dass die Grenzen 130 zwischen Totipotenz und Pluripotenz durch die neuen Technologien ohnehin fließend geworden seien und diese Eigenschaften von den jeweiligen experimentellen Bedingungen abhängen. Das Klonschaf Dolly sei ein lebendes Exempel dafür, dass selbst Körperzellen mit ihrem Zellkern für die Erzeugung von Embryonen verwendet werden können. Sind die Grenzen ohnehin fließend, so das Argument, spiele es auch keine Rolle, ob ES-Zellen nun pluripotent oder totipotent seien. Diese Argumentation erscheint mir jedoch aus folgenden Gründen nicht stichhaltig: Die für die Biologie und die Ethik entscheidende Frage ist nicht die, welche Eigenschaften bestimmte Zellen unter allen möglichen experimentellen Bedingungen haben, sondern welche sie unter natürlichen Bedingungen und unter den Bedingungen des jeweiligen zur Diskussion stehenden Experiments oder der jeweiligen technischen Anwendung haben. Daher ist die Unterscheidung zwischen Totipotenz und Pluripotenz nach wie vor von Bedeutung, und die zu einem bestimmten, definierten Zeitpunkt relevanten Unterschiede sollten nicht aufgehoben werden. Dass sich pluripotente Zellen unter geeigneten experimentellen Bedingungen in totipotente Zellen überführen lassen, ist kein hinreichender Grund dafür, bereits unabhängig von diesen experimentellen Bedingungen wichtige Differenzierungen aufzugeben. Denn wenn wir in den Begriff der Totipotenz alle nur denkbaren experimentellen Bedingungen einschließen, die es in the long run geben mag, so wird Totipotenz zu einem allgegenwärtigen Phänomen. Würden die Zellen dagegen mit Hilfe gen- und biotechnologischer Methoden in einen totipotenten Zustand überführt, so würde sich diese Situation ändern und wir müssten sie von diesem Augenblick an wie andere totipotente Zellen behandeln, die bei uns als Embryonen gelten. Daher können Körperzellen auch nicht einfach als totipotent bezeichnet werden. Der experimentelle Aufwand zur Herbeiführung von Totipotenz könnte als Indiz dafür genommen werden, dass es sich bei den betreffenden Zellen nicht um totipotente Zellen, sondern um pluripotente Zellen handelt (Engels 2000b, S. 172f, Engels 2001, S. 464). 7.2.2 Möglichkeiten der Gewinnung embryonaler Stammzellen und ihre ethischen Probleme Das entscheidende, in allen Diskussionen im Vordergrund stehende ethische Problem bei der Gewinnung von ES-Zellen ist der damit verbundene Verbrauch von Embryonen. In unserer TA-Studie über die Zelluläre Xenotransplantation wurden im Kapitel 8.3 "Ethische Fragen bei der Gewinnung von Zellen und Geweben aus humanen Embryonen und Feten für die Transplantationsmedizin" bereits die wichtigsten ethischen Probleme, die sich bei der Verwendung von Embryonen und Feten nach Schwangerschaftsabbrüchen stellen, im Überblick vorgestellt (Hüsing et al. 2001). Diese gelten auch für den vorliegenden Kontext der Gewinnung von EGZellen aus den primordialen Keimzellen abortierter Embryonen und Feten und sollen daher in aller Kürze noch einmal in Kapitel 7.4 zusammengefasst werden. 131 Die Gewinnung von ES-Zellen aus Blastozysten setzt nach heutiger Kenntnis deren Zerstörung voraus, so dass wir es hierbei mit verbrauchender Embryonenforschung zu tun haben. Hier sind jedoch verschiedene Möglichkeiten der Verfügbarmachung von Blastozysten denkbar, die auch in ethischer Hinsicht einzeln beurteilt werden müssen. Hierbei handelt es sich erstens um die Herstellung von Embryonen, entweder nach der üblichen Methode der in vitro-Fertilisation (IVF) durch die Befruchtung von Eizellen mit Samenzellen, jedoch nicht mit dem Ziel der Herbeiführung einer Schwangerschaft, sondern zur Gewinnung embryonaler Stammzellen (s. auch Kap. 4.2), oder nach der "Dolly-Methode", die beim so genannten "therapeutischen Klonen" Anwendung finden soll (s. auch Kap. 4.3). Hier sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass der Begriff "therapeutisches Klonen" in mehrfacher Hinsicht unangemessen ist. Erstens beginnt auch das "therapeutische Klonen" mit der Erzeugung eines Embryos, d. h., mit einem reproduktiven Vorgang, was durch die Begriffswahl verborgen bleiben könnte. Zweitens soll die Therapie nicht dem erzeugten Embryo selbst, sondern anderen dienen, für deren potentielles Wohl der Embryo zerstört wird (vgl. auch Heinemann 2000). Und drittens ist der Begriff bisher nur Ausdruck einer therapeutischen Vision, denn es ist keineswegs gesichert, dass es jemals zu Therapien unter Anwendung dieser Methode kommen wird (s. auch Kap. 4.3.2). Aus einer Publikation vom 26. November 2001 geht hervor, dass es bei einem von Wissenschaftlern der US-amerikanischen Firma Advanced Cell Technology durchgeführten Experiment nicht gelang, unter Verwendung von Körperzellen (Hautzellen) menschliche Embryonen zu erzeugen, geschweige denn, sie bis zum Blastozystenstadium zu kultivieren (Cibelli et al. 2001). Von 11 Eizellen war nur bei 7 ein großer Pronukleus sichtbar. Wie aus einer Meldung im New Scientist vom 6. März 2002 hervorgeht, soll es nun jedoch in China gelungen sein, Dutzende von Klonembryos zu erzeugen und diese sich bis zum Blastozystenstadium entwickeln zu lassen. Es wird angenommen, dass daraus auch ES-Zellen gewonnen und kultiviert wurden (Cohen 2002). Dass in die Erforschung dieser Methode zumindest Hoffnungen gesetzt werden, zeigt ihre Legalisierung in Großbritannien zu Beginn des Jahres 2001 (s. auch Kap. 8). Zweitens gibt es zur Gewinnung von ES-Zellen die Möglichkeit der Verwendung so genannter "überzähliger Embryonen", die ursprünglich zur Herbeiführung einer Schwangerschaft erzeugt wurden, hierfür nun aber endgültig nicht mehr verwendet werden (s. Kap. 4.2.1 und 8.3). In Ländern, in denen die Verwendung von und Forschungen an Embryonen gesetzlich zulässig ist, können ES-Zellen aus den dort bereits existierenden "überzähligen" Embryonen gewonnen werden. In einigen anderen Ländern gibt es eine lebhafte Diskussion über die ethische, teilweise auch rechtliche Vertretbarkeit des Imports von ES-Zellen aus Ländern mit liberaleren Regelungen. Hierzu gehören die Schweiz und Deutschland. 132 Da jede dieser Gewinnungsweisen embryonaler Stammzellen ihre eigene ethische Problematik aufweist und sich auch hinsichtlich ihrer möglichen Konsequenzen von den anderen unterscheidet, sind sie einzeln zu diskutieren. Das sich bei allen wie ein roter Faden durchziehende Problem ist die Frage nach dem moralischen Status des Embryos. Denn auch beim Import von ES-Zellen, die auf Grund ihrer Pluripotenz selbst ja nicht mehr als Embryonen gelten, kann nicht davon abgesehen werden, dass für ihre Gewinnung Embryonen im Ausland vernichtet wurden. Daher sollen zunächst einige der wichtigsten in der Debatte vertretenen Positionen vorgestellt werden. Neben den ethischen Aspekten, die die Frage betreffen, ob und inwieweit die Schutzwürdigkeit und das Lebensrecht des Embryos selbst durch die ESZelltechnologie betroffen sind, gibt es weitere wichtige Aspekte, die mit den Auswirkungen einer Embryonen verbrauchenden Technologie auf die Gesellschaft, das Bild von der Frau, das Menschenbild u. a. zu tun haben. Daher wird in der Literatur auch zwischen direkten, den Embryo selbst betreffenden Argumenten und indirekten Argumenten unterschieden27. Die hier angesprochenen möglichen Auswirkungen werden in Kapitel 7.3 angeschnitten. In Kapitel 7.4 werden im Zusammenhang mit den ethischen Aspekten der Verwendung von EG-Zellen auch diverse mögliche Auswirkungen dieser Technologie auf das Bild von der Frau, vom Embryo u. a. angesprochen. 7.2.2.1 Der moralische Status des Embryos 7.2.2.1.1 Grundpositionen bei der Bestimmung des moralischen Status des Embryos Seit langem gibt es eine Debatte über den moralischen Status des Embryos, seine Schutzwürdigkeit, die mit der Einführung der künstlichen Befruchtung (in vitroFertilisation, IVF) Ende der 1970er Jahre neuen Auftrieb bekam. Die IVF eröffnet die Möglichkeit, Embryonen nicht nur zur Herbeiführung einer Schwangerschaft im Reagenzglas zu erzeugen, also zu Zwecken, die ihrer eigenen Erhaltung dienen, sondern auch zu fremdnützigen Forschungs- und Verwendungszwecken. Durch die Stammzelldebatte wurde die Diskussion um die Schutzwürdigkeit von Embryonen im Reagenzglas neu entfacht. In der Diskussion um die Forschung an ES-Zellen hat sich zudem eine neue Fragestellung herauskristallisiert, und zwar die, ob extrakorporale Embryonen (Embryonen in vitro) einen anderen moralischen Status als Embryonen im Mutterleib (Embryonen in vivo) haben, und ob dies insbesondere für "überzählige" extrakor27 Beyleveld 1998; Badura-Lotter 2000. 133 porale Embryonen gelte. Da ein Embryo nur im Mutterleib, nicht aber im Reagenzglas das Potenzial zur Weiterentwicklung habe, so das Argument, komme ihm auch nicht die Schutzwürdigkeit eines Embryos in vivo zu. Dies gelte um so mehr für "überzählige" Embryonen, für die nicht einmal die äußeren Bedingungen der Menschwerdung gegeben seien, da für sie keinerlei Aussicht auf Einnistung in eine Gebärmutter bestehe (Fischer 2001a, 2001b, SAMW 2001). Auch auf dieses Argument muss eingegangen werden. Angesichts der Flut an Publikationen zur Frage des moralischen Status des Embryos muss jeder Versuch einer Darstellung lückenhaft bleiben28. Daher können hier nur einige der wichtigsten Argumente genannt werden. Wie bereits erwähnt, setzt eine Diskussion des moralischen Status des Embryos empirische Kenntnisse über dessen biologische Beschaffenheit und die Embryogenese und Fetalentwicklung voraus. Biologen gehen davon aus, dass mit dem Abschluss der Befruchtung das art- und individualspezifische menschliche Genom vorliegt und sich die Entwicklung unter normalen Bedingungen von da an kontinuierlich bis zur Geburt des Säuglings vollzieht. Schon im biologischen Sinne lässt sich hier von einem Identitäts-, Kontinuitäts- und Potenzialitätsargument (KPIArgument) sprechen: Zwischen der befruchteten Eizelle und dem Säugling besteht eine genetische Identität und außer bei der Zwillingsbildung auch eine numerische Identität; trotz der Auszeichnung einzelner Entwicklungsphasen durch die Herausbildung bestimmter Organe vollzieht sich der Entwicklungsprozess nicht sprunghaft, sondern kontinuierlich; der Embryo ist in seinem frühesten Entwicklungsstadium ein potenzieller Säugling. Zur Erläuterung des hier verwendeten Begriffs der Potenzialität bietet es sich an, auf die klassische aristotelische Unterscheidung zwischen passiver und aktiver Potenzialität zurückzugreifen29. Für sich genommen, können Ei- und Samenzelle 28 Die Studie von Carmen Kaminsky enthält eine ausführliche Darstellung und kritische Diskussion der verschiedenen Positionen zum moralischen Status des Embryos (Kaminsky 1998). Der von Elisabeth Hildt und Dietmar Mieth herausgegebene Sammelband gibt einen guten Überblick über die europäische Diskussion (Hildt, Mieth 1998). Er ist aus den Beiträgen eines Symposiums hervorgegangen, das im Rahmen des von der Europäischen Kommission geförderten European Network for Biomedical Ethics stattgefunden hat. Insbesondere unter dem Aspekt der ESZelldebatte wurde die Fragestellung von Gisela Badura-Lotter aufgegriffen, die das Themenfeld übersichtlich strukturiert und verschiedene Optionen systematisiert (Badura-Lotter 2000). Siehe hierzu auch Anton Leist (1990), Ackermann (2000) sowie Rehmann-Sutter (2001a-d, 2002). Verwiesen sei auch auf den Bericht zur Stammzellforschung der Enquete-Kommission Recht und Ethik der modernen Medizin des Deutschen Bundestages (Enquete-Kommission 2001) und auf die Stellungnahme des Nationalen Ethikrates (Nationaler Ethikrat 2001, Druckfassung 2002), an welcher die Verfasserin dieses Kapitels mitgewirkt hat. In beiden Stellungnahmen finden sich ausführliche Argumentationslinien zur Frage des moralischen Status des Embryos, von denen auch diese Studie profitiert. Das Literaturverzeichnis zu diesem Kapitel enthält auch weiterführende Literatur zum Thema, die hier nicht zitiert werden konnte. 29 Siehe hierzu auch Rager 1996, Wildfeuer 1998, Höffe 2001. 134 keinen Entwicklungsprozess zum Säugling hin beginnen und durchlaufen. Da die Verschmelzung beider in der Fertilisation zu einem neuen Genom hinzukommen muss, verfügen sie nur über eine passive Potenzialität zur Menschwerdung. Demgegenüber birgt die befruchtete Eizelle, der Embryo im frühesten Stadium seiner Entwicklung, die Möglichkeit der Entwicklung zum Säugling in sich. Als organische, sich selbst entwickelnde und sich selbst organisierende Einheit kann er zu einem Säugling heranwachsen und verfügt in diesem Sinne über die aktive Potenzialität, auch wenn er zu seiner Entwicklung eines Mutterleibes bzw. geeigneter Umgebungsbedingungen bedarf30. Auf die Relevanz des Mutterleibes für die Definition der embryonalen Potenzialität werde ich später noch zurückkommen. Obgleich das Identitäts-, Kontinuitäts- und Potenzialitätsargumentes im biologischen Sinne nicht umstritten ist, gibt es unterschiedliche Interpretationen bezüglich der ethischen Relevanz dieses Arguments sowie in Bezug auf den Beginn und den Grad der Schutzwürdigkeit des Embryos. An diesen Fragen entzündet sich die ethische Debatte um den moralischen Status des Embryos. In der Diskussion um die Frage, welchen moralischen Status der Embryo selbst hat, d. h. ob und bis zu welchem Grade er um seiner selbst willen schützenswert ist, lassen sich mindestens fünf Positionen voneinander unterscheiden. Diese Positionen werden im Folgenden in der Reihenfolge ihrer zunehmenden Strenge vorgestellt, d. h. es wird mit der liberalsten Position begonnen, und die strengste bildet den Abschluss. 1. Der frühe Embryo ist nichts als ein Zellhaufen, dem wir keinerlei Respekt schulden. 2. Schutzwürdigkeit und Lebensrecht des Embryos wachsen graduell. Bereits dem frühen Embryo schulden wir zumindest eine Art von Respekt. 3. Der Embryo verfügt vom Beginn seiner Entwicklung an über den vollen Schutz der Menschenwürde und damit prima facie im selben Maße über ein Recht auf Leben und den uneingeschränkten Lebensschutz wie der geborene Mensch. 4. Der Embryo verfügt vom Beginn seiner Entwicklung an über den vollen Schutz der Menschenwürde und damit im selben Maße über ein Recht auf Leben und den uneingeschränkten Lebensschutz wie der geborene Mensch. 5. Der Embryo verfügt vom Beginn seiner Entwicklung an über den vollen Schutz der Menschenwürde und damit im selben Maße über ein Recht auf Leben und den vollen Lebensschutz wie der geborene Mensch, so dass in Konfliktsituationen das Los darüber zu entscheiden hat, ob ein Embryo oder ein Geborener leben darf. 30 Rein technisch betrachtet, könnten die geeigneten Umgebungsbedingungen auch in einem künstlichen Uterus bestehen, sofern dieser realisierbar wäre. Über dessen ethische Vertretbarkeit ist damit nichts ausgesagt. 135 Zu 1) Die erste Position, wonach der Embryo "nichts als" ein "Zellhaufen" ist, dem wir nicht einmal Respekt schulden, kann auch als Reduktionismus bezeichnet werden. Zwischen dem Embryo und den Zellen von Geweben und Organen, wie etwa den Zellen des Darms, besteht danach kein qualitativer moralischer Unterschied, lediglich ein biologischer. Schon äußerlich habe der frühe Embryo keinerlei Ähnlichkeit mit einer menschlichen Gestalt, sondern bestehe aus einer Anhäufung von Zellen, einem Zellaggregat, das nur durch eine äußere Hülle oder Schicht, die Zona pellucida, zusammengehalten wird. Später, im Blastozystenstadium, sei er nichts als ein kugelförmiges Gebilde mit einer äußeren Zellwand und einer inneren Zellmasse. Diese Position widerspricht jedoch den Intuitionen und ethischen Prinzipien vieler. Der frühe Embryo ist zwar auch ein "Zellhaufen", aber eben nicht nur dies. Bedenken wir, wie viel Beachtung diesem "Zellhaufen" im Reagenzglas geschenkt wird, wie viele Hoffnungen Hilfe suchender Paare mit Kinderwunsch auf die befruchtete Eizelle im Reagenzglas gesetzt werden, so erscheint diese Position nicht überzeugend. Die IVF als Methode der Erzeugung von Embryonen im Reagenzglas zur Erfüllung eines Kinderwunsches ist ja nur realisierbar, weil es sich bei der befruchteten Eizelle mit dem Abschluss der Befruchtung um einen Embryo handelt, der die Fähigkeit besitzt, unter den dafür erforderlichen Bedingungen (Nidation usw.) einen Entwicklungsprozess zu durchlaufen, der zur Geburt eines oder mehrerer Individuen führt. Daher ist der Embryo mehr als nur ein Zellhaufen, er ist ein potenzielles Kind. Mit demselben Recht könnte andernfalls auch der geborene Mensch als reiner Zellhaufen betrachtet werden, der sich nur durch seinen viel größeren Komplexitätsgrad und die Interaktion seiner Zellen untereinander vom embryonalen Zellhaufen unterscheidet, was aber nicht akzeptiert würde. Auch diejenigen, welche der Auffassung sind, dass der Embryo noch nicht über den Schutz der Menschenwürde verfügt, plädieren daher meist dafür, ihn mit Respekt zu behandeln, da er einen speziellen Status habe (vgl. z. B. Department of Health 2000, S. 38). Dies leitet zur zweiten Position über. Zu 2) Die zweite Position, die auch als Stufenmodell des Lebensschutzes oder ethischer Gradualismus bezeichnet werden kann, besagt, dass das Lebensrecht und damit die Schutzwürdigkeit des Embryos in Abhängigkeit von seinen Entwicklungsstufen ganz unabhängig vom Kontext möglicher Güterabwägungen graduell wachsen, so dass die befruchtete Eizelle nur ein geringes Lebensrecht hätte und der Fetus erst mit dem Ende der Schwangerschaft und seiner Geburt als Säugling über das volle Lebensrecht verfügen würde. In Abhängigkeit vom jeweils erreichten Entwicklungsstadium des Embryos und Fetus wäre dementsprechend eine Skala von Gütern steigender Wertigkeit anzugeben, die gegen die Schutzwürdigkeit von Embryo bzw. Fetus abzuwägen wäre. Zwar dürfte der Embryo in seinen frühesten Entwicklungsstadien dieser Position zufolge nicht für beliebige Interessen geopfert werden, doch müssten in den späten Entwicklungsstadien hierfür gewichtigere Gründe, wie Leben und Gesundheit der Schwangeren, angegeben werden. Mit dieser Position sind auch nidationshemmende Empfängnisverhütungsmittel (Spira- 136 le) und die "Pille danach" vereinbar. Das Modell des abgestuften Lebensschutzes stützt sich auf die Berücksichtigung der während der Embryonal- und Fetalentwicklung konkret herausgebildeten Merkmale, auf die zunehmende Gestaltbildung sowie die wachsenden Empfindungs-, Erlebnis- und Erfahrungsmöglichkeiten von Embryo und Fetus, die es zu berücksichtigen gilt. Vertreter dieser Position fordern jedoch durchaus einen respektvollen Umgang mit dem frühen Embryo, da er werdendes menschliches Leben ist. Kritiker des ethischen Gradualismus, die von einer strengeren Position ausgehen, wie dies für die nun folgenden drei Standpunkte gilt, wenden ein, dass jeder Versuch einer Angabe moralisch relevanter Zäsuren in der Entwicklung von Embryo und Fetus willkürlich ist. Zur Begründung bedienen sie sich der im Folgenden angeführten Argumentation als Prämisse. Zu 3) Nach Auffassung von Vertretern der dritten Position steht der Embryo von Beginn seiner Entwicklung an im selben Maße unter dem Schutz der Menschenwürde und hat damit prima facie auch dasselbe Lebensrecht wie der geborene Mensch. "Prima facie" bedeutet, dass die moralische Verpflichtung besteht, dieses Recht zu respektieren, so lange dem keine übergeordneten Pflichten entgegenstehen. Die dritte Position wird mit folgenden Argumenten begründet: Da Menschenwürde und Recht auf Leben beim geborenen Menschen ganz unabhängig von seinen jeweiligen körperlichen und geistig-psychischen Merkmalen anerkannt werden, und da dessen Entwicklung von der befruchteten Eizelle an einen kontinuierlichen Prozess darstellt, wäre es willkürlich, die Schutzwürdigkeit von der Herausbildung bestimmter Merkmale während dieses Prozesses abhängig zu machen. Am wenigsten willkürlich sei es daher, von der Schutzwürdigkeit menschlichen Lebens mit dem Abschluss der Befruchtung auszugehen. Nur in Konfliktsituationen, wenn z. B. durch eine Schwangerschaft Leben, Gesundheit und Selbstbestimmung der Frau gefährdet sind, dürfen diese Güter gegen das Leben des Embryos bzw. Fetus abgewogen werden. Erst hier spielt der Entwicklungsgrad des Embryos bzw. des Fetus als zusätzliches Entscheidungskriterium eine Rolle. Daher dürfen nach dieser Position Schwangerschaftsabbrüche im fortgeschrittenen Entwicklungsstadium auch nur bei medizinischer Indikation, d. h. wenn Leben und Gesundheit der Schwangeren schwerwiegend gefährdet sind, durchgeführt werden. Und in den ersten Wochen und Monaten der Schwangerschaft ist ein Abbruch auch nur dann vertretbar, wenn sich die Schwangere in einer schwerwiegenden, für sie unzumutbaren Notlage befindet, die einen Abbruch als einzigen Ausweg erscheinen lässt. Hier wird also nicht in Frage gestellt, dass Embryo und Fetus prinzipiell bereits unter dem Schutz der Menschenwürde stehen. Ihr Lebensrecht wird dem Lebensrecht Geborener nicht von vornherein untergeordnet. Vielmehr ist eine Abwägung zwischen dem Lebensschutz des Embryos und den Interessen der Schwangeren nach dieser Position nur in "qualifizierten" Konfliktsituationen ethisch vertretbar. Allerdings ist die Entscheidung gegen das Leben des Embryos nur die ultima ratio, und der Entwicklungsgrad des Embryos legt dem Entscheidungsspielraum Grenzen auf. Die Ver- 137 wendung von nidationshemmenden Empfängnisverhütungsmitteln und der "Pille danach" ist mit dieser Position nur unter entsprechend strengen Vorgaben in Ausnahmesituationen zu vereinbaren. Zu 4) Die vierte Position unterscheidet sich von der vorhergehenden darin, dass das Spektrum dessen, was als "qualifizierter" Konflikt anerkannt wird, enger ist als bei jener. Als echter Konflikt wird hier nur die Gefährdung von Leben und Gesundheit der werdenden Mutter durch die Schwangerschaft anerkannt, wobei hier analog zu Notwehrsituationen argumentiert wird, in denen Menschenleben geopfert werden, um das eigene Leben zu retten. Diese lebensbedrohende Situation im engen Sinne liege jedoch nicht vor, wenn die Selbstbestimmung der Frau und die Entfaltung ihrer Persönlichkeit, etwa in Ausbildung und Beruf, durch eine Schwangerschaft beeinträchtigt ist. Diese Position kommt der Lehrmeinung der katholischen Kirche am nächsten, obwohl in der Instruktion der Glaubenskongregation "Donum vitae" vom 22. Februar 1987 der Schwangerschaftsabbruch nach medizinischer Indikation nicht erwähnt wird31. Dennoch entspricht sie der inoffiziellen Lehrmeinung von zahlreichen Vertretern der katholischen Kirche. Die Verwendung von nidationshemmenden Empfängnisverhütungsmitteln und der "Pille danach" sind mit dieser Position unvereinbar. 5) Nach der fünften Position, die hier als "Würfelposition" bezeichnet wird, könnten in Konfliktsituationen keinerlei Güterabwägungen zugelassen werden. Wenn es etwa um eine Entscheidung zwischen der Lebensrettung eines Embryos und der einer Schwangeren ginge, würde für embryonales und geborenes menschliches Leben nicht nur die prinzipielle gleiche Wertigkeit in Anspruch genommen, sondern es würden für den Einzelfall auch keine Unterscheidungskriterien zugelassen, die dem Leben der Schwangeren gegenüber dem des Embryos den Vorzug geben würde, so dass das Los entscheiden müsste. Stünde z. B. durch eine Schwangerschaft das Leben der Mutter auf dem Spiel, so würde diesem nicht nach Anführung guter Gründe der Vorrang gewährt, sondern es würde gewürfelt. Kritiker der offiziellen Lehre der katholischen Kirche deuten diese manchmal abschätzig im Sinne der Würfelposition, werden damit jedoch der faktisch bestehenden Breite des Spektrums katholischer Auffassungen nicht gerecht. Es ist zweifelhaft, ob die Würfelposition tatsächlich ernsthaft vertreten wird. Auch in Konfliktfällen, wenn keine Embryonen, sondern ausschließlich geborene Menschen mit unbedingter Schutzwürdigkeit im Spiel sind und eine Entscheidung darüber zu treffen ist, welches von zwei oder mehreren Leben zu retten ist, wird nicht nach dem Würfel gegriffen, sondern es wird auf der Grundlage vernünftiger Argu31 Instruktion der Glaubenskongregation "Donum vitae" in Denzinger 1991. 138 mente nach Maßgabe allgemeiner Kriterien und situationsspezifischer Gesichtspunkte um eine ethische Urteilsbildung gerungen. Damit wird keineswegs die Menschenwürde und das prinzipielle Lebensrecht derjenigen in Frage gestellt, die nicht gerettet werden können. Bei diesen Positionen gibt es einige wesentliche Konsense. Bis auf den Reduktionismus, der die zweite der folgenden Annahmen nicht akzeptieren würde, stimmen alle zumindest in zweierlei Hinsicht miteinander überein: Erstens besteht Konsens darüber, dass die Würde des Menschen unantastbar ist, dass die Achtung vor dieser Würde Richtschnur unseres Handelns sein soll und dass es unveräußerliche Menschenrechte gibt. Zweitens wird übereinstimmend davon ausgegangen, dass der Embryo einen Wert und damit eine Schutzwürdigkeit hat. Differenzen bestehen jedoch bei der Bestimmung der Höhe des Wertes und des Grades der Schutzwürdigkeit, in der Frage, ob dem Embryo von Anfang an eine unbedingte Schutzwürdigkeit um seiner selbst willen zukommt, wie die Positionen drei bis fünf annehmen, oder ob diese in Abhängigkeit vom jeweiligen Entwicklungsgrad wächst, wie dies Vertreter der zweiten Position voraussetzen. Der Unterschied zwischen der Annahme eines graduell wachsenden Lebensschutzes und den anderen Positionen drückt sich auch darin aus, dass Vertreter des ethischen Gradualismus dem Embryo in der Regel noch keine Menschenwürde zusprechen, jedoch Respekt gegenüber dem Embryo einfordern32. Die Antworten auf die Frage nach dem moralischen Status des Embryos können von den naturwissenschaftlichen Voraussetzungen nach dem Stand des jeweiligen Wissens, den philosophischen Grundpositionen der Argumentierenden und ihrem religiösen Standpunkt abhängen. Auch innerhalb einer Religion kann es sowohl in historischer Perspektive als auch zu einem bestimmten Zeitpunkt unterschiedliche Auffassungen zu diesen Fragen geben33. Dies kann jedoch nicht als Freibrief für einen kulturellen und ethischen Relativismus in Anspruch genommen werden, sondern vielmehr als eine Aufforderung, sich innerhalb einer pluralistischen Gesellschaft, wie es die Schweiz ist, unter Berücksichtigung des heutigen empirischen Kenntnisstandes und unter Anwendung allgemein verbindlicher Wertmaßstäbe und Prinzipien um eine verfassungskonforme Lösung zu bemühen. 7.2.2.1.2 Der moralische Status des extrakorporalen Embryos Gegen die Schutzwürdigkeit des extrakorporalen Embryos werden Einwände erhoben, von denen hier die wichtigsten herausgegriffen und diskutiert werden sollen: 32 Siehe auch die Diskussion in Maio 2002; Robertson 1995, 2001. 33 Zum moralischen Status des Embryos in den christlichen Religionen sowie im Buddhismus, Islam und Judentum siehe Kaminsky 1998, S. 74-86. 139 (1) Da beim extrakorporalen Embryo noch Zwillings- und Mehrlingsbildung möglich ist, haben wir es hier noch nicht mit einem existierenden Menschen zu tun. Daher besitzt der frühe Embryo auch nicht die Schutzwürdigkeit eines existierenden Menschen. (2) Einem Embryo in vitro fehlt die unabdingbare Voraussetzung seiner weiteren Entwicklung, der Mutterleib, und damit die empirischen Bedingungen dafür, dass er sich überhaupt zu einem Menschen entwickeln kann. Er besitzt daher eine geringere Schutzwürdigkeit als ein Embryo in vivo. (3) Dies gilt um so mehr für "überzählige" Embryonen, denen schon die äußeren Voraussetzungen für eine weitere Entwicklung fehlen, da sie keine Aussicht auf Übertragung in einen Mutterleib haben. Daher sind sie nicht einmal werdende Menschen. Das erste Argument findet auch Anwendung beim frühen Embryo in vivo. Gegen dieses Argument lässt sich einwenden, dass auch beim geborenen Menschen dessen Individualität und Schutzwürdigkeit nicht davon abhängig gemacht werden, kein Zwilling oder Mehrling zu sein. Für jeden einzelnen der menschlichen Zwillingsorganismen im frühesten Stadium seiner Existenz gilt daher das Argument, das zur Begründung der Schutzwürdigkeit des Embryos mit dem Abschluss der Befruchtung angeführt wurde. Dass die Entwicklungsmöglichkeit von Embryonen im Reagenzglas zeitlich begrenzt ist und sie zu ihrer Weiterentwicklung eines Mutterleibes bedürfen, spricht nicht gegen ihre Schutzwürdigkeit und ihr Lebensrecht. Auch beim geborenen Menschen, so lässt sich gegen das zweite Argument einwenden, machen wir dessen Lebensrecht nicht von den äußeren Bedingungen seines Werdens und seiner Existenz abhängig. Außerdem wissen wir, dass nicht erst die Nidation, die Einnistung des Embryos in den Uterus, der Beginn des Kontaktes zwischen Embryo und weiblichem Organismus darstellt. Bereits kurz nach der Befruchtung beginnt ein "embryonal-maternaler Dialog" (Barnea 2001; Hill 2001), ein wechselseitiger Austausch embryonaler und mütterlicher Signale, der darauf hindeutet, dass der Embryo von Anfang an einen aktiven Part bei seiner eigenen Entwicklung spielt. Die natürlichen Entwicklungsbedingungen des Embryos im Mutterleib bilden im wechselseitigen Austausch mit dem Embryo die Grundlage für die Embryonalentwicklung, bei der sich eine eigenständige Entität, die bereits vom Zeitpunkt der Befruchtung an über die Anlage zur Ausbildung des gesamten Organismus verfügt, weiterentwickelt. Zudem ist der extrakorporale Embryo offensichtlich in der Lage, sich auch außerhalb des Mutterleibes, in der Petrischale, bis zum Blastozystenstadium zu entwickeln. Aus diesen Gründen spricht die Tatsache, dass der Embryo für seine Entwicklung auf einen Mutterleib angewiesen ist, nicht gegen die Berechtigung der Annahme, dass er über eine aktive Potenzialität im zuvor beschriebenen Sinne verfügt (Kap. 7.2.2.1.1). 140 Durch die Einführung der IVF sowie die Anwendung bildgebender Verfahren in Biologie und Medizin mit entsprechenden Aufnahmetechniken ist es heute möglich geworden, viel frühere Stadien der menschlichen Entwicklung zu veranschaulichen und den gesamten Entwicklungsprozess visuell zu verfolgen. In Lehrbüchern der Embryologie und in der Fachliteratur über die IVF wird auf diese Weise der Prozess der Embryonal- und Fetalentwicklung von der ersten Zellteilung an bis zur Geburt wiedergegeben, während es früher nur möglich war, den Menschen ab seiner Geburt zu fotografieren34. Diese visuelle Erfahrbarkeit des Embryos erweitert nicht nur den Spielraum der Verfügbarkeit über frühes menschliches Leben, sondern eröffnet auch neue Möglichkeiten der positiven Bezugnahme auf den frühen Embryo. Sie kann selbstverständlich den ethischen Diskurs über den moralischen Status des Embryos nicht ersetzen. Aber sie unterstützt die Möglichkeit der Herstellung eines biografischen Zusammenhangs, der den gesamten Entwicklungsprozess eines Menschen vom Abschluss der Befruchtung an umfasst. Damit lässt sich zumindest das Argument stärken, dass es sich beim Embryo im Zweizellstadium bereits um einen embryonalen Menschen handelt, der am Anfang seiner Entwicklung steht. Würde beispielsweise jemand, der durch künstliche Befruchtung im Reagenzglas gezeugt wurde und im Zwei- und Vierzellstadium fotografiert wurde, später diese mikroskopischen Aufnahmen sehen, so könnte er ohne weiteres sinnvoll sagen: "Dies bin ich als Embryo im Zwei- und Vierzellstadium", ebenso wie er bei der Ultraschallaufnahme sagen könnte, sie zeige ihn, als seine Mutter mit ihm schwanger war.35 Nun werden in zahlreichen Ländern36 mehr Eizellen befruchtet, als transferiert werden, um im Falle des Misslingens der Schwangerschaft auf diese Embryonen zurückgreifen zu können und den Frauen die wiederholte, psychisch und physisch belastende Prozedur der Eizellentnahme zu ersparen. Kommt es zur Erfüllung des Kinderwunsches, so bleiben die ursprünglich als "Reserveembryonen" in flüssigem Stickstoff konservierten Embryonen übrig. Diese zufälligen, äußeren Bedingungen ihrer "Überzähligkeit" lassen sich, so ließe sich auf das dritte Argument erwidern, jedoch nicht gegen ihr Lebensrecht geltend machen. Auch sie haben das Potenzial, unter normalen Bedingungen einen Entwicklungsprozess zu durchlaufen, der in die Geburt eines Kindes mündet. Daher hätten sie auch keinen geringeren moralischen Status als andere Embryonen. Vielmehr könnte sogar eingewandt werden, dass es die Aufgabe der Wissenschaft wäre, frauenfreundliche Methoden zu entwickeln, bei denen überzählige Embryonen in großer Anzahl überhaupt erst gar nicht entstehen. 34 Engels 2000c, Hauskeller 2000 und die dort angegebene Literatur. 35 Zur Bedeutung biografisch orientierter Zugänge siehe auch Badura-Lotter 2000. 36 Diese Praxis ist in der Schweiz seit Inkrafttreten des Fortpflanzungsmedizingesetzes nicht mehr zulässig. Zulässig ist hingegen die Kryokonservierung von so genannten "imprägnierten Eizellen", die rechtlich noch nicht als Embryo gelten (s. auch Kap. 4.2.1 und 8.3). 141 Und schließlich können wir auf das Gedankenexperiment des künstlichen Uterus rekurrieren: Wenn der künstliche Uterus konstruiert worden wäre, hätten auch so genannte "überzählige" Embryonen Aussicht auf Überleben, wobei hier einmal von der Frage der Wünschbarkeit dieser Art der Embryonal- und Fetalentwicklung abgesehen werden soll. Das Argument, dass "überzählige Embryonen" allein auf Grund ihrer Überzähligkeit einen geringeren moralischen Status als andere Embryonen haben, überzeugt mich aus den angeführten Gründen nicht. 7.2.2.1.3 Der moralische Status von Embryonen, die nach der "DollyMethode" erzeugt wurden Einwände gegen den Embryonenverbrauch, die mit dem so genannten "therapeutischen Klonen" und den Forschungen hierzu verbunden wären, werden manchmal mit dem Argument zu entkräften versucht, dass den nach der "Dolly-Methode" erzeugten Embryonen schon der biologische Status von Embryonen im strengen Sinn abgesprochen werden könne. Bei Organismen, die sich von Natur aus zweigeschlechtlich vermehren, entstehen Embryonen normalerweise durch die Verschmelzung von Ei- und Samenzelle. Da der durch somatischen Zellkerntransfer erzeugte Embryo aber über die gleiche Erbinformation wie der Spender der Körperzelle verfügt, ließe sich fragen, ob er deshalb nicht eher den Charakter eines dem Spender zugehörigen Gewebes statt den einer eigenen Existenz habe (siehe zur Diskussion Engels 2000b, S. 177; vgl. auch die Diskussion in Rehmann-Sutter 2001a). Würde es sich aber im biologischen Sinne nicht um Embryonen handeln, so käme ihnen auch keine Schutzwürdigkeit wie Embryonen zu. Daher lautet die Schlüsselfrage: "Welche moralische Bedeutung kommt dem Unterschied in der Entstehungsgeschichte von Nukleustransferembryonen gegenüber den durch Befruchtung entstandenen Embryonen zu? Gibt es einen Sonderstatus für Embryonen aus Kerntransfer, der ihnen gewährt werden kann, ohne die Kriterien des Embryonenschutzes aufzuweichen?" (Rehmann-Sutter 2001a, S. 986). Hierauf lässt sich mit der Frage entgegnen, was Dolly denn zu Beginn ihrer Existenz gewesen sei, wenn nicht ein Embryo. Doch selbst wenn wir hierfür einen neuen Begriff einführen würden, wie z. B. "Klonbryo", wäre zu fragen, was damit argumentativ gewonnen wäre. Die geborene Dolly bezeichnen wir nach wie vor als Schaf und als nichts anderes. Auch hier eignet sich wieder der Hinweis auf die Rolle bildgebender Verfahren. Ein nach der "Dolly-Methode" gezeugter Mensch könnte später, wenn ihm mikroskopische Aufnahmen von dem durch somatischen Zellkerntransfer entstandenen Embryo, aus dem er hervorgegangen ist, auch wiederum mit Bezug auf diesen zwei- und vierzelligen Organismus sagen: "Dies bin ich als Klonbryo im Zwei- und Vierzellstadium.", ebenso wie er bei der Ultraschallaufnahme sagen könnte, sie zeige ihn, als seine Mutter mit ihm schwanger war. Die Wahl eines anderen Begriffs hätte also für das Verständnis seiner Entwicklung als eines kontinuierlichen Prozesses keinerlei Relevanz. Darüber hinaus wäre mit einer Umbenennung auch keine Vorentscheidung über den moralischen 142 Status dieser Entität getroffen. Es ließe sich damit auch nicht begründen, dass der "Klonbryo" eine geringere Schutzwürdigkeit besitzt als Embryonen, die durch die Befruchtung einer Eizelle durch eine Samenzelle entstehen. Als Geborene hätten diese Klone keinen geringeren Grad an Menschenwürde und Schutzwürdigkeit als die durch natürliche Zeugung oder künstliche Befruchtung im Reagenzglas entstandenen Menschen. Damit bezweifle ich, dass die Erzeugungs- oder Entstehungsweise eines Menschen als solche einen Einfluss auf die Menschenwürde im Sinne einer Schmälerung dieser Würde hat. Die Schutzwürdigkeit des Anfangsstadiums geklonter Menschen lässt sich nach meiner Auffassung auf dieselbe Weise begründen wie die von Embryonen, die durch Befruchtung einer Eizelle mit einer Samenzelle entstehen. Oder ist es für den moralischen Status des Embryos von Bedeutung, ob sein Zellkern durch die Verschmelzung von Gameten oder durch Kerntransfer aus einer somatischen Körperzelle zustande gekommen ist, wenn der embryonale und fetale Entwicklungsprozess in die Geburt eines Menschen mündet? Auch der "Klonbryo" würde die aktive Potenzialität im zuvor beschriebenen Sinne besitzen. Für die Gewinnung von ESZellen aus embryonalen Klonen müsste aber der aktuelle Entwicklungsprozess eines frühen Embryos unterbrochen werden. An der Natürlichkeit als Kriterium und Maßstab für Schutzwürdigkeit können wir uns schon deshalb nicht orientieren, weil die Grenzen zwischen Natürlichem und Künstlichem durch die Entwicklung neuer biomedizinischer Techniken fließend geworden sind und Grenzen, die zuvor von Natur gegeben waren, verschoben oder überschritten werden37. Damit treten nicht nur neuartige, bisher nicht gekannte Gegenstände ins Blickfeld, sondern sie werden auch durch die Technik hervorgebracht. Die Tatsache, dass es sich dabei um Konstrukte unserer technischen Erzeugung handelt, muss ihrer Schutzwürdigkeit jedoch keinen Abbruch tun. Vielmehr ist der ethische Diskurs darüber zu führen, wo und welche normativen Grenzen wir in jenen Bereichen zu ziehen haben, wo früher natürliche Grenzen gegeben waren. Es ist nicht davon auszugehen, dass es innerhalb unserer pluralistischen Gesellschaften einen vollkommenen Konsensus in der Frage nach dem moralischen Status des Embryos geben wird. Auch wenn das Spektrum der vertretenen Positionen eingekreist werden kann, bleibt noch Dissens übrig. Da gesetzliche Regelungen aber angesichts der Entwicklung neuer Technologien nötig sind und Entscheidungen innerhalb des Rahmens der in einem Lande jeweils gültigen Verfassung zu treffen sind, ist für den Zweck dieser Studie zu fragen, ob dem Embryo nach der Schweizerischen Verfassung vom Abschluss der Befruchtung an unbedingter Lebensschutz zukommt (s. auch Kap. 8). 37 Der Begriff der Grenzüberschreitung wird hier zunächst rein deskriptiv verwendet. 143 7.2.3 Ethische Aspekte der Erzeugung von Embryonen zur Gewinnung von embryonalen Stammzellen Werden Embryonen in rein fremdnütziger Absicht ausschließlich mit der Zielsetzung erzeugt, sie für Forschungszwecke zu verwenden, wobei sie normalerweise zerstört werden, so liegt eine Instrumentalisierung frühen menschlichen Lebens vor. Die Konvention über Menschenrechte und Biomedizin des Europarates vom 4. April 1997 verbietet in Art. 18, Absatz 2 die Herstellung von Embryonen zu Forschungszwecken, obwohl sie Forschungen an Embryonen als solche nicht verbietet. Allerdings wird ein angemessener Schutz von Embryonen auch in jenen Ländern erwartet, in welchen Embryonenforschung zulässig ist. "1 Where the law allows research on embryos in vitro, it shall ensure adequate protection of the embryo. 2 The creation of human embryos for research purposes is prohibited." (Convention of Human Rights and Biomedicine 1997). Wenngleich gegen diesen Artikel von Vertragsstaaten der Konvention Vorbehalte angebracht werden können (vgl. Art. 26) und die Konvention zudem nicht von allen Mitgliedstaaten aus jeweils unterschiedlichen Gründen gezeichnet wurde, hat sie doch in Bezug auf den Embryonenschutz eine wichtige ethische Signalfunktion (s. auch Kap. 8). Wie verhält es sich mit der Herstellung von Embryonen durch Zellkerntransfer? Das Zusatzprotokoll (1998) zur Konvention über Menschenrechte und Biomedizin des Europarates vom 4. April 1997 enthält ein ausdrückliches Verbot des Klonens menschlicher Lebewesen, wobei der Begriff des Klonens hier sowohl das Embryosplitting als auch den Zellkerntransfer einschließt und sich das Klonverbot auf reproduktives und "therapeutisches Klonen" bezieht. Embryosplitting bedeutet, dass die totipotenten Blastomeren des frühen Embryos nach den ersten Furchungsteilungen voneinander getrennt werden, und da sie alle über die selbe Erbinformation verfügen, handelt es sich dabei um Klone. Das Zusatzprotokoll beinhaltet also ein umfassendes Verbot des Klonens menschlicher Lebewesen, und zwar unabhängig vom Entwicklungsstadium des Menschen und der Methode des Klonens. Das Verbot des Klonens menschlicher Embryonen zu Forschungszwecken ist im Verbot der Herstellung von Embryonen zu Forschungszwecken nach dem oben zitierten Art. 18 Absatz 2 der Konvention bereits enthalten38. Die Zentrale Ethikkommission der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) lehnt in ihrem Positionspapier zur Gewinnung von und Forschung an menschlichen Stammzellen die Herstellung von Embryonen durch IVF einzig zum Zweck der Forschung einhellig ab, weil "wir damit etwas produzie38 Siehe auch den Artikel von Honnefelder und Fuchs (Honnefelder, Fuchs 1998). 144 ren und zweckentfremden, das zur Existenz eines Menschen führen sollte." Auch gegenüber der Gewinnung und Verwendung von Stammzellen aus Embryonen, die nach der "Dolly-Methode" erzeugt wurden, äußert eine Mehrheit der Kommission erhebliche ethische Bedenken. Allerdings gibt es auch Mitglieder, die dies für ethisch vertretbar erachten, und ein Teil der Kommission ist diesbezüglich noch unschlüssig. Die Bedenken gründen sich in der Klärungsbedürftigkeit des Status der aus der Fusion einer entkernten Eizelle mit einem somatischen Kern entstandenen Zelle, da diese kein Embryo im konventionellen Sinne sei, sondern ein künstliches "Konstrukt". Die zu klärende Frage sei hier, ob dieses "Konstrukt" in ethischer Hinsicht einem Embryo gleichzusetzen sei. Wäre dies der Fall, so würden sich gegen die Erzeugung von Embryonen nach der "Dolly-Methode" dieselben ethischen Bedenken erheben wie gegen die Erzeugung von Embryonen durch IVF. Das "therapeutische Klonen" sollte daher nicht zugelassen werden, solange diese Frage nicht zweifelsfrei geklärt sei (SAMW 2001). Im folgenden soll kurz untersucht werden, wie sich die fremdnützige Herstellung von Embryonen zur Gewinnung von ES-Zellen im Rahmen der in Kapitel 7.2.2.1.1 präsentierten Grundpositionen zur Frage des moralischen Status des Embryos darstellt. Vertreter des Reduktionismus werden unter dem Blickwinkel des Embryonenschutzes um des Embryos selbst willen keine ethischen Probleme in der fremdnützigen Herstellung von Embryonen für Forschungszwecke mit und an ES-Zellen sehen, da wir ihrer Auffassung nach dem frühen Embryo keinen Respekt schulden. Vertreter des ethischen Gradualismus tolerieren zwar keinen beliebigen Umgang mit dem frühen Embryo, doch ist mit dieser Position die Herstellung von Embryonen unter ganz bestimmten, allerdings sehr restriktiven Bedingungen (vgl. Kap. 7.2.4), vereinbar. Vertreter der Positionen drei bis fünf (Menschenwürdepositionen) lehnen die Herstellung von Embryonen ab, da für sie der frühe Embryo bereits unter dem Schutz der Menschenwürde steht und es danach ethisch nicht vertretbar ist, frühes menschliches Leben eigens zu dem Zweck seiner Zerstörung zu erzeugen. Auch die liberalste dieser drei Positionen, die einen Schwangerschaftsabbruch in einer schwerwiegenden Notsituation der Frau auch bei nichtmedizinischer Indikation als eine Konfliktsituation zulässt, also wenn Leben und Gesundheit der Schwangeren im engeren Sinne nicht gefährdet sind, wird auf Grund der Nichtvergleichbarkeit der Kontexte eine Erzeugung von Embryonen in ausschließlich fremdnütziger Absicht ablehnen. Ein Schwangerschaftsabbruch in einer individuellen Notsituation ist nicht vergleichbar mit der gezielten Herstellung von Embryonen zu Zwecken, die nicht der Erhaltung der Embryonen selbst dient. Für Vertreter aller Positionen, also auch für Reduktionisten und Gradualisten, kann es unter dem Aspekt der möglichen Auswirkungen der ES-Zelltechnologie Argumente gegen die Herstellung von Embryonen geben. Reduktionisten würden in diesem Fall jedoch nicht die Schutzwürdigkeit des Embryos selbst im Auge haben, 145 sondern die von dieser Forschung und ihren Auswirkungen betroffenen Personen, womit die anfangs thematisierte Unterscheidung zwischen direkten und indirekten Argumenten angesprochen wird (vgl. Kap. 7.2.2). Bei der Entnahme seiner inneren Zellmasse (Embryoblast) aus der Blastozyste zur Gewinnung von ES-Zellen wird der Embryo vernichtet. In meiner Analyse werde ich im folgenden jedoch auch den rein hypothetischen Fall ins Auge fassen, dass eine Erhaltung der Blastozyste nach der Entnahme nur einer oder weniger Zellen aus dem Embryoblasten möglich ist. In Experimenten an nichtmenschlichen Säugetieren (z. B. Kaninchen, Rind) wurde die erstaunliche Entwicklungsfähigkeit einer reduzierten oder teilgeschädigten Keimscheibe nachgewiesen und auf die Regulationskapazität ihrer intakten Zellen, auf deren "Zellkommunikation" oder "Teamarbeit", zurückgeführt (Beier 1999, S25). Durch Teilung einer Keimscheibe oder einer ganzen Blastozyste konnten monozygote Zwillinge erzeugt werden. Daher schließe ich in dieser Analyse rein hypothetisch die für den Menschen nicht experimentell belegte Möglichkeit ein, dass die Zellen des menschlichen Embryoblasten die Regenerationsfähigkeit besitzen, sich nach Entnahme einer oder weniger Zellen zu einem intakten Embryo zu entwickeln, was jedoch nicht bedeutet, dass jede einzelne dieser Zellen totipotent ist, sondern nur das Zellganze. Würden dem Embryo aus seiner inneren Zellmasse nur eine oder nur wenige Zellen entnommen, ohne dass er dabei zerstört würde, so ist die Frage, ob damit das ethische Problem der Verwendung von Embryonen zur Gewinnung von ES-Zellen entschärft oder gar gelöst wäre (Engels 2000b, S. 174ff)?39 Auch bei der hier rein hypothetisch ins Auge gefassten Möglichkeit der Erhaltung und Nichtschädigung des Embryos und seiner anschließenden Übertragung in einen Mutterleib ist die Entnahme einer oder weniger Zellen nicht in jedem Fall ethisch vertretbar. Hier wäre zwischen fremdnütziger und für den Embryo selbst nützlicher Entnahme und Forschung an seinen ES-Zellen zu unterscheiden. Da der Embryo nicht in der Lage ist, seine freie und aufgeklärte Zustimmung zur Entnahme seiner Zellen zu geben, wäre zu fragen, ob die Eltern hier stellvertretend entscheiden dürfen. Sollen in fremdnütziger Absicht Zellen aus dem Embryo entnommen werden, so erscheint diese Lösung problematisch, da die Eltern die Entscheidung ihres zukünftigen Kindes, das sich aus dem Embryo entwickelt, nicht antizipieren können. Die Situation ist also nicht vergleichbar mit der erweiterten Zustimmungslösung bei der Organspende, wenn die Angehörigen über den mutmaßlichen Willen ihres hirntoten Verwandten Bescheid wissen. Doch wäre hier der potenzielle therapeutische Nutzen für Dritte gegen die den Embryo nicht schädigende Entnahme seiner Zelle(n) abzuwägen. 39 Dieses Gedankenexperiment stellt kürzlich auch Prof. Dr. Jürgen Hescheler (Institut für Neurophysiologie der Medizinischen Fakultät der Universität Köln) bei den “Bitburger Gesprächen“ vor (Berliner Zeitung Nr. 21, 25. 01. 2002. Siehe auch den Bericht von S. Kutter (Kutter 2002). 146 Theoretisch denkbar ist auch die Situation, dass dem Embryo eine oder einige wenige Zellen mit dem Ziel entnommen werden, später einmal bei Bedarf für das aus dem Embryo entstandene geborene Individuum körpereigenes Gewebe herzustellen, so dass hier eine Autotransplantation bzw. eine damit vergleichbare Behandlungsweise vorliegen würde. Diese Situation wäre mit einer pränatalen Behandlung von Embryonen und Feten und der Behandlung (noch) nicht zustimmungsfähiger Kinder vergleichbar, welche nicht nur ethisch vertretbar ist, sondern darüber hinaus in vielen Fällen ethisch geboten ist. Wären diese Methoden jedoch mit Risiken für den Embryo und für den zukünftigen, geborenen Menschen verbunden, so würden sich auch diese beiden Wege verbieten. Wie würde sich die Erhaltung des Embryos in ethischer Hinsicht darstellen, wenn es sich dabei um einen nach der Zellkerntransfer-Methode erzeugten Embryo handelte, also um einen zum Zwecke des "therapeutischen Klonens" hergestellten Embryo, der aber aus Gründen des Embryonenschutzes nicht zerstört, sondern in einen Uterus transferiert würde und dann zur Welt käme? Diese Situation ist in ethischer Hinsicht genau asymmetrisch zur vorherigen zu beurteilen. Der Klon wurde ja nur deshalb erzeugt, weil er im Frühstadium seiner Entwicklung als "Lieferant" von Zellen diente, welche für fremdnützige Forschung und Therapie bereitgestellt wurden. Das geklonte Individuum wäre Zeit seines Lebens dem Bewusstsein ausgesetzt, seine Existenz dieser externen Zwecksetzung zu verdanken und würde womöglich in der ständigen Furcht leben, auch weiterhin als passender Spender betrachtet zu werden. Angesichts einer derart offensichtlichen Instrumentalisierung hielte ich es für ethisch nicht vertretbar, mit dem Argument der Achtung vor der Würde und vor dem Lebensrecht des Embryos aus ihm einen Menschen entstehen zu lassen, der sich später der Verletzung seiner Menschenwürde ständig bewusst wäre. In diesem Fall wäre der Respekt vor der Würde des späteren Individuums und die Verhinderung seines Leidens durch das Bewusstsein der Instrumentalisierung der Achtung vor dem Lebensrecht des Embryos überzuordnen. Dieses Beispiel zeigt auch, dass es Fälle gibt, in denen die Idee des Respekts vor dem Lebensrecht des Embryos nicht in Abstraktion von der Würde des späteren Individuums gedacht werden sollte. Auf weitere Probleme, die mit dem "therapeutischen Klonen" verbunden sind, wird in Kapitel 7.3.4 eingegangen. 7.2.4 Ethische Aspekte der Gewinnung von embryonalen Stammzellen aus "überzähligen" Embryonen In zahlreichen Ländern werden mehr Eizellen befruchtet, als Embryonen in den Mutterleib transferiert werden, um im Falle des Misslingens der Schwangerschaft auf diese Embryonen zurückgreifen zu können und den Frauen die wiederholte, 147 psychisch und physisch belastende Prozedur der Eizellentnahme zu ersparen. Kommt es zur Erfüllung des Kinderwunsches, so bleiben die ursprünglich als "Reserveembryonen" in flüssigem Stickstoff konservierten Embryonen übrig. Es kommt aber auch vor, dass ein Embryotransfer aus anderen Gründen, wie z. B. bei einer Erkrankung oder im Sterbefall der Frau, unterbleibt. In diesen Fällen spricht man normalerweise von "überzähligen" Embryonen. Darunter werden also solche Embryonen verstanden, die ursprünglich zur Herbeiführung einer Schwangerschaft durch in vitro-Fertilisation erzeugt wurden, hierfür nun aber endgültig nicht mehr verwendet werden. Um das Vorkommen "überzähliger" Embryonen zu verhindern, ist es in der Schweiz und auch in Deutschland gesetzlich untersagt, mehr Eizellen einer Frau zu befruchten, als ihr innerhalb eines Zyklus übertragen werden sollen, wobei dies maximal drei Eizellen sind. Auch hier kann es vorkommen, dass "überzählige" Embryonen entstehen, wobei dies, streng genommen, nur geschehen kann, wenn die Frau nach dem Vollzug der IVF erkrankt oder verstorben ist, so dass ein Transfer nicht mehr in Frage kommt. Das deutsche Embryonenschutzgesetz lässt den Umgang mit überzähligen Embryonen offen, so dass sie konserviert werden können, während das schweizerische Fortpflanzungsmedizingesetz die Konservierung ausdrücklich verbietet (siehe Kap. 8). In Ländern, in denen die Verwendung von und Forschungen an Embryonen gesetzlich zulässig ist, können ES-Zellen aus den dort bereits existierenden "überzähligen" Embryonen gewonnen werden. In einigen anderen Ländern, auch der Schweiz, gibt es eine lebhafte Diskussion über die Frage der ethischen und rechtlichen Vertretbarkeit des Imports von ES-Zellen aus Ländern mit liberaleren Regelungen. Zunächst sollen die ethischen Aspekte der Gewinnung von ES-Zellen aus "überzähligen" Embryonen im eigenen Lande diskutiert werden. In Kapitel 7.2.2.1.2 habe ich dargelegt, dass es mir nicht überzeugend erscheint, für "überzählige" Embryonen einen anderen moralischen Status anzunehmen als für Embryonen, die für Fortpflanzungszwecke bestimmt sind, da sich die zufälligen, äußeren Bedingungen ihrer "Überzähligkeit" nicht gegen ihr Lebensrecht geltend machen lassen. Überzähligkeit ist meines Erachtens also kein Grund zur Schmälerung des moralischen Status. Auch "überzählige" Embryonen haben ja das Potenzial, unter normalen Bedingungen einen Entwicklungsprozess zu durchlaufen, der in die Geburt eines Kindes münden kann. Sprachlich lässt sich dies verdeutlichen, wenn wir statt von "überzähligen" Embryonen von "verwaisten" Embryonen sprechen, wie dies bisweilen geschieht. Damit werden auch ganz andere Szenarien evoziert als beim Begriff der Überzähligkeit, wie etwa die Adoption. Die rechtliche Unzulässigkeit von Embryonenadoption in der Schweiz (s. Kap. 8.3) schließt deren ethische Vertretbarkeit noch nicht aus. Allerdings können sich damit andere Probleme stellen, die im Zusammenhang mit der gespaltenen Elternschaft bereits ausführlich diskutiert wurden. Auch ist es möglich 148 oder gar wahrscheinlich, im Falle der Einführung der Adoptionsmöglichkeit "verwaister" Embryonen nicht genügend Frauen zu finden, die hierzu überhaupt bereit wären. Selbstverständlich kann es auch keinen Zwang zur Adoption geben. Ein anderes denkbares Szenario wäre daher das allmähliche Sterbenlassen und die anschließende Beerdigung "überzähliger" oder "verwaister" Embryonen. Die Zentrale Ethikkommission der SAMW ist demgegenüber mehrheitlich der Auffassung, dass die Verwendung überzähliger Embryonen für die Gewinnung von ESZellen ernsthaft in Erwägung gezogen werden sollte. Sie begründet dies mit den unter 7.2.2.1.2 angeführten Argumenten (Möglichkeit der Mehrlingsbildung, Fehlen der äußeren Entwicklungsvoraussetzungen auf Grund von Überzähligkeit). "Angesichts dieser Situation und angesichts des ethisch zu würdigenden Ziels der Entwicklung neuer Therapien für bislang nicht therapierbare Krankheiten kann man es für ethisch vertretbar erachten, sie der Forschung zur Verfügung zu stellen. Die Kommission ist sich dabei der Missbrauchsgefahren bewusst." Allerdings wäre eine solche Freigabe an strenge Auflagen gebunden. Hierzu gehören die informierte Zustimmung der Frau und des Mannes, von denen die Embryonen stammen, sowie die Sicherstellung, dass Embryonen nicht gezielt in vitro für die Forschung erzeugt werden (SAMW 2001). Es könnte nun argumentiert werden, dass wir "überzählige" Embryonen, die mit Sicherheit keine Aussicht auf Einpflanzung in einen Mutterleib haben und damit dem Tode geweiht sind, unbeschadet der Anerkennung ihrer prinzipiellen Schutzwürdigkeit für hochrangige therapeutische Zwecke verwenden dürfen und dies in Analogie zur Entnahme von Organen bei Hirntoten betrachten können. Darauf ist zu erwidern, dass es drei wichtige Unterschiede zwischen "überzähligen" Embryonen und Hirntoten gibt: 1) Während bei Hirntoten sämtliche Hirnfunktionen irreversibel ausgefallen sind, so dass bei einer Abschaltung der intensivmedizinischen Apparate zur Aufrechterhaltung der Atmungs- und Blutkreisfunktionen nach kurzer Zeit der Ganztod eintritt, verfügen "überzählige" Embryonen noch über das gesamte Entwicklungspotenzial. 2) Gerade dieses Entwicklungspotenzial – und damit rückt ein in der bisherigen Literatur nicht thematisiertes Aspekt ins Blickfeld – wird ja gerade ausgenutzt, um ES-Zellen gewinnen zu können. Bei den so genannten "überzähligen" Embryonen stellt sich nicht einfach die Alternative, sie entweder zu "verwerfen" oder ihnen in dem Stadium, in dem verworfen würden, Zellen zu entnehmen, wodurch sie zerstört würden. Vielmehr müsste der Embryo noch bis zur Blastozyste weiterentwickelt werden, also bis sich eine innere Zellmasse herausgebildet hat, die dann entnommen wird, wobei der Embryo zerstört wird. Dieses Stadium liegt kurz vor dem Zeitpunkt, zu dem bei ungestörter natürlicher Entwicklung in vivo die Einnistung in die Gebärmutterschleimhaut (Nidation) beginnt. Nur wenn Embryonen bereits im Blastozystenstadium eingefroren wurden, bedürfte es kei- 149 ner Weiterentwicklung. Wollte man die Gewinnung von ES-Zellen aus "überzähligen" Embryonen in der Schweiz gestatten, so wäre eine solche Weiterentwicklung notwendig. 3) Bei der Organentnahme von Hirntoten bedarf es der Zustimmung des Verstorbenen zu seinen Lebzeiten oder aber seiner Angehörigen. Auch in Ländern mit anderen gesetzlichen Regelungen hat der Betroffene die Möglichkeit der Stellungnahme zur Organentnahme, sei es durch eine Zustimmungslösung oder eine Widerspruchslösung. Im Falle der Verwendung von Embryonen können deren Eltern jedoch nichts über den mutmaßlichen Willen ihres Embryos wissen. Aus der Tatsache, dass der Embryo auf Grund seines Entwicklungsgrades noch nicht über die Entscheidungsfähigkeit verfügt, folgt nicht, dass seine Verwertbarkeit ethisch gerechtfertigt ist. Ausgehend von dieser Sachlage soll nun wiederum überprüft werden, wie sich die Gewinnung von ES-Zellen aus überzähligen Embryonen im Rahmen der fünf Grundpositionen zum moralischen Status des Embryos darstellt (vgl. Kap. 7.2.2.1.1). Vertreter des Reduktionismus werden vermutlich keine ethischen Probleme in der Gewinnung von ES-Zellen aus "überzähligen" Embryonen sehen, da für sie der frühe menschliche Embryo noch keine Schutzwürdigkeit besitzt. Wenn nichts gegen die fremdnützige Herstellung von Embryonen einzuwenden ist, dann erst recht nicht gegen die Verwendung "überzähliger" Embryonen. Vertreter des ethischen Gradualismus können die Verwendung "überzähliger" Embryonen für Forschungszwecke für ethisch vertretbar halten. Da der Lebensschutz dieser Embryonen ohnehin nicht gewährleistet sei, sei es auch kein Zeichen für mangelnden Respekt, wenn sie für hochrangige Forschungsziele verwendet würden, insbesondere nicht für Ziele mit medizinisch-therapeutischem Fokus. Daher stellt die Verwendung "überzähliger" Embryonen für sie im allgemeinen kein ethisches Problem dar; vielmehr befürworten sie diese oder halten sie sogar für geboten. Da sie der Auffassung sind, dass wir bereits dem frühen Embryo Respekt schulden, knüpfen sie die Verwendung "überzähliger" Embryonen jedoch an strenge Bedingungen. Hierzu gehören die freie und aufgeklärte Zustimmung des Paares, aus dessen Keimzellen der Embryo erzeugt wurde, so dass das Paar Forschungsziele und Verwendungszweck seines Embryos kennt, Nichtkommerzialisierung in dem Sinne, dass das Paar für seine Einwilligung weder finanzielle noch anderweitige Vergünstigungen erhalten darf, die Aussicht auf eine medizinisch-therapeutische Perspektive der mit dem Forschungsvorhaben angestrebten Erkenntnisse, die nicht vergleichbar an anderen menschlichen Zellen gewonnen werden können und für die die erforderlichen Voruntersuchungen an Zellen von Tieren dargelegt worden sind, die Überprüfbarkeit der wissenschaftlichen Qualität des Forschungsvorhabens an ES-Zellen durch eine geeignete Fachbegutachtung und anhand bewährter wissen- 150 schaftlicher Kriterien, die Befürwortung des Forschungsvorhabens durch eine interdisziplinär zusammengesetzte, unabhängige Ethikkommission u.a.40. Vertreter der dritten Position müssten entscheiden, ob der Konflikt zwischen der Lebenserhaltung von Embryonen und der Forschung an ES-Zellen mit hochrangigen wissenschaftlichen und therapeutischen Zielsetzungen ein "qualifizierter Konflikt" ist, der mindestens mit einem Schwangerschaftsabbruch nach einer Notlagenindikation im nichtmedizinischen Sinne vergleichbar ist. Es könnte argumentiert werden, dass in Fällen, in denen ein Schwangerschaftsabbruch aus anderen Gründen als aus Gründen einer medizinischen Indikation für ethisch vertretbar gehalten wird und man dies als "qualifizierte Konfliktsituation" gelten lässt, auch Forschung an "überzähligen" Embryonen für therapeutisch hochrangige Zwecke unter strengen Auflagen und Kontrollbestimmungen vertretbar sein sollte. Würde es sich sonst nicht um ein klassisches Beispiel für "doppelte Moral" oder um einen Wertungswiderspruch handeln? Hier wäre jedoch zu bedenken, dass auch im Falle von Schwangerschaftsabbrüchen aus anderen Gründen als der medizinischen Indikation schwerwiegende Notsituationen vorliegen können, die einen Abbruch als einzigen Ausweg erscheinen lassen. Da der frühe Embryo nach dieser dritten Position unter den Schutz der Menschenwürde fällt und prima facie über dasselbe Lebensrecht verfügt wie der geborene Mensch, müssten bei der Charakterisierung bzw. Qualifizierung des Konflikts verschiedene Aspekte bedacht werden. Dazu gehören die Berücksichtigung aller möglichen, ethisch vertretbaren Alternativen zur Verwendung von ES-Zellen, wie die Erforschung des Potenzials anderer Stammzelltypen, sowie die Tatsache, dass die Erfolgsaussichten der ES-Zelltechnologie mit Blick auf spätere Therapien bisher nicht abschätzbar sind und dass man sich zur Rechtfertigung des Embryonenverbrauchs daher auch nicht direkt auf die Möglichkeit einer Linderung von Leiden und Schmerzen, des Helfens und Heilens, berufen kann. Vertreter dieser Position würden auch auf der Einhaltung strenger Bedingungen bei der Gewinnung von ESZellen bestehen müssen. Daher ist es auch mit dieser Position vereinbar, die Verwendung "überzähliger" Embryonen abzulehnen. Als starkes Argument könnte hier angeführt werden, dass es anders als im Falle eines Schwangerschaftsabbruchs bei einer Notlagenindikation und einer medizinischen Indikation keinerlei Bedingungszusammenhang zwischen der lebensbedrohlichen Lage des Patienten und dem Embryo gebe. Die Konfliktsituation, in der sich die Schwangere befinde, sei nicht vergleichbar mit der des Patienten. Daher habe der Patient auch kein Recht darauf, Embryonen verbrauchende Forschung zu fordern, zumal der therapeutische Nutzen der ES-Zelltechnologie gänzlich ungewiss sei. Damit steht der Embryo auch nicht 40 Siehe z. B. die in der Stellungnahme des deutschen Nationalen Ethikrates angeführten Bedingungen für den Import von ES-Zellen, die – bis auf die importspezifischen Auflagen – auch dann einzuhalten wären, wenn ES-Zellen im eigenen Lande gewonnen werden könnten, was rechtlich nicht möglich ist (Nationaler Ethikrat 2002). 151 in direkter Verbindung zu den Heilungsaussichten von Patienten, sondern allenfalls in einer indirekten und vagen Beziehung. Doch wird es hierbei stark von den jeweiligen konkreten Umständen abhängen, unter denen die Abwägung getroffen wird, welche Entscheidung im Einzelfall ethisch vertretbar ist. Vertreter der vierten Position, die davon ausgehen, dass Embryonen von Anfang an uneingeschränkt Menschenwürde und damit Lebensschutz zukommt, werden auch die Vernichtung "überzähliger" Embryonen für hochrangige Forschungszwecke mit medizinisch-therapeutischer Perspektive als unzulässige Instrumentalisierung frühen menschlichen Lebens ablehnen. Sie werden auch keine Parallele zum Schwangerschaftsabbruch aus medizinischer Indikation zulassen, da die Beziehung zwischen dem Embryo oder Fetus und der Schwangeren als akute Notsituation für Vertreter dieser Position eine andere ist als die zwischen dem Embryo und den potenziellen zukünftigen Patienten, für deren potenzielles Wohl diese Embryonen verbrauchende Forschung mit zudem ungewisser Chance auf Erfolg stattfinden soll. Hinzu kommt, dass es anders als im Falle eines Schwangerschaftsabbruchs aus medizinischer Indikation keinerlei Bedingungszusammenhang zwischen der lebensbedrohlichen Lage des Patienten und dem Embryo gibt, wie oben ausgeführt. Vertreter der fünften Position werden die Verwendung "überzähliger" Embryonen zur ES-Zellgewinnung strikt ablehnen, da sie nicht einmal im Falle eines Schwangerschaftskonflikts bei medizinischer Indikation eine Güterabwägung zulassen, sondern "die Würfel zu entscheiden" hätten. Der aktive Eingriff in frühes menschliches Leben mit dem Resultat seiner Zerstörung ist für sie nicht zu rechtfertigen. Vertreter der Positionen zwei und drei, also jene, die das Konzept des abgestuften Lebensschutzes und der Notlagenindikation vertreten, sind zumindest in der Frage der ethischen Vertretbarkeit der Gewinnung von ES-Zellen aus "überzähligen" Embryonen nicht allzu weit voneinander entfernt, da beide unter bestimmten Bedingungen eine Abwägung zwischen den Zielsetzungen der Forschung und prospektiven Therapie und dem Schutz "überzähliger" Embryonen zulassen. Beide haben jedoch auch die Frage nach der Verhältnismäßigkeit, der Geeignetheit und der Notwendigkeit der Verwendung "überzähliger" Embryonen in Relation zu den intendierten Zielsetzungen zu stellen. Mit der Frage der Verhältnismäßigkeit werden verschiedene Aspekte angesprochen, einmal die Wahl des Mittels der Verwendung von Embryonen im Hinblick auf die Zwecke, die bei der Grundlagenforschung und der medizinischen Anwendung erreicht werden sollen, zum anderen aber auch im Hinblick auf die möglichen gesellschaftlichen Konsequenzen, die die Freigabe der Embryonenforschung für eine Gesellschaft mit sich bringt. Beim ersten Aspekt sind auch die möglichen Risiken der Anwendung der ES-Zelltechnologie für den Patienten zu berücksichtigen, wie das Risiko der Tumorbildung, so dass sich hierbei die Frage der Geeignetheit stellt. Angesichts der viel versprechenden Fortschritte auf dem Gebiet der Erfor- 152 schung der Plastizität adulter Stammzellen wäre auch nach der Notwendigkeit der ES-Zellforschung zu fragen. Auch wenn der Instrumentalisierungsgrad von Embryonen bei der Verwendung "überzähliger" Embryonen für Forschungszwecke geringer wäre als bei einer Herstellung von Embryonen eigens für Forschungszwecke, wären doch immer die gesellschaftlichen und forschungspolitischen Konsequenzen einer Zulassung der Gewinnung von ES-Zellen aus "überzähligen" Embryonen und einer Einführung von Forschungen an ES-Zellen zu berücksichtigen. Durch die Etablierung von Forschungen an "überzähligen" Embryonen könnte zudem ein Anreiz für die gezielte Erzeugung "überzähliger" Embryonen geschaffen werden, womit bei der in vitro-Fertilisation von vornherein die mögliche spätere Verwendung einiger der im Reagenzglas erzeugten Embryonen einkalkuliert würde und damit de facto Embryonen für verbrauchende Forschungen hergestellt würden. "Das Entstehen von Embryonen, die nicht in den Uterus transferiert werden können, würde dann, weil es sich nicht sicher verhindern lässt, nicht nur hingenommen, sondern auch gewollt und gutgeheißen; zumindest wäre eine Unterscheidung von verwaisten Embryonen im engeren Sinn und den um anderer Ziele willen gewollten 'überzähligen' Embryonen nicht mehr klar durchführbar." (Nationaler Ethikrat 2002, S. 39). Dies würde unter Umständen auch zu einer Diskreditierung der IVF führen, deren eigentliches Ziel die Möglichkeit der Erfüllung eines Kinderwunsches bei ungewollter Unfruchtbarkeit ist. Darüber hinaus könnte die Freigabe der Verwendung "überzähliger" Embryonen auch eine Türöffnerfunktion für weitere Formen der Herstellung von Embryonen haben, wie für die Erzeugung von Embryonen rein zu Forschungszwecken außerhalb reproduktionsmedizinischer Zielsetzungen und die Herstellung von Embryonen nach der "Dolly-Methode". 7.2.5 Ethische Aspekte des Imports embryonaler Stammzellen Da ES-Zellen als pluripotent gelten und damit keine Embryonen sind, scheint die Forschung an ES-Zellen selbst keine ethischen und rechtlichen Probleme aufzuwerfen, sofern die Ziele klar definiert sind. Andererseits ist jedoch verbrauchende Embryonenforschung in einigen Ländern bei Strafe gesetzlich untersagt, was bedeutet, dass nicht die Forschungen an ES-Zellen als solche, sondern die Umstände ihrer Gewinnung, die damit notwendigerweise verbundene Zerstörung von Embryonen, in ethischer und rechtlicher Hinsicht problematisch ist. Dies kann – auch in der Schweiz – dazu führen, dass ES-Zellen aus Ländern mit liberaleren gesetzlichen Regelungen importiert werden. Damit stellt sich die Frage nach der "doppelten Moral", die es als eigene ethische Problemstellung zu diskutieren gilt. Die Nationale Ethikkommission im Bereich Humanmedizin (NEK) hat in ihrer Stellungnahme "Forschung an importierten embryonalen Stammzellen" vom Sep- 153 tember 2001, die am 19.9.2001 freigegeben wurde, mehrheitlich empfohlen, "Forschungsgesuche, die den Import embryonaler Stammzellen vorsehen, vorerst zurückzustellen, bis die Klärung sowohl in rechtlicher als auch in ethischer Hinsicht erreicht ist." (NEK 2001, S. 2523) Der NEK erscheint weder die Rechtsgrundlage noch die ethische Frage bezüglich der Herstellung von ES-Zellen aus "überzähligen" Embryonen, die ohnehin zerstört werden müssten, geklärt. In der Übergangszeit bis zur Klärung dieser Fragen sollten daher keine Fakten oder Präjudizien geschaffen werden. Die NEK weist in ihrer Begründung darauf hin, dass es um mehr gehe als um die Bewilligung bereits vorliegender Forschungsanträge. "Es geht um die Grenze der Verfügbarkeit werdenden menschlichen Lebens für die Forschung." (NEK 2001, S. 2524). Auch könnte in der Öffentlichkeit die "Schaffung von Präjudizien durch den Import embryonaler Stammzellen als Akt der Machtausübung verstanden werden. Dieser wäre deshalb aus ethischer Hinsicht heikel, weil er nicht nur die Forschung selbst etwas angeht, sondern ihre Voraussetzungen berührt." (NEK ebd.). Die NEK geht zudem nicht davon aus, dass derzeit eine medizinische Notlage vorliegt, die eine rasche Beschaffung von ES-Zellen notwendig macht: "Der Import von im Ausland gewonnenen embryonalen Stammzellen im Vorgriff auf die entsprechende rechtliche und ethische Klärung in der Schweiz könnte in einer Notlage gerechtfertigt sein. Wenn es so wäre, dass menschliches Lebens nur gerettet werden könnte mittels der raschen Beschaffung solcher Zellen aus dem Ausland, so wäre es in Kauf zu nehmen, wenn dadurch (im Nebeneffekt) veränderte Bedingungen für einen Klärungsprozess im Inland entstehen. Diese Notlage liegt aber nicht unbedingt vor. Es gibt keine direkte Verbindung zwischen den gegenwärtigen Forschungsvorhaben und der Rettung menschlichen Lebens. Es besteht zwar die Hoffnung, mit diesen Forschungen Beiträge zur Heilung von Krankheiten und zur Rettung von Leben leisten zu können. Die Verbindung besteht indirekt. In die Erwägung ist sie deshalb als potentielle und längerfristige Verbindung einzubeziehen." (NEK ebd.). Bekanntlich bewilligte der Schweizerische Nationalfond zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung SNF am 28.9.2001 Wissenschaftlern von der Universität Genf ein Projekt zur Forschung an importierten ES-Zellen und überging damit sowohl das Votum der NEK als auch das des Eidgenössischen Departments des Inneren EDI. Trotz der mehrheitlichen Empfehlung der NEK, Forschungsgesuche mit ES-Zellen zunächst zurückzustellen, drückt sich in der Stellungnahme der Kommission eine gewisse Ambiguität aus. Es wird darauf hingewiesen, dass "solche Zelllinien heute bereits gewonnen wurden, vorliegen und bestellt werden können. Diese Zellen für Forschungen zu verwenden, bedeutet nicht, sie aus Embryonen zu gewinnen." Gemeint ist damit, dass sie bereits in mehreren Zentren der Welt unter unterschiedlichen vertraglichen Konditionen für Forschende erhältlich sind. Allerdings sei es "unter Wissenschaftlern eine offene Frage, ob die Anzahl dieser Linien auch in Zu- 154 kunft genügt und ob die Qualität dieser Zelllinien gewährleistet bleibt, ohne neue Linien dazuzugewinnen. Möglicherweise sprechen sowohl wissenschaftliche, medizinische als auch politische und selbst ethische Gründe dafür, es nicht bei diesen bereits vorliegenden Zelllinien zu belassen, sondern unter bestimmten Voraussetzungen und unter kontrollierten Umständen die Gewinnung neuer Zelllinien aus Embryonen, die aus In-vitro-Fertilisation 'übrigbleiben' und zerstört würden, auch in der Schweiz zu unterstützen. Auch diese wichtigen und dringenden Diskussion wird durch die vorliegende Stellungnahme nicht vorgegriffen." (NEK 2001, S. 2524f). Daher wird dem SNF auch empfohlen, dafür zu sorgen, dass die Verwendung importierter Stammzellen die Forschenden in der Schweiz "keiner Abhängigkeit von Stammzellieferanten mit kommerziellen Interessen aussetzt" (NEK 2001, S. 2525). Die Stellungnahme richtet sich "nicht gegen die Forschung an embryonalen Stammzellen" (NEK 2001, S. 2524) – die Forschung an und mit ES-Zellen sei sowohl in wissenschaftlicher als auch in therapeutischer Hinsicht viel versprechend – doch werde die ethische Grundsatzfrage, ob Embryonen für die Gewinnung dieser Zellen verwendet werden dürfen, prioritär eingestuft. Auch müsse in Bezug auf konkrete Forschungsvorhaben "ausreichend klar" werden, "ob sich dieselben Ziele nicht auch mit adulten Stammzellen gewinnen lassen" (NEK 2001, S. 2524). In Deutschland haben sich sowohl die Enquete-Kommission Recht und Ethik der modernen Medizin als auch der Nationale Ethikrat eingehend mit der Frage des Imports von ES-Zellen befasst. Während sich die Enquete-Kommission mehrheitlich dagegen aussprach, votierte der Nationale Ethikrat mehrheitlich für einen auf drei Jahre zeitlich befristeten Import, allerdings unter Formulierung strenger Auflagen. Im Nationalen Ethikrat gab es sowohl bei den Befürwortern als auch bei den Gegnern des Imports zwei Optionen, wobei sich Vertreter der liberalsten Option für einen Import aussprachen, weil sie die Gewinnung von ES-Zellen auch im Inland befürworteten, und die Vertreter der striktesten Contra-Position sich gegen den Import aussprachen, weil sie die damit verbundene Instrumentalisierung (Tötung) menschlicher Embryonen grundsätzlich ablehnten. Vertreter der beiden Mittelpositionen sprachen sich für einen auf drei Jahre befristeten Import (pro) und ein auf drei Jahre befristetes Moratorium (contra) aus. Schließlich stimmte der Deutsche Bundestag am 30. Januar 2002 über den Import von ES-Zellen ab und stimmte dem Antrag "Keine verbrauchende Embryonenforschung: Import humaner embryonaler Stammzellen grundsätzlich verbieten und nur unter engen Voraussetzungen zulassen" zu. Inzwischen liegt auch der Entwurf eines Gesetzes zur Sicherstellung des Embryonenschutzes im Zusammenhang mit Einfuhr und Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen (Stammzellgesetz – StZG) vor. Danach ist der Import unter strengsten Auflagen zugelassen. So dürfen insbesondere nur solche Stammzellen eingeführt werden, die am 1. Januar 2002 bereits vorhanden waren. Durch diese Stichtagsregelung soll sichergestellt werden, "dass der Verbrauch menschlicher Embryonen nicht von Deutschland aus veranlasst wird und durch die Zulas- 155 sung der Einfuhr keine Ausweitung der Nachfrage nach neuen Stammzellen hervorgerufen wird mit der Folge, dass weitere Embryonen vernichtet werden." (Gesetzentwurf StZG Begründung. A. Allgemeiner Teil II.). Es sollte eine gesetzliche Regelung gefunden werden, die "nicht in rechtlichem und ethischem Wertungswiderspruch zum hohen Schutzniveau des Embryonenschutzgesetzes steht…, die andererseits aber auch das Grundrecht der Freiheit der Wissenschaft und Forschung nicht verletzen darf und die dem Interesse kranker Menschen an der Entwicklung neuer Heilungschancen Rechnung trägt." (Gesetzentwurf StZG Begründung. A. Allgemeiner Teil II). Es würde den Rahmen dieser Studie sprengen, wenn die in den Ethikkommissionen und im Deutschen Bundestag vorgestellten und diskutierten Argumentationslinien wiederholt würden. Einerseits ist es fraglich, ob der deutsche Gesetzesentwurf Ausdruck einer ethischen Inkonsequenz ("Doppelmoral") ist, da explizit die Möglichkeit eines Imports von ES-Zellen nach dem angegebenen Stichtag ausgeschlossen werden soll. Damit liegt keine Anstiftung zu Taten im Ausland vor, die in Deutschland als ethisch und rechtlich fragwürdig betrachtet werden. Im Sinne der Unterscheidung zwischen "causative" und "beneficial complicity" lassen sich Import und Verwendung von ES-Zellen, die bereits existieren und auf deren Gewinnung kein Einfluss genommen wurde, als "beneficial complicity" bezeichnen (Robertson 2001, S. 76). Andererseits könnte jedoch argumentiert werden, dass schon die Verwendung von importierten ES-Zellen dem Geist des deutschen Embryonenschutzgesetzes widerspreche, da für die Gewinnung dieser Zellen Embryonen vernichtet wurden. Eine ethische Inkonsequenz wäre jedoch dann gegeben, wenn auf Dauer ES-Zellen ohne Stichtagregelung importiert würden und davon ausgegangen werden könnte, dass – wenn auch ohne ausdrückliche Anstiftung – allein schon durch das Wissen um die mögliche Nachfrage von Ländern wie Deutschland und der Schweiz im Ausland weitere "überzählige" Embryonen für die Gewinnung von ES-Zellen vernichtet würden, um die Nachfrage zu bedienen, andererseits sich jedoch an der Gesetzeslage im eigenen Lande nichts ändern würde. 156 7.3 Spezielle ethische Probleme im Zusammenhang mit der Anwendung der ES-Zelltechnologie 7.3.1 Methode der Kultivierung der Stammzellen Mit der Methode der Gewinnung der Stammzellen werden Fragen nach den Risiken angesprochen, die sich durch die Wahl des jeweiligen Kulturmediums stellen, das zur Etablierung und Kultivierung der Stammzellen verwendet wird. Nach der erweiterten Definition der Xenotransplantation des U.S. Department of Health and Human Services umfasst diese die "transplantation, implantation, or infusion into a human recipient of either (a) live cells, tissues, or organs from a nonhuman animal source, or (b) human body fluids, cells, tissues, or organs that have had ex vivo contact with live nonhuman animal cells, tissues, or organs. Xenotransplantation products include live cells, tissues or organs used in xenotransplantation." (U. S. Department of Health and Human Services DHHS, Dezember 1999; vgl. auch April 1999). Damit stellt sich die ethisch relevante Frage, ob ES-Zellen, die in einem Kulturmedium aus Tierzellen etabliert und kultiviert wurden, sowie das daraus gezüchtete Gewebe möglicherweise einem Infektionsrisiko ausgesetzt sind, wie dies bereits ausführlich in den beiden TA-Studien zur Xenotransplantation (Hüsing et al. 1998, Hüsing et al. 2001) diskutiert wurde. Dies könnte aber auch Auswirkungen auf den Patienten, seine Bezugspersonen und letztlich die gesamte Bevölkerung haben. Inzwischen gibt es Hinweise darauf, dass sich ES-Zellen auch in einem feederlayer-freien Medium erfolgreich kultivieren lassen. “In this system, hES cells are cultured on Matrigel or laminin in medium conditioned by MEF…The hES cell populations in feeder-free conditions maintained a normal karyotype, stable proliferation rate, and high telomerase activity…Thus the cells retain fundamental characteristics of hES cells in this culture system and are suitable for scaleup production.” (Xu et al. 2001, S. 971, s. auch Kap. 5.2.3). Wenn ein Verzicht auf feeder-layer aus Tierzellen möglich ist, entfällt der Einwand des xenogenen Infektionsrisikos gegen die ES-Zelltechnologie. 7.3.2 Art der aus embryonalen Stammzellen gezüchteten Zellen, Gewebe und Organe Dieser Aspekt betrifft die Frage, ob es ethische Grenzen in Bezug auf die Art der aus ES-Zellen gezüchteten Zellen, Gewebe und ggf. Organe gibt, wenngleich Experten derzeit nicht davon auszugehen scheinen, dass es möglich sein wird, komplexe Organe zu züchten. Damit stellt sich das für die Transplantationsmedizin als 157 solche wichtige und auch in unseren bisherigen TA-Studien thematisierte Problem, ob und inwieweit die Transplantation bestimmter Zellen, Gewebe und Organe Einfluss auf die Identität des behandelten Patienten haben kann. Im Folgenden sollen daher Überlegungen aus den vorherigen Studien von Hüsing et al. aufgegriffen werden (vgl. Hüsing et al. 1998, Kap. 9.2.2; Hüsing et al. 2001, Kap. 8.4). Im Zusammenhang mit der Organtransplantation als solcher wird immer wieder die Frage gestellt, ob die Transplantation eines fremden Organs für den Empfänger Identitätsveränderungen bewirken könne. Dabei wird vorausgesetzt, dass eine solche Veränderung der Identität für den betreffenden Patienten problematisch und damit nicht wünschenswert ist. Generell betrachtet können Identitätsveränderungen im schlimmsten Fall zum Verlust des Ichbewusstseins und damit zur Zerstörung einer Person führen. Die personale Identität hat auch im Kontext der Ethik und Jurisprudenz eine zentrale Bedeutung. Sie ist die Voraussetzung der Zurechnungsfähigkeit einer Person und damit die Bedingung dafür, jemanden für seine Handlungen verantwortlich und haftbar machen zu können. Aus diesen Gründen hat die Frage nach der Möglichkeit von Veränderungen der personalen Identität durch die Transplantation von Zellen, Geweben und Organen einen ethisch-normativen Hintergrund. Nun kann die Identität eines Patienten durch eine Organtransplantation auf verschiedene Weise betroffen sein, da verschiedene Formen möglicher Identitätsveränderung durch Transplantation voneinander zu unterscheiden sind. Zum einen hängt die Identität einer Person ganz konkret von bestimmten Hirnteilen und ihrer Funktionsweise ab, so dass es unter dem Einfluss von Veränderungen des Gehirns auch zu Identitätsveränderungen der Person kommen kann. Zum anderen ist die Identität einer Person von Selbstzuschreibungen und -deutungen mitbestimmt sowie von der Weise des Wahrgenommenwerdens durch andere in einem sozialen Kontext. Dabei spielt auch die symbolische Bedeutung einzelner Organe eine zentrale Rolle. In diesem Sinne ist Identität eine Konstruktion. Mit dem Begriff der Konstruktion soll die Relevanz der symbolischen Funktion von Organen, welche vom kulturellen und religiösen Hintergrund einer Person abhängt, keineswegs heruntergespielt werden. Allerdings wäre damit kein spezifisches Problem der aus ES-Zellen gewonnenen Zellen, Gewebe und Organe angesprochen. In anderer Weise stellt sich die Frage der möglichen Veränderung der personalen Identität eines Patienten bei der Transplantation bestimmter Organe bzw. Zellen und Gewebe, wie Gehirnzellen und –gewebe. Nach heutiger biologischer und medizinischer Sichtweise ist die personale Identität des Menschen untrennbar an sein Gehirn als ihre notwendige, organische Bedingung geknüpft. Das Gehirn stellt das "für die Personalität des Menschen entscheidende Organ dar. Die zentrale Bedeutung und die Fragilität dieses hochkomplexen Organs zeigen sich deutlich bei Gehirnverletzungen, angeborenen Stoffwechseldefekten ... oder aber bei neurodegenerativen Erkrankungen" (Hildt 1996, S. 106). Es ist daher nicht abwegig, davon auszugehen, dass Veränderungen des Gehirns auch Veränderungen der personalen 158 Identität oder der Personalität mit sich führen können. Ob und in welchem Maße derartige Veränderungen aber stattfinden, hängt jedoch von der Weise und dem Ausmaß der Eingriffe in das Gehirn ab. Neurologen und Hirnforscher sind sich dieser Problematik durchaus bewusst. Auch in den Richtlinien des Network of European CNS Transplantation and Restoration NECTAR (Boer 1994) wird der Frage der personalen Identität Rechnung getragen. In der Diskussion um die Hirngewebetransplantation wird zwischen der Frage eines möglichen Persönlichkeitstransfers und der einer möglichen Veränderung von Persönlichkeitsmerkmalen durch die Transplantation von Hirngewebe unterschie41 den. Unter einem Persönlichkeitstransfer wird die Übertragung charakteristischer Persönlichkeitsmerkmale des Hirngewebedonors auf den Empfänger verstanden, unter einer Persönlichkeitsveränderung dagegen eine Veränderung der ursprünglichen Charakteristika des Empfängers ohne Übertragung der Charaktermerkmale des Spenders. Die Unterscheidung zwischen einem Persönlichkeitstransfer und einer Persönlichkeitsveränderung ist grundlegend für die Debatte um die Hirngewebediskussion, weil bei einem Persönlichkeitstransfer Identitätsprobleme besonderer Art auftreten können, die sich in dieser Schärfe bei einer Persönlichkeitsveränderung nicht stellen müssen. Damit sollen aber Persönlichkeitsveränderungen keineswegs trivialisiert werden. Auch sie können einschneidende Auswirkungen auf den Patienten und sein soziales Umfeld haben. Würden bei einer Hirngewebetransplantation diejenigen Hirnareale entfernt, welche die organische Grundlage für das Erinnerungsvermögen und die mentalen und psychischen Charakteristika eines Individuums bilden und gegen die entsprechenden Hirnareale eines Spenders ausgetauscht, so ist nicht auszuschließen, dass damit auch ein Transfer von Persönlichkeitsmerkmalen stattfinden würde. Die Transplantation größerer Hirnteile oder gar kompletter Gehirne gehört jedoch bisher in den Bereich der Science Fiction. Auch die Züchtung kompletter Gehirne wie die anderer komplexer Organe wird voraussichtlich nicht möglich sein. Daher wird nicht die Gefahr bestehen, dass Patienten komplette neue Gehirne bekommen. Allerdings muss bei der Züchtung von Hirngewebe zur Behandlung von Parkinson und anderer neurodegenerativer Erkrankungen sichergestellt werden, dass jeweils nur so viele und derartige Zellen verpflanzt werden, dass ein Verlust der personalen Identität im Sinne des Verlusts des Selbstbewusstseins auszuschließen ist. Trotz Aufrechterhaltung der personalen Identität in dieser Bedeutung könnte es jedoch zu Persönlichkeitsveränderungen kommen, die einzelne Persönlichkeitsmerkmale eines Menschen oder gar ein gan- 41 So z.B. bei Boer 1994, 1999; Hildt 1996, 1999; Linke 1993. 159 zes Spektrum an Persönlichkeitsmerkmalen betreffen. Auch dies wäre jedoch kein spezielles Problem des aus ES-Zellen gewonnenen Gewebes. 7.3.3 Ort der Züchtung Die Frage nach dem Ort der Züchtung von Zellen, Geweben und Organen wird in Abhängigkeit von der Komplexität des zu züchtenden Gewebes oder Organs relevant, womit geringere oder größere Anforderungen an das Medium zu stellen sind, in dem die Züchtung vorgenommen werden soll. Während eine Züchtung im Reagenzglas oder einem anderen künstlichen Medium vertretbar ist, würde sich der Uterus einer Frau aus ethischen Gründen streng verbieten. 7.3.4 Mögliche Auswirkungen der Forschung an embryonalen Stammzellen und der Einführung der embryonalen Stammzelltechnologie in die medizinische Praxis Neben den bisher dargestellten ethischen Aspekten, welche sich auf die Herstellung und Verwendung menschlicher Embryonen nach der "Dolly-Methode" für das "therapeutische" Klonen bezogen, sind hierbei noch weitere ethische Aspekte zu berücksichtigen. Diese betreffen a. b. c. mögliche gesundheitliche Risiken für den Patienten durch Gewebe aus ntESZellen, das Problem der Auswirkungen auf Frauen und das Bild von der Frau, das Problem der möglichen Nichtabgrenzbarkeit des "therapeutischen" Klonens vom reproduktiven Klonen. a. Sollten sich beim "therapeutischen" Klonen auf Grund der biologischen Besonderheit der geklonten Embryonen dieselben biologisch-medizinischen Fragen und Probleme stellen wie beim "reproduktiven" Klonen, sind gesundheitliche Risiken für den Patienten nicht auszuschließen (s. Kap. 4.3.2 und Engels 2000b, S. 178): Ein erster Aspekt wird mit dem Phänomen des Imprinting angesprochen. Unter Imprinting versteht man die unterschiedliche funktionelle Programmierung des väterlichen und mütterlichen Genoms. Ein neuer Organismus kann als normal entwickeltes Individuum nur durch das Zusammenwirken beider Genome entstehen, da diese spezifisch und unterschiedlich programmiert sind. In Experimenten an Mäusen wurde nachgewiesen, dass sich künstlich erzeugte Embryonen mit Chromosomensätzen desselben Geschlechts nicht normal entwickeln konnten und auf frühen Stadien starben (Hennig 1995, S. 566f). Da bei der Klonierung durch Kerntransfer der Embryo aus dem Kern einer ausdifferenzierten Körperzelle entsteht, der durch die Wirksamkeit des Zytoplasmas der Eizelle reaktiviert wird, ist nicht auszuschlie- 160 ßen, dass sich das für eine normale Entwicklung erforderliche Imprintingmuster der Gene nach einer Klonierung verändern kann (Kollek 1998, S. 31). Sollten auch Gewebe oder Organe, die auf dem Wege des "therapeutischen" Klonens aus ES-Zellen hergestellt werden, durch eine veränderte Genexpression in ihrer phänotypischen Entwicklung beeinträchtigt sein und damit ihre Funktion nur reduziert oder gar nicht erfüllen können, so wäre diese Methode mit Blick auf das Wohl des Patienten aus ethischen Gründen nicht vertretbar. Sie würde gegen zwei Prinzipien der biomedizinischen Ethik verstoßen, nämlich gegen das Prinzip des Wohltuns oder der Fürsorge und gegen das Prinzip der Nichtschädigung. Können sich derartige Probleme schon beim Transfer eines menschlichen Zellkerns in eine menschliche entkernte Eizelle stellen, so erscheinen sie bei der Kombination von Kern und Eizelle unterschiedlicher Säugetierarten um so wahrscheinlicher. Weitere Probleme können sich bei dieser Methode in Abhängigkeit vom Alter des Zellkerns sowie den Belastungen ergeben, der die DNA des betreffenden Patienten durch Umwelteinflüsse (UV-Strahlung, Umweltchemikalien, Radioaktivität usw.) ausgesetzt war (Kollek 1998, S. 32f). Wenn diese Faktoren beim reproduktiven Klonen dazu führen könnten, dass geklonte Tiere schneller altern oder gesundheitlich anfälliger sind als ihre auf natürliche Weise erzeugten Artgenossen, so scheint es nicht unwahrscheinlich, dass dies beim "therapeutischen" Klonen auch für die gezüchteten Gewebe oder Organe zutrifft und hier mit einer mangelnden Qualität zu rechnen ist (s. auch Kap. 4.3.2). Ein weiteres Risiko, dass für die Gewinnung von Gewebe aus ES-Zellen generell gilt, ist das der Tumorbildung (s. auch Kap. 5, insbesondere Kap. 5.2.3). b. Es ist zu erwarten, dass für das "therapeutische" Klonen eine große Anzahl weiblicher Eizellen notwendig sein wird, bis es gelingt, die durch somatischen Kerntransfer erzeugten Embryonen bis zum Blastozystenstadium zu entwickeln und dann hieraus wiederum ntES-Zellen zu gewinnen (s. Kap. 4.3). Daher stellt sich die Frage, ob die Transplantationsmedizin nicht wiederum mit dem Problem der Knappheit konfrontiert sein wird, wobei es sich diesmal um einen Eizellenmangel handeln wird. Es ist zu befürchten, dass sich Frauen unter Druck gesetzt fühlen, sich als Eizellspenderinnen bereit zu stellen (Rehmann-Sutter 2001b, S. 1216). Allerdings ist die Eizellspende nicht zuletzt deshalb ethisch problematisch, weil sie mit einem körperlichen Eingriff verbunden ist, der gesundheitliche Risiken für die Frau beinhaltet (s. Kap. 4.2.1). Eine andere, weniger problematische Alternative wäre die Spende von Eizellen, die in der fortpflanzungsmedizinischen Praxis ohnehin übrig bleiben, allerdings unter der Voraussetzung, dass die Frauen ihre Zustimmung geben (Rehmann-Sutter 2001b, S. 1216). Doch wäre hier zu bedenken, dass viele Frauen unter Umständen nicht bereit wären, den Kontext der Reproduktionsmedizin, in dem es ihnen um die 161 Erfüllung eines Kinderwunsches geht, zweckentfremdend als Quelle für die Erzeugung von Embryonen als "Rohstofflieferantinnen" in Anspruch nehmen zu lassen. Schließlich wäre zu fragen, welche Auswirkungen unabhängig von den gesundheitlichen Risiken und psychischen Problemen die Einführung des "therapeutischen" Klonens in die medizinische Praxis auf das Bild von der Frau haben wird. c. Auch würde sich beim "therapeutischen" Klonen das Problem stellen, dass die Methode der Erzeugung von Blastozysten für die Gewinnung ihrer inneren Zellmasse dieselbe ist wie die beim reproduktiven Klonen angewandte, bei dem die Geburt eines geklonten Lebewesens die Zielsetzung ist. Somit könnte das "therapeutische" Klonen eine Türöffnerfunktion für das reproduktive Klonen haben, welches aus verschiedenen Gründen mit schwerwiegenden ethischen Problemen verbunden ist und sich daher verbietet. Der Einwand, dass die Einführung des "therapeutischen" Klonens zu einem Dammbruch führen wird ("slippery slope"-Einwand) ist weit verbreitet, und die Ängste davor sind auch verständlich, wenn wir die Ankündigung von Antinori und anderen Verfechtern des Klonens hören. Derartige Ängste sind auch in ethischer und rechtlicher Hinsicht bedeutend und verdienen Beachtung. In Großbritannien, wo "therapeutisches" Klonen legalisiert wurde, wurde dieser Befürchtung dadurch begegnet, dass reproduktives Klonen gesetzlich verboten wurde. Eine eingehende ethische Diskussion des reproduktiven Klonens gehört nicht zu den Zielsetzungen dieser Studie und kann hier nicht geleistet werden. 7.3.5 Mögliche Auswirkungen auf Gesellschaft und Menschenbild Zu Beginn wurde erwähnt, dass neben den ethischen Aspekten der ESZelltechnologie, die sich auf die Frage des moralischen Status des Embryos selbst beziehen, weitere wichtige Aspekte zu berücksichtigen seien, die die möglichen Auswirkungen dieser Technologie auf die Gesellschaft, das Bild von der Frau, das Menschenbild u. a. betreffen. Daher wird in der Literatur auch zwischen direkten, den Embryo selbst betreffenden Argumenten und indirekten Argumenten unterschieden. Zunächst einmal ist hier an mögliche gesellschaftliche Konsequenzen der Embryonen verbrauchenden Forschung zu denken. "Unabhängig vom moralischen Status, der dem Embryo als solchem zukommt, hat sein verlässlicher Schutz in unserer Kultur eine symbolische Funktion und Bedeutung. Die Abwehr der Instrumentalisierung des Embryos für fremdnützige Zwecke steht für den Schutz aller, die sich nicht selbst schützen und hierfür auch nicht selbst argumentieren können. Es gilt, die Ängste, die es in der Bevölkerung vor der Forschung an Embryonen gibt, ernst zu nehmen." (Nationaler Ethikrat 2002, S. 40f). 162 Wäre die Stammzelltechnologie einmal etabliert, so ließen sich möglicherweise menschliche Gewebe in unbegrenzter Zahl herstellen. Dies wirft die Frage nach den Auswirkungen auf unser Menschenbild und unser Verständnis von Leben und Tod auf. Die Antworten auf diese Frage können jedoch nur im hohen Maße spekulativ bleiben. Im Rahmen einer Technikfolgenabschätzung, die angesichts des prospektiven Charakters der zu beurteilenden Technik hauptsächlich problemorientiert statt technikinduziert42 vorzugehen hat, ist dies jedoch eine gängige und legitime Vorgehensweise. Dennoch stellt sich die Frage nach der Möglichkeit der Überprüfbarkeit des Argumentes einer Veränderung unseres Menschenbildes durch die ES-Zelltechnologie. Nach Rehmann-Sutter wäre die Überprüfung dieses Argumentes eine "Aufgabe für die hermeneutische Ethik, die versucht, die Sinnkonstruktionen freizulegen, die eine gesellschaftlich organisierte Praxis stützt und die sie selbst etabliert. Es macht schon etwas aus, ob Menschen es akzeptabel und normal finden, Ersatzgewebe für sich selbst aus ihren Körpern biotechnologisch nachzuziehen, und ob sie dafür sogar die Keime ihres eigenen Lebens – die Embryonen – opfern. Aber dieses Argument der Veränderung des Menschenbildes, auch wenn es sich bewahrheitet – führt m. E. nicht zu einer Begründung des Verbots von ESZ-Forschung, sondern gehört zu ihrer wachsamen Begleitung. Die Arbeit an Sinnstrukturen, die glaubwürdig sind, gehört zur Aufgabe einer nicht nur dekonstruktiven sondern rekonstruktiven Kulturphilosophie der Medizin."43 7.4 Ethische Aspekte der Gewinnung und Verwendung von EG-Zellen aus abortierten Embryonen und Feten In der TA-Studie über die zelluläre Xenotransplantation wurden die ethischen Fragen, die sich im Zusammenhang mit der Gewinnung von Zellen und Geweben aus abortierten Embryonen und Feten zum Zwecke der Transplantation stellen, unter Berücksichtigung der internationalen Richtlinien und Empfehlungen im Überblick vorgestellt (Hüsing et al 2001, Kap. 8.4). Dabei bezogen sich die Ausführungen auf die Gewinnung embryonaler und fetaler Körperzellen, insbesondere von Hirnzellen. Die meisten der dort angesprochenen Fragen betreffen jedoch auch die Gewinnung von EG-Zellen aus den primordialen Keimzellen abortierter Embryonen und Feten. Daher sollen sie hier noch einmal im Überblick vorgestellt werden. 42 Zur Unterscheidung siehe die TA-Studie Hüsing et al. 2001, Kap. 8.2.3 Typen der Technikbewertung. 43 Christoph Rehmann-Sutter, Antwort per E-Mail am 19.2.2002 auf Fragen von Eve-Marie Engels vom 5.2.2002. Die Antwort gibt die persönliche Sicht des Autors wieder, nicht die Position der Nationalen Ethikkommission im Bereich der Humanmedizin NEK-CNE, deren Vorsitzender er ist. 163 In ihrer Präambel zu den "Medizinisch-ethischen Richtlinien für die Transplantation foetaler menschlicher Gewebe" beschreibt die Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) die Hoffnungen, die in die Verwendung embryonaler und fetaler Zellen und Gewebe für die Transplantationsmedizin gesetzt werden. Ärzte und Forscher versprechen sich davon44 "eine wirksamere Behandlung bestimmter schwerer Krankheiten. Als Vorteile foetaler Zellen betrachtet man einerseits ihre höhere Wachstumspotenz, andererseits ihre geringere Antigenizität und damit verbunden ein kleineres Risiko der immunologischen Abstossung...Die bisherigen therapeutischen Versuche betrafen den Morbus Parkinson (Transplantation foetaler dopaminergischer Neurone), hereditäre Stoffwechselstörungen (Transplantation von Knochenmark- oder LeberStammzellen), den juvenilen Diabetes mellitus (Transplantation von PankreasInselzellen) sowie Retinitis pigmentosa (Transplantation foetaler Retina-Zellen). Die Verwendung foetaler Keimzellen kommt in der Schweiz aufgrund des Art. 24novies der Bundesverfassung nicht in Frage." (Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften, SAMW 1998, S. 1936). Allerdings wird einschränkend bemerkt, dass in der Praxis diese therapeutische Möglichkeit in der Schweiz bis jetzt nur in wenigen Einzelfällen eingesetzt wurde, da sich das ursprüngliche Vorgehen, frisch entnommene fetale Gewebe einzupflanzen, vor allem wegen der geringen Zellzahlen als wenig wirksam erwiesen habe (SAMW 1998, S. 1936). Im Bewusstsein der ethischen Probleme, die mit der Verwendung von Zellen und Geweben aus humanen Embryonen und Feten für experimentelle und therapeutische Zwecke verbunden sind, wurden in zahlreichen Ländern ethische Richtlinien zur Vermeidung missbräuchlicher Verwendung menschlicher Embryonen und Feten und zur generellen Beachtung der Prinzipien der biomedizinischen Ethik in diesem Bereich erlassen. Dabei handelt es sich meist um allgemein gehaltene Richtlinien, die alle zur Diskussion stehenden Arten embryonaler und fetaler Zellen und Gewebe zum Gegenstand haben. Hierzu gehören die "BMA Guidelines on the Use of 44 Im internationalen Sprachgebrauch hat es sich eingebürgert, von Fetalgewebe ("fetal tissue") zu sprechen. Dieser Begriff bezieht sich auf die Zellen und Gewebe von Embryonen und Feten. Da diese Sprachregelung unpräzise und irreführend ist, wird hier die Formulierung 'Zellen und Gewebe aus abortierten humanen Embryonen und Feten' verwendet, auch wenn diese umständlicher ist. Im Kommentar der Richtlinien der SAMW wird als Embryonalzeit die 2. bis 10. Schwangerschaftswoche bezeichnet, als Fetalperiode die Zeit ab Beginn der 11. Schwangerschaftswoche (SAMW 1998, S. 1938). NECTAR definiert als Embryonalperiode die Zeit zwischen dem 15. Tag und der 8. Schwangerschaftswoche post conceptionem. Das Fetalstadium umfasst die Zeit danach bis zur Geburt des Kindes. Ausgeschlossen ist damit die Entwicklung der Zygote von der Befruchtung bis zum 15. Tag, die von Boer auch als "pre-embryo" bezeichnet wird. Die Frage einer möglichen Verwendung des "Präembryos" für Transplantationszwecke ist nicht Gegenstand der Richtlinie. Zum Problem des Begriffs "Präembryo" siehe die Diskussion in Engels 2000a. Zu den unterschiedlichen Definitionen und Abgrenzungen s. auch Kap. 3.2. 164 Fetal Tissue" von 1988, die "Richtlinien zur Verwendung fetaler Zellen und fetaler Gewebe" der Bundesärztekammer in Deutschland von 1991 (Zentrale Kommission der Bundesärztekammer 1991), die "NECTAR ethical guidelines for the retrieval and use of human embryonic or fetal donor tissue for experimental and clinical neurotransplantation and research" von 1992, die oben bereits genannten "Medizinischethischen Richtlinien für die Transplantation foetaler menschlicher Gewebe" der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften aus dem Jahre 1998 (SAMW 1998) und andere. Der "Umgang mit embryonalen oder fötalen menschlichen Geweben oder Zellen" ist auch Gegenstand des Schweizerischen Transplantationsgesetzes, das im Entwurf vorliegt. Vor allem auf Grund der ethischen Probleme, die mit der Gewinnung von Zellen und Geweben aus abortierten humanen Embryonen und Feten verbunden sind, wie der hohen Anzahl von Embryonen und Feten, die für eine Transplantation erforderlich sind, und der Schwierigkeit, die betreffenden Zellen und Gewebe, welche frisch, d. h. lebend, transplantiert werden müssen, in gebotener Gründlichkeit und Schnelle auf Krankheitserreger hin zu untersuchen, richten sich die Hoffnungen mancher Chirurgen und Forscher auf Alternativen. Isacson und Breakefield sprechen einige dieser ethischen Probleme an: "Problems of transplanting human fetal cells to Parkinson patients include the ethical and practical concerns of using fetal tissue; the inability to obtain a sufficiently large number of appropriate human fetal neurons, and difficulties in rapid and extensive screening for pathogens...For these reasons, other cell sources are being sought." (Isacson und Breakefield 1997, S. 965). Zumindest das Problem, jeweils eine große Anzahl von Feten für eine Transplantation zu benötigen, würde sich voraussichtlich bei der Verwendung von embryonalen Keimzellen (EG-Zellen) in geringerem Maße stellen, da diese vermehrbar sein sollen und außerdem aus ihnen Gewebe hergestellt werden soll (s. Kap. 4.4 sowie 4.6.1.4). Die Frage, inwieweit mögliche Krankheitserreger von ES- und EG-Zellen zu erwarten sind, die dann auch in den daraus gezüchteten Zellen und Geweben wären, ist in der Literatur bisher nicht gebührend thematisiert worden. 7.4.1 Freie und aufgeklärte Zustimmung der Mutter Obwohl es befremdlich klingen mag, Embryonen und Feten als "Quellen" für die Gewinnung von Zellen und Geweben für Transplantationszwecke zu bezeichnen, wurde dieser Ausdruck hier gewählt, weil es unangemessen wäre, Embryonen und Feten als "Spender" zu bezeichnen, wie dies in Bezug auf hirntote oder lebende Organspender üblich und angemessen ist, wenn die Organentnahme auf der Grundlage ihrer freien und aufgeklärten Zustimmung erfolgt. Damit ist bereits ein ethisches Problem der Verwendung abortierter Embryonen und Feten angesprochen. 165 Ein wesentlicher Unterschied zum erwachsenen Organspender besteht darin, dass der Embryo bzw. Fetus nicht in der Lage ist, zur Entnahme seiner Zellen und Gewebe seine freie und aufgeklärte Zustimmung zu geben. Dies wird auch nicht durch das als zynisch zu bezeichnende Argument entkräftet, dass der Embryo bzw. Fetus ja auch nicht zum Schwangerschaftsabbruch seine Zustimmung gegeben hat. Daher muss zumindest die freie und aufgeklärte Zustimmung der Mutter eingeholt werden (s. auch Kap. 8.2). Das manchmal angeführte Argument, dass sich die Mutter durch ihre Entscheidung zum Schwangerschaftsabbruch als advokatorische Vertreterin des Embryos oder Fetus disqualifiziert habe und damit ihr Recht, über den weiteren Umgang mit dem Embryo oder Fetus zu entscheiden, verspielt habe45, erscheint nicht überzeugend. Die Entscheidung zum Schwangerschaftsabbruch wird normalerweise nicht leichtfertig gefällt und ist häufig mit großen Konflikten, Verzweiflung und seelischem Leiden verbunden, die noch durch das Bewusstsein vergrößert werden können, über das weitere Schicksal des Embryos oder Fetus nicht Bescheid zu wissen (Boer 1994, S. 7). Nach Robertson würde die Praxis, auf die Zustimmung der Mutter zu verzichten, zudem "either to a policy of using fetal remains withour parental consent or to a total ban on fetal transplants" führen (Robertson 1990, S. 1026). 7.4.2 Unabhängigkeit von Schwangerschaftsabbruch und späterer Verwendung Eine ethisch schwer wiegende und vielfach geäußerte Befürchtung ist die, dass der Schwangerschaftsabbruch nicht unabhängig von der möglichen Verwendung der Zellen und Gewebe erfolgen könnte46. Die Aussicht darauf, dass die Zellen und Gewebe ihres Embryos oder Fetus im Dienste anderer für Forschungs- oder therapeutische Zwecke verwendet werden können, könnte Frauen, die andernfalls noch unschlüssig in Bezug auf den Schwangerschaftsabbruch wären, ihre Entscheidung für eine Abtreibung erleichtern und auch spätere Schuldgefühle abmildern, da der Schwangerschaftsabbruch mit humanitären Zwecken in Verbindung gebracht werden könnte. Es wären sogar extreme Situationen denkbar, in denen eine Frau absichtlich schwanger wird, um später die Zellen und Gewebe des Embryos oder Fetus für einen kranken Verwandten oder zur Selbsttherapie gewinnen zu lassen. "Thus, although the use of fetal tissue in itself seems morally acceptable, the ethical issue of the ex utero use of embryos and fetuses cannot be separated completely from the ethical aspects of the decision on elective abortion...In other words, the 45 Dieses Argument wird von Carmen Kaminsky in ihrem detaillierten Überblick über die unterschiedlichen Bestimmungen des moralischen Status des Embryos in Abhängigkeit von verschiedenen Kontexten (Schwangerschaftsabbruch, Transplantationsmedizin usw.) referiert (Kaminsky 1998, S. 21). 46 Siehe die Diskussion in Birnbacher 1998; Gründel 1995; Kliegel 1999. 166 circumstances under which the material is made available should be morally controlled from an ethical point of view." (Boer 1999, S. 464). Manchmal wird auch der Einwand erhoben, dass es eine "Komplizenschaft" zwischen Gewebeentnahme und Abtreibung gebe, dass Transplantationsmediziner, die Zellen und Gewebe von Embryonen und Feten nach Schwangerschaftsabbrüchen verwenden, zu Komplizen der Abtreibung werden.47 Obgleich die Frage nach dem moralischen Status des Embryos und Fetus im Sinne schützenswerten menschlichen Lebens nach wie vor kontrovers diskutiert wird, wie gezeigt wurde (Kap. 7.2.2.1.1), und bisher kein allgemein verbindlicher ethischer Konsens in der Bestimmung der Art und des Grades der Schutzwürdigkeit vorgeburtlichen menschlichen Lebens erzielt wurde, besteht doch weitestgehend ein Einverständnis darüber, dass Leben und Unversehrtheit von Embryonen und Feten in vivo schützenswerte Güter sind, deren Gefährdung oder gar Preisgabe für fremddienliche Zwecke sich aus ethischen und rechtlichen Gründen verbietet. Es wird daher zwar unter ethischen und rechtlichen Aspekten im allgemeinen für vertretbar gehalten, im Falle einer Gefahr für Leben oder Gesundheit der Mutter deren Recht auf Leben und körperliche Unversehrtheit dem des Embryos oder Fetus überzuordnen und im Konfliktfall einen Schwangerschaftsabbruch vorzunehmen, wie es zum Beispiel bei der medizinischen Indikation der Fall ist. Doch sind bereits Schwangerschaftsabbrüche aus anderen Gründen, bei denen spezielle Interessen der Familie, der Eltern oder der Mutter im Vordergrund stehen, ethisch schwieriger zu rechtfertigen, auch wenn von einer Strafverfolgung abgesehen wird, wie dies in der Schweiz, in Deutschland und anderen Ländern der Fall ist. Als ethisch nicht vertretbar gilt schließlich die Tötung von Embryonen und Feten in vivo mit dem Ziel der Gewinnung ihrer Zellen, Gewebe und Organe für Forschungs- oder Transplantationszwecke. Embryonen und Feten würden in diesem Fall ausschließlich als Mittel für fremddienliche Zwecke verbraucht, womit gegen das Prinzip der Achtung vor der Menschenwürde verstoßen würde. Aus diesem Grunde wird in allen genannten Richtlinien der Schwangerschaftsabbruch mit dem Ziel der Spende embryonaler und fetaler Zellen und Gewebe abgelehnt. Es wird gefordert, dass "Entscheidungen zum Schwangerschaftsabbruch...unabhängig von dem Vorhaben einer Verwendung für Forschungs- oder Therapiezwecke erfolgen" müssen. "Das Gespräch über die Verwendung fetaler Zellen oder Gewebe darf erst geführt werden, wenn der Entschluss zum Schwangerschaftsabbruch endgültig ist." (Zentrale Kommission der Bundesärztekammer 1991, S. B-2790; vgl. auch SAMW 1998, S. 1937, Boer 1994, S. 5). Dies schließt selbstverständlich auch die gezielte Herbeiführung einer Schwangerschaft in der Absicht, embryonale und fetale Zellen und Gewebe etwa für die Therapie eines erkrankten Verwandten zu gewinnen, aus. Im Falle einer "preconceived donation" wären 47 Zur Diskussion dieses Einwandes siehe Birnbacher 1998; Boer 1994; Robertson 1990. 167 "pregnancy and abortion...a means to the end of using the embryo or fetus, so that one can speak about instrumental exploitation of the embryo or fetus in utero. No intrinsic human values are then attributed to the embryo or fetus, thus completely denying the principle of relative protection of a potential person" (Boer 1994, S. 6). Daher lautet die dritte Richtlinie von NECTAR: "The decision to terminate pregnancy must under no circumstances be influenced by the possible or desired subsequent use of the embryo or fetus and must therefore precede any introduction of the possible use of the embryonic or fetal tissue. There should be no link between the donor and the recipient, nor designation of the recipient by the donor." (Boer 1994, S. 3). Aus diesem Grund sind auch die Wahl des Zeitpunktes eines Schwangerschaftsabbruchs und die der Verfahren unabhängig von der späteren Verwendung der embryonalen und fetalen Zellen und Gewebe zu treffen (Boer 1994, S. 3; vgl. SAMW 1998, S. 1937). Selbst wenn die individuelle Entscheidung zum Schwangerschaftsabbruch im Einzelfall unabhängig von der Anfrage nach einer Verwendung der embryonalen und fetalen Zellen und Gewebe erfolgt, so ist doch nicht auszuschließen, dass die Einführung dieses Verfahrens in die medizinische Praxis die generelle Einstellung zum Schwangerschaftsabbruch beeinflusst. Außerdem ist zu bezweifeln, dass sich diese Forderung in der Praxis realisieren lässt. Denn Zellen und Gewebe müssen intakt und frisch sein. Daher lautet die entsprechende "Ethische Norm" in den Richtlinien der SAMW: "1.5 Entscheid über Zeitpunkt und Verfahren des Schwangerschaftsabbruchs Die Wahl des Zeitpunkts eines Schwangerschaftsabbruchs darf nicht von der späteren Verwendung des Foetalgewebes beeinflusst werden. Bei der Bestimmung des Zeitpunkts und der Technik für den Schwangerschaftsabbruch sind geringfügige Anpassungen an den Verwendungszweck erlaubt, wenn sie ohne Verletzung der Interessen der Frau realisiert werden können." (SAMW 1998, S. 1937). Damit wird ein weiterer wichtiger Aspekt angesprochen. Die Frau ist auf eine Weise um ihre Zustimmung zur Freigabe des Embryos zu bitten, die keine zusätzliche psychische Belastung in einer Situation mit sich bringt, die ohnehin für viele Frauen schon als belastend empfunden wird. Dasselbe hat für Zeitpunkt und Methode des Schwangerschaftsabbruchs zu gelten. Die Zentrale Ethikkommission bei der Bundesärztekammer (Deutschland) hat im Juli 1998 ein Moratorium für die Übertragung embryonaler und fetaler Nervenzellen in das Gehirn des Menschen und eine Verbreiterung der Wissensbasis im Be- 168 reich der Grundlagenforschung empfohlen (Zentrale Ethikkommission 1998). Begründet wird dies insbesondere mit ethischen Argumenten. So ergeben sich nach Auffassung der Ethikkommission im Hinblick auf die praktische Durchführung des Verfahrens eine Reihe von Fragen, die bisher "nicht schlüssig beantwortet werden konnten. Die in den Richtlinien [Zentrale Kommission der Bundesärztekammer 1991] genannten Mindestvorschriften lassen sich in der Praxis kaum einhalten, wie zum Beispiel die Unabhängigkeit eines Schwangerschaftsabbruches von einer entsprechenden Gewebegewinnung beziehungsweise Übertragung." (Zentrale Ethikkommission 1998, S. A.1870f). Weiterhin seien Gefahren durch eine Kontamination der Zellen, etwa bei bestehenden Infektionen der Schwangeren, ebenfalls nicht zu vernachlässigen. 7.4.3 Konsequenzen für das Frauenbild und das Bild des Embryos und Fetus Das Verfahren könnte auch einem bestimmten Frauenbild Vorschub leisten, wonach schwangere Frauen dazu dienen, "fetales Gewebe für Übertragungen von Zellen auf andere Menschen bereitzustellen." (Zentrale Ethikkommission 1998, S. A-1871). Auch dürfe "nicht der Auffassung Vorschub geleistet werden, menschliche Embryonen dürften auf die Funktion als Zellspender zur Therapie von Krankheiten reduziert werden." (ebd.)48 Verwiesen wird auf "viel versprechende Alternativen", die von der Verwendung von Zellen aus Zellkulturen und Entwicklungen auf dem Gebiet der medikamentösen Therapie erwartet werden (ebd.). Auch die SAMW sieht in der in vitro-Züchtung von Zellen neue Perspektiven (SAMW 1998, S. 1936). 7.4.4 Zur Frage der Geeignetheit embryonaler Keimzellen für therapeutische Zwecke Schließlich stellt sich die Frage, ob EG-Zellen zur Gewinnung funktionstüchtigen Gewebes, das im Patienten auch längerfristig seine Aufgaben erfüllt, geeignet sind oder sich damit viel eher gesundheitliche Risiken verbinden (s. Kap. 4.4.2). In diesem Fall würde die Verwendung von EG-Zellen gegen die medizinethischen Prinzipien des Wohltuns und der Nichtschädigung verstoßen. 48 Zu diesen Problemstellungen siehe die ausführliche kritische Auseinandersetzung von Ingrid Schneider (Schneider 1995). 169 7.4.5 Zusammenfassung Die hier dargestellten ethischen Probleme der Verwendung von abortierten Embryonen und Feten, die in der Literatur bisher hauptsächlich im Rahmen der Transplantation embryonalen und fetalen Körpergewebes thematisiert wurden, betreffen auch die Verwendung von abortierten Embryonen und Feten zur Gewinnung von EG-Zellen aus deren primordialen Keimzellen. Sie betreffen erstens die Herkunft der primordialen Keimzellen aus abortierten Embryonen und Feten (Kap. 7.4.1), zweitens die Verfahrensweise ihrer Gewinnung (Kap. 7.4.2), drittens eventuelle Auswirkungen auf den Empfänger, wenn die Funktionstüchtigkeit des aus EGZellen gewonnenen Gewebes auf Grund des fehlenden Imprinting der primordialen Keimzellen beeinträchtigt ist (Kap. 4.4.2) und wenn Infektionsrisiken bestehen (Kap. 7.4.2) und viertens die Folgen für die Gesellschaft, die Konsequenzen für das Bild von der Frau und vom menschlichen Embryo (Kap. 7.4.3). Obwohl abortierte Embryonen und Feten zum Zeitpunkt der Entnahme ihrer primordialen Keimzellen mit dem Ziel der Gewinnung von EG-Zellen bereits tot sind, stellen sich also auch hierbei ernstzunehmende ethische Probleme. 7.5 Diskussionsergebnis Gerade in den letzten beiden Jahren sind zahlreiche Publikationen erschienen, die darauf schließen lassen, dass adulte Stammzellen ein weitaus größeres Potential haben als bisher vermutet und über eine erstaunliche Plastizität verfügen (s. Kap. 4.6). Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass ES-Zellen über ein größeres therapeutisches Potential verfügen als adulte Stammzellen (s. Kap. 5.3-5.6). Vielmehr wird sogar auf das mögliche Potential der Tumorbildung von ES-Zellen hingewiesen. Zu fragen ist auch, wie überzeugend das immer wieder vorgetragene Argument ist, ES-Zellforschung sei notwendig, um etwas über die Mechanismen der Reprogrammierung adulter Stammzellen zu erfahren. Seit langem werden adulte Stammzellen zur erfolgreichen Behandlung von Leukämie eingesetzt, ohne dass hierfür eine Kenntnis von ES-Zellen notwendig war. Es wäre daher zu fragen, ob diese Annahme nur für bestimmte Stammzelltypen zutrifft und ob deren Potenzial nicht auf anderem Wege eruiert werden kann. Hier sei noch einmal daran erinnert, dass sich bei den so genannten "überzähligen" Embryonen nicht einfach die Alternative stellt, sie entweder zu "verwerfen" oder ihnen in dem Stadium, in dem sie verwerfen würden, Zellen zu entnehmen, wodurch sie zerstört würden. Vielmehr müsste der Embryo noch bis zur Blastozyste weiterentwickelt werden, also bis sich eine innere Zellmasse herausgebildet hat, die dann entnommen wird, wobei der Embryo zerstört wird. Dieses Stadium liegt kurz 170 vor dem Zeitpunkt, zu dem bei ungestörter natürlicher Entwicklung in vivo die Einnistung in die Gebärmutterschleimhaut (Nidation) beginnt. Zwar ist es strittig, ob die Verwendung derartiger überzähliger Embryonen für hochrangige Forschungszwecke ein Unrecht gegenüber diesen Embryonen selbst darstellt, das größer ist als ihre Verwerfung. Doch sollten auch die möglichen Konsequenzen, die die Einführung verbrauchender Embryonenforschung für die Gesellschaft, das Selbstverständnis des Menschen und die mögliche Wegbereitung von Dammbrüchen hat, bedacht werden. Möglicherweise erübrigt sich die ES-Zellforschung, wenn die Erforschung des Potenzials adulter Stammzellen weiter vorangeschritten ist. Wird die ESZellforschung jedoch vorschnell zugelassen, so können ihre möglichen negativen Konsequenzen eine Eigendynamik entwickeln, die sich dann auch nicht mehr bändigen lässt, wenn die Erfolge oder gar Überlegenheit des Potenzials adulter Stammzellen sichtbar geworden ist. Auf die Bedeutung von Allokationsaspekten, z. B. die Relevanz der Fragen, wie sich die ES-Zellforschung aus der Perspektive einer gerechten Verteilung finanzieller Ressourcen für die Forschung innerhalb der Schweiz und im globalen Maßstab darstellt, und welche Patientengruppen von den Therapien, sofern sie einmal eingeführt werden, Gebrauch machen können, sei abschließend nur hingewiesen. Eine Diskussion der ethischen Aspekt adulter Stammzellen war im Rahmen dieser Studie bisher nicht möglich. Generell wird aber davon ausgegangen, dass Forschungen an diesen Stammzellen in ethischer Hinsicht unproblematischer sind als die Verwendung von ES- und EG-Zellen. Auch weitere prospektive Alternativen, wie die Verwendung parthenogenetisch aktivierter Eizellen (s. Kap. 4.5), wären unter biologischen und ethischen Aspekten zu evaluieren. 171 8. Rechtsfragen der Arbeiten mit menschlichen Stammzellen 8.1 Zur Grundlage 1) Das vorgeburtliche menschliche Leben ist seit dem Beginn der assistierten Fortpflanzung mittels in vitro-Fertilisation Gegenstand vielfältiger Forschungen und wachsender Erwartungen. Im Anschluss an die rechtliche Regelung der assistierten Fortpflanzungsmedizin durch das Bundesgesetz vom 18. Dezember 1998 über die medizinisch unterstützte Fortpflanzung (Fortpflanzungsmedizingesetz, FMedG) 49 gilt es heute, Untersuchungen und Forschungen an Embryonen sowie die Gewinnung, Entwicklung und Verwendung von Stammzellen aus Embryonen und Feten so rechtlich zu ordnen, dass Menschenwürde und Persönlichkeitsschutz gewahrt und Missbräuche verhindert werden. Für die ethischen und rechtlichen Diskussionen um den Schutz und die Verfügbarkeit von Teilen menschlichen Lebens, von menschlichem, biologischem "Material"50 ist es wichtig zu wissen, welche Vorgaben die Schweizerische Bundesverfassung sowie das für die Schweiz maßgebliche Völkerrecht, namentlich die internationalen Menschenrechtsverträge machen. Mit der großmehrheitlichen Zustimmung haben Volk und Stände am 17. November 1992 51 Art. 24novies aBV beschlossen und diesen in der Verfassungsabstimmung vom 19. April 1999 zur erneuerten BV im Art. 119 und 120 bestätigt. Art. 119 BV lautet: 1 2. Der Mensch ist vor Missbräuchen der Fortpflanzungsmedizin und der Gentechnologie geschützt. Der Bund erlässt Vorschriften über den Umgang mit menschlichem Keim- und Erbgut. Er sorgt dabei für den Schutz der Menschenwürde, der Persönlichkeit und der Familie und beachtet insbesondere folgende Grundsätze: a. Alle Arten des Klonens und Eingriffe in das Erbgut menschlicher Keimzellen und Embryonen sind unzulässig. b. Nichtmenschliches Keim- und Erbgut darf nicht in menschliches Keimgut eingebracht oder mit ihm verschmolzen werden. c. Die Verfahren der medizinisch unterstützten Fortpflanzung dürfen nur angewendet werden, wenn die Unfruchtbarkeit oder die Gefahr der Übertragung 49 SR 814.90, in Kraft seit 1.1.2000. 50 Das Wort wird bewusst in Anführungszeichen geschrieben. 51 Zur Entstehungsgeschichte von Art. 24novies aBV vgl. S CHWEIZER (1995), Rz. 1-7. 172 d. e. f. g. einer schweren Krankheit nicht anders behoben werden kann, nicht aber um beim Kind bestimmte Eigenschaften herbeizuführen oder um Forschung zu betreiben; die Befruchtung menschlicher Eizellen ausserhalb des Körpers der Frau ist nur unter den vom Gesetz festgelegten Bedingungen erlaubt; es dürfen nur so viele menschliche Eizellen ausserhalb des Körpers der Frau zu Embryonen entwickelt werden, als ihr sofort eingepflanzt werden können. Die Embryonenspende und alle Arten von Leihmutterschaft sind unzulässig. Mit menschlichem Keimgut und mit Erzeugnissen aus Embryonen darf kein Handel getrieben werden. Das Erbgut einer Person darf nur untersucht, registriert oder offenbart werden, wenn die betroffene Person zustimmt oder das Gesetz es vorschreibt. Jede Person hat Zugang zu den Daten über ihre Abstammung. Mit dieser Verfassungsvorgabe und weiteren Garantien der BV in den Art. 7, 10 und 13 sowie – international – spätestens mit dem Abschluss des "Übereinkommens zum Schutz der Menschenrechte und der Menschenwürde im Hinblick auf die Anwendung der Biologie und Medizin (Übereinkommen über Menschenrechte und Biomedizin) " am 4. April 1997 in Oviedo 52 ist offensichtlich, dass das Verfassungs- und das Völkerrecht angesichts der Risiken der Biotechnologie für einen menschenwürdigen Umgang mit menschlichem Leben gewisse unverzichtbare Schranken und grundrechtliche Garantien fordert. Es ist ein Irrtum, heute noch zu glauben, das Bundesverfassungsrecht und das Völkerrecht "lassen den Grundrechtsschutz Ungeborener offen"53. Diese obersten Rechtsquellen stipulieren heute im Gegenteil "zum Schutz der Menschenrechte und der Menschenwürde" (gemäß Titel der Konvention von Oviedo) eine Palette spezifischer Garantien. Denn "etwa das Schicksal des Embryos in vitro" kann, wie das Bundesgericht betonte, "für die Rechtsgemeinschaft nicht gleichgültig sein"54. Allerdings gibt das geltende Verfassungs- und Völkerrecht nur verschiedene Teilantworten, so dass z. B. die Fragen, wie weit zulässigerweise abgetriebene Embryonen und Feten für besondere Zwecke genutzt oder wie weit (trotz der strikten Regelung von Art. 119 Abs. 2 Bst. c BV bzw. Art. 15 ff. Fortpflanzungsmedizingesetz) allenfalls mit überzähligen Embryonen geforscht werden kann, rechtlich unterschiedlich beurteilt werden können55. 52 Der Bundesrat beantragt jetzt mit Botschaft vom 12. September 2001 den eidg. Räten die Ratifikation der Biomedizinkonvention (BBl 2002, S. 271 ff.) 53 So aber SCHEFER (2001), S. 416, im Anschluss an J.P. MÜLLER (1999), S. 16 f. Anders demg egenüber z. B. BGE 119 Ia 501 Erw. 12.c; KOECHLIN BÜTTIKER (1997) S. 112 ff.; HANGARTNER (2000), S. 20 ff.; A UGUSTIN (2001), S. 173 ff. und SCHWEIZER (1995) Rz. 26 ff. und (2001), Rz. 16. 54 So BGE 115 Ia 264; 119 Ia 485. 55 Vgl. z. B. KOECHLIN BÜTTIKER (1997), S. 85 ff. (143) sowie unten Teil III. 173 2) Neben den verfassungs-, völker- und gesetzesrechtlichen Bestimmungen über den Umgang mit Zellen und Geweben aus vorgeburtlichem Leben ist bei der rechtlichen Beurteilung der Arbeiten mit Stammzellen das Transplantationsrecht zu beachten. Die Bundesverfassung hat hier dem Bundesgesetzgeber in Art. 119a BV eine umfassende Kompetenz eingeräumt: Art. 119a BV lautet: 1. 2 3 Der Bund erlässt Vorschriften auf dem Gebiet der Transplantation von Organen, Geweben und Zellen. Er sorgt dabei für den Schutz der Menschenwürde, der Persönlichkeit und der Gesundheit. Er legt insbesondere Kriterien für eine gerechte Zuteilung von Organen fest. Die Spende von menschlichen Organen, Geweben und Zellen ist unentgeltlich. Der Handel mit menschlichen Organen ist verboten. Der Bundesrat hat am 12. September 2001 den Eidgenössischen Räten den Entwurf eines Bundesgesetzes über die Transplantation von Organen, Geweben und Zellen (Transplantationsgesetz) 56 zugeleitet. Der Europarat seinerseits hat Zusatzprotokolle zur Biomedizinkonvention entworfen, namentlich eines über die Transplantation von Zellen und Geweben menschlichen Ursprungs 57 sowie eines über die biomedizinische Forschung58. Gewinnung, Entwicklung, Verwendung bzw. Einsatz von menschlichen Stammzellen sind heute somit schon nach einem ganzen Geflecht von schweizerischen und internationalen Rechtsnormen zu beurteilen, auch wenn noch manche Fragen offen sind. 8.2 Umgang mit abgetriebenen oder abgegangenen Embryonen und Feten ex vivo 1) Durch gewollte Schwangerschaftsabbrüche in der Embryonal- oder der Fetalphase oder durch Spontanaborte 59 und Fehlgeburten gibt es menschliche Zellen und Gewebe, für welche sich namentlich die Forschung zunehmend interessiert. Bei der Abtreibung wird der Embryo oder Fetus zerstört; es sei denn, er werde (wie z. B. in Schweden) abgesaugt oder ausgespült. Was ex vivo übrig bleibt, sind in aller Regel keine lebenden Embryonen oder Feten mehr, aber teilweise noch lebende Zellen und Gewebe. Aus den Gehirnanlagen können schon ab der 4. Woche Hirnnerven (z. B. für Parkinson-Behandlungsversuche, s. Kap. 4.6.1.4 und 5.4) gewonnen wer56 Botschaft, BBl 2002, S. 29-270. 57 CDBI/INF (2000) 3 vom 13. Sept. 2000 mit Rapport explicatif. 58 CDBI/INF (2000) 5 vom 3. Juli 2001 mit Rapport explicatif. 59 Nach SADLER (1998), S. 9, "enden 50 bis 60% aller Konzeptionen mit einem Spontanabort. Etwa 50% davon weisen chromosomale Defekte auf. Die häufigsten chromosomalen Anomalien bei Aborten sind die Trisomie 16, die Triploidie (z. B. nach Befruchtung einer Eizelle mit zwei Spermien) und das Fehlen eines Geschlechtschromosoms (45,X); Siehe auch SADLER (1998), a.a.O., S. 139. 174 den60. Aus den Genitalleisten können ab der 6./7. Woche Keimzellen isoliert werden, aus denen EG-Zellen (s. Kap. 4.4) und auch Eizellen für die Gewinnung von ntES-Zellen61 (s. Kap. 4.3) gewonnen werden können (s. Kap. 4.3, 4.4 und 8.8). Eizellen aus abgetriebenen Embryonen und Feten könnten auch für eine künstliche Befruchtung verwendet werden62. Weitere Verwendungsmöglichkeiten erhofft sich die Transplantationsmedizin 63. 2) Auch ein toter menschlicher Organismus hat verfassungsrechtlich einen Würdeschutz64. Zudem ist der grundrechtliche Persönlichkeitsschutz der betroffenen Frau zu achten sowie wohl auch derjenige des biologischen und zugleich sozialen Vaters. Zugunsten der Frau sind namentlich die Einwilligungsregeln nach Art. 5 ff. Biomedizinkonvention zu beachten. Frei einwilligen in eine Weiterverwendung des abgetriebenen Embryos oder Fetus kann eine Frau jedenfalls frühestens, nachdem ihr Entscheid über den Schwangerschaftsabbruch feststeht 65, sofern die Frau in dieser Situation überhaupt frei und "aufgeklärt" ihre Zustimmung erteilen kann. Es fragt sich gar, wie weit beim Notstand einer Abtreibungssituation nicht Art. 6 und 7 Biomedizinkonvention betreffend Schutz einwilligungsunfähiger oder psychisch gestörter Personen zu beachten sind. Zu prüfen ist auch, ob die Einwilligung nicht auch entsprechend Art. 5 Abs. 3 Biomedizinkonvention bis zur Transplantation der Gewebe oder Zellen frei widerrufen werden kann66. Aus Verfassungs- und Völkerrecht ergibt sich keine Pflicht zur Vernichtung von noch lebenden Organismusteilen. Die Beseitigung all dieses "Materials" darf aber nicht in einer Art und Weise erfolgen, die gegen die Menschenwürde verstößt. Eine betroffene Frau kann selbstredend (z. B. nach einem Verlust eines Fetus) auch dessen Bestattung wünschen67. Sodann sind aus dem Lebens- und Gesundheitsschutz und der Menschenwürde fließenden Verbote jeglichen Experimentierens mit Embryonen und Feten in vivo, auch 60 Siehe Botschaft Transplantationsgesetz, BBl (2002), S. 125 ff. Ziff. 1.3.7.2; M AURON (1999), S. 269 ff. 61 Von abgetriebenen weiblichen Feten können offenbar Eizellen entnommen werden, die zur Herstellung "therapeutischer" Klone verwendet werden könnten, aus welchen dann embryonale Stammzellen gewonnen werden könnten. Siehe z. B. Cloning-Statement from the Danish Council of Ethics (2001), Appendix 1, I.2: "Therapeutic cloning using eggs from aborted female fetuses". 62 KOECHLIN -BÜTTIKER (1997), S. 197 m.a.H. 63 Siehe z. B. Cloning-Statement from the Danish Council of Ethics (2001), Appendix 1, I.2: "Therapeutic cloning using eggs from aborted female fetuses". 64 BGE 123 I 118 ff. Erw. 4. Einläßlich zu den ethischen und rechtlichen Problemen der Verwendung von abgetriebenen Embryonen und Feten: A UGUSTIN (2001), S. 176 ff. 65 Vgl. in diesem Sinne Art. 36 Abs. 1 Entwurf Transplantationsgesetz. 66 Art. 5 Abs. 3 Biomedizinkonvention lautet: "Die betroffene Person kann ihre Einwilligung jederzeit frei widerrufen." Ein Widerrufsrecht fehlt in Art. 38 Entwurf Transplantationsgesetz. 67 SPRANGER (1999), S. 210. 175 wenn diese zum Abort bestimmt sind 68, zu beachten. Mit dem beschlossenen Abbruch der Schwangerschaft darf keinesfalls gewartet werden, nur um "günstigeres" Spendematerial zu erhalten69. Schließlich gelten aus Verfassungs- und Völkerrecht die Kommerzialisierungsverbote (incl. Spendeverbote) 70. 8.3 Allgemeine Bemerkungen zum Umgang mit so genannten "überzähligen" Embryonen 1) Art. 119 Abs. 2 Bst. c 3. Satzteil BV bestimmt: "es dürfen nur so viele menschliche Eizellen ausserhalb des Körpers der Frau zu Embryonen entwickelt werden, als ihr sofort eingepflanzt werden könne n"71. Dennoch gibt es bekanntermaßen auch in der Schweiz so genannte "überzählige", d. h. nicht mehr implantierbare, chancenlose Embryonen72. Wieviele solcher Embryonen aus der Zeit vor dem Inkrafttreten des Fortpflanzungsmedizingesetzes (FMedG) noch existie ren, ist unbekannt 73. Solche Embryonen können heute stammen: a) Aus Verfahren der Fortpflanzungshilfe vor 1992 resp. vor Inkrafttreten des Fortpflanzungsmedizingesetzes am 1. Januar 2001, als z. T. noch voll entwickelte Embryonen über einen Zyklus für die Herbeiführung einer Schwange rschaft hinaus aufbewahrt wurden. Nach Art. 42 Abs. 2 FMedG dürfen solche Embryonen allerdings nur bis Ende 2003 aufbewahrt werden74. 68 Art. 29 ff. FMedG. 69 A UGUSTIN , (2002), S. 177. 70 Siehe Art. 36 Abs. 2 Entwurf Transplantationsgesetz; Ziff. 1.4. der Medizinisch-ethischen Richtlinien der SAMW für die Transplantation foetaler menschlicher Gewebe, vom 3. Juni 1998; SCHWEIZER (1995), Rz. 81-87 sinngemäß zu Art. 119 Abs. 2 Bst. d und e BV. 71 Näheres Art. 17 FMedG; BGE 119 Ia 485 und 497. 72 Darauf verweist auch die Botschaft Fortpflanzungsmedizingesetz, BBl 1996 III 226/7 und 266 Ziff. 22.041 und 322.33. Davon geht endlich auch die Bundesverfassung stillschweigend aus, auch wenn sie deren Zahl möglichst klein halten will; vgl. zum entsprechenden Verständnis der Verfassung z. B. Aus der Debatte um Art. 24novies aBV AB NR 1991, S. 613 (SEGMÜLLER), S. 615 (DARBELLAY), S. 617 (BR KOLLER, der das Problem als "Sache des Ge setzgebers" bezeichnete; das Parlament war allerdings 1991 mehrheitlich der Meinung, dass es aufgrund der strikten Regelung von Abs. 2 Bst. c praktisch keine überzähligen Embryonen mehr geben sollte (so AB SR 1991, S. 452 f. [Frau SIMMEN]). Aus der Debatte um das Fortpflanzungsmedizingesetz) siehe AB NR 1998, S. 1335 (DORMANN). Vgl. schon FRANK (1984), S. 365 ff. 73 Schätzungen gehen Richtung Tausend. 74 Vgl. Art. 42 Abs. 2 FMedG: "Die Embryonen dürfen nach Inkrafttreten dieses Gesetztes während höchstens drei Jahren aufbewahrt werden." 176 b) "Überzählige" Embryonen kann es ausnahmsweise geben, wenn vor der Implantation eine (gesetzeskonform) entwickelte Blastozyste Mängel zeigt, die eine Implantation des Embryos medizinisch nicht angezeigt erscheinen lassen75. (Das Ausscheiden von schon aufgrund der Beobachtung mangelhaften, entwicklungsunfähigen Embryonen ist selbstverständlich verfassungsrechtlich zulässig, wo es doch um die Fortpflanzungs hilfe geht 76; allerdings müssen schon die Gameten geprüft werden77). c) Sodann kann der Tod, die Krankheit oder ein Unfall der Frau oder Rücktritt vom Behandlungsverfahren legalerweise dazu führen, dass die zwei oder drei aus imprägnierten Eizellen im Behandlungszyklus (gemäß Art. 17 FMedG) entwickelten Embryonen78 nicht mehr implantiert werden können und so übrig bzw. "verwaist" sind. d) Schließlich sind de facto so genannte "überzählige" Embryonen durch Import erhältlich, obwohl dies gegen die Verbote des Handelns, des Spendens und des Konservierens nach Fortpflanzungsmedizingesetz verstößt. Die Möglichkeiten von Bst. a-c sind unvermeidbar, auch wenn verfassungsrechtlich und (nach Ratifikation durch die Schweiz) auch völkerrechtlich die Erzeugung und die Aufzucht von Embryonen zu anderen Zwecken als denjenigen der Fortpfla nzungshilfe verboten sind 79, ja schon die Erzeugung von mehr Embryonen als für einen Zyklus unbedingt nötig nach schweizerischem Recht rechtswidrig ist 80. 2) Embryonen haben aus Art. 7, 10 und 119 BV und der Biomedizinkonvention einen gewissen eigenen verfassungs- und völkerrechtlichen Würdeschutz sowie einen durch das Heranwachsen im Körper der Mutter und deren Persönlichkeitsrecht bedingten verfassungsrechtlichen Lebens- und Gesundheitsschutz, wobei die75 Näheres dazu Botschaft FMedG, BBl 1996 III 227 Ziff. 22.041. 76 BGE 119 Ia 486. 77 Zur Auswahl von Keimzellen siehe Art. 5 Abs. 1 und 2 FMedG; dazu Botschaft, BBl 1996 III 255 ff. Ziff. 322.13. 78 Vgl. Art. 17 FMedG: 1 Ausserhalb des Körpers der Frau dürfen nur so viele imprägnierte Eizellen zu Embryonen entwickelt werden, als innerhalb eines Zyklus für die Herbeiführung einer Schwangerschaft erforderlich sind; es dürfen jedoch höchstens drei sein. 2 Der Embryo darf ausserhalb des Körpers der Frau nur so weit entwickelt werden, als für die Einnistung in der Gebärmutter unerlässlich ist. 3 Das Konservieren von Embryonen ist verboten. 79 Siehe Art. 29 FMedG sowie Botschaft FMedG, BBl 1996 III 277/8 Ziff. 324.201. 80 Art. 119 Abs. 2 Bst. c letzter Teilsatz BV; Art. 17 FMedG; BGE 119 Ia 498. 177 se Grundrechtsgarantien noch durch gewisse Verbotsschranken (Verbote der Keimbahneingriffe, der Chimären- und Hybridbildung, der Ektogenense, der Drittspende und der Kommerzialisierung) abgesichert sind. Was ergibt sich daraus für den Umgang mit so genannten "überzähligen" Embryonen81? a) Ethische und rechtliche Auffassungen, die den Embryo als potentielle menschliche Person verstehen und ihm einen uneingeschränkten Würdeschutz zuerkennen, betonen die Notwendigkeit, in vitro erzeugte Embryonen grundsätzlich der Entwicklung in einer Frau zuzuführen. Ungeachtet einer Stellungnahme zum moralischen oder rechtlichen Status des Embryos, ist es sicher zutreffend festzustellen, dass die Verfassung und mit ihr das Fortpflanzungsmedizingesetz davon ausgehen, dass die in vitro-Erzeugung von Embryonen nur im Konnex mit einer Fortpfla nzungshilfe zulässig ist. Dennoch halte ich die Auffassung z. B. von CHRISTIAN STARCK, dass bei Embryonen, die der Frau, von der die Eizelle stammt, aus persönlichen oder medizinischen Gründen nicht mehr eingepflanzt werden können, "primär in Betracht" käme, diese übriggebliebenen Embryonen einer anderen Frau zu spenden, die sich ein Kind wünscht und es auf natürliche Weise nicht empfangen kann, nach Bundesverfassung unzutreffend. Die Verfassungsregelung von Art. 119 Abs. 2 beruht nicht auf der Vorstellung, dass bei Unmöglichkeit der Implantation in die Ei-spendende Frau primär eine "andere Gebärmutter" gesucht werden soll, in der die "unbehausten" Embryonen "ihrem natürlichen Telos entsprechend sich entwickeln könnten" und erst danach Embryonen ohne irgendeine "Entwicklungscha nce" der Forschung zur Verfügung gestellt werden dürfen82. Eine solche Auffassung widerspricht tendenziell schon der Würde und Selbstbestimmung der Frau83. Vor allem aber verbietet ja Art. 119 Abs. 2 Bst. d BV auch die Embyronenspende 84 – obwohl diese als ethisch akzeptabel angesehen werden kann. Die Leitidee für diese Verfassungsschranke ist das Kindeswo hl; es soll kein Kind gezeugt werden, das nicht von mindestens einem (sozialen) Elternteil auch abstammt 85. Zudem spricht heute zunehmend für diese Schranke, dass damit eventuell Missbräuche eingedämmt werden können, die aus den starken wissenschaftlichen und ökonomischen 81 Vgl. auch hier das Bundesgericht: "Es stellt sich bei der In-vitro-Fertilisation mit Embryotransfer allerdings die sehr ernsthafte Frage nach der Verwendung und dem Schicksal von überzähligen Embryonen und den damit verbundenen Gefahren von Missbräuchen." BGE 119 Ia 485. 82 STARCK (2001), F.A.Z., Nr. 124, S. 55. Der im Nationalrat 1991 obsiegende Antrag der Minderheit II (NR ZWINGLI), der zum letzten Satzteil von Art. 119 Abs. 2 Bst. c führte, hatte (auch) nicht dieses Ziel, siehe AB NR 1991. S. 603 (ZWINGLI), 615 (F REY W ALTER) sowie z. B. AB SR 1991, S. 451 ff., (bes. PILLER und JOSI MEIER). 83 Ebenso HERDEGEN (2001), S. 778. 84 Ebenso Art. 4 FMedG; Dazu allerdings kritisch z. B. THÉVOZ/M AURON (1992), S. 52. 85 Siehe Botschaft Fortpflanzungsmedizingesetz, BBl 1996 III 253 ff. Ziff. 322.12; SCHNEIDER (1994), S. 394; SCHWEIZER (1995), Rz. 83; Zur Ausrichtung am Kindeswohl Art. 3 FMedG, Botschaft BBl 1996 III 249 f., Ziff. 322.11. 178 Interessen an "überzähligen" Embryonen (z. B. für die Stammzellengewinnung) erwachsen können86. Allerdings: Wenn die Bundesverfassung die Embryonenspende zur Fortpflanzungshilfe klar verbietet, so bleibt offen, wieweit Embryonen zu Forschungszwecken gespendet werden dürfen; hier ist wiederum Art. 119 Abs. 2 Bst. c BV zu beachten. b) Wenn die Bundesverfassung (stillschweigend) von der (allerdings wenn immer zu vermeidenden) Möglichkeit "überzähliger" Embryonen ausgeht, so stellt sich auch die Frage, ob sie eine Pflicht zur Vernichtung dieser Embryonen stipuliert. Eine solche Pflicht ergibt sich weder aus der BV noch aus dem Völkerrecht (Art. 18 Biomedizinkonvention); sie vorzusehen bleibt dem Gesetzgeber überlassen. Angesichts der strengen Bindung (Konnexität) der in vitro-Fertilisation an eine konkrete Fortpflanzungshilfe und deren Zyklen bestimmt Art. 17 Abs. 2 FMedG, dass entwickelte Embryonen notfalls noch, solange sie noch implantiert werden bzw. sich einnisten können87, am Leben erhalten werden dürfen, im übrigen aber nach Art. 17 Abs. 3 FMedG nicht aufbewahrt bzw. konserviert werden dürfen88. Art. 42 Abs. 2 FMedG enthält eine übergangsrechtliche Aufbewahrungsbeschränkung für bereits von früher her vorhandene Embryonen. Was mit diesen von fr üher her noch vorhandenen Embryonen und der trotz Art. 17 FMedG fallweise "überzähligen" Embryonen noch geschehen soll und darf, z. B. in der medizinischen Forschung, kann und muss der Bundesgesetzgeber ordnen (unter Beachtung aller erwähnten zwingenden Verfassungsschranken). c) Es steht für mich außer Frage, dass die bewusst strenge Verfassungsordnung zum Umgang mit Embryonen in vitro nicht durch Importe umgangen werden darf89. Es soll grundsätzlich nach Inkrafttreten des von Art. 119 BV geforderten Fortpflanzungsmedizingesetzes nur ganz ausnahmsweise noch "überzählige" Embryonen aus der Fortpflanzungshilfe geben. Ein noch so eindringlich begründeter Bedarf an verbrauchender Forschung und Verwendung von Embryonen kann ohne Verfassungsänderung auch nicht durch Importe (etwa von so genannten "überzähligen" Embryonen aus Drittweltländern) "befriedigt" werden, wenn auch nur Zweifel bestehen, dass die Bedingungen über die Entstehung der Embryonen den schweizerischen Verfassungsgrundsätzen nicht entsprechen. Dabei ist auch zu prüfen, ob der Import nicht schon gegen Art. 119 Abs. 2 Bst. e BV verstößt. "Das Interesse und das Wohl des menschlichen Lebewesens haben" in jedem Fall "Vorrang gegenüber dem bloßen Interesse der Gesellschaft oder Wissenschaft" (Art. 2 Biomedizinge- 86 Vgl. BGE 119Ia 486. 87 Also ab dem 5./6. Tag bis ca. Mitte 2. Woche. 88 Botschaft Fortpflanzungsmedizingesetz, BBl 1996 III 264 ff. Ziff. 322.32 und 322.33. Vgl. auch BGE 119 Ia 497 ff. 89 Bei Importen wäre schon mal zu prüfen, ob sie nicht gegen Art. 119 Abs. 2 Bst. e BV verstoßen! 179 setz). Im Sinne völker- und grundrechtlicher Schutzpflichten90 ist es meiner Auffassung nach geboten, in einer kommenden bundesgesetzlichen Forschungsgesetzgebung Bestimmungen gegen Umgehungen der Verfassungsschranken, etwa durch Importe, vorzusehen. 8.4 Verbot der Erzeugung und der Aufzucht von Embryonen in vitro und in vivo zu Forschungszwecken Es sei hier der Klarheit wegen nochmals betont: Die Erzeugung von Embryonen zu Forschungszwecken oder zu sonstigen, gegenüber der Fortpflanzungshilfe fremden Zwecken ist verfassungsrechtlich unzulässig (Art. 119 Abs. 2 Bst. c BV). Eingeschlossen ist darin das Verbot der Ektogenese 91. So war schon der klare Wille des Parlamentes in der Verfassungsgebung von 1990/1 92. Der Bundesrat ist heute auch der Auffassung, dass die Schweiz die entsprechende völkerrechtliche Pflicht nach Art. 18 Abs. 2 Biomedizinkonvention (schon von Bundesverfassungswegen) vorbehaltlos anerkennen soll und muss 93. Entsprechend sind auch Aufzucht im Ausland und Import, ja sogar Spenden der Leibesfrucht einer Schwangeren zu Forschungszwecken, rechtswidrig (ungeachtet schon der Schranken von Art. 119 Abs. 2 Bst. d und e und sinngemäß von Art. 119a Abs. 3 BV). 8.5 Die umstrittene Forschung an Embryonen 1) Die wissenschaftliche Forschung, "verstanden als Methode zur Vertiefung und Mehrung der Erkenntnisse"94, ist durch das Grundrecht der Wissenschaftsfre iheit nach Art. 20 BV sowie völkerrechtlich insbesondere durch die Meinungsfrei- 90 Dazu EGLI (2002), Passim. 91 Art. 30 Abs. 1 FMedG. 92 Siehe z. B. AB SR 1990, S. 491 (Bundesrat KOLLER); AB NR 1991, S. 608 (NABHOLZ), S. 614 (DARBELLAY), S. 616 (Bundesrat KOLLER). Näheres zur Entstehungsgeschichte bei KOECHLIN BÜTTIKER (1997), S. 97 ff. 93 Art. 18 Abs. 2 Biomedizinkonvention lautet: "Die Erzeugung menschlicher Embryonen zu Forschungszwecken ist verboten." Botschaft Biomedizinkonvention, BBl 2002, S. 318 f. Ziff. 3.6.4: "Artikel 18 Absatz 2 des Übereinkommens verbietet, menschliche Emb ryonen in vitro zu Forschungszwecken zu erzeugen. Damit wird eine Instrumentalisierung menschlichen Lebens vermieden. Das Verbot steht im Einklang mit Artikel 119 Absatz 2 Buchstabe c BV, den das Fortpflanzungsmedizingesetz in Artikel 29 noch strafrechtlich absichert." 94 BGE 119 Ia 501 Erw. 12.b. 180 heit nach Art. 10 EMRK und Art. 19 Abs. 2 UN-Pakt II gewährleistet95. Die wissenschaftliche Forschung kann sich grundsätzlich auf alle Bereiche erstrecken, wo sich ein wissenschaftlicher Erkenntnisgewinn ergeben kann, ungeachtet dessen, ob diese Forschung den herrschenden Wissenschaftsvorstellungen entsprechen96. Dass die Wissenschaftsfreiheit grundsätzlich auch Forschungen mit menschlichem Keimund Erbgut, insbesondere auch mit Embryonen in vitro zulässt, von der medizinischen Embryologie in vivo ganz zu schweigen, ist offensichtlich, doch stellen sich gleichzeitig vielfältige Fragen nach der Verantwortung und etwaigen Grenzen wissenschaftlicher Forschung97. 2) Nun erweist sich, wie das Bundesgericht sagte, der grundrechtliche "Freiraum" der Forschungsfreiheit "besonders problematisch" "auf dem Gebiete der medizinischen Biologie, wo elementare Verfassungsziele und die Menschenwürde (ihr) entgegenstehen können"98. Dementsprechend hat der Verfassungsgeber mit der Regelung von Art. 24novies Abs. 1 und 2 bzw. Art. 119 BV "materielle Vorgaben" und "verfassungsrechtliche Leitlinien" (auc h) für die Forschung am werdenden Leben aufgestellt 99. Mit diesen Verfassungsnormen wurde die wissenschaftliche Forschung in dem oben angesprochenen Bereiche nicht untersagt, aber es wurden ihr "weitgehende Grundrechtsschranken und Verantwortungen" auferlegt 100. Grundrechtstheoretisch betrachtet, ließe sich auch sagen, dass die Bundesverfassung mit den genannten zwingenden Verboten den Schutzbereich der Forschungsfreiheit eingegrenzt hat und dass das Völkerrecht auch dahin tendiert101. Daneben kann und soll (in einem vertretbaren Maße) der Gesetzgeber verfassungskonforme Beschränkungen vorsehen, entsprechend der Ziele von Art. 119 Abs. 2 am Anfang BV, wenn "Missbräuche" zu befürchten sind 102. 95 Näheres Botschaft Bundesverfassungsrevision, BBl 1997 I 164/5; A UER/MALINVERNI/HOTTELIER (2000), Vol. II, S. 291 ff.; SCHWANDER (2002), Kapitel 3, S. 53 ff.; zur früheren Rechtslage z. B. HALLER (1981), S. 125 ff.; KOECHLIN BÜTTIKER (1997), S. 11 ff. 96 Beispielhaft Urteil EGMR vom 25.8.1988 i.S. Hertel vs. Schweiz, Rec. 1998-IV, S. 2298 ff.; unverständlich dann allerdings die Reaktion des Bundesgerichts in BGE 125 III 185 ff. 97 Dazu z. B. LOSCH (1993), bes. S. 319 ff; ILIADOU (1999), S. 79 f.; SCHWANDER (2002), S. 193 ff. 98 BGE 119 Ia 501 Erw. 12.c; ebenso schon BGE 115 Ia 269 ff. 99 BGE 119 Ia 502 Erw. 12.d. 100SCHWEIZER (1995), Rz. 36; siehe auch KOECHLIN BÜTTIKER (1997), S. 56 ff., 100 ff.; LUCHSINGER (2000), S. 71 ff.; SCHWANDER (2002), S. 193 ff. 101Aufzucht von Embryonen allein zu Forschungszwecken ist also keine Einschränkung der Wis senschaftsfreiheit im Sinne von Art. 36 BV, sondern ist auch für Forscher/Innen außer Diskussion. Vgl. BGE 119 Ia 502 Erw. 12.e. 102Zum spezifischen Begriff der "Missbräuche" nach Art. 119 Abs. 1 BV siehe SCHWEIZER (1995), Rz. 16. 181 3) Im Rahmen des verfassungsrechtlich Zulässigen war und ist die Forschung an Embryonen in vitro besonders umstritten. a) Deutlich machen dies die parlamentarischen Debatten sowie der Diskurs in und mit den medizinischen Forschungsinstanzen. Bei der parlamentarischen Ausarbe itung von Art. 24novies BV (als Gegenvorschlag zur Beobachterinitiative) gab es Voten, wonach die Forschung an Embryonen explizit zu verbieten sei103. Andere brachten zum Ausdruck, dass die geplante Verfassungsnorm bereits ein Forschungsverbot am Embryo enthalte 104. Bundesrat und Parlamentsmehrheit bekräftigten (mindestens) das Verbot der Erzeugung oder Aufzucht von Embryonen zu Forschungszwecken105. Die eidgenössischen Behörden stellten bei ihren Entsche idungen 1990/91 namentlich auf den Bericht der Expertenkommission Humangenetik und Reproduktionsmedizin (Bericht der Kommission AMSTAD) vom 19. August 1988 ab, der offen ließ, ob Forschungen am Embryo in vitro überhaupt zuzulassen sei, und wenn, dafür strenge Kontrollen forderte 106/ 107. b) Die politische, öffentliche Auseinandersetzung um die Zulässigkeit und die Grenzen der Forschung an Embryonen brach erneut aus, als die eidgenössischen Räte das Fortpflanzungsmedizingesetz behandelten. Der Bundesrat hatte sich in der Botschaft vom 26. Juni 1996 verschiedenorts zur Verantwortung, zur Kontrolle und zu den Schranken wissenschaftlicher Forschung geäußert108. Der Bundesrat wies auf die Komplexität der Probleme der rasanten wissenschaftlichen Entwicklung hin: "Der sich beschleunigende wissenschaftliche Fortschritt und die heutigen technologischen Möglichkeiten in der Humanmedizin haben ihre Kehrseite, indem sie einen Konflikt zwischen Können und Sollen auslösen können und nicht einfach Interessenabwägungen vorzunehmen sind. Ärztinnen und Ärzte, Forscherinnen und Forscher und andere im Bereich der Humanmedizin tätige Personen sehen sich da103AB NR 1991, S. 563 (SEILER); S. 567 (NUSSBAUMER). 104AB NR 1991, S. 613, Frau SEGMÜLLER: "Andere Ängste, die geäussert wurden: Forschung an überzähligen Embryonen. Dafür werden wir eine restriktive Gesetzgebung machen, weil ja in der Verfassung – so, wie wir das vorsehen – bereits das Forschungsverbot an Embryonen enthalten ist. Auch das Verbot der Verwendung von Keimzellen Verstorbener, das alles ist unbestritten ..."; KOECHLIN BÜTTIKER (1997), S. 100 ff. Auch das Bundesgericht hatte diese Auffassung: "Mit der heutigen Verfassungsnorm ging es dem Verfassungsgeber darum, Missbräuche mit sog. überzähligen Embryonen zum vorne herein zu unterbinden." BGE 119 Ia 488. 105AB NR 1991, S. 616 (BR KOLLER). 106Siehe BBl 1989 III 1131 ff. 107Verwiesen sei auch auf die unlängst aufgehobenen medizinisch-ethischen Richtlinien der SAMW für die ärztlich assistierte Fortpflanzung vom 31. Dezember 1990, welche in Ziff. 11 bestimmte: "Menschliche Embryonen dürfen nicht als Forschungsobjekte verwendet werden". Auch der Zentralverband der FMH betonte, dass experimentelle Forschung am Embryo, die sein Erbgut verändern oder seine körperliche Integrität beeinträchtigen, abzulehnen seien. 108Vgl. Botschaft Fortpflanzungsmedizingesetz, BBl 1996 III. S. 275 ff. etwa Ziff. 323 und 324. 182 mit mit neuen, grundlegenden ethischen Fragen konfrontiert...."109. Nicht zuletzt deshalb plädierte der Bundesrat auch für die Einsetzung einer Nationalen Ethikkommission (siehe Art. 28 FMedG). Gleichzeitig unterstrich der Bundesrat aber auch die Unzulässigkeit der Erzeugung von Embryonen zu irgendwelchen "fremdnützigen" Zwecken, und wären dies "noch so 'hochrangige' Forschungsinteressen" (vgl. Art. 30 FMedG) 110. Im Ständerat stellte aber SR ONKEN, im Nationalrat NR HANS WIDMER mit einer Kommissions minderheit je den noch weitergehenden Antrag: "Menschliche Embryonen dürfen nicht als Forschungsobjekte verwendet werden"111. Dabei wurde namentlich kritisch vorgebracht, dass 1990 seitens der SAMW jegliche Forschung an Embryonen als unzulässig galt, jetzt aber finde eine "verfängliche Aufweichung" statt, wie Ständerat TH . ONKEN sagte. "Denn zugelassen werden soll eine therapeutische Forschung, das wäre eine Forschung, die, medizinisch begründet, zugunsten eines bestimmten Embryos unternommen wird, um seine Chancen zu verbessern, um sein Leben zu verlängern. Es handelt sich, wie die Akademie schreibt, um eine 'gezielte Lockerung, um Betroffenen die Fortschritte der Medizin nicht vor zu enthalten'. Das heisst mit anderen Worten, in Zukunft soll es doch Embryone nforschung geben. Es soll zwischen einer erlaubten und einer unerlaubten Forschung am menschlichen Embryo unterschieden werden, zwischen einer zulässigen, begleitend-beobachtenden Forschung zugunsten des Embryos und einer unzulässigen, vielleicht sogar verwerflichen Forschung, die dieses eng umrissen verantwortbare Feld der therapeutischen Forschung verlässt." Gemäß einem Schreiben der SAMW an den Bundesrat gelte: "Mit jeder Manipulation am Embryo, von welcher der Forscher weiss oder wissen müsste, dass sie nicht diesem Embryo dienen kann, betritt der Forscher unter der Herrschaft unserer Richtlinien von 1985 und 1990 112 verbotenen Boden". Dem fügte SR ONKEN an: "Das, meine ich, ist der Anfang vom Ende des Verbotes, denn der Verlauf zwischen Erlaubtem und Unerlaubtem wird vage, wird fliessend. Die Grenzziehung ist nicht kontrollierbar, die erlaubten Eingriffe lassen sich wohl nie konsensfähig definieren"113. Die (deutliche) Mehrheit des Ständerates und eine (knappe) Mehrheit des Nationalrates lehnten die oben genannten Minderheitsanträge ab und vertrauten Bundesrat und Kommissionsmehrheit, wonach das FMedG klare und enge Schranken der Forschung setze: es verbiete verändernde Eingriffe ins Erbgut bei Forschungen an Embryonen, sodann das Ablösen einer oder mehrerer Zellen von einem Embryo in vitro, das Klonen von Embryonen, die Chimären- und die Hybridbildung sowie die Ektogenese außerhalb des Körpers der Frau114. Nationalrätin DORMANN machte allerdings 109Botschaft FMedG, BBl 1996 III 275 Ziff. 323.1. 110Botschaft FMedG, BBl 1996 III 277/8 Ziff. 324.201. 111AB SR 1997, S. 685 (ONKEN ); AB NR 1998, S. 1333/4. 112Sc. zur assistierten Fortpflanzung. 113AB SR 1997, S. 685. Vgl. skeptisch gegenüber der Position der SAMW auch SR GEMPERLI, AB SR 1997, S. 686. 114BR KOLLER, AB SR 1997, S. 687; DERS., AB NR 1998, S. 1336. 183 noch deutlich, dass – selbst wenn eine nicht-therapeutische Forschung115 und eine Grundlagenforschung am Embryo in vitro, das zu Implantation bestimmt sei, außer Diskussion stehe − doch das Problem bestehen bleibe, wie weit an überzähligen Embryonen "mindestens Grundlagenforschung (z. B. über krankhafte Entwicklungen von Embryonen)" zulässig sein soll, ein heikles Problem, das (gemäß ihrer Motion116) nur der Gesetzgeber lösen könne 117. c) Die jüngst eingereichten parlamentarischen Vorstöße118 sowie die Positionspapiere der zentralen Ethikkommission der SAMW 119 und des Schweizerischen Nationalfonds 120. zeigen, dass die wissenschaftlichen Entwicklungen zu einer weiteren Runde der politischen Debatte über die Forschung an Embryonen geführt haben, die jetzt der Lösung harren. 4) Das Bundesgericht hat sich 1993 in seinem Leitentscheid zur Normenkontrolle des Basler Reproduktionsmedizingesetzes auch mit Möglichkeiten und Grenzen der Forschung an Embryonen auseinandergesetzt. Es führte dazu u. a. aus: "Die Beschwerdeführer121 anerkennen den auch selber, dass für lebende Embryonen und Föten gefährliche bzw. gesundheitsschädliche oder zerstörende Forschung verboten sein soll bzw. verfassungsrechtlich verboten werden könne. ... Das gilt auch für die Forschung an Teilen von lebenden Embryonen oder Föten, soweit die Herauslösung von solchen gesund heitsschädigende oder zerstörende Wirkung ze itigt. Weitere Grenzen ergeben sich ferner aus ... (weiteren) Verboten. .... Demge115Von der Arbeitsgruppe AMSTAD und danach von der Studiengruppe von PROF. SCHREIBER als "verbrauchende Forschung" bezeichnet, vgl. Bericht Biomedizinische Forschung am Menschen (1995), S. 15 ff. Kritisch zum Terminus äußerte sich NR GUISAN: "La notion de 'verbrauchende Forschung' introduite par la rapport Schreiber sur la recherche appliquée à l'homme, par opposition à la 'therapeutische Forschung' se laisse mal traduire en français. Veut-on parler de 'recherche utilitaire' dépourvue de tout respect pour la vie, par opposition à la 'recherche thérapeutique' qui l'est par la définition? Quoiqu'il en soit, la majorité de la commission est d'avis qu'une certaine prudence est effectivement nécessaire en la matière" (AB NR 1998, S. 1336). 116Motion 97.3623. 117AB NR 1998, S. 1335. 118Vgl. Parlamentarische Initiative DORMANN (01.441 Pa.Iv.) vom 17. Sept. 2001: Verbot der verbrauchenden Forschung an Embryonen, Moratorium; Interpellation der Grünen Fraktion (01.3436) vom 18 Sept. 2001: Menschliche Embryonen als Rohstoff für die Forschung; Interpellation GUTZWILLER (01.3530) vom 4. Okt. 2001: Stammzellenforschung, Übergangsregelung; Motion W ALTER SCHMIED (01.3531) vom 4. Okt. 2001: Dringliches Bundesgesetz über die Einfuhr von embryonalen Stammzellen. 119Positionspapier der Zentralen Ethikkommission der SAMW von 26. Aug. 2001. Eine Minderheit dieser Ethikkommission erachtete auch das sog. therapeutische Klonen zur Stammzellengewinnung für vertretbar. 120Positionspapier des SNF zur Verwendung von menschlichen, embryonalen Stammzellen in der biomedizin ischen Forschung, vom 28. Sept. 2001. 121Sc. darunter Fortpflanzungsmediziner/Innen. 184 genüber erscheint die Forschung an Embryonen und Föten in einem anderen Lichte, soweit es sich um deren Beobachtung bzw. um Forschungsuntersuchungen handelt. Die Beobachtung und das Verfolgen der Entwicklung eines Embryos in vitro, welche bereits als Forschung bezeichnet werden können, dienen dessen Gesundheitserhaltung und können darauf abzielen, bessere Bedingungen für die Entwicklung zu schaffen. Eine solche Tätigkeit ist mit der Würde des Menschen, welche schon dem Embryo in vitro zukommt, durchaus vereinbar (vgl. Art. 24novies Abs. 1 und 2 BV). Bei solchen Vorgängen wird die heranwachsende Frucht nicht 'verbraucht' und nicht in unwürdiger Weise instrumentalisiert. In diesem Rahmen steht einer Forschung an lebenden Embryonen oder Föten aus verfassungsrechtlicher Sicht nichts entgegen"122. Das Bundesgericht stellte klar, dass Forschungen an Gameten123 sowie an einze lnen Zellen und Geweben von Embryonen und Feten zulässig sind 124. An lebenden Embryonen oder Feten (in vitro und in vivo) aber darf es keine Forschung geben, die gesundheits- oder lebensgefährlich ist, die die Embryonen und Feten ze rstört bzw. die zum Leben bestimmten Embryonen und Feten "instrumentalisiert"125. Nicht explizit Stellung genommen hat das Gericht zur (z. B.) vom Schweizerischen Nationalfonds vertretenen Auffassung, dass bei allenfalls überzähligen Embryonen, "die ohnehin dem Tod geweiht sind", "sich die Problematik der Instrumentalisierung menschlichen Lebens in ungleich vermindertem Masse" stellt "und der Lebensschutz ... ohnehin versagen" muss 126. 5) Zusammenfassend ergibt sich meines Erachtens aus Art. 119 Abs. 2 BV nach Wortlaut, Entstehungsgeschichte, Zweck sowie nach der Verfassungspraxis des Bundesgesetzgebers und des Bundesgerichts seit 1992 folgendes zur wissenschaftlichen Forschung an Embryonen und Feten in vitro und in vivo: a) Die Forschungsbedürfnisse sind grundsätzlich anerkannt, gerade auch, wo sie der Verbesserung der Fortpflanzungshilfe und einer gesunden Entwicklung von Embryonen und Feten dienen127. b) Gewisse Tätigkeiten allerdings, insbesondere die Erzeugung und anschließende Aufzucht von Embryonen zu Forschungszwecken (s. Kap. 8.4, Abschnitt 3)), sind nach der schweizerischen Verfassungsordnung außerhalb des Schutzberei- 122BGE 119 Ia 502/3 Erw. 12.e. 123BGE 115 Ia 234; 119 Ia 500. 124Vgl. BGE 119 Ia 499/500 Erw. 12.a. 125BGE 119 Ia 500 und 503. 126Positionspapier des SNF vom 28.9.2001. 127Die parlamentarischen Debatten von 1995/9 bzw. 1997/9 vermitteln übrigens nicht den Eindruck, die Bundesversammlung sei forschungsfeindlich, doch wollte sie höchste Vorsicht walten lassen. 185 ches der grundrechtlichen Forschungsfreiheit. Sie unterliegen nicht nur Einschränkungen, sondern sind nach der Bundesverfassung außer Diskussion. c) Forschungen, die beobachtender Natur sind, oder therapeutische Forschungen, die für den Embryo in vitro weder gesundheits- oder lebensgefährlich sind noch ihn töten, sind zulässig. Sinngemäß gilt diese auch für Embryonen und Feten in vivo (z. B. bei der pränatalen Diagnostik oder einer Fetalt herpaie). Die verfa ssungsrechtlichen und auch völkerrechtlichen Leitschranken dieser Forschungen sind namentlich die Wahrung der Identität und Integrität des Erbgutes, die Wahrung der physischen und (jedenfalls beim Fetus) auch psychischen Integrität sowie der Lebensschutz. d) Problematisch und strittig sind Forschungen an so genannten "überzähligen" oder verwaisten Embryonen, besonders wenn sie diesen schädigen oder zerstören. Diese Frage muss meines Erachtens auf jeden Fall der Bundesgesetzgeber lösen. Da nach Entstehungsgeschichte und bisheriger Verfassungspraxis es eigentlich praktisch keine so genannten "überzähligen" Embryonen mehr geben darf, so kann man, gerade auch wenn man das Instrumentalisierungsverbot bedenkt, mit ANGELA AUGUSTIN sagen, dass jedenfalls nach Inkrafttreten des Fortpflanzungsmedizingesetzes, "überzählige" Embryonen zu vernichten sind 128. Meines Erachtens kann der Bundesgesetzgeber aber auch entsprechend den Leitgedanken, die für die Transplantationsmedizin gelten, wo in Grenzfällen irreve rsible, unwiderruflich dem Tod bestimmte Personen ("heart beating persons") oder als unwiderruflich tot festgestellte Personen (Hirntote) für besondere Forschungen sowie Gewebe- und Organgewinnung zur Verfügung gestellt werden, Regeln für den Umgang mit nicht mehr implantierbaren Embryonen aufstellen. Allerdings ist die Situation schon eine besondere, weil diese "überzähligen" oder verwaisten Embryonen noch leben, im Ausland gar kryokonserviert werden und grundsätzlich entwicklungsfähig sind. Forschung ist demnach nur vertretbar, wo sie im Zuge der Vernichtung dieser Embryonen erfolgt. Denn es sind auch in dieser Situation alle Verfassungsschranken zu beachten: die Respektierung der Autonomie und des Willens der Eltern, das Verbot der Entwicklung nur zu Forschungszwecken, das Verbot der Ektogenese sowie die Notwendigkeit einer gesetzlichen Regelung und staatlichen Kontrolle 129. e) Wenn (verbrauchende) Forschung an so genannte "überzähligen" Embryonen zugelassen wird, muss wohl auch die Frage der Aufbewahrung solcher Embry128A NGELA AUGUSTIN meint deshalb: "Sowohl die Art. 119 Abs. 2 Bst. c BV als auch das Fort pflanzungsmedizingesetz verbieten - jedenfalls den Mittelweg gehend - die Herstellung von Embryonen, die nicht im Mutterleib implantiert werden sollen. Das kann man dahin interpretie ren, dass auch rechtswidrig erzeugte aber nicht implantierte Embryonen auch nicht zu irgendetwas anderem verwendet we rden dürfen. Fraglich ist aber, was mit früher erzeugten Embryonen geschehen darf und soll, deren Existenz der zuständigen Bundesstelle gemeldet werden musste (A UGUSTIN [2001], S. 174/5). 129Vgl. hier auch die Empfehlung der Mehrheit im Bericht der Studiengruppe "Forschung am Men schen" (Studiengruppe Prof. SCHREIBER [1995]), S. 18. Der Bericht hat allerdings die Bundesverfassung und die Verfassungspraxis sehr kursorisch abgehandelt. 186 onen gesetzlich näher geregelt werden. Grundsätzlich ergibt sich ja aus der BV ein Verbot der Aufbewahrung der befruchteten Eizelle nach der Kernverschme lzung (seltene kurzfristige Ausnahmen in einem einzelnen Verfahren mögen vo rbehalten ble iben) 130. Werden aber Embryonen abgetrennt vom Fortpflanzungsverfahren als "überzählige" der Forschung zugeführt, so ist in deren Interesse mit bestimmten Sicherungen auch eine befristete Aufbewahrung zuzulassen. 8.6 Verbot des Klonens 1) a) "Ein Klon ist eine Gruppe genetisch identischer, also erbgleicher Organismen. Klone entstehen auf einfachste Weise durch Zweiteilung, auch vegetative Vermehrung genannt"131. Bekanntermaßen gibt es auch bei Menschen Zwillingsbildung (ca. 1 % der lebenden Menschen sind Zwillinge), wobei etwa 20 % der Zwillinge eineiig (monozygot), also Klone sind, mit identischem Genotyp, aber häufig recht unterschiedlichem Phänotyp 132. Künstlich können menschliche Klone namentlich a) durch Teilung eines Embryos mit noch totipotenten Zellen, und b) durch Nucleustransfer, aus embryonalen oder aus einer fetalen Zelle oder auch aus einer differenzierten somatischen Zelle einer Person, in eine entkernte Eizelle erzeugt werden133 (s. auch Kap. 4.3). b) Vom Erzeugen menschlicher Klone zu unterscheiden sind a) Klonierungen von einzelnen Zellen, und b) (in einer anderen Perspektive) die Verwendung von Gameten oder embryonalen oder fetalen Zellen in der Klonierungstechnik 134. Zu a) ist zu bemerken, dass die Klonierungstechnik in der Zellbiologie geläufig ist, z. B. werden so aus Einzelzellen menschliche Blutzellen (ungeschlechtlich) ve rmehrt. Zu b) sind die in Kap. 8.1 erwähnten rechtlichen Aspekte der Verwendung von menschlichem, insbesondere embryonalem oder fetalem "Material" zu beachten. c) Es ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten, embryonale Stammzellen des Menschen durch die Methode des Kerntransfers nach dem "Dolly-Prinzip" zu gewinnen135. Sollte dies gelingen, erhofft man sich, aus diesen ntES-Zellen Zelltypen für Transplantationen differenzieren zu können, welche (weil weitgehend genidentisch) kaum als Transplantat riskierte, abgestoßen zu werden (s. auch 130Dazu Botschaft FMedG, BBl 1996 III 266 Ziff. 322.33 am Ende. 131ESER/FRÜHWALD /HONNEFELDER/M ARKL /REITER/TANNER/W INNACHER (1997), S. 358. 132ESER et al. (1997), aaO., S. 358. 133Z. B. RENDTORFF et al. (1999), S. 5 ff. 134Vgl. Botschaft Biomedizinkonvention, BBl 2002, S. 327 ff. Ziff. 5 135CIBELLI et al. (2001), S. 25 ff., s. auch Kap. 4.3 187 Kap. 4.3)136. Aus therapeutischen Gründen wird diese Art des Klonens zum Teil in einzelnen Staaten befürwortet 137, obwohl sie einen "Verbrauch" von Embryonen für andere Zwecke als eine Fortpflanzung bedeutet und entwicklungsbiologisch, wie sich immer deutlicher zeigt, als "unnatürlich", "programmwidrig" angesehen wird 138, - ganz zu schweigen von den enormen Risiken für eventuell sich entwickelnde Kinder 139. 2) Zur Rechtfertigung dieser Klonmethode wird u. a. geltend gemacht, dass hier eigentlich gar keine Fertilisation, keine Befruchtung einer Eizelle stattfinde, da ja ein schon diploider Kern transplantiert wird; und da diese Klonierung nur in therapeutischer Absicht erfolgte, so stünden keine Bedenken aus Sicht des Schutzes der Würde und des Lebens von Embryonen entgegen. Auf dieses Argument hin ist nur schon zu bemerken, dass ein solcher Klon, würde er implantiert in eine Frau und würde er sich trotz aller Schwierigkeiten dort entwickeln, nach der Geburt sehr wohl ein Mensch wäre. In rechtlicher Sicht sind deshalb beide Methoden gleich zu behandeln 140. Die verfassungsrechtliche Beurteilung jeder Methode künstlichen Klonierens, diene diese reproduktiven oder therapeutischen Zwecken, ist eindeutig: Art. 119 Abs. 2 Bst. a BV verbietet, wie es jetzt seit 1999 sogar ausdrücklich heißt, "alle Arten des Klonens " (sc.) von menschlichen Keimzellen und Embryonen141/142. Es steht außer Frage, dass damit in der Schweiz gerade auch ein so genanntes "therapeutisches" Klonen durch Nucleustransfer verhindert werden sollte 143. Nicht die Gewinnung von Stammzellen aus solchen Klonen, sondern die besondere Art der Erzeugung von Embryonen und deren fremdnützige Verwendung verbietet die Verfa ssung. 136Für viele z. B. RENDTORFF et al. (1999), S. 14 ff.; KNOEPFLER/HANIEL /SIMON (2000), S. 21 ff. 137Z. B. in Großbritannien: ROYAL SOCIETY, Statement January 1998: "Wither Cloning?; ein schränkender allerdings jetzt DIES.: Statement von 2000 "Therapeutic cloning, A Submission by the Royal Society to the Chief Medical Officers Expert Group". DIES., Stemcell research and therapeutic cloning: an update, vom Nov. 2000, sowie: second update, vom Juni 2001. 138Siehe z. B. RENDTORFF et al. (1999), S. 17 ff.; NÜSSLEIN-VOLHARD (2001), F.A.Z. vom 2. Okt. 2001, Nr. 229, S. 55. 139Siehe REHMANN-SUTTER (2001), S. 1532 f. Zu den Risiken gehört u.a., dass sich nach einer Klonierung nicht alle Gene angemessen exprimieren (vgl. KOLLEK [1998], S. 31). 140A.A. offenbar LUCHSINGER (2000), S. 252/3: Mit dieser Klonmethode werde nie ein lebensfähiger Klon entstehen. 141Vgl. Entwurf Verfassungskommission NR, vom 21. November 1997; Entwurf Verfassungs kommission SR, vom 27. November 1997; AB NR 1998, S. 342 (BR KOLLER). 142Das Klonierungsverbot ergab sich schon aus Art. 24novies Abs. 2 aBV sowie Art. 36 FMedG. 143So AB NR 1998, S. 342 (VALLENDER). Botschaft Biomedizinkonvention, BBl 2002, S. 328 Ziff. 5. Das Bundesgericht hatte übrigens schon 1993 auf diese bedenkliche Technik hingewiesen (BGE 119 Ia 470). 188 In vielfältiger Weise spricht sich zunehmend auch das Völkerrecht gegen künstliche Klonierungen zur Erzeugung menschlicher Lebewesen aus. Schon aus der Biomedizinkonvention ergibt sich aus Art. 1 betreffend den Schutz der "Identität aller Menschen" in Verbindung mit Art. 18 Abs. 2 betreffend das Verbot der Herstellung von Embryonen zu Forschungszwecken und Art. 13 betreffend das Verbot der Veränderung des Genoms von Nachkommen implizit die Unzulässigkeit des Klonens von Embryonen144. Zudem hat der Europarat 1998 das (1.) Zusatzprotokoll zum Verbot des Klonens menschlicher Lebewesen verabschiedet, das nach Art. 1 jede Intervention verbietet, die darauf gerichtet ist, ein menschliches Lebewesen zu erzeugen, das mit einem anderen lebenden oder toten menschlichen Lebewesen genetisch identisch ist145/146. Der Bundesrat hat das Protokoll (wie erwähnt) jetzt zusammen mit der Hauptkonvention den Räten zur Ratifikation zugeleitet147. Neben diesen Normen seien noch erwähnt: die UNESCO-Deklaration über das menschliche Genom und Menschenrechte, vom 11. November 1997, die in Art. 11 Klonen von Menschen als potentiell menschenunwürdige Praktik ächtet 148, oder Art. 3 Abs. 2 4. Lemma der EU-Grundrechte-Charta vom Dezember 2000, wo mindestens das reproduktive Klonen des Menschen verboten wird. 3) Die ethischen und rechtlichen Argumente gegen oder für das Klonen, auch das "therapeutische Klonen", sind vielfältig149/150. Aus der Fülle der Argumente, 144Siehe W INTER, Europäisches Protokoll (2001), S. 81/2 RdNr. 177/8. Dies läßt sich jedenfalls für das reproduktive Klonen sagen. Art. 18 Abs. 2 Biomedizinkonvention lautet: vgl. oben Anm. 45; Art. 13 lautet: "Entscheide der Bewilligungsbehörde unterliegen letztinstanzlich der Verwaltungsgerichtsbeschwerde an das Bundesgericht." 145Nicht verboten ist das Klonen von Genen der menschlichen mitochondrialen DNA (HERDEGEN/SPRANGER [2000], RdNr. 59). 146Dass das Zusatzprotokoll auch das "therapeutische" Klonen verbietet, meinen z. B. auch HERDEGEN/SPRANGER (2000), RdNr. 60. 147Botschaft Biomedizinkonvention BBl 2002, S. 275/6 (Ziff. 1.3) und S. 327 ff. (Ziff. 5); Näheres zum Zusatzprotokoll im Rapport explicatif von 1998; HERDEGEN/SPRANGER (2002), S. 23 ff. RdNr. 55 ff.; W INTER, Europäisches Protokoll zum Verbot des Klonens (2000), S. 79 ff. RdNr. 173. 148Siehe FULDA (2001), S. 196 ff. RdNr. 504 ff., bes. 512; W INTER, Europäisches Protokoll (2001), S. 83 RdNr. 181. 149FRANKREICH: Comité Consultatif National d'Ethique: Avis No 54, 22 avril 1997, Réponse au Président de la République au sujet du clonage réproductif; avis No 67 du 18 janvier 2001 sur l'avant-projet des lois de bioéthique; BELGIEN: Comité consultatif de Bioéthique de Belgique: Avis No 10 du 14 juin 1999 concernant le clonage humain réproductif: DÄNEMARK: CloningStatement from the Danish Council of Ethics, vom Januar 2001; USA: Senat, 107th Congress, 1st Session H.R. 2505: Human Cloning Prohibition Act, vom August 2001. 150Vgl. aus der Literatur z. B. RENDTORFF/W INNACKER et al. (1999), S. 4 f.; KNOEPFLER/HANIEL/SIMON (2000), S. 37 ff.; einlässlich REHMANN-SUTTER (2001), S. 983 ff., 1214 ff., 1530 ff., 2145 ff.; HABERMAS (2001), S. 70 ff.; J.P. MÜLLER/KLEIN/CHIARELLO (2002), im Druck. 189 die in verfassungsrechtlicher Sicht entscheidend gegen "jede Art des Klonens" sprechen, sind m.E. hervorzuheben: Menschliches Leben wird, in welcher Lebensphase und in welchem Gesundheitszustand es sich auch befindet, um seiner selbst willen geachtet und geschützt. Es soll dabei namentlich seine Einmaligkeit und einzigartigen Identität geachtet werden. Menschliches Leben soll nicht zu irgendeinem Zweck – außer seiner Existenz – entwickelt oder genutzt werden. Letztlich verletzt das Klonieren von Embryonen meines Erachtens auch ein fundamentales Tabu des Menschen, ein Tabu wie das Verbot des Eltern-Kinder- bzw. des GeschwisterInzestes oder eines wie das Verbot des Kannibalismus. Sicher, käme ein wie ein immer geklonter Embryo resp. Fetus zur Welt, würde er (wie ein Inzest-Kind) uneingeschränkt als Mensch anerkannt. Doch darf es gesellscha ftlich und rechtlich nicht so weit kommen. 8.7 Gewinnung menschlicher Stammzellen Bei der Gewinnung menschlicher Stammzellen stellen sich verschiedene verfassungs- und völkerrechtliche Fragen. a) Die Gewinnung embryonaler Stammzellen aus der inneren Zellmasse der Blastozyste (ES-Zellen, ntES-Zellen, s. auch Kap. 4.2-4.3) wirft alle Rechtsfr agen der "verbrauchenden", d. h. schädigenden Forschung am Embryo auf (s. Kap. 8.5; Art. 5 Abs. 3 FMedG) 151. Solche embryonale Stammzellen können deshalb höchstens aus "überzähligen" oder verwaisten Embryonen im Rahmen der hier noch zu erlassenden Gesetzgebung gewonnen werden152. Dabei dürfen diese "überzähligen" oder verwaisten Embryonen nicht – zur Stammzellengewinnung – über das Stadium, in dem sie "zurückblieben" weiter entwickelt werden. Außer Frage steht, dass in der Schweiz die Herstellung von Embryonen (sei es durch IVF, sei es durch Klonierung) zu Zwecken der Stammzellengewinnung verfassungsrechtlich unzulässig ist (Art. 119 Abs. 2 Bstg. a, c und d BV)153. Der künftige Bedarf der Forschung und von klinischen Therapien an Stammzellen kann m.a.W. die Zahl der gewünschten Embryonen in der Schweiz nicht bestimmen. Ich halte auch den Import von Stammzellen und Zell- Linien, die aus solchen verfassungsrechtlich verpönten Verfahren stammen, für rechtswid151Es sei denn, es gelänge eines Tages eine Zellentnahme ohne Schädigung des Embryos. 152Ähnlich A UGUSTIN (2001), S. 174/5. Gleichzeitig wäre die gesetzliche Vernichtungspflicht (Art. 42 Abs. 2 FMedG) zu modifizieren. Ob die vom Schweizerischen Nationalfonds beanspruchte rechtliche "Lücke" bezüglich des Imports von Stammzell-Linien aus "überzähligen" Embryonen im Ausland nach Verfassung und Verfassungspraxis tatsächlich besteht, ist eine offene Frage (siehe Positionspapier des SNF vom 28. Sept. 2001; GUILLOD (2001). Die Gesetzgebung ist umso dringlicher. 153Ebenso A UGUSTIN (2001), S. 175/6. 190 rig. Die fremdnützige Stammzellengewinnung von solchen Embryonen, seien diese "gespendet" oder "therapeutisch" geklont, im Ausland, die wegen der Ub iquität der zwingenden Verfassungsnormen in jedem Fall verfassungswidrig erscheint, invalidiert auch den Import, obwohl nur dieser der schweizerischen Rechtsordnung untersteht. b) Für die Gewinnung von embryonalen Stammzellen (EG-Zellen) aus primordialen Keimzellen aus abgetriebenen Embryonen und Feten gelten die allgeme inen verfassungs- und völkerrechtlichen Grundsätze für den Umgang mit solchen menschlichen Zellen und Geweben154. Danach sind weder die abgetriebenen oder abgegangenen Embryonen und Feten noch Zellen und Gewebe aus ihnen handelbare, kommerzialisierbare "Sachen". Das ergib t sich schon aus Art. 119 Abs. 2 Bst. e und Art. 119a Abs. 3 BV, ebenso aus Art. 21 Biomedizinkonvent ion und Art. 20/1 Entwurf eines Zusatzprotokolls zur Biomedizinkonvention über die Transplantation von Organen und Geweben. Verfügungsbefugt ist einzig die Frau, von der Embryo und Fetus stammt, eventuell noch dessen Vater. Zudem sei hier insbesondere an die besondere Situation, die seelische und soziale Not einer zum Schwangerschaftsabbruch entschlossenen Frau mit der besonderen Problematik selbst einer ex-post-Zustimmung zur Gewinnung von Zellen155 sowie an die Spende- und Experimentierverbote erinnert. Information und Zustimmung der Frau müssen dort, wo die Stammzellen danach genetisch untersucht werden, auch die Anliegen des Datenschutzes bzw. des informationellen Selbstbestimmungsrechtes nach Art. 13 Abs. 2 BV, Art. 119 Abs. 2 Bst. f BV und Art. 10 Biomedizinkonvention156/157 und der einschlägigen Gesetzgebung beachten. c) Die Gewinnung von Stammzellen aus Nabelschnurblut und Placentablut (neonatale Stammzellen) (s. auch Kap. 4.6.1.3) wurde schon vertieft rechtlich untersucht 158. Bei der Frage, wer über die Gewinnung (Spende und weitere 154Siehe auch A UGUSTIN (2001), S. 176 ff. 155Dieses Problems nimmt sich auch der Entwurf eines Transplantationsgesetzes an, vgl. Art. 38 des Entwurfs, Botschaft BBl 2002, S. 162/3. 156Art. 10 Biomedizinkonvetion lautet: "(1) Jede Person hat das Recht auf Wahrung der Privat sphäre in Bezug auf Angaben über ihre Gesundheit. (2) Jede Person hat das Recht auf Auskunft in Bezug auf alle über ihre Gesundheit gesammelten Angaben. Will eine Person jedoch keine Kenntnis erhalten, so ist dieser Wunsch zu respektieren. (3) Die Rechtsordnung kann vorsehen, dass in Ausnahmefällen die Rechte nach Absatz 2 im Interesse des Patienten eingeschränkt werden." 157Dazu Hinweise bei SCHWEIZER (1995), Rz. 88-96; DERS. (2001), S. 704/5. 158Siehe A UGUSTIN (2001), S. 178/9; SEELMANN (2001), S. 86 ff. zu den "Rights in cord blood"; International standards for cord blood collection, processing, testing, banking, selection and release. 191 Verwendung, z. B. in Nabelschnurbanken) 159 entscheidungsberechtigt ist, kann sicher der Umstand, dass Placenta und Blut (bisher) von den Spitälern entsorgt wurden, kein Grund sein, den verfassungsrechtlichen Persönlichkeitsschutz der Mutter160 und (umstritten) eventuell des Kindes161 zu missachten und wie fr üher die Spitäler verfügen. Einerseits sind die hier gewinnbaren Stammzellen von besonderem (suspensiv bedingtem) Wert für Kind und Mutter (und Vater?) und andererseits enthalten sie genetische Informationen über das Kind und seine biologischen Eltern. Die Gewinnung von Nabelschnurblut muss dementsprechend inskünftig auch Art. 22 Biome dizinkonvention beachten, der betreffend der "Verwendung eines dem menschlichen Körpers entnommenen Teiles" bestimmt: 'Wird bei einer Intervention ein Teil eines menschlichen Körpers entnommen, so darf er nur zu dem Zweck aufbewahrt und verwendet werden, zu dem er entnommen worden ist; jede andere Verwendung setzt angemessene Informationsund Einwilligungsverfahren voraus'162. d) Die Gewinnung anderer adulter Stammzellen von Personen richtet sich nach den Verfassungsgrundsätzen des Transplantationsrechts, besonders nach Art. 10 BV und Art. 119a BV163. Zu den hier ebenfalls einschlägigen Art. 19 und (bei einwilligungsunfähigen Personen) Art. 20 Biomedizinkonvention möchte der Bundesrat allerdings im Hinblick auf das bezüglich der Spende etwas offenere Transplantationsgesetz zwei Vorbehalte anbringen lassen164/ 165. Besondere 159Vgl. SURBECK/HOLZGREVE (2000), S. 2285/86. 160Betr. der Verfügung über die Placenta und ev. das Blut 161Betreffend die Verfügung über das Nabelschnurblut, weil dieses vorwiegend aus dem fetalen Blutkreislauf stammt. 162Näheres dazu: Erläuternder Bericht, Ziff. 135-138; Botschaft Biomedizinkonvention, BBl 2002 S. 324 Ziff. 3.8.2. 163Näheres Art. 6/7, 12-14 Entwurf Transplantationsgesetz, BBl 2002, S. 137 ff.; vgl. auch A UGUSTIN (2001), S. 170/1. 164Botschaft Biomedizinkonvention, BBl 2002, S. 319 ff. Ziff. 3.7.1, 3.7.2 sowie zu den geplanten Vorbehalten Ziff. 4. 165Art. 19 und 20 Biomedizinkonvention lauten: Art. 19: "(1) Einer lebenden Person darf ein Organ oder Gewebe zu Transplantationszwecken nur zum therapeutischen Nutzen des Empfängers und nur dann entnommen werden, wenn weder ein geeignetes Organ oder Gewebe einer verstorbenen Person verfügbar ist noch eine alternative therapeutische Methode von Vergleichbarer Wirksamkeit besteht. (2) Die nach Artikel 5 notwendige Einwilligung muss ausdrücklich und eigens für diesen Fall entweder in schriftlicher Form oder vor einer amtlichen Stelle erteilt worden sein." "Art. 20: (1) Einer Person, die nicht fähig ist, die Einwilligung nach Artikel 5 zu erteilen, dürfen weder Organe noch Gewebe entnommen werden. (2) In Ausnahmefällen und nach Massgabe der durch die Rechtsordnung vorgesehenen Schutzbestimmungen darf die Entnahme regenerierbaren Gewebes bei einer einwilligungsunfähigen Person zugelassen werden, wenn die folgenden Vo raussetzungen erfüllt sind: (i) Ein geeigneter einwilligungsfähiger Spender steht nicht zur verfügung; (ii) der Empfänger ist ein Bruder oder eine Schwester des Spenders; (iii) die Spende muss geeignet sein, das Leben des Empfängers zu retten; (iv) die Einwilligung nach Artikel 6 Absätze 192 Regeln sind selbstverständlich von den heute gefestigten Würdevorstellungen bei der Entnahme von Stammzellen von verstorbenen Personen zu beachten166. Im Hinblick auf die genetischen Untersuchungen der Personen und der von diesen gewonnenen Stammzellen gelten zudem (wie schon unter Bst. b und c angesprochen) die verfassungs- und völkerrechtlichen Datenschutzbestimmungen167 sowie deren Umsetzung durch das geplante Bundesgesetz über genetische Untersuchungen am Menschen und das Transplantationsgesetz168. 8.8 Offene Fragen der Forschung an und der Verwendung von Stammzellen Die weltweit intensive Forschung an bzw. mit menschlichen Stammzellen und deren Verwendungsmöglichkeiten in der regenerativen Medizin hat schon erstaunliche Erkenntnisse zu Tage gefördert, aber auch noch zahlreiche Problemfelder bewusst gemacht 169. Insbesondere fehlen, außer bei Blutstammzellen aus Knochenmark, bisher weitgehend klinische Untersuchungen170. Eine rechtliche, insbesondere eine verfassungs- und völkerrechtliche (also stark teleologisch ausgerichtete) Untersuchung und Beurteilung kann meines Erachtens erst richtig einsetzen, wenn und soweit einigermaßen gesicherte biologische und medizinische Erkenntnisse und Meinungsbildungen vorliegen. Nachfolgend werden deshalb nur einige mögliche erste Rechtsprobleme skizziert 171: 1) Rechtlich strittig kann sein, wer was über die Kultivation und Verwendung welcher Zell- Linie nach welchen Voraussetzungen entscheidet. Dazu müsste aber u. a. mehr Klarheit bestehen, wie die zelluläre und molekulare Steuerung der Ausdifferenzierung erfolgt bzw. beeinflussbar ist. Rechtlich lässt sich z. B. sagen, dass die 2 und 3 ist eigens für den Fall und schriftlich in Übereinstimmung mit der Rechtsordnung und mit Billigung der zuständigen Stelle erteilt worden, und (v) der in Frage kommende Spender lehnt nicht ab." 166Siehe Art. 8-11 Entwurf Transplantationsgesetz, BBl 2002, S. 139 ff.; A UGUSTIN (2001), S. 171/3. 167Siehe Art. 13 Abs. 2, Art. 119 Abs. 2 Bst. f BV sowie auch Art. 10 Biomedizinkonvention. 168Vgl. etwa Art. 55-58 Entwurf Transplantationsgesetz, BBl 2002, S. 175/6 Ziff. 2.7.3. 169Nicht zuletzt, weil etwa die seit einigen Jahren vorliegenden Forschungsergebnisse mit embryo nalen Stammzellen der Maus möglicherweise nur beschränkt auf Menschen übertragen werden können (s. auch Kap. 4 und 5). Eine breite Auslegungsordnung der zahlreichen Forschungsfragen bietet jetzt der Stem Cell-Report der NIH vom Juni 2001, Executive summary S. 7 ff.; "What are some of the Questions that Need to be Answered about Stem Cells?" 170Siehe zur adulten Stammzellforschung BLAU et al. (2001), S. 829 ff.; s. auch Kap. 5. 171Einige behandelt auch schon A UGUSTIN (2001), S. 179-185. 193 Forschungen zur Entwicklung und Verwendung von Stammzell- Linien die Information der Eltern des Embryos und die Zusicherungen an diese bei der Gewinnung der Stammzellen respektieren müssen, weil immer auch die Schutzwürdigkeit der genetischen personenbezogenen Informationen172 zu beachten sind. 2) Eine Diskussion findet zur Zeit über die Toti- oder Plur ipotenz von menschlichen ES- und EG- Zellen statt 173. H.M. BEIER formuliert die diskutierte Frage allgemein dahin, dass noch offen sei, ob sich embryonale Stammzellen auch an der Entwicklung der Keimbahn (der "germ line") beteiligen oder ob sie sich zu praktisch allen Zelltypen außer zu Keimbahnzellen auszudifferenzieren vermögen174. Es ist offe nsichtlich, dass da u. U. wieder Grundsatzfragen des Schutzes von Embryonen aufbrechen könnten. 3) Wohl noch heikler wären Forschungen mit menschlichen Stammzellen, die zur Chimären- und Hybridbildung führen (vgl. Art. 119 Abs. 2 Bst. b BV). Zu prüfen ist etwa, ob eine Weiterentwicklung von Stammzellen nur zu erreichen ist, wenn sie in einen anderen Embryo eingefügt werden, womit mindestens vorübergehend, bis die Zellen des empfangenden Embryos "ausgeschaltet" sind, eine (rechtlich verpönte) Chimäre geschaffen wird 175. Noch heikler wäre es, verpönte Klonversuche mit den Zellkernen aus menschlichen embryonalen Stammzellen oder aus menschlichen Blastomeren zu unternehmen, die in Eizellen eingeführt werden (wie dies schon verschiedentlich mit Zellen von Tieren geschah, vgl. Art. 119 Abs. 2 Bst. a BV)176. 4) Sobald Stammzellentransplantate am Menschen klinisch versucht werden, gelten selbstverständlich alle verfassungsrechtlichen, völkerrechtlichen, gesetzlichen und berufsständischen Grundsätze für Forschungen am Menschen177. Geprüft werden namentlich die Risiken von Tumorbildungen und von Infektionen. Die Hoffnungen richten sich u.a. auf geringere Transplantatabstoßungen (auch ohne Stammzellen aus "therapeutischem" Klo nen). 172S.c. über die Herkunftspersonen. 173Siehe auch Kap. 3.2.3 sowie 4.2.2.2. So besteht z. B. die Auffassung, dass die Entwicklung von embryonalen Stammzellen in vitro zu sog. "embroyid bodies" führen kann, die Embryonen im Postimplantationsstadium (mit allen Gewebetypen der drei Keimblätter) ähneln und eventuell sogar in den Uterus transferiert werden könnten. Siehe DENKER (2000), S. 297 ff.; siehe auch HEINEMANN (2000), S. 264 ff. 174BEIER (2001), S. 56. 175So LUCHSINGER (2000), S. 251/2 m.w.H. 176Siehe auch hierzu DENKER (2000), S. 300 ff.; HEINEMANN, bes. S. 272 ff.; BEIER (2001), S. 64 ff.; bes. S. 66. 177Näheres z. B. A UGUSTIN (2001), S. 182 ff. sowie jetzt in der revidierten Helsinki-Tokio Erklärung vom Okt. 2000 des Weltärztebundes. 194 5) Werden Stammzelltransplantationen durchgeführt, so kann sich u. U. die heikle Frage stellen, ob es nur um eine Zell- oder Gewebetransplantation oder aber um eine Gentherapie geht, bei der besondere Schranken zu beachten sind, da die Verfassung grundsätzlich nur Gentherapien an Somazellen zulässt 178. Zusammenfassend empfiehlt es sich, im Hinblick auf kommende rechtliche Diskussionen die Problemsicht und den Erkenntnisstand bezüglich der Forschungen mit Stammzellen transdisziplinär sorgfältig aufzuarbeiten, damit dann die in der Schweiz tatsächlich auftretenden Rechtsfragen (bis hin zum Patentrecht) vertieft geprüft werden können. 178Näheres hierzu bei LUCHSINGER (2000), S. 205 ff. 195 9. Politikorientierte Zusammenfassung Stammzellen sind besondere Zelltypen, die sich durch zwei Eigenschaften auszeichnen, die in dieser Kombination bei keinem anderen Zelltyp vorkommen: es sind undifferenzierte Zellen, die sich in diesem undifferenzierten Zustand verme hren können. Außerdem können sie sich unter geeigneten Bedingungen zu vielfältigen Zell- und Gewebetypen ausdifferenzieren. Es sind verschiedene Stammzelltypen bekannt, die sich in der Art ihrer Gewinnung, ihrer Fähigkeit zur Vermehrung sowie in der Fähigkeit, zu wievielen verschiedenen Zell- und Gewebetypen sie sich auszudifferenzieren vermögen, unterscheiden. In dieser Zusammenfassung unseres Zwischenberichts legen wir den Schwerpunkt auf die Gewinnung von menschlichen embryonalen Stammzellen, da diese Form der Stammzellforschung in ethische und rechtliche Grenzbereiche vorstößt: die Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen ist nur unter Zerstörung des menschlichen Embryos bzw. Fetus möglich, aus dem diese Stammzellen gewonnen werden. Dies berührt die Frage nach dem moralischen Status des menschlichen Embryos in vitro und den daraus erwachsenden Schutzansprüchen. Hierzu werden in der Schweiz – wie auch weltweit – sehr unterschiedliche Auffassungen vertreten, die zurzeit intensiv und kontrovers debattiert werden. Bislang wurde in der Schweizerischen Bundesverfassung die Frage nach dem moralischen Status des menschlichen Embryos in vitro und den daraus erwachsenden Schutzansprüchen dahingehend beantwortet, dass eine verbrauchende Forschung an menschlichen Embryonen nicht zulässig sei. In der Schweiz sind jedoch Forschungen an so genannten "überzähligen" menschlichen Embryonen problematisch und strittig, die Fragen des Umgangs mit abgetriebenen Embryonen und Feten oder lebenden Teilen davon sowie die Probleme des Imports von Embryonen aus dem Ausland sowie die Nutzung von Embryonen im Ausland zu inländischen Zwecken. Hierzu gehört auch die Frage, inwieweit und unter welchen Bedingungen menschliche embryonale Stammzellen, die in Ländern mit liberalerer Gesetzgebung legal gewonnen wurden, in die Schweiz importiert und hier z. B. für die Forschung verwendet werden dürfen. Es ist geplant, dass der Bundesgesetzgeber möglichst rasch rechtliche bindende Entscheidungen in Bezug auf diese durch die Stammzellforschung aufgeworfenen Fragen trifft. Zusammen mit anderen Aspekten der Embryonenforschung soll dies in einem Gesetz mit dem Arbeitstitel "Embryonenforschungsgesetz EFG, Loi fédérale relative à la recherche sur les embryons humains LRE" geschehen, das im Frühjahr 2002 in die Vernehmlassung gehen soll. Wenn wir uns in diesem Zwischenbericht auch weitgehend auf die Diskussion der oben genannten Fragen des Umgangs mit so genannten "überzähligen" menschlichen Embryonen im Hinblick auf die Stammzellforschung sowie den Import menschlicher embryonaler Stammzellen aus dem Ausland beschränken, möchten 196 wir betonen, dass die Diskussion unseres Erachtens nach der Ausweitung des Blicks in zweierlei Hinsicht bedarf: • Wie immer auch der moralische Status des menschlichen Embryos in vitro und der daraus abgeleitete Schutz im Kontext der Stammzellforschung ausfallen mag, so wird diese Festlegung mittelbare Auswirkungen auf den Umgang mit menschlichen Embryonen und Feten in anderen Bereichen haben. Als Beispiele für diese Bereiche seien hier genannt: der menschliche Embryo im Mutterleib, beispielsweise im Zusammenhang mit der Frage des Schwangerschaftsabbruchs, der Pränataldiagnostik und der fetalen Therapien im Mutterleib; der menschliche Embryo in vitro im Rahmen der Reproduktionsmedizin (in vitro-Fertilisation als Fortpflanzungshilfe), die Präimplantationsdiagnostik, die Verwendung embryonaler und fetaler Gewebe aus toten menschlichen Embryonen oder Feten nach Abtreibung oder Fehlgeburt, z. B. in der Transplantationsmedizin oder biomedizinischen Forschung. Wir möchten ausdrücklich darauf hinweisen, dass Entscheidungen über menschliche Embryonen im Rahmen der Stammzellforschung möglicherweise die allfällige Wegbereitung von Grenzüberschreitungen auf den genannten Gebieten zur Folge haben können. Allerdings können wir diese Problematik in dieser Studie nicht angemessen aufarbeiten. • Es wäre der Problemstellung nicht angemessen, sich allein auf die menschlichen embryonalen Stammzellen zu beschränken. Vielmehr ist es erforderlich, den Gesamtzusammenhang der Stammzellforschung zu betrachten. Es ist beispielsweise zu klären, ob nicht auch ethisch weniger problematische Mittel als menschliche embryonale Stammzellen zur Erreichung der Ziele der Stammzellforschung geeignet sind. Hierbei sind insbesondere menschliche adulte Stammzellen sowie tierliche embryonale Stammzellen in Betracht zu ziehen. Mit diesem Zwischenbericht legen wir Informationen vor, die eine Einbettung der menschlichen embryonalen Stammzellen in den Gesamtkontext der Stammzellforschung ermöglichen sollen. Im Folgenden wollen wir die Problematik anhand folgender Leitfragen diskutieren: • Sind die Zielsetzungen der Stammzellforschung ethisch vertretbar? • Welche Optionen zur Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen gibt es, und wie sind sie ethisch und unter Berücksichtigung der Rechtslage in der Schweiz zu beurteilen? • Stellt die Gewinnung von menschlichen embryonalen Stammzellen und deren Nutzung ein ethisch vertretbares, notwendiges und geeignetes Mittel zur Erreichung der Zielsetzungen der Stammzellforschung dar? Wie ist nach heutigem Kenntnisstand die Realisierbarkeit der Zielsetzungen mit Hilfe menschlicher embryonaler Stammzellen einzuschätzen? 197 Zielsetzungen der Stammzellforschung Die biomedizinische Nutzung von Stammzellen birgt zum einen das Potenzial, Zelltherapien für vielfältige Krankheiten zu entwickeln, indem geschädigte oder zerstörte Zellen durch neue, funktionstüchtige Zellen ersetzt werden, die aus Stammzellen gewonnen wurden. Zum anderen lassen sich aus der Erforschung von Stammzellen grundlegende Erkenntnisse über Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge von Lebewesen gewinnen, die in vielfältiger Weise praktisch nutzbar sind. Für sich betrachtet, sind alle genannten Zielsetzungen nicht nur ethisch vertretbar, sondern auch wünschenswert. Für denjenigen Teil der Stammzellforschung, der sich menschlicher embryonaler Stammzellen bedient, stellt sich jedoch in besonderem Maße die Frage, ob diese Form der Stammzellforschung ein notwendiges, geeignetes und ethisch vertretbares Mittel zur Erreichung der Zielsetzungen darstellt, da mit dem menschlichen Embryo hier ein sehr hohes Schutzgut auf dem Spiel steht. Zwar sind Notwendigkeit, Erfolg und Durchführbarkeit keine Kriterien für die ethische Rechtfertigung einer neuen Technologie. Sind sie jedoch fraglich, so wiegen ethische Bedenken um so schwerer. Moralischer Status von menschlichen embryonalen Stammzellen – Pluripotenz und Totipotenz Für eine Entscheidung über die ethische Vertretbarkeit der Forschung mit menschlichen embryonalen Stammzellen ist es wichtig, welcher moralische Status den Embryonen zukommt, aus denen diese Zellen gewonnen werden, sowie welcher moralische Status den menschlichen embryonalen Stammzellen selbst zukommt, denn im moralischen Status einer Entität begründet sich deren Schutzwürdigkeit. Der moralische Status des Embryos gründet sich auf seine Totipotenz, d. h. seine Fähigkeit, unter den dafür erforderlichen Bedingungen einen Entwicklungsprozess zu durchla ufen, der zur Geburt eines oder mehrerer Individuen führen kann. Zur Klärung des moralischen Status der menschlichen embryonalen Stammzellen ist es daher wichtig, ob diese auch totipotent sind oder nur pluripotent. Unter Pluripotenz wird die Fähigkeit verstanden, zwar alle Zelltypen des menschlichen Organismus hervorzubringen, nicht aber ein komplettes menschliches Individuum. Dieser biologische Unterschied ist deshalb relevant, weil menschliche embryonale Stammzellen im Falle ihrer Totipotenz selbst als Embryonen gelten würden und sich für Forschungen an diesen Zellen dieselben ethischen und rechtlichen Probleme stellen würden wie für fremddienliche Forschungen an Embryonen. Ethisch problematisch wäre also nicht nur die mit der Gewinnung von menschlichen embryonalen Stammzellen verbundene Zerstörung von Embryonen, sondern auch die Forschungen an diesen Zellen selbst. Bislang wurde mehrfach der Nachweis erbracht, dass menschliche embryonale Stammzellen (ES- und EG-Zellen) pluripotent sind. Zudem gibt es plausible, indirekte 198 Hinweise darauf, dass eine Totipotenz von menschlichen ES- und EG-Zellen unwahrscheinlich ist. Allerdings gibt es beim Menschen aus ethischen Gründen keine Möglichkeit, die Nichttotipotenz von embryonalen Stammzellen direkt experimentell zu überprüfen. Diese würde nämlich darin bestehen, menschliche embryonale Stammzellen in eine Gebärmutter zu transferieren, um ihr Entwicklungspotenzial zu testen. Somit ist die Nichttotipotenz der embryonalen Stammzellen beim Menschen nur indirekt nachweisbar und letztlich ist es nicht vollkommen sicher, dass sie nur pluripotent sind. Wir werden dem weiteren Verlauf der Argumentation jedoch die Auffassung zu Grunde legen, dass menschliche embryonale Stammzellen als pluripotent aufzufassen sind und sich ethische und rechtliche Probleme damit vorrangig mit dem Prozess ihrer Gewinnung stellen, jedoch weniger mit dem Forschungen unter Verwendung der menschlichen embryonalen Stammzellen selbst. Optionen zur Gewinnung menschlicher embryonaler Stammzellen und ihre biomedizinische, ethische und rechtliche Bewertung Menschliche embryonale Stammzellen können prinzipiell auf verschiedenen Wegen gewonnen werden. Diese sind nach dem derzeitigen Kenntnisstand: • Gewinnung embryonaler Stammzellen aus Blastocysten, − die im Rahmen von in vitro-Fertilisationen (IVF) ursprünglich zur Herbeiführung einer Schwangerschaft erzeugt wurden, hierfür nun aber endgültig nicht mehr verwendet werden (so genannte "überzählige" Embryonen); − die mit Hilfe der IVF gezielt für die Gewinnung von embryonalen Stammzellen erzeugt wurden; − die durch "therapeutisches Klonen" nach dem "Dolly-Prinzip" gezielt für die Gewinnung von embryonalen Stammzellen erzeugt wurden. Diese Methode ist der einzige Weg, über den nach heutigem Kenntnisstand autologe embryonale Stammzellen gewinnbar werden könnten. Diese autologen Stammzellen wären für therapeutische Anwendungen von besonderer Bedeutung, da sie mit dem Patienten genetisch weitgehend identisch wären und daher wahrscheinlich nicht der Abstoßung unterlägen. • die durch weitere Möglichkeiten (Parthenogenese, ooplasmatischer Transfer) gezielt für die Gewinnung embryonaler Stammzellen erzeugt wurden; • Gewinnung primordialer Keimzellen (EG-Zellen) aus Embryonen oder Feten nach Abtreibung oder Fehlgeburt. Alle diese Optionen haben gemeinsam, dass sie mit der Zerstörung des Embryos bzw. Fetus einhergehen, so dass wir es hierbei mit verbrauchender Embryonenforschung zu tun haben. In biomedizinischer Hinsicht sind diese Optionen nach heut igem Kenntnisstand jedoch nicht gleichwertig. Auch in ethischer und rechtlicher Hinsicht unterscheiden sie sich erheblich, so dass sie einzeln beurteilt werden müssen. 199 Bislang konnten menschliche embryonale Stammzellen nur durch zwei Methoden gewonnen werden, und zwar aus Blastocysten, die durch IVF erhalten wurden (ESZellen), sowie aus den primordialen Keimzellen abgetriebener bzw. abortierter Embryonen und Feten (EG-Zellen). Es ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten, menschliche embryonale Stammzellen auch über die anderen oben genannten Methoden (durch "therapeutisches Klonen", aus parthenogenetisch oder durch ooplasmatischen Transfer erzeugten Embryonen) zu gewinnen. Bislang haben diese Arbeiten noch nicht zur Etablierung entsprechender menschlicher embryonaler Stammzell- Linien geführt, doch ist dies möglicherweise nur eine Frage der Zeit. Während den ES-Zellen ein breites Anwendungspotenzial insbesondere für therapeutische Zielsetzungen zugeschrieben wird, kann zurzeit nicht sicher beurteilt werden, inwieweit auch menschliche embryonale Stammzellen, die über andere Methoden gewonnen wurden, ähnlich breit einsetzbar sein würden. Konkret besteht für EGZellen die begründete Vermutung, dass wahrscheinlich eine Vielzahl epigenetischer Fehler vorliegen, die durch das fehlende Imprinting in den Urkeimzellen bedingt sind. Ähnliches wird für menschliche embryonale Stammzellen, die über das "therapeutische Klonen" gewinnbar sein könnten, befürchtet. Somit könnten sie möglicherweise allein auf Grund biomedizinisch-technischer Kriterien als Zell- und Gewebeersatz und als Alternative zu ES-Zellen ausscheiden. Für die ethische und rechtliche Beurteilung ist es von großer Bedeutung, welcher moralische Status menschlichen Embryonen zukommt, und welche Schutzrechte sich daraus jeweils ableiten. Speziell für die Stammzell- Debatte ist es zudem wic htig zu klären, ob die Beurteilung des moralischen Status des Embryos und die sich daraus ableitenden Schutzrechtsansprüche danach zu differenzieren sind, • ob er sich im Mutterleib befindet oder ob er in vitro vorliegt, • ob es sich um so genannte "überzählige" Embryonen handelt, die ursprünglich zur Herbeiführung einer Schwangerschaft erzeugt wurden, hierfür aber endgültig nicht mehr verwendet werden, • ob er durch Klonen nach dem "Dolly-Prinzip" entstand. Die jeweiligen Argumente und Positione n wurden ausführlich im Ethik- und Rechtskapitel erläutert und sollen hier nicht noch einmal wiederholt werden. Festzuhalten ist, dass weder in der Ethik noch im Recht hierauf eindeutige Antworten im Prinzipiellen vorliegen. Es ist auch nicht davon auszugehen, dass es innerhalb unserer pluralistischen Gesellschaften einen vollkommenen Konsensus in der Frage nach dem moralischen Status des Embryos geben wird. Auch wenn das Spektrum der vertretenen Positionen eingekreist werden kann, bleibt noch Dissens übrig. Da gesetzliche Regelungen aber angesichts der Entwicklung neuer Technologien nötig sind und Entscheidungen innerhalb des Rahmens der in einem Lande jeweils gültigen Verfassung zu treffen sind, ist zu fragen, ob dem Embryo nach der Schweizerischen Verfassung vom Abschluss der Befruchtung an unbedingter Lebensschutz zukommt. 200 Hierauf liegt keine eindeutige Antwort vor. Dennoch lassen sich aus der Schweizerischen Bundesverfassung und dem geltenden Völkerrecht eine Anzahl wesentlicher Teilantworten bzw. spezifischer Vorgaben für den Umgang mit dem Embryo in vitro entnehmen. Sie besagen u. a., • dass die Erzeugung von Embryonen zu Forschungszwecken oder sonstigen, gegenüber der Fortpflanzungshilfe fremden Zwecken explizit verboten ist, die Ektogenese verboten ist und zudem Schranken der Entwicklung und Aufbewahrung von Embryonen in vitro bestehen, • dass sowohl das "therapeutische" als auch das reproduktive Klonen explizit ve rboten sind, • dass Embryonen ausschließlich mit dem Ziel der Herbeiführung einer Schwangerscha ft durch IVF gezeugt werden dürfen, dass mindestens ein Elternteil genetisch und sozial identisch sein soll und dass das Verfahren so auszugestalten ist, dass (praktisch) keine "überzähligen" Embryonen anfallen, • dass sich die grundrechtlich garantierte Forschungsfreiheit nicht auf die Erzeugung und anschließende Aufzucht von Embryonen zu Forschungszwecken erstreckt. Es sind nur solche Forschungen zulässig, die beobachtender Natur sind oder therapeutische Forschungen, die für den Embryo weder gesundheits- noch lebensgefährlich sind noch ihn töten. Demnach haben Embryonen einen gewissen eigenen verfassungs- und völkerrechtlichen Würdeschutz, wobei diese Grundrechtsgarantien noch durch gewisse Verbotsschranken (Verbot der Keimbahneingriffe, der Chimären- und Hybridbildung, der Ektogenese, der Drit tspende und der Kommerzialisierung) abgesichert sind. In der Schweiz ist zurzeit allein die Gewinnung embryonaler Stammzellen (EGZellen) aus den primordialen Keimzellen von abgetriebenen oder abortierten Embryonen oder Feten rechtlich zulässig. Obwohl abortierte Embryonen und Feten zum Zeitpunkt der Entnahme ihrer primordialen Keimzellen bereits tot sind, stellen sich dennoch ernstzunehmende ethische und rechtliche Probleme. Die Inanspruchnahme abortierter Embryonen und Feten als Zell- und Gewebequellen wird von vielen als ethisch problematisch betrachtet. Auch die Methode der Gewinnung embryonaler und fetaler Zellen und Gewebe ist mit Problemen verbunden. Die Auswirkungen auf den Empfänger sind nicht hinreichend geklärt. Zur Diskussion steht sogar die Frage nach möglichen Infektionsrisiken. Gesellschaftliche Auswirkungen, die Einstellung zum Schwangerschaftsabbruch und zur Frau betreffend, werden als Kritikpunkte angeführt. Dementsprechend müssen verfassungs- und völkerrechtliche Schranken beachtet werden (Würdeschutz des toten Embryos bzw. Fetus, Persönlichkeitsschutz der betroffenen Eltern, Problematik der freien und informierten Zustimmung der Frau zur Verwendung des Embryos/Fetus zu Forschungszwecken in der besonderen seelischen und sozialen Not der Abtreibungssituation, Spende- und Experimentierverbot). Es sei nochmals darauf hingewiesen, dass beim heutigen Kenntnisstand zurzeit nicht sicher beurteilt werden kann, ob EG-Zellen möglicher- 201 weise allein auf Grund biomedizinisch-technischer Kriterien als Zell- und Gewebeersatz und als Alternative zu ES-Zellen ausscheiden. Aktuell gibt es in der Schweiz keine rechtlich zulässige Möglichkeit, ES- Zellen zu gewinnen. Nach geltendem Verfassungs- und Völkerrecht ist sowohl die gezielte Herstellung von Embryonen zu Forschungszwecken (und auch die anschließende Gewinnung von ES-Zellen) als auch die Gewinnung von embryonalen Stammzellen aus Embryonen, die über die Methode des "therapeutischen Klonens" erzeugt wurden, verboten. Unseres Erachtens ist auch der Import von Stammzellen, die aus solchen verfassungsrechtlich verpönten Verfahren stammen, rechtswidrig. Obwohl strittig, erscheint es höchstens möglich, durch eine noch zu erlassende Gesetzgebung die Gewinnung von ES-Zellen aus so genannten "überzähligen" Embryonen zulässig werden zu lassen. Die Entstehung dieser Embryonen wird in der Schweiz gesetzlich auf ein Minimum begrenzt. Dennoch gibt es in der Schweiz solche "überzähligen" Embryonen. Sie können aus folgenden Quellen stammen: • Verfahren der Fortpflanzungshilfe vor Inkrafttreten des Fortpflanzungsmedizingesetzes am 1.1.2001, als teilweise noch voll entwickelte Embryonen für die Herbeiführung einer Schwangerschaft über einen Zyklus hinaus aufbewahrt wurden. Ihre Zahl ist unbekannt; Schätzungen gehen Richtung Tausend. Diese Embryonen dürfen nur noch bis Ende 2003 aufbewahrt werden und sind dann, sofern gesetzlich nichts anderes verfügt wird, zu vernichten. • Entstehung augenscheinlich geschädigter Embryonen im Rahmen von Verfahren der Fortpflanzungshilfe, die ihre Übertragung in die Gebärmutter medizinisch nicht angezeigt erscheinen lassen. Diese "überzähligen" Embryonen kämen für eine Gewinnung von Stammzellen für therapeutische Zwecke auf Grund ihrer Schädigung nicht in Betracht. • Tod, Krankheit, Unfall oder Rücktritt der Frau vom Behandlungsverfahren der Fortpflanzungshilfe. • Import von Embryonen aus dem Ausland. Mögliche Regelungsoptionen für menschliche embryonale Stammzellen in der Schweiz Sofern die Forschung an menschlichen ES-Zellen in der Schweiz für essenziell erachtet wird, bestehen zwei Optionen. Zum einen könnte durch eine noch zu erlassende Bundesgesetzgebung die Gewinnung von menschlichen embryonalen Stammzellen aus "überzähligen" Embryonen für zulässig erklärt werden. Dies würde voraussetzen, dass der moralische Status von "überzähligen" Embryonen anders beurteilt würde als der von Embryonen in vitro. Die hierbei maßgeblichen Argumente und Positionen wurden ausführlich im Ethik-Kapitel dargelegt. Zudem dürfte es erforderlich sein, die Zulässigkeit an das Vorliegen bestimmter Voraussetzungen zu binden. Diese könnten beispielsweise umfassen 202 • Erzeugung der Embryonen ausschließlich durch in vitro-Fertilisation zum Zwecke der Herbeiführung einer Schwangerschaft, die jedoch aus Gründen, die nicht im Embryo selbst liegen, endgültig nicht mehr für diesen Zweck verwendet werden; • das Vorliegen der freien und informierten Zustimmung der Eltern des Embryos, dass dieser zur Stammzellgewinnung verwendet werden darf; • das Paar darf für seine Einwilligung für die Verwendung des Embryos zur Stammzellgewinnung keine finanziellen oder anderweitigen Vergünstigungen erhalten; • dass die Forschungsarbeiten, für die die gewonnenen Stammzellen eingesetzt werden sollen, hochrangigen Forschungszielen dienen; qualitativ hochwertig sind; die erforderlichen Voruntersuchungen durchgeführt worden sind; die erwarteten Ergebnisse nicht auch auf anderem Wege als mit menschlichen embryonalen Stammzellen erlangt werden können; durch eine unabhängige Ethikkommission befürwortet worden sind. • Überprüfung der Einhaltung dieser Kriterien durch eine Kontrollinstanz. Eine andere Option wäre, menschliche ES-Zellen aus anderen Ländern mit liberalerer Gesetzgebung zu importieren. Dies ließe sich damit begründen, dass ES-Zellen selbst ja als pluripotent gelten und damit keine Embryonen sind, so dass die Forschung an ES-Zellen selbst keine ethischen und rechtlichen Probleme aufzuwerfen scheint, sofern die Ziele klar definiert sind. Diese Option wirft jedoch zum einen die Frage der Doppelmoral auf. Zum anderen ist unseres Erachtens auch der Import von Stammzellen, die aus verfassungsrechtlich verpönten Verfahren stammen, rechtswidrig, also der Import von Stammzellen, die aus gezielt für Forschungszwecke gezeugten Embryonen gewonnen wurden, oder die auf dem Wege des "therapeut ischen Klonens" gewonnen wurden. Ein Import wäre demzufolge nur zulässig, wenn er an ähnliche Kriterien gebunden würde, wie sie oben für die Gewinnung von ESZellen aus "überzähligen" Embryonen skizziert wurden. Es ist aber zu fragen, inwieweit durch eine Nachfrage nach embryonalen Stammzellen, die von der Schweiz ausginge, im Ausland ein Anreiz zur verbrauchenden Embryonenforschung geschaffen würde. Eine Option, diesen Anreiz gering zu ha lten, bestünde in einer Stichtagsregelung. Danach dürften nur solche Stammzellen importiert werden, die bereits vor einem bestimmten Stichtag gewonnen worden wären. Dies würde jedoch implizieren, dass die zu diesem Stichtag bereits vorha ndenen menschlichen ES-Zell- Linien für die weitere Stammzellforschung ausreichen. Zwar stützt sich die Forschung an ES-Zellen der Maus weltweit nahezu ausschließlich auf nur 7-8 murine ES-Zell- Linien. Ob aber die Verwendung menschlicher embryonaler Stammzellen insbesondere für therapeutische Zwecke mit einer so geringen Zahl an Stammzell- Linien auskäme und ob die bereits etablierten ZellLinien die erforderlichen Eigenschaften aufweisen, ist zurzeit offen. 203 Forschung an adulten Stammzellen als ethisch und rechtlich weniger problematische Alternative Die genannten Optionen sind jedoch nur unter der Voraussetzung erwägenswert, dass die Forschung an menschlichen ES-Zellen zum jetzigen Zeitpunkt in der Schweiz für essenziell gehalten wird. Die Forschung an menschlichen embryonalen Stammzellen befindet sich zurzeit im Grundlagenstadium. Sie ist vor allem auf die Entwicklung von Verfahren zur Gewinnung dieser Stammzellen sowie auf die Erforschung der Mechanismen für die Vermehrung und Differenzierung der Stammzellen und ihre Steuerung ausgerichtet. Die therapeutische Anwendung von embryonalen Stammzellen des Menschen, das Hauptargument für die Verfolgung dieses ethisch wie rechtlich höchst problematischen Forschungszweigs, ist bislang rein hypothetisch. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass Zelltherapien – unabhängig vom verwendeten Zelltyp – bislang nur in Ausnahmefällen etablierte Therapien sind. Um die therapeutischen Zielsetzungen der Forschung mit embryonalen Stammzellen zu erreichen, werden daher vielfältige wissenschaftlich-technische Hürden zu überwinden sein, die nicht allein mit der Bereitstellung der menschlichen embryonalen Stammzellen lösbar sein werden. Zu diesen Hürden zählen: Weder für embryonale Stammzellen des Menschen noch der Maus ist es zurzeit möglich, die Zellen gezielt und vollständig zu therapeutisch nutzbaren Zellpräparaten zu differenzieren und aufzureinigen, in denen der gewünschte Zelltyp in reiner Form (d. h. ohne Verunreinigung durch andere differenzierte Zelltypen und durch nicht vollständig differenzierte Zellen) vorliegt. Dies ist jedoch essenzielle Voraussetzung für die Nutzung embryonaler Stammzellen im Rahmen einer Zelltherapie. Ebenfalls noch offen ist, inwieweit eine mögliche Tumorbildung durch embryonale Stammzellen kontrolliert werden kann, inwieweit eine Differenzierung zu nicht gewünschten Zelltypen in vivo vermieden werden kann und wie mögliche Infektionsrisiken durch Kultivierung von Stammzellen auf tierlichen Feeder layers zu bewerten und ggf. zu vermeiden sind. Zu den noch ungelösten Aspekte bei der Ausgestaltung des Zelltherapiekonzeptes zählen beispielsweise die technische Durchführung, der Ort der Transplantation, Zahl und Differenzierungsgrad der transpla ntierten Zellen und die Kontrolle der Abstoßung. Im Hinblick auf eine therapeutische Anwendung befinden sich Untersuchungen an menschlichen adulten Stammzellen derzeit in einem deutlich weiter fortgeschrittenen Stadium als die Forschung an menschlichen embryonalen Stammzellen. Klinisch werden menschliche adulte Stammzellen bereits heute innerhalb ihrer Gewebespezifität eingesetzt. Es ist Gegenstand der aktuellen Forschung auszuloten, inwieweit sie zur Transdifferenzierung und Reprogrammierung (Zurückverwandlung in ein pluripotentes Stadium) befähigt sind. Die Prozesse, die den Phänomenen der Transdifferenzierung und Reprogrammierung von gewebespezifischen Stammzellen zu Grunde liegen, sind im Detail noch weitgehend unbekannt. Es ist daher auch noch nicht möglich sie zu steuern. Gelänge dies, böten adulte menschliche Stamm- 204 zellen das Potenzial, die eingangs skizzierten Ziele der Stammzellforschung auf ethisch und rechtlich sehr viel weniger problematischen Wegen zu erreichen als mit menschlichen embryonalen Stammzellen. Unklar ist, inwieweit eine detaillierte Untersuchung der Mechanismen, die die Transdifferenzierung und Reprogrammierung steuern, an den adulten Stammzellen selbst erfolgen kann, oder ob man hierzu auf ES-Zellen zurückgreifen muss und wenn ja, ob dies zwingend menschliche ESZellen sein müssen, oder ob nicht auch ES-Zellen der Maus wesentliche Beiträge liefern könnten. 205 10. Literatur Ach, J. (2000): Moralische Aspekte der Embryonenforschung. In: Engels, E.-M.; BaduraLotter, G.; Schicktanz, S. (Hrsg.): Neue Perspektiven der Transplantationsmedizin in interdisziplinären Dialog. Baden-Baden: Nomos, S. 108-118 Ach, J.; Brudermüller, G.; Runtenberg, Ch. (Hrsg.) (1998): Hello Dolly? Über das Klonen. Frankfurt: Suhrkamp Ackermann, S. 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