Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen
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Arzneiverordnung in der Praxis THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 2. AUFLAGE 2000 Evidenz in der Medizin Die Wirksamkeit eines Arzneimittels bzw. einer therapeutischen Maßnahme kann nur dann als nachgewiesen gelten, wenn hierzu Belege, d. h. eine ausreichende »Evidenz«, aus validen klinischen Prüfungen vorliegen. In der Wertigkeit haben Nachweise zum Erreichen bedeutender therapeutischer Ziele wie Reduktion von Morbidität und Letalität Vorrang vor Surrogatparametern wie z. B. Senkung von LDL-Cholesterin oder Blutdruck. Der Wirksamkeitsnachweis sollte wichtigste Grundlage für eine therapeutische Entscheidung sein. Die Therapieempfehlungen versuchen daher, insbesondere mit den »Kategorien zur Evidenz« transpa- rent zu machen, für welchen Wirkstoff und für welche Indikation eine Wirksamkeit belegt ist. Ergebnisse epidemiologischer Untersuchungen können aber nur eine Grundlage der ärztlichen Therapieentscheidung sein, bei der eine Vielzahl individueller Gegebenheiten des einzelnen Patienten berücksichtigt werden muss. Hinzu kommt, dass es nicht für alle therapeutischen Maßnahmen Belege zur Wirksamkeit gibt bzw. geben kann. Auch für diese Situation finden sich in den Therapieempfehlungen Hinweise. Letztlich ist der Arzt hier gefordert, auf der Basis bislang vorliegender Kenntnisse und Erfahrungen das für den Patienten Richtige zu tun. Kategorien zur Evidenz Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt. Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt. Negative Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt. Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder schädigende Wirkung belegen. Dies kann begründet sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse. I N H A LT Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen Inhaltlich abgestimmt mit der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS) und der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. AVP-Sonderheft Therapieempfehlungen, 2. Auflage, April 2000 VORWORT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 GRUNDLAGEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Epidemiologische Bedeutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Vorbemerkungen zur Pathologie, Pathophysiologie und Klassifikation . . . 5 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 THERAPIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Indikationsstellung zur Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Therapieziel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Nichtmedikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Pharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Unerwünschte Wirkungen und deren Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Weiterführende therapeutische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 LITERATUR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 ANHANG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Zur Methodik der Leitlinienerstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 VORWORT Etwa 50–80 % aller Krebspatienten in fortgeschrittenem Stadium leiden an Schmerzen. Bei optimaler Behandlung kann bei etwa 90 % dieser Patienten eine Beseitigung oder zumindest eine Reduktion der Schmerzen auf ein erträgliches Maß erreicht werden. Diese große therapeutische Aufgabe ist trotz aller in den letzten Jahren erreichten Fortschritte durch spezialisierte Schmerztherapeuten allein nicht zu leisten, sondern bedarf der Kooperation mit dem Hausarzt. Die vorliegenden Therapieempfehlungen nach Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien sollen gerade dem niedergelassenen »Nicht-Spezialisten« den aktuellen Wissensstand zur Tumorschmerztherapie vermitteln und Anleitung zu einer Schmerzbehandlung unter Ausschöpfung aller Möglichkeiten, insbesondere einer ausreichenden Opioidversorgung, geben. 4 Die 1. Auflage dieser Therapieempfehlungen beruhte im Wesentlichen auf einem Leitlinienvorschlag (1), der von der »Arbeitsgruppe des Ärztlichen Sachverständigenbeirates für die Gesundheitsversorgung und Krankenversicherung« des Bundesministeriums für Gesundheit erstellt wurde. Die hier vorliegende 2. Auflage wurde aktualisiert und erheblich erweitert. Die neu eingeführten »Kategorien zur Evidenz« schaffen Transparenz, für welche pharmakotherapeutischen Maßnahmen die Wirksamkeit anhand klinischer Studien nachgewiesen werden konnte und für welche nur unzureichende Belege vorhanden sind. Gerade in der Tumorschmerztherapie zeigen sich jedoch die Limitierungen einer evidenzbasierten Medizin im engeren Sinne. Auch dort, wo stringente Nachweise der Wirksamkeit wünschenswert wären, stehen einem aussagekräftigen Studiendesign oft berechtigte ethische Einwände entgegen und erschweren die Klassifizierung der Evidenz (2). Dennoch kann auch für solche therapeutischen Situationen eine Empfehlung gegeben werden, da wir uns bewusst sind, dass die ärztliche Behandlung letztlich mehr ist als die Beachtung der Ergebnisse klinischer Studien (s. a. »Evidenz in der Medizin« 1. Umschlagseite). Dies entspricht auch dem Sackett’schen Tenor von der »bestmöglichen Evidenz«. Stark erweitert und konkretisiert wurden auch die Hinweise zur adjuvanten Therapie und der Behandlung mit Koanalgetika. Die Arzneimittelkommission verbindet mit der vorliegenden Publikation, wie bereits in der 1. Auflage, den Wunsch und die Hoffnung, dass diese Empfehlung in der Ärzteschaft und insbesondere unter den hausärztlich tätigen Kollegen weite Verbreitung und Akzeptanz finden und damit zu einer Verbesserung der Schmerzbehandlung Tumorkranker in Deutschland beitragen. Diese Therapieempfehlungen repräsentieren den Konsens der entsprechenden Fachmitglieder und allgemeinmedizinischen Kommissionsmitglieder und des Vorstandes der Arzneimittelkommission. Prof. Dr. med. R. Lasek Prof. Dr. med. B. Müller-Oerlinghausen (Vorsitzender) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1. Bundesministerium für Gesundheit: Therapeutische Versorgung von Patienten mit chronischen Kopf-, Rücken- und Tumorschmerzen – Vorschläge für Leitlinien, Bonn 1996. 2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: SIGN Guidelines – An introduction to SIGN methodology for the development of evidence-based clinical guidelines. SIGN Publication Number 39, 1999. Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft GRUNDLAGEN Epidemiologische Bedeutung Der umfassendste Überblick über die Häufigkeit von Tumorschmerzen stammt von Bonica1. 50 bis 70 % der Tumorpatienten mit fortgeschrittenen Stadien geben demnach Schmerzen an. Patienten mit Knochen- oder Bauchspeicheldrüsentumoren leiden dabei häufiger unter Schmerzen als Patienten mit Lymphomen oder Leukämien1 (Abbildung 1). Für Deutschland liegen derzeit weder Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz tumorbedingter Schmerzen vor, noch ist bekannt, welche Institutionen mit welchem Erfolg Tumorschmerzen behandeln. Schätzungen für Deutschland besagen, dass an einem Stichtag etwa 220.000 Menschen einen tumorschmerzbedingten Behandlungsbedarf haben2. Oberflächlich betrachtet scheint die Therapie von Tumorschmerzen sehr einfach zu sein. In 90 % der Fälle, heißt es, seien Schmerzen bei Tumorpatienten erfolgreich zu behandeln. Dieser hohe Prozentsatz gilt allerdings nur für besonders spezialisierte Schmerzzentren3. Aber auch mit einfachen Mitteln in der Hausarztpraxis lässt sich den meisten Tumorpatienten ausreichend durch Anwendung des WHO-Stufenschemas helfen. Die Erfolgsrate der Schmerztherapie bei Tumorpatienten mit Hilfe des WHOStufenplans hängt dabei im Wesentlichen von der Erfahrung der Therapeuten ab. Tumorschmerz ist ein sehr komplexes Problem, dessen Lösung durch eine spezifische kausale oder symptomatische Schmerztherapie zunächst einer gründlichen Ursachenanalyse bedarf. Vorbemerkungen zur Pathologie, Pathophysiologie und Klassifikation Durch Malignome hervorgerufene Schmerzen sind das Ergebnis verschiedener Ursachen, die sowohl einzeln als auch in Kombination auftreten. Grundsätzlich muss mit chronischen und akuten Schmerzen gerechnet werden. »Tumorschmerz« kann unabhängig vom Stadium des zugrundeliegenden Tumors auftreten, wobei die Schmerzprävalenz mit fortschreitender Erkrankung zunimmt. Man unterscheidet tumorbedingte, tumortherapiebedingte und tumorunabhängige Schmerzen (Tabelle 1). Tumorbedingte Schmerzen Schmerzen, die durch direkte Gewebeschädigung vom Tumor hervorgerufen werden, nehmen den Hauptanteil (60– 90 %) therapiebedürftiger Schmerzen Abbildung 1: Schmerzprävalenz (Mittelwerte) bei spezifischen Tumordiagnosen und Tumorlokalisationen (nach Bonica1) Diagnose Leukämie Lymphom Lunge Brust Leber/Galle Pankreas Knochenmetastase Sarkom Ösophagus 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Prävalenz in % Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft beim Erwachsenen ein (Tumorkompression, Tumorwachstum in Nerven, Freisetzung von Mediatoren, Veränderungen des Mikromilieus etc.). Bei der Mehrzahl der Tumorschmerzpatienten lassen sich organisch begründete Schmerzursachen feststellen4, jedoch werden bei vielen Patienten die somatisch ausgelösten Schmerzzustände durch psychologische Faktoren verstärkt bzw. unterhalten3. In einer Untersuchung an 276 Patienten waren bei 64 % bislang nicht diagnostizierte Schmerzursachen, zumeist Metastasen, festzustellen. Neurologische Diagnosen zeigten 36 % der Patienten. Aufgrund neuer Befunde erhielten 18 % der Patienten wieder eine kausale Therapie5. Nach Topographie, Schmerzqualität oder -mechanismus kann der tumorbedingte Schmerz weiter klassifiziert werden (Tabelle 2). In vielen Fällen ist der genaue Schmerzmechanismus jedoch nicht einzugrenzen. Neben Dauerschmerzen können auch schwer zu beherrschende einschießende Schmerzen vorhanden sein. Portenoy und Hagen6 charakterisieren diesen problematischen Schmerztyp beim Tumorpatienten als Durchbruchsschmerz (»breakthrough pain«, zeitweise Exazerbation von Schmerzen, die über einen stabilen Ruheschmerz bei einem Patienten auch unter dauernder Opioidtherapie auftreten können) oder als Belastungsschmerz (»incident pain«), der durch eine Aktion des Patienten, z. B. durch Bewegung, Schlucken, Wasserlassen, Defäkation oder Husten, induziert wird. Für diese Schmerzen sollte der Patient ein schnell wirksames Opioid als Bedarfsmedikation erhalten. Daneben werden Schmerzen genannt, die in der Literatur häufig unter »tumorassoziiert« aufgeführt werden. Dabei handelt es sich um akute und chronische Schmerzen, die oft im Zusammenhang mit Tumoren entstehen, wie die Herpes-zoster-Infektion bzw. die postzosterische Neuralgie. Durch Immobilisation können – gerade bei mangelnder Pflege – Dekubitalulzera auftreten, die ebenfalls Schmerzen verursachen. Tumortherapiebedingte Schmerzen Schmerzen durch die Tumortherapie, sowohl chronisch als auch akut. Zum Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 5 GRUNDLAGEN Beispiel hinterlassen chemotherapeutische Behandlungen mitunter schmerzhafte Polyneuropathien, aseptische Knochennekrosen oder Mukosaentzündungen. Aufgrund lokaler Bestrahlungen kann es zu Fibrosierungen von Nervenplexus kommen, die sich erst längere Zeit nach der Therapie bemerkbar machen. Tumorunabhängige oder nicht therapiebedingte Schmerzen Diagnostik Schmerzen, die unabhängig vom Tumor bestehen, sowohl chronisch als auch akut. Als behandlungsbedürftig einzustufen ist z. B. ein primärer Kopfschmerz wie die Migräne, die eine spezifische Therapie benötigt. Vor einer Diagnosestellung steht eine sorgfältige Anamnese, Sichtung der Vorbefunde und körperliche Untersuchung mit neurologischem Status. Inwieweit das Symptom Schmerz durch das Malignom selbst bedingt ist oder ob auch andere Schmerzursachen in Frage kommen, die nicht in direkter Beziehung mit dem Tumor stehen, kann differentialdiagnostisch allein von der Schmerzanamnese her nicht unterschieden werden. Das Ausmaß einer weitergehenden Diagnostik (z. B. Sonographie, CT, NMR, Szintigraphie, Angiographie) richtet sich nach dem Krankheitsstadium und dem Allgemeinzustand des Patienten. Das Auftreten bzw. die Verstärkung von Schmerzen bei einem bisher schmerzfreien bzw. -kontrollierten Tumorpatienten erfordert eine erneute Überprüfung der Schmerzdiagnose und muss immer an ein Fortschreiten des Tumorwachstums denken lassen. Darüber hinaus sollte bei dem vielschichtigen Bild akuter wie chronischer Tumorschmerzen eine psychosoziale Schmerzanamnese miterhoben werden. Dies ist vor allem dann zu berücksichtigen, wenn die somatische Erkrankung nicht allein die Schmerzintensität oder -qualität erklärt. Die Schmerzanamnese beinhaltet körperliche, soziale, psychosoziale und glaubensbedingte Faktoren7. Tabelle 1: Beispiele für Schmerzursachen und deren Häufigkeit (%) bei Tumorpatienten Tumorbedingt (60–90 %) • Knochen-/Weichteilinfiltration • Kompression und Infiltration von Nerven-, Blut- und Lymphgefäßen • Tumornekrose an Schleimhäuten mit Ulzeration und Perforation • Ausbildung eines Hirnödems • zusätzlich in 5–20 % (früher verwendeter Begriff: „tumorassoziiert“) • Paraneoplastisches Syndrom • Zosterneuralgie, Pilzinfektion • Venenthrombose • Dekubitus Therapiebedingt (10–25 %) • Operation (Nervenläsion, Vernarbung, Ödem, Muskelverspannung) • Radiatio (Fibrose, Neuropathie, Strahlenosteomyelitis, Mukositis) • Chemotherapie (Entzündung, Paravasat, Mukositis, Neuropathie) 6 Tumorunabhängig (3–10 %) • Migräne • Spannungskopfschmerz • Arthritis Tabelle 2: Klassifikation tumorbedingter Schmerzen Nozizeptorschmerz Somatischer Schmerz spitz, stechend, gut lokalisierbar, umschrieben • Knochen- und Periostschmerz helle, gut lokalisierbare Schmerzen, meist bei körperlicher Belastung und bei bestimmten Bewegungen • Weichteilschmerz Dauerschmerzen brennenden bis bohrenden Charakters oder plötzlich einschießende, blitzartige Schmerzattacken im Sinne einer Hyperästhesie; Beteiligung des sympathischen Nervensystems möglich • Ischämieschmerz Schmerzverstärkung bei Bewegung; bläulich-livide Verfärbung der Haut Viszeraler Schmerz dumpf, schlecht lokalisierbar, kolikartig Neuropathischer Schmerz (Dysästhesie, Allodynie, Hypo- oder Hyperästhesie, Hyperalgesie) • lanzinierender Schmerz spitz, hell, einschießend, attackenweise • brennender Dauerschmerz schlecht lokalisiert • sympathisch unterhaltener Schmerz oftmals nicht einem speziellen Innervationsgebiet zuzuordnen, vergesellschaftet mit trophischen Störungen Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft THERAPIE Indikationsstellung zur Therapie Jeder tumorbedingte Schmerz verpflichtet zur therapeutischen Intervention. Eine unterlassene Schmerztherapie erfüllt den Tatbestand der Körperverletzung8. Therapieziel Therapieziel ist Schmerzausschaltung, zumindest Schmerzreduktion, auf ein erträgliches Maß. Das ist bei etwa 90 % der Patienten erreichbar9. Das Ziel einer Schmerzfreiheit ist oft unrealistisch, sodass in kleinen Schritten Schmerzlinderung erreicht werden sollte. Schmerzlinderung in der Nacht, während Ruhephasen und schließlich bei Bewegungen sind einzelne Schritte. Bei schätzungsweise weniger als 50 % der Tumorpatienten dürfte heute dieses Therapieziel aber tatsächlich erreicht sein. Dass dieser Anteil nicht größer ist, liegt nicht allein an der Missachtung von Ursachenanalyse, Therapiestandards und Notwendigkeit einer umfassenden Therapie, sondern auch an der latenten Unterversorgung durch eine zu geringe Zahl erfahrener Therapeuten10 (Tabelle 3). Weitere Gründe für die unbefriedigende Situation sind: Patienten und deren Angehörige haben die gleichen Vorurteile gegenüber einer Schmerztherapie, speziell mit Opioiden, wie viele Therapeuten11. Dabei führen ärztliche Vorurteile und Wissensdefizite vermutlich dazu, dass auch Patienten Vorurteile gegenüber der Schmerztherapie haben. Es gibt Schmerzen, die trotz hochdosierter Medikamentengaben und anderer medizinischer wie z. B. chirurgischer Interventionen nicht auf ein erträgliches Niveau gesenkt werden können (z. B. einige Formen neuropathischer Schmerzen). Nicht alle Schmerzen lassen sich medikamentös beherrschen, speziell solche nicht, die durch psychische Variablen, wie Gefühle von Hilflosigkeit, Angst oder Depression, wesentlich beeinflusst werden. Im internationalen Vergleich nimmt die Bundesrepublik Deutschland beim legalen Morphinverbrauch einen der letzten Plätze ein12. Analysen aus dem Ausland zeigen, dass die Opioidverschreibung ansteigen kann, ohne dass der Opioidabusus zwangsläufig zunimmt13. Sinn des aus dem Jahre 1929 stammenden deutschen Betäubungsmittelgesetzes soll sein, die Bevölkerung vor suchtgefährdenden Arzneimitteln (»Suchtgiften«) zu schützen. Daneben soll gewährleistet werden, dass Betäubungsmittel nicht übermäßig verwendet werden, Patienten nicht abhängig gemacht werden und eine Abhängigkeit nicht auf Dauer unterstützt wird. Zusammen mit dem damit angestrebten Schutz der Bevölkerung wird offensichtlich auch ein vorurteilshaftes Denken aufgebaut, das die Versorgung der betroffenen Patienten behindert. Nichtmedikamentöse Therapie Allgemeine Maßnahmen Wenngleich die Einhaltung festgelegter Behandlungsstandards bei einer großen Zahl von Tumorpatienten Schmerzfreiheit oder zumindest Schmerzarmut erreicht, so darf nicht außer acht gelassen werden, dass Tumorpatienten darüber hinaus supportiver, verstehender, tröstender Begleitung auch im Glauben sowie sozialer Hilfen und zum Teil auch psychotherapeutischer Krisenintervention bedürfen. Dies gilt nicht allein für die Finalphase ihrer Erkrankung, sondern für den gesamten Verlauf des Tumorleidens. Tabelle 3: Wesentliche Ursachen der Unterversorgung von Tumorschmerzpatienten • • • • • • • • • • Schmerzdiagnose unkorrekt Schmerzintensität unterschätzt Dosierungsintervall zu lang Dosierung zu niedrig Bevorzugung schwacher Opioide Angst vor Toleranz und Entzug Angst vor Abhängigkeit BtMVV Kein Koanalgetikum eingesetzt Spezielles Verfahren nicht bedacht Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Psychosoziale Maßnahmen Neben psychoonkologischen Angeboten (z. B. patientenzentrierte Gesprächstherapie; stützende Gespräche: Partner- bzw. Familiengespräche) zur Krisenintervention bei bestehender auffälliger Diagnoseund/oder Krankheitsverarbeitung können gezielte Schmerzbewältigungstechniken, verhaltenstherapeutische Maßnahmen sowie Entspannungsverfahren eingesetzt werden. Natürlich ersetzen diese Therapien nicht eine suffiziente medikamentöse Schmerztherapie, die bei Tumorpatienten absoluten Vorrang hat. Pharmakotherapie Kausale Schmerztherapie Wo immer eine Beeinflussung des Tumors bzw. seiner Metastasen erreicht werden kann, ist dies in der Regel mit einer Minderung, im günstigsten Fall sogar dem Verschwinden der Schmerzen verbunden (gilt nicht für therapiebedingte Schmerzen). Dabei spielt das Ausmaß der Remission häufig eine untergeordnete Rolle. Auch schon der Wachstumsstillstand kann eine Schmerzlinderung bedingen. Bei einer bekannten Tumordiagnose müssen daher zunächst kausale Behandlungsmöglichkeiten wie Operation, Chemo-, Hormon-, Radioisotopen- oder Strahlentherapie in Betracht gezogen werden, die zu einer Beseitigung oder Verkleinerung des Tumors führen oder zumindest zur palliativen Therapie eingesetzt werden können. Natürlich ist die symptomatische Schmerztherapie nicht erst dann angezeigt, wenn kausale Behandlungsmöglichkeiten komplett ausgeschöpft sind. Häufig ist auch ein paralleles Vorgehen nötig und sinnvoll. Dies verpflichtet alle an der Therapie beteiligten Kollegen zu frühzeitigem interdisziplinären Zusammenarbeiten. So muss auch der Schmerztherapeut onkologische Therapiekonzepte überdenken. Symptomatische Schmerztherapie Bei der medikamentösen Tumorschmerztherapie zeigen sich sowohl die Notwendigkeit als auch die Grenzen der Evidenzbasierten Medizin (s. a. S. 2 »Evidenz in der Medizin«). Die Daten zur Evidenz, Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 7 THERAPIE d. h. Belege zur Wirksamkeit der medikamentösen Therapie von tumorbedingten Schmerzen anhand aussagefähiger klinischer Studien, sind im Vergleich zu anderen Gebieten der Arzneimitteltherapie recht lückenhaft. Die Ursache hierfür liegt an verständlichen ethischen Bedenken gegenüber Placebo-kontrollierten Untersuchungen bei Tumorpatienten. Andererseits sind pharmakologische Wirkungen der zum Einsatz kommenden Substanzen bekannt. Ergebnisse einzelner klinischer Studien zur Beeinflussung des Tumorschmerzes (s. u.) und Metaanalysen zur Opioidtherapie bei anderen chronischen Schmerzen14, 15 zeigen die Effizienz der Therapie. Nicht zuletzt ist die klinische Wirksamkeit für Arzt und Patient gleichermaßen offensichtlich (»evident«). Empfehlungen der WHO16 8 Zusammengefasst empfiehlt die WHO16, 17, 18 eine orale Therapie nach der Uhr nach Stufenplan individuell abgestimmt auf den Patienten Orale Therapie Der Patient bewahrt durch nichtinvasive Darreichungsformen wie die orale, aber auch die transdermale Applikation seine Unabhängigkeit, auch vom Therapeuten19. Die orale medikamentöse Applikationsform muss verlassen werden, wenn der Patient z. B. an unstillbarem Erbrechen leidet oder andere nicht therapierbare gastrointestinale Nebenwirkungen (Obstipation!) auftreten. Möglicherweise kann hier z. B. der Einsatz von Fentanyl-Pflastern sinnvoll sein (s. u.). »Nach der Uhr« Voraussetzung für eine wirksame Therapie ist der konsequente Einsatz der Medikamente »nach der Uhr«, d. h. der Applikationsrhythmus des verwendeten Präparates richtet sich nach dessen Wirkungsdauer. Hierdurch wird ein gleichmäßiger wirksamer Dosisspiegel aufrechterhalten, der bei stabilem Schmerzniveau das Wiederauftreten von Schmerzen verhindert (»Schmerzprophylaxe«). Retardierenden Präparaten ist in der Langzeitbehandlung von Tumorschmer- Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 zen der Vorzug zu geben, weil eine zweioder dreimal tägliche Einnahme eines Medikamentes für den Patienten natürlich wesentlich einfacher ist als eine sechsmal tägliche Einnahme eines nicht retardierten Präparates. Retardierte Präparate stellen durch die geringere Einnahmefrequenz auch einen ungestörten Nachtschlaf sicher. Stufenplan Der Stufenplan der WHO schlägt eine Aufeinanderfolge verschiedener Behandlungen vor, die im jeweiligen Fall den individuellen Bedürfnissen und Begleiterkrankungen (s. a. Tabelle 6) des Patienten angepasst werden müssen. Danach sind drei Stufen vorgesehen: Stufe I ein Nicht-Opioid-Analgetikum, z. B. Acetylsalicylsäure, ± Adjuvans Stufe II ein schwach wirkendes Opioid (nicht unter BtMVV), z. B. Codein, ± NichtOpioid-Analgetikum, ± Adjuvans Stufe III ein stark wirkendes Opioid (BtMVV), z. B. Morphin, ± Nicht-Opioid-Analgetikum, ± Adjuvans Mit diesem einfachen Schema, das im Wesentlichen aus der effektiven Anwendung von nur drei Wirkstoffgruppen besteht, lassen sich die meisten Tumorschmerzen ausreichend behandeln (Abbildung 2). Die Empfehlungen der WHO wurden in mehreren, z. T. von der WHO geförder- ten Untersuchungen validiert9, 10, 20, 21, 22. Auch hier zeigen sich methodische Limitierungen23, auf die bereits oben im Zusammenhang mit der evidenzbasierten Bewertung einzelner therapeutischer Interventionen bei der Tumorschmerztherapie hingewiesen wurde. Dennoch können die Studien zeigen, dass die meisten Patienten bereits eine Woche nach Behandlungsbeginn eine deutliche Schmerzreduktion erfahren10, 21, 22 und bei etwa 70–100 % aller Patienten ein ausreichender therapeutischer Erfolg erzielt werden kann10, 20, 21, 22. In einer umfangreichen deutschen Studie22 wurde bei 76 % aller Patienten ein guter, bei 12 % ein ausreichender, bei 12 % ein unzureichender Erfolg der analgetischen Therapie beschrieben. Die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erarbeiteten Grundregeln zur Therapie von Tumorschmerzen16 werden daher zu Recht allgemein akzeptiert und empfohlen10, 24, 25, 26. Sie haben wesentlich zur Akzeptanz und Verbreitung einer einfachen und wirksamen Schmerztherapie beigetragen. In wenigen ausgesuchten Krankheitsfällen sollte vor dem Einsatz des WHOStufenplans die Anwendung von Nervenblockaden (Regionalanästhesie, neurolytische Blockaden) durch einen Arzt mit entsprechender schmerztherapeutischer Ausbildung geprüft werden. Nach einer erfolgreichen Probeblockade mit einem Lokalanästhetikum kann nach eingehender Aufklärung des Patienten eine Neurolyse der entsprechenden Nerven oder Abbildung 2: Stufenschema der WHO zur Tumorschmerztherapie Stufe III: stark wirksames Opioid ± Nicht-Opioid-Analgetikum ± Adjuvans Stufe II: schwach wirksames Opioid ± Nicht-Opioid-Analgetikum ± Adjuvans Stufe I: Nicht-Opioid-Analgetikum ± Adjuvans Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft THERAPIE Tabelle 4: Beispiele für Analgetika (orale Darreichungsform), die sich zur Therapie nach Stufenplan eignen sowie wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und Arzneimittelinteraktionen (IA). pk: pharmakokinetische IA, pd: pharmakodynamische IA. Beachte: Die Verordnung der Stufe 1-Präparate sollte in fixen Dosierungen erfolgen. Die Opioide der Stufe 2 sollten nicht oberhalb der angegebenen Dosis eingesetzt werden. Opioide der Stufe 3 müssen individuell titriert werden und können im Einzelfall die angegebenen Dosierungen weit überschreiten. Wirkstoff Tagesdosierung (mg) Wirkungsdauer (h) Wichtige UAW/IA Stufe I nach WHO Paracetamol 4–6 x 500–1.000 4–6 UAW: Bronchospasmus (»Analgetika-Asthma«), toxische Hepatitis (bei Dosierung von > 8–10 g/die) IA: Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Alkoholmissbrauch: verstärkte Leberschädigung (pk); Wirkungsverstärkung von oralen Antikoagulanzien möglich (pk), Zidovudin: Neutropenie Acetylsalicylsäure Ibuprofen retard Naproxen Diclofenac retard 4–6 x 500–1.000 2 x 800 2 x 500 2 x 50–150 4–6 12 12 12 UAW: Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Ulzera, Bronchospasmus und anaphylaktischer Schock (Analgetika-Intoleranz), Transaminasenanstieg, Kreatininanstieg, Nierenversagen, Blutdruckanstieg, Blutbildstörung, Ödeme IA: Antikoagulanzien: Wirkungsverstärkung (pd), Kortikoide, Alkohol: erhöhtes Blutungsrisiko (pd), Digoxin, Lithium, orale Antidiabetika, Methotrexat, Valproinsäure: Wirkungsverstärkung (pk); Diuretika, Antihypertonika: Wirkungsabschwächung (pd); Kombination mit ACE-Hemmern: erhöhte Gefahr einer Nierenfunktionsstörung (pd) Metamizol 4–6 x 500–1.000 4–6 UAW: Blutdruckabfall, Leukopenie, Agranulozytose, anaphylaktischer Schock (bei schneller i. v.-Gabe, extrem selten bei oraler Gabe) IA: Ciclosporin: Wirkungsabnahme (pk) Stufe II nach WHO Dihydrocodein retard 2–3 x 60–180 8–12 UAW: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Sedie- Tramadol retard 2–3 x 100–300 8–12 rung, Allergien, Blutdruckabfall, Cave: Kumulation Tilidin-Naloxon retard 2–3 x 100–200 (bezogen auf Tilidin) 8–12 IA: Sedativa, Droperidol, Alkohol: verstärkte Sedierung bzw. Atemdepression (pd); Stufe III nach WHO Morphin Morphin retard Morphin retard II Buprenorphin Fentanyl TTS Oxycodon retard Hydromorphon retard SSRI, trizyklische Antidepressiva; MAO6 x 5–500 2–3 x 10–500 1–2 x 20–500 3–4 x 0,2–1,2 0,6–12 (transdermal!) 2–3 x 10–400 2–3 x 4–200 4 8–12 12–24 6–8 48–72 8–12 8–12 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Hemmer: Krämpfe, Halluzinationen, Beeinträchtigung der Herz-Kreislauffunktion (pd), Carbamazepin: verringerte Analgesie (pk), Muskelrelaxanzien: Wirkungsverstärkung (pd) Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 9 THERAPIE Nervenwurzeln erfolgen (geeignete Indikationen: z. B. Pankreaskopfkarzinom: Neurolyse des Plexus coeliacus; Rektumkarzinom mit perianal begrenzten Schmerzen: intrathekale Neurolyse S3-S5). Sollte die Effektivität des WHOStufenschemas bei einigen wenigen Patienten, z. B. aufgrund exazerbierender Schmerzen, an ihre Grenzen stoßen, ist der Einsatz epiduraler, intrathekaler oder intraventrikulärer Applikation von Opioiden, ggf. in Kombination mit Lokalanästhetika oder Adjuvanzien (z. B. Clonidin), in Erwägung zu ziehen. Stufe I nach WHO: Nicht-Opioid-Analgetika An der Basis des WHO-Stufenschemas stehen Nicht-Opioid-Analgetika. Die WHO nennt als Standardsubstanz Acetylsalicylsäure, als Alternativen kommen Paracetamol, Metamizol oder andere nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) in Frage. Die Tagesdosierungen (Tabelle 4) sollten dabei auf 4–6 Einzelgaben nach Zeitschema verteilt werden. 10 Paracetamol Paracetamol kann alternativ zur Acetylsalicylsäure eingesetzt werden. Es ist jedoch wegen der fehlenden antiphlogistischen Wirkung bei Knochen- und Weichteilschmerzen kaum wirksam. Die gefürchtete Lebertoxizität tritt erst bei Dosierungen über 8–10 g/die auf. Bei Alkoholabusus oder eingeschränkter Leberfunktion (ausgeprägte Metastasen) ist jedoch schon bei niedrigeren Dosierungen mit toxischen Leberreaktionen zu rechnen. Für Paracetamol liegt bislang kein hinreichender Nachweis der Wirksamkeit bei Tumorschmerz aus klinischen Studien vor27, 28. Metamizol Neben seiner analgetischen Wirkung verfügt Metamizol über gute spasmolytische Effekte. Das Agranulozytoserisiko von Metamizol unterliegt z. Zt. einer erneuten Bewertung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte im Rahmen eines Stufenplanverfahrens nach Stufe I. Eine doppelblinde randomisierte Studie mit einem Vergleich von Metamizol versus Morphin weist auf die Wirksamkeit von Metamizol bei Tumorschmerz hin29. Nichtsteroidale Antirheumatika/ Antiphlogistika (NSAR) NSAR sind bei Knochenmetastasen gut wirksam, haben allerdings den Nachteil gastrointestinaler Nebenwirkungen bei Langzeittherapie. Die Wirksamkeit nichtsteroidaler Antirheumatika bei Tumorschmerzen kann anhand der Ergebnisse mehrerer klinischer Prüfungen als belegt gelten25, 27, 30, 31, 32, 33, 34. Dabei lassen sich wie auch bei Untersuchungen in anderen Indikationen keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den einzelnen NSAR erkennen27, 35. Mehrere Untersuchungen zeigen einen »Opioid-sparenden Effekt« unter NSAR-Medikation30, 36, 37. Tabelle 5: Patienten mit besonders hohem Risiko unter NSAR-Therapie46 gastrointestinale Komplikationen: • > 65/70 Jahre • bekannte Ulkuskrankheit • gastrointestinale Blutungen in der Anamnese • Corticosteroidtherapie Störungen der Nierenfunktion: • > 65/70 Jahre • vorbestehende Nierenerkrankung • arterielle Hypertonie • Herzinsuffizienz • Komedikation mit Diuretika oder ACE-Hemmern • Flüssigkeitsdefizit Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 Dieser Effekt kann als Beleg der Wirksamkeit von NSAR in dieser Indikation gedeutet werden. Die klinische Bedeutung eines »Opioid-sparenden Effektes« erscheint jedoch eher gering, da Opioide im Vergleich zu NSAR eine günstigere Wirkungs-/Nebenwirkungsrelation bei Langzeittherapie besitzen. NSAR können Opioide nicht ersetzen. Für die spezielle Wirksamkeit von NSAR bei Knochenschmerzen sind keine Belege aus kontrollierten Untersuchungen vorhanden35. Da gute klinische Erfahrungen zum Einsatz von NSAR bei Knochen- und Weichteilschmerzen vorliegen, können NSAR in dieser Indikation jedoch trotz schlechter Datenlage empfohlen werden. Nichtsteroidale Antirheumatika verfügen über ein erhebliches Nebenwirkungs- und Interaktionspotential (Tabellen 4, 5 und 6). Zu beachten ist das häufigere Auftreten von gastrointestinalen und renalen Nebenwirkungen der NSAR im höheren Lebensalter38, 39, 40, 41, 42, 43. Untersuchungen zeigen, dass bei über 65-Jährigen 20–30 % aller Krankenhausaufnahmen und Todesfälle durch peptische Ulzera auf eine Behandlung mit NSAR zurückzuführen sind40, 43, 44. Bei einer Therapie mit NSAR, aber ggf. auch unter Paracetamolgabe45, ist die Gefahr einer Wirkungsverstärkung von gleichzeitig verordneten oralen Antikoagulanzien zu beachten. Bei sonst weitgehend vergleichbaren Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR weisen aussagefähige epidemiologische Untersuchungen dennoch auf eine differentielle gastrointestinale Toxizität dieser Substanzen hin. Bestimmte NSAR, wie z. B. Ibuprofen und Diclofenac, zeigen dabei ein deutlich geringeres gastrointestinales Blutungsrisiko als z. B. Azapropazon oder Piroxicam47, 48, 49, 50, 51, 52, 53. Neuere spezifische COX-2-Hemmer (Rofecoxib, Celecoxib), die weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als konventionelle NSAR aufweisen sollen, sind lediglich für die Indikationen Arthrose bzw. Arthrose und rheumatoide Arthritis zugelassen. Bei Patienten mit der Notwendigkeit einer NSAR-Behandlung, aber einem Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft THERAPIE hohen Risiko für gastrointestinale Komplikationen (Tabelle 5) kann die prophylaktische Gabe des Protonenpumpenhemmers Omeprazol (20 mg/die) oder die von Misoprostol (4 x 200 µg/die) erwogen werden. Die Gabe von Misoprostol führt häufig zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Diarrhoe und Bauchschmerzen. In der Prophylaxe des NSARinduzierten Ulcus ventriculi ist Misoprostol genauso wirksam wie Omeprazol, während Omeprazol in der Prophylaxe des Duodenalulkus sogar überlegen ist54, 55, 56. Als eindeutig dem Omeprazol unterlegen sowohl in der Heilung von unter NSAR aufgetretenen Ulzera als auch in der Prophylaxe gegen diese Ulzerationen haben sich H2-Rezeptorenblocker wie z. B. Ranitidin gezeigt57. Antazida eignen sich nicht zur Ulkusprophylaxe bei NSARTherapie58, 59, 60. Eine parenterale Gabe von NSAR bringt keinerlei Vorteile61. Sie ist aber mit potentiell gefährlichen Nebenwirkungen, wie z. B. dem Auftreten eines anaphylaktischen Schocks, belastet62. Zubereitungen von NSAR in Form von Brausetabletten sind oft für die Patienten besser einzunehmen als Tabletten und werden vielfach auch besser resorbiert. Stufe II nach WHO: Schwach wirkende Opioid-Analgetika Wenn durch Nicht-Opioid-Analgetika allein keine ausreichende Schmerzreduktion erreicht wird, werden diese Analgetika mit schwachen Opioiden (s. Tabelle 4) kombiniert, d. h. die Substanzen werden nicht gegeneinander ausgetauscht, sondern gemeinsam eingesetzt. Die schwach wirkenden OpioidAnalgetika unterliegen in Deutschland nicht der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV). Für die Langzeittherapie sind prinzipiell Retardpräparate zu bevorzugen. Zu einigen schwach wirkenden Opioid-Analgetika, wie z. B. für Codein63, 64, 65, 66, 67 oder Tramadol68, 69, 70, 71, liegen Untersuchungen in der Tumorschmerztherapie vor, die gemeinsam mit Ergebnissen aus der Behandlung anderer chronischer Schmerzzustände14 weitgehend als Beleg ihrer Wirksamkeit betrachtet werden können19. Umfassende Vergleichsuntersuchungen, die Vorteile einzelner Substanzen belegen, liegen nicht vor. Die Auswahl des Opioids richtet sich daher nach den individuellen Vorerkrankungen des Patienten. Ein Patient, der vor der Opioidtherapie bereits an Obstipation leidet, sollte z. B. eher mit Tilidin-Naloxon (retard) behandelt werden als mit Dihydrocodein (retard), das eine starke Verstopfung hervorruft. Allerdings fehlen auch hier vergleichende Studien mit dem Zielkriterium »Obstipation«. Schwache Opioide werden so lange gegeben, wie die von ihnen bewirkte Schmerzreduktion ausreicht. Allerdings sind aus der Literatur keine verlässlichen Angaben zu Übergangs- bzw. Maximaldosierungen beim Wechsel von schwachen auf starke Opioide oder Angaben zu Langzeiteffekten bei höherer Dosierung schwacher Opioid-Analgetika zu erhalten. Es ist aber zu vermuten, dass der rechtzeitige Einsatz starker Opioide bei diesen bestehenden Unsicherheiten unnötig lange hinausgezögert wird. Da Untersuchungen in Deutschland zeigten, dass 21 % der Patienten eine Kombinationsbehandlung mit schwachen und starken Opioiden erhielten22, erscheint es auch notwendig, darauf hinzuweisen, dass sich eine derartige Kombination weder pharmakologisch noch durch Ergebnisse klinischer Studien begründen lässt. Die WHO nennt als wichtigen Vertreter aus der Gruppe der schwach wirksamen Opioide zuerst das Codein. Dihydrocodein ist ein halbsynthetisches Derivat des Codeins, ebenfalls nur kurz wirksam, verfügt aber über etwa die 2–3fache Wirkungsstärke. In Deutschland ist kein zur Schmerztherapie zugelassenes retardiertes Codein-Monopräparat im Handel, sodass nichtretardierte Darreichungsformen alle vier Stunden eingenommen werden müssen, um das o. a. Prinzip der »Schmerzprophylaxe« einzuhalten. Daher erscheint der Einsatz von Codein wenig sinnvoll. Retardierte Darreichungsformen von z. B. Dihydrocodein (Wirkungsdauer von 8–12 Stunden) sind deshalb schon aufgrund der besseren Einnahmecompliance zu bevorzugen. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Die Retardform von Tramadol erlaubt eine Applikation alle 6–12 Stunden, obwohl für die Wirkungsdauer keine Belege vorliegen. Wegen seiner überwiegend renalen Elimination kann es im höheren Lebensalter zur Akkumulation von Metaboliten kommen, die eine Dosisreduktion erforderlich macht72. Die Kombination von Tilidin und Naloxon liegt seit 1998 als retardierende Darreichungsform vor, die eine 2–3-mal tägliche Gabe gestattet. Das ebenfalls von der WHO empfohlene Dextropropoxyphen erhielt im Rahmen der Aufbereitung vom ehemaligen Bundesgesundheitsamt eine Negativmonographie, die sich allerdings hauptsächlich auf Daten zur nichtretardierten Darreichungsform stützt. In Deutschland ist Dextropropoxyphen nur in einer Retardform erhältlich. Stufe III nach WHO: Stark wirkende Opioid-Analgetika Für die starken Opioid-Analgetika, vor allem für Morphin, liegen bei Tumorschmerzen klinische Prüfungen vor, die als Beleg der Wirksamkeit akzeptiert werden können21, auch wenn zumeist keine Vergleiche gegen Placebo, sondern nur gegen andere Analgetika bzw. andere Darreichungsformen zur Verfügung stehen33, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 . Diese Befunde werden gestützt durch klinische, z. T. placebokontrollierte Studien zu anderen chronischen Schmerzen15, 89. Stark wirkende Opioid-Analgetika sind die Hauptstütze der Therapie mittelstarker oder starker Tumorschmerzen. Sie unterliegen der BtMVV. Sollte der Schmerz mit der Kombination von Nicht-OpioidAnalgetika und schwachen Opioiden nicht ausreichend beherrschbar sein, kombiniert man in der dritten Stufe des WHO-Stufenschemas das Nicht-OpioidAnalgetikum mit einem starken Opioid. Reine µ-Agonisten, wie z. B. Morphin, Methadon, Oxycodon, Fentanyl, haben den Vorteil einer starken analgetischen Wirkung, ohne dass ihre Wirkung bei Dosissteigerung begrenzt wird (»ceiling effect«). Von den Partialagonisten kann das Buprenorphin aufgrund seiner überwiegenden µ-agonistischen Wirkung in der Tumorschmerz- Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 11 THERAPIE therapie eingesetzt werden, obwohl auch hier mit einem »ceiling effect« gerechnet werden muss. Morphin als Referenzsubstanz ist in einer Vielzahl von Darreichungsformen verfügbar, pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften sind gut bekannt, und zudem ist es kostengünstig. Es ist bei oraler Gabe wirksam und sollte, wenn immer möglich, auch oral appliziert werden. Ergebnisse mehrerer vergleichender Untersuchungen zeigen, dass mit retardierenden Darreichungsformen von Morphin oder anderen stark wirkenden Opioiden eine vergleichbare Wirksamkeit und Nebenwirkungshäufigkeit wie mit nichtretardierenden Darreichungsformen erzielt werden kann73, 74, 75, 76, 77, 80, 83, 84, 88, 90, 91, 92, 93. 12 Aufgrund der komfortableren Einnahmeintervalle, mit denen z. B. eine Unterbrechung des Nachtschlafes wegen Tabletteneinnahme verhindert werden kann und der insbesondere bei ambulanten Patienten besseren Compliance94, ist Morphin, wie auch alle anderen Opioide, zur Behandlung des Dauerschmerzes bevorzugt in retardierter Darreichungsform einzusetzen. Dabei ist darauf zu achten, dass Retardpräparate nicht geteilt werden sollten. Lediglich bei Durchbruchsschmerzen oder in der initialen Titrationsphase sind kurzwirksame Opioide indiziert. Für Patienten mit Schluckstörungen oder enteralen Sonden stehen auch Retardpräparate in Granulatform zur Verfügung. Falls Patienten nicht in der Lage sind, Morphin in oraler Darreichungsform zu sich zu nehmen, stehen Alternativen zur Verfügung (s. Tabelle 7, s. »Alternative Darreichungsformen«). In der Regel lassen sich drei Viertel aller Tumorschmerzpatienten mit Tagesdosierungen bis 250 mg Morphin ausreichend analgetisch behandeln; die notwendigen Dosierungen pro Tag können aber auch weit höher liegen (bis 8 g/die). In unterschiedlichen Studien fanden sich mittlere Tagesdosierungen zwischen 80 und 400 mg. Die WHO gibt als Alternative zum Morphin z. B. Pethidin an, das jedoch nur eine kurze Wirkungsdauer und zudem einen toxischen Metaboliten Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 besitzt. Levomethadon hat den Nachteil einer sehr variablen Wirkungsdauer. In der Praxis haben sich langwirkende Opioide, wie retardierte Morphintabletten mit 8–12 Stunden Wirkungsdauer oder Buprenorphin-Sublingualtabletten mit 6–8 Stunden Wirkungsdauer, bewährt. Bei allen Opioiden können die erforderlichen Tagesdosierungen individuell sehr unterschiedlich sein (Tabelle 4). In Deutschland können jetzt alternativ auch orales retardiertes Oxycodon oder Hydromorphon eingesetzt werden. Eine prinzipielle Überlegenheit dieser Substanzen im Vergleich zu den bewährten Medikamenten besteht nicht. Jedoch eröffnet die größere Palette von für die Tumorschmerztherapie geeigneten starken Opioiden die Möglichkeit, die orale Therapie weiterzuführen, wenn bei Morphin einmal nicht beherrschbare Nebenwirkungen auftreten sollten. Transdermales Fentanyl wird in Deutschland seit 1995 in der Tumorschmerztherapie eingesetzt. Die träge Kinetik setzt jedoch einige Erfahrung mit der Substanz und der Applikationsform voraus95. Während sich die Häufigkeit der typischen Opioid-Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Müdigkeit meist nicht von der Therapie mit anderen Opioiden unterscheidet, finden sich Hinweise, dass die Obstipation unter transdermaler Therapie geringer ausgeprägt sein könnte78, 96. Die Einstellung auf das Pflaster kann jetzt ambulant erfolgen. Eine effektive Langzeittherapie ist möglich. Bei der Umstel- Tabelle 6: Empfehlungen zur Therapie mit Analgetika bei Leber- und Niereninsuffizienz, ergänzt und vereinfacht nach Tegeder, Lötsch und Geißlinger98 Wirkstoff Leberinsuffizienz Niereninsuffizienz vermeiden Ibuprofen retard Naproxen Diclofenac retard Keine Gabe bei schwerer Leberinsuffizienz Normale Dosis Dosisreduktion NSAR Analgetika Paracetamol anderes Analgetikum Metamizol Dosisreduktion Dosisreduktion bei stark reduzierter Nierenfunktion Dosisreduktion Stufe II nach WHO Opioide, schwach wirkend Codein Dihydrocodein Tramadol Kombination: Tilidin und Naloxon vermeiden Keine Daten! Dosisreduktion Dosisreduktion Dosisreduktion Dosisreduktion bei schwerer Leberinsuffizienz anderes Analgetikum Normale Dosis Dosisreduktion Keine Daten! Normale Dosis Dosisreduktion Normale Dosis Häufige Kontrollen, Alternative erwägen! Dosisreduktion Dosisreduktion Stufe I nach WHO NSAR Acetylsalicylsäure Stufe III nach WHO Opioide, stark wirkend Morphin Buprenorphin Fentanyl Oxycodon Hydromorphon Dosisreduktion evtl. Dosisreduktion bei schwerer Leberinsuffizienz vermeiden vermeiden vermeiden Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft THERAPIE lung auf transdermales Fentanyl hat sich eine Umrechnung der Tagesdosis von 100 mg Morphin zu 1 mg Fentanyl bewährt. Daneben sollten folgende Punkte zur ambulanten Einstellung auf transdermales Fentanyl beachtet werden97: 1. Aufkleben des Pflasters morgens (nicht teilen!) Letzte Einnahme des oralen Opioids mit der 1. Pflasterapplikation 1. Applikation und 1. Pflasterwechsel unter ärztlicher Anleitung Pflasterwechsel alle 3 Tage (nie unter 2 Tagen !) Jeweiliger Wechsel der Applikationsstelle Zusatzmedikation bei Schmerzspitzen: nichtretardiertes Opioid Einsatz entsprechend der Leitlinien der WHO (Stufe III) (also: Kombination mit Nicht-Opioid-Analgetikum bzw. Koanalgetika) bei Überdosis: Entfernung des Pflasters und Überwachung des Patienten für 24 Stunden (Medikamentendepot in der Haut) Unerwünschte Wirkungen und deren Behandlung Das Nebenwirkungsspektrum der Opioide (Tabelle 4) ist weitgehend vergleichbar, wobei jedoch einzelne Nebenwirkungen unterschiedlich stark ausgeprägt sein können, wie z. B. das stärkere Auftreten von Übelkeit bei Tramadol oder Obstipation bei Dihydrocodein. zinationen in einzelnen Fällen auch Neuroleptika, angezeigt. Kontrollierte klinische Studien liegen hierzu nicht vor. Adjuvanzien (Laxanzien, Antiemetika) Erste Daten zeigen, dass eine Opioidtherapie die sensomotorische Leistungsfähigkeit nicht bei jedem Patienten beeinflussen muss und Patienten unter stabiler Therapie und stabilem Allgemeinzustand fahrtüchtig sein können100, 101. Die Leistungsfähigkeit ist jedoch für jeden einzelnen Patienten individuell zu beurteilen. Zur weiteren Absicherung empfiehlt sich ein Vertrag, ggf. mit dem Zusatz »Fahrtüchtigkeit«, der vor der Opioidtherapie abgeschlossen wird und in dem sich Patient und Arzt zur Einhaltung der vereinbarten Regeln für eine chronische Opioidtherapie verpflichten. Die Atemdepression stellt keine Nebenwirkung bei regelrechter Tumorschmerztherapie mit Opioiden dar. Sie ist ein nahezu ausschließliches Problem der Akutschmerztherapie. Eine sich unter der Opioidtherapie entwickelnde physische Toleranz kann sich auf der Basis genetischer, pharmakokinetischer, pharmakodynamischer oder erlernter Mechanismen entwickeln und ist nicht gleichbedeutend mit einer psychischen Abhängigkeit. Eine physische Abhängigkeit, die durch Entzugssymptome bei Absetzen des Opioids gekennzeichnet ist, kann unter Opioiden wie auch bei vielen anderen Wirkstoffen auftreten. Eine psychische Abhängigkeit ist bei korrekter Therapie im Sinne einer Schmerzprophylaxe eine ausgesprochene Rarität (0,03 %)102. Mit einer Obstipation ist bei jeder Opioidtherapie, ob mit schwachen oder starken Opioiden, zu rechnen. Sie bleibt über den gesamten Therapiezeitraum erhalten und nimmt sogar eher noch zu. Daher sind, obwohl leider hinreichende Belege aus klinischen Prüfungen zu Auswahl und Dosierung von Laxanzien fehlen99, mit Therapiebeginn prophylaktisch abführende Maßnahmen angezeigt. Diätetische Maßnahmen (ausreichend Flüssigkeit) allein reichen häufig nicht aus, sodass der regelmäßige Einsatz von Laxanzien indiziert ist (z. B. Natriumpicosulfat, Bisacodyl, Anthrachinone, Lactulose, Sennoside, ggf. in Kombination mit Suppositorien oder Klistieren). Bei einer Opioidtherapie lassen initial auftretende Nebenwirkungen wie Sedierung, Übelkeit und Erbrechen unter stabiler Therapie meist innerhalb weniger Tage oder Wochen von selbst nach. Gegen meist passager auftretende opioidbedingte Übelkeit und Erbrechen sind Dopaminantagonisten, wie Metoclopramid oder Domperidon, bei starkem Erbrechen, Agitiertheit oder Hallu- Tabelle 7: Äquivalenzdosierungen starker oraler Opioide (nach Stufe III WHO): Morphin Tagesdosis Dosisbeispiel/Tag 60 mg 3 x 20 mg (retardiert I) 1 x 60 mg (retardiert II) Alternativen zur oralen Verabreichungsform von Morphin: rektal 60 mg 6 x 10 mg s. c. 20 mg 6 x 3 mg i. v. 20 mg 6 x 3 mg epidural 6 mg 3 x 2 mg intrathekal 0,6 mg 3 x 0,2 mg Oxycodon Hydromorphon 40–60 mg 8–12 mg 2–3 x 20 mg (retardiert) 2–3 x 4 mg (retardiert) Äquivalenzdosierungen bei alternativen Applikationsformen: Buprenorphin sublingual 1,2 mg 3 x 0,4 mg Fentanyl transdermal 0,6 mg 25 µg/h für 48–72 Std. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Zusätzliche Therapie: Koanalgetika Die WHO empfiehlt sog. adjuvante Medikamente bei speziellen Schmerzcharakteristika, bei Begleitsymptomen oder Nebenwirkungen der Medikamente des Stufenplans, wie sie Tumorpatienten aufweisen können. Dabei ist ausdrücklich zu berücksichtigen, dass es sich nicht um Medikamente handelt, deren ursprünglicher Zweck die Schmerzreduktion darstellt. Die Bedeutung dieser Medikation unterstreicht, dass bereits im Anfangsstadium bei 26 %, im Terminalstadium bei 38 % aller Patienten adjuvante Wirkstoffe verordnet wurden22. Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 13 THERAPIE Tabelle 8: Wirkstoffe zur Therapie neuropathischer Schmerzen oder Schmerzen durch Nervenkompression (Auswahl) sowie wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und Arzneimittelinteraktionen (IA), pk: pharmakokinetische IA, pd: pharmakodynamische IA Wirkstoff/-gruppe Startdosis Höchstdosis (mg/Tag) (mg/Tag) Wichtige UAW/IA Trizyklische Antidepressiva (neuropathische Schmerzen) Amitriptylin 10–25 (zur Nacht) selten > 150 UAW: Sedierung, anticholinerge Wirkung (Mund- Doxepin 10–25 (zur Nacht) selten > 150 trockenheit, Akkomodationsstörungen, Clomipramin 2 x 10 (tagsüber) selten > 150 Tachyarrhythmien, cave bei Glaukom und Imipramin 2 x 10 (tagsüber) selten > 150 Prostatahypertrophie), orthostatische Dysregulation, Senkung der Krampfschwelle IA: Wirkungsverstärkung von direkten Sympathomimetika, MAO-Hemmern; Verstärkung der anticholinergen Wirkung von Atropin, Antihistaminika, Neuroleptika, Parkinsontherapeutika und der sedierenden Wirkung von Alkohol und anderen sedativhypnotischen Wirkstoffen. Abschwächung der Wirkung von Clonidin Antikonvulsiva (neuropathische Schmerzen) 14 Carbamazepin 100–200 1.200, UAW: Sedierung, Schläfrigkeit, Ataxie, Verwirrung, (ggf. retard) Blutspiegelkontrolle Appetitlosigkeit, Blutbildveränderungen, (5–10 mg/l) Leberfunktionsstörungen; bei Phenytoin, Phenytoin 100–200 400, (5–20 mg/l) Carbamazepin: Herzrhythmusstörungen, Clonazepam 0,5–1 (zur Nacht) 4–8 Blutspiegelkontrolle Gabapentin 3 x 100 2.400 IA: siehe Fachinformation Glucocorticosteroide (Nervenkompression, Hirndruck) Dexamethason 3–10 (morgens) Erhaltungsdosis: UAW: Steigerungen des Augeninnendrucks, 0,5–4 Euphorie, Depression, Gereiztheit, Appetit- und Antriebssteigerung, Erhöhung von Blutzucker, Serumnatrium (Ödeme) und Blutdruck, vermehrte Kaliumausscheidung, Erhöhung des Thromboserisikos IA: Herzglykoside: Glykosidwirkung durch Kaliummangel verstärkt (pd), Saluretika: zusätzliche Kaliumausscheidung (pd), Antidiabetika: verminderte Blutzuckersenkung(pd), nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika: erhöhte Ulkusgefahr (pd), Cumarinderivate: verminderte Gerinnungshemmung (pd) Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft THERAPIE Kontrollierte Studien bezüglich ihrer Effektivität beim Tumorschmerz liegen vor für Antidepressiva, Glucocorticosteroide und Bisphosphonate (speziell bei Knochenschmerz). Antikonvulsiva können bei neuropathischen Schmerzzuständen des Tumorpatienten ebenfalls versucht werden. Die Gabe von Neuroleptika birgt die Gefahr schwerer extrapyramidaler Nebenwirkungen. Eine koanalgetische Wirkung ist zudem für Neuroleptika nicht hinreichend belegt103. Antidepressiva Nichtselektive Monoamin-RückaufnahmeInhibitoren (NSMRI, trizyklische Antidepressiva) werden seit längerer Zeit erfolgreich bei chronischen neuropathischen Schmerzen eingesetzt. Ihre Wirksamkeit konnte in mehreren klinischen Prüfungen und metaanalytischen Auswertungen für chronische Schmerzen nicht-tumorbedingter Genese104, 105 und tumorbedingter Genese106 belegt werden. Nebenwirkungen der Antidepressiva wie Mundtrockenheit, Obstipation, Müdigkeit oder Harnverhalt können dabei Tumor- oder Tumortherapie-bedingte Nebenwirkungen verstärken. therapie vor allem zur Beeinflussung einschießender neuropathischer Schmerzen. Strahlentherapie die Indikation für Bisphosphonate überprüft werden. Die Wirksamkeit von Antikonvulsiva bei verschiedenen chronischen Schmerzen ist nachgewiesen107. Es existieren allerdings kaum Studien, die eine Wirksamkeit von Antikonvulsiva bei neuropathischen Tumorschmerzen hinreichend belegen108, 114. Mehrere Studien, insbesondere zu Pamidronat, belegen, dass mit der Gabe von Bisphosphonaten eine Reduktion metastasenbedingter Knochenschmerzen und Besserung einer Hyperkalzämie erreichbar ist116, 117, 118, 119, 120, 121, 122 . Glucocorticosteroide Für neuere Bisphosphonate wie z. B. Ibandronat sind bei evtl. besserer Verträglichkeit ähnliche analgetische Wirkungen zu erwarten. Hinreichende Belege hierzu stehen jedoch noch aus116. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind bei Beachtung der Kontraindikationen (Niereninsuffizienz) bisher nicht beobachtet worden. Glucocorticosteroide werden aufgrund ihrer antiödematösen und antiphlogistischen Wirkung häufig als Adjuvans in der Tumorschmerztherapie eingesetzt109. Zusätzlich tragen sicher auch ihre allgemein roborierenden, stimmungsaufhellenden und appetitsteigernden Wirkungen zu einem günstigen Effekt bei. Als besondere Indikationen gelten Schmerzen, die sich von einer Nerven- oder Rückenmarkskompression herleiten oder auch metastasenbedingte Knochenund Gelenkschmerzen und der Leberkapselspannungsschmerz. Zum Nachweis ihrer Wirksamkeit für die Therapie von Tumorschmerzen liegen allerdings nur wenige Ergebnisse entsprechender klinischer Studien vor25, 110, 111, 112, 113, 114, 115. Bisphosphonate Antikonvulsiva Die Anwendung von Antikonvulsiva erfolgt im Rahmen der Tumorschmerz- Bei schweren bewegungsabhängigen und metastasenbedingten Knochenschmerzen sollte neben einer palliativen Abbildung 3: Beispiele zur Erfassung von Schmerzintensität und Leistungsfähigkeit unerträglicher Schmerz 10 [cm] 10 extrem stark 9 sehr stark 60 stark 4 schwach 1 kein Schmerz VAS 0 0 NAS 50 40 3 2 80 70 6 5 gesund 90 8 7 100 30 20 10 kein Schmerz VRS Schmerzintensität [%] 0 tot Karnofsky Leistungsfähigkeit VAS: Visuelle Analogskala; NAS: Numerische Analogskala; VRS: Ratingskala Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Weiterführende therapeutische Verfahren Alternativen zur oralen Medikation In den Fällen, in denen die orale, transdermale oder sublinguale Therapieform bei der Karzinomschmerztherapie an ihre Grenzen stößt, kommen als Alternativen die subkutane Opioid-Dauerinfusion oder spezielle Techniken der rückenmarksnahen Medikamentenapplikation (zumeist Opioide, in Einzelfällen kombiniert mit Lokalanästhetika oder AlphaAdrenozeptoragonisten, z. B. Clonidin) in Frage. Bei der subkutanen Dauerinfusion können auch andere Präparate zusätzlich eingesetzt werden (Antiemetika, Sedativa). Bei Tumorerkrankungen z. B. im Bereich des Mund- und Rachenraumes treten im Laufe der Zeit Schluckstörungen auf. Hier können eine Applikation über Magensonde, eine transdermale Applikation (Fentanyl), die Gabe über PEGSonde oder die kontinuierliche subkutane Opioidinfusion zum Einsatz kommen123. Eine intravenöse Infusion sollte wegen der Gefahr einer akzidentiellen Überdosierung oder Diskonnektion der Zuleitung nur durch geübtes Personal angewendet werden. Wenn ein Opioid epidural, subarachnoidal oder intraventrikulär injiziert wird, kommt es zu einer lang anhaltenden und starken Schmerzdämpfung. Willkürmotorik, Temperatur-, Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 15 THERAPIE Lage- und Druckempfindung bleiben weitgehend unbeeinflusst. Eine Indikation zu dieser invasiven Schmerztherapie besteht aber nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (ungefähr 1 %). Eine intramuskuläre Injektion sollte als Schmerztherapie bei Tumorpatienten nicht erfolgen. Alternative zu den vorgenannten Verfahren ist die rektale Morphingabe. Bei rektaler Morphinapplikation steht jedoch derzeit kein retardiertes Präparat zur Verfügung. Zudem ist die Bioverfügbarkeit unsicher und variabel, die Applikationsart im Alltag unbequem. Einstellungsphase Kontrollen von Schmerzen und Nebenwirkungen möglichst täglich, bis ein stabiles Analgesieniveau erreicht ist, danach wöchentlich. Dauertherapiephase Einbestellung alle 14 Tage bis 4 Wochen, bei erneut auftretenden oder sich verstärkenden Schmerzen kurzfristige Kontrollen wie in der Einstellungsphase, dabei Kontrolle von Therapiekontrolle 16 Neben einer engmaschigen Überwachung und Einbestellung der ambulanten Patienten in der Einstellungsphase auf die jeweilige Therapiestufe beginnt die Therapiekontrolle bereits vor Behandlungsbeginn mit einer Analyse der Vortherapie. Die Schmerztherapie muss sich im Laufe der gesamten Therapie dem fortschreitenden und wandelnden Schmerzcharakter anpassen. Zur Therapiekontrolle eignen sich folgende Angaben: Status vor Therapiebeginn Schmerzanamnese (ggf. -fragebogen) Vortherapie (kausal, symptomatisch) Schmerzintensität, z. B. VAS, NRS oder VRS (Abbildung 3) Leistungsfähigkeit des Patienten, z. B. Karnofsky (Abbildung 3) Zufriedenheit des Patienten mit der Therapie, z. B. VAS Einschätzung aus der Sicht des Arztes und weiterer Betreuer, z. B. VAS Verträglichkeit und Nebenwirkungen Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 Schmerzintensität, z. B. VAS, NRS oder VRS Leistungsfähigkeit des Patienten, z. B. Karnofsky Zufriedenheit des Patienten mit der Therapie, z. B. VAS Einschätzung aus der Sicht des Arztes und weiterer Betreuer, z. B. VAS Verträglichkeit und Nebenwirkungen Dosis, ggf. Anpassung ggf. erneute Diagnostik Rolle der nichtärztlichen Betreuer Erfolgreich wird eine Tumorschmerzbehandlung besonders dann sein, wenn Patient und Angehörige die Prinzipien und den Sinn der Therapie verstehen. Sie zu motivieren und zu unterstützen, ist u. a. auch Aufgabe des Pflegepersonals. Dieses soll in enger Kooperation mit dem behandelnden Arzt sowohl in der Klinik wie in der ambulanten Pflege erfolgen. Die Palliativmedizin ist in Deutschland im Vergleich zu anderen Ländern noch unterrepräsentiert. Sie dient der ganzheitlichen Versorgung von Patienten mit terminalen Erkrankungen (Tumor, AIDS, Multiple Sklerose) und umfasst neben der Schmerztherapie eine Symptomkontrolle (Übelkeit, Dekubitus, Obstipation) sowie psychologische und soziale Hilfe und ggf. geistlichen Beistand. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft L I T E R AT U R 1 Bonica JJ: Treatment of Cancer Pain: Current Status and Future Needs. In: Fields HL, Dubner R, Cervero F (Eds). Advances in Pain Research and Therapy. Vol. 9. Proceedings of the Fourth World Congress on Pain. New York: Raven Press, 1985; 589. 2 Heidemann E: Tumorpatienten in Deutschland: Was wissen wir über Schmerzprävalenzen. Schmerz 1999; 93: 249–252. 3 Schug A, Zech D, Dörr U: Cancer pain management according to WHO analgesic guidelines. J Pain Symptom Manage 1990; 5: 27–32. 20 4 Portenoy RK: Cancer pain – Epidemiology and Syndromes. 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Auflage 2000 ANHANG Kurzgefasster LeitlinienReport zur Methodik Weitergehende Ausführungen s. (1). Die Erarbeitung der Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft erfolgt unter wesentlicher Berücksichtigung der »Beurteilungskriterien für Leitlinien in der medizinischen Versorgung – Beschlüsse der Vorstände von Bundesärztekammer und Kassenärztlicher Bundesvereinigung, Juni 1997« (2). 20 ges und verantwortliches ärztliches Handeln im Individualfall weder einschränken noch ersetzen kann. 3. Adressaten Die Empfehlungen/Leitlinien wurden, entsprechend dem Geltungsbereich der Arzneimittel-Richtlinien, vorrangig für niedergelassene, hauptsächlich im allgemeinmedizinischen/hausärztlichen Bereich tätige Ärzte konzipiert, können aber in gleicher Weise auch dem in der Klinik tätigen Arzt hilfreich sein. 1. Gründe 4. Autoren/Herausgeber Formaler Anlass und Grundlage für die Erarbeitung der Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission sind die Arzneimittel-Richtlinien, in deren Nr. 14 es heißt: »Es wird empfohlen, insbesondere die von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft erstellten und in ›Arzneiverordnung in der Praxis‹ veröffentlichten Therapieempfehlungen in der jeweils aktuellen Fassung zu berücksichtigen.« Inhaltlich entspricht es zugleich der Grund- und Gründungsintention der Arzneimittelkommission, gesichertes Wissen der Pharmakotherapie in die tägliche Verordnungspraxis zu überführen, um bestehenden therapeutischen Defiziten zu begegnen. Die Therapieempfehlungen/Leitlinien werden herausgegeben von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Die bereits 1911 zur Förderung einer rationalen Arzneimitteltherapie gegründete Kommission ist heute ein wissenschaftlicher Fachausschuss der Bundesärztekammer und rekrutiert sich aus Mitgliedern der verschiedensten medizinischen Fachgebiete. Dies ist wesentliche Grundlage für die interdisziplinäre Erstellung der Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission, in deren Arbeitsgruppen neben den Vertretern der das Thema betreffenden Disziplinen immer auch Allgemeinmediziner, Pharmakologen und/oder klinische Pharmakologen, ggf. Biometriker, einbezogen sind. Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft unterzeichnen eine Erklärung zur Unabhängigkeit von Interessenbindungen. 2. Ziele der Empfehlungen/ Leitlinien Ziel der Empfehlungen/Leitlinien ist es, soweit möglich, Transparenz zu schaffen, welche therapeutischen »Endpunkte« (Senkung von Letalität, Morbidität, symptomatische Besserung, Beeinflussung von Surrogatparametern) mit den einzelnen Maßnahmen der Pharmakotherapie nach Aussage klinischer Studien zu erreichen sind. Diese Transparenz ist Voraussetzung für eine rationale und wirtschaftliche Arzneitherapie und dient dem grundlegenden Ziel aller Medizin, nämlich der Sicherung und Verbesserung der gesundheitlichen Versorgung der Patienten. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ist sich dabei bewusst, dass derartige Empfehlungen/Leitlinien niemals allen Einzelfällen in der medizinischen Praxis gerecht werden können. Sie sind als eine solide Plattform der therapeutischen Vernunft zu verstehen, die aber selbständi- Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 5. Träger/Finanzierung Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft wird finanziert von Bundesärztekammer und Kassenärztlicher Bundesvereinigung. 6. Themenauswahl Um eine willkürliche Themenwahl zu vermeiden, stützt sich die Arzneimittelkommission grundlegend auf die EVaSStudie (3), die Auskunft darüber gibt, mit welchen 20 Hauptanliegen oder Hauptdiagnosen Patienten den allgemeinmedizinisch tätigen Arzt aufsuchen. Weitere Gesichtspunkte zur Erstellung von Therapieempfehlungen sind vermutete therapeutische Defizite (z. B. Tumorschmerzbehandlung), Gebiete mit größeren the- rapeutischen Unsicherheiten bei gleichzeitig hoher Prävalenz (z. B. Behandlung von Rückenschmerzen oder funktionellen Magen-Darm-Störungen) und Gebiete, wo nachgewiesen wurde, dass durch konsequente Behandlung eine Reduktion von Morbidität und/oder Letalität zu erreichen ist (z. B. Therapie von Fettstoffwechselstörungen und der arteriellen Hypertonie). Der Beschluss zur Erarbeitung einer Therapieempfehlung wird vom Vorstand der Arzneimittelkommission gefasst. 7. Erstellung und Konsensusprozess Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission werden von den entsprechenden Fach- und allgemeinmedizinischen Mitgliedern nach einem festgelegten Procedere erarbeitet (Abbildung 1). Themenauswahl, Aufstellung der Arbeitsgruppe und Literaturaufarbeitung erfolgen wie unter 4., 6. und 8. skizziert. Ein vom federführenden Autor erstelltes Erstmanuskript wird innerhalb der Arbeitsgruppe konsentiert und danach einem Panel vorwiegend allgemeinmedizinisch-hausärztlich arbeitender Kollegen zur Kritik insbesondere hinsichtlich der Praxistauglichkeit vorgelegt. Dies ist ein Prozess, der einen persönlichen, schriftlichen, z. T. auch anonymisierten Meinungsabgleich und in der Folge zahl- und umfangreiche Textmodifikationen beinhaltet. Auf dem seit mehreren Jahren hierfür institutionalisierten »Therapie-Symposium« der Arzneimittelkommission wird das noch vorläufige Papier der Öffentlichkeit zur Diskussion gestellt und nachfolgend nationalen oder internationalen wissenschaftlichen Fachgesellschaften zur Begutachtung und Abstimmung übergeben. Letztlich muss die Therapieempfehlung vom Vorstand der Kommission im Konsens als publikationsreif verabschiedet werden. 8. Identifizierung und Interpretation der Evidenz Am Anfang aller Überlegungen zur Evidenzermittlung für eine Therapieempfehlung steht die klinische Fragestellung, für welche therapeutisch relevanten Aussagen die Darstellung des Belegtheitsgrades anhand der Literatur wünschenswert bzw. erforderlich erscheint. Es folgt Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ANHANG eine Literaturrecherche, die abhängig vom Gegenstand einen extensiven oder auch nur ergänzenden Charakter z. B. dann trägt, wenn, wie bei den Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission üblich, ausgewiesene Spezialisten bereits über einen hinreichenden Fundus verfügen. Die Recherchen werden mit Datenbanken, wie z. B. Medline, Cochrane Library, Drugdex, durchgeführt, enthalten aber auch Suchen in den Internetangeboten z. B. der AHCPR, der Canadian Medical Association, des Scottish Intercollegiate Guidelines Network, des New Zealand Guidelines Project sowie in den Internetseiten der nationalen und internationalen wissenschaftlichen Fachgesellschaften. Gegenstand der Suche sind in der Regel publizierte randomisierte kontrollierte Studien, Metaanalysen, systematische Reviews, ggf. auch als Bestandteil bereits existierender Leitlinien. Die Rechercheergebnisse werden nach Ein- und Ausschlusskriterien selektiert, die sich von der speziellen Fragestellung ableiten. Die Bewertung der Studien hat allgemein- gültigen biometrischen Anforderungen, wie z. B. Eignung der Hauptzielkriterien für die Aussage, hinreichende Fallzahl, Repräsentativität der Studienpopulation, relevante Dosierungen, Signifikanz des Ergebnisses, Rechnung zu tragen, muss aber erforderlichenfalls auch den Besonderheiten der Arzneimittelprüfung bei bestimmten Erkrankungen gerecht werden (s. z. B. Empfehlungen der CPMPGuidelines für die Demenz). Systematische Fehler sind prinzipiell auf der Ebene der Informationsselektion und -bewertung möglich. Es wird versucht, ihr Auftreten durch Sorgfalt bei der Recherche und interpersonellen Abgleich bei der Bewertung zu minimieren. Der Belegtheitsgrad wird anhand von vier Stufen kategorisiert (s. Seite 2: Kategorien zur Evidenz). Die Aussagen zur Evidenz müssen prioritär in die entsprechenden therapeutischen Überlegungen einbezogen werden, sind aber nur ein – wenn auch sehr bedeutsames – Instrument im Konzert der therapeutischen Entscheidung (s. a. Punkt 2. und Seite 2 »Evidenz in der Medizin«). Die Limitie- rung evidenzbasierter Klassifizierungen zeigt sich in Situationen, in denen keine oder nur unzureichende klinische Studien vorhanden sind, z. T. weil der Durchführung, wie beispielsweise bei der Tumorschmerztherapie, verständliche ethische Bedenken entgegenstehen. 9. Pharmakoökonomische Aspekte Die Arzneimittelkommission erkennt die Bedeutung von Kostenaspekten im Sinne einer wirtschaftlichen Arzneimittelverordnung. Bei unumstrittener Priorität der Qualitätssicherung wird sich die Arzneimittelkommission daher auch Fragen der Wirtschaftlichkeit nicht verschließen, sofern sie sich mit den Prinzipien einer rationalen Pharmakotherapie zum Wohle der Patienten in Einklang bringen lassen. In den Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission sind Einsparpotentiale implizit, denn auf lange Sicht ist eine rationale Pharmakotherapie zumeist auch eine rationelle Therapie. Hinsichtlich der Implementierung von KostenNutzen-Analysen muss jedoch betont 21 Abbildung 1: Vorgehen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) bei der Erstellung von Therapieempfehlungen Öffentliche Präsentation und Diskussion auf Therapie-Symposien der AkdÄ Diskussion und Konsensusfindung in der Arbeitsgruppe Literaturaufarbeitung und Erstellung eines ersten Manuskripts Abstimmung mit Hausärztepanel Erstellung einer Arbeitgruppe Abstimmung mit wissenschaftlichen Fachgesellschaften Themenselektion Vorstand der AkdÄ Freigabe zur Publikation Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 ANHANG werden, dass es für die meisten therapeutischen Interventionen bislang nur eine unzureichende Datenlage gibt, die eine sichere Abschätzung ökonomischer Konsequenzen kaum gestattet (4). Zudem ist auf die Gefahr hinzuweisen, dass »mit Kosten-Nutzen-Analysen« … »soziale und moralische Entscheidungen pseudorational verdeckt« werden, »die eigentlich normativer Natur und daher nur politisch zu lösen sind« (5). 10. Gestaltung Ein sorgfältig erarbeiteter Inhalt verlangt eine adäquate Form. Obwohl keine gesicherten Erkenntnisse über den Einfluss der Gestaltung auf die Wirkung von Leitlinien vorliegen, geht die Arzneimittelkommission davon aus, dass eine übersichtliche druckgraphische Gestaltung, eine für alle Therapieempfehlungen gleiche Gliederung und eine konzise, aber dennoch klare Diktion, die Attraktivität des Informationsangebots erhöhen und damit auch die Bereitschaft fördern, sich mit dem Thema auseinanderzusetzen. 22 die eigene therapeutische Praxis zugänglich zu machen. Diese Intention wird unterstützt durch den bereits zitierten Hinweis in Nr. 14 der ArzneimittelRichtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen. Ärzte, die die Therapieempfehlungen der AkdÄ nicht kostenfrei über ihre kassenärztlichen Vereinigungen zugestellt bekommen, können die Therapieempfehlungen gegen eine Gebühr erhalten (s. letzte Umschlagseite). Die Therapieempfehlungen sind im Internet unter www.akdae.de frei zugänglich. Die für Arzneimittelfragen zuständigen Mitarbeiter in den KVen werden als Multiplikatoren einer rationalen Arzneimitteltherapie regelmäßig über die erscheinenden Therapieempfehlungen informiert. Die Arzneimittelkommission hat weiter in einer Information für alle Lehrstuhlinhaber für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie angeregt, die Therapieempfehlungen in der Lehre zu nutzen, um so bereits Studenten eine evidenzbasierte Sicht der Pharmakotherapie nahezubringen. 11. Aktualisierung Eine zweijährliche Überarbeitung und Herausgabe der Empfehlungen wird angestrebt. 12. Abstimmungsprozess mit wissenschaftlichen Fachgesellschaften 14. Evaluation Die Evaluierung von Therapieempfehlungen hinsichtlich ihres Einflusses auf Arzneiverordnung, Kosten und Beeinflussung verschiedener therapeutischer Ziele wird zunächst im Rahmen von Einzelprojekten angestrebt. Die hier vorliegenden Therapieempfehlungen wurden inhaltlich abgestimmt mit der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes e.V. (DGSS) und der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. 1. Lasek R, Müller-Oerlinghausen B: Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – Ein Instrument zur Qualitätssicherung in der Arzneimitteltherapie. Z Ärztl Fortbild Qualitätssich 1997; 91 (4): 375-383. 13. Implementierung und Verbreitung 2. Bundesärztekammer und Kassenärztliche Bundesvereinigung: Beurteilungskriterien für Leitlinien in der medizinischen Versorgung – Beschlüsse der Vorstände von Bundesärztekammer und Kassenärztlicher Bundesvereinigung, Juni 1997, Deutsches Ärzteblatt 1997; 94: A-2154-2155. 3. Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland: Die EvaS-Studie. Eine Erhebung über die ambulante medizinische Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland. Köln: Deutscher ÄrzteVerlag, 1989. 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: SIGN Guidelines – An introduction to SIGN methodology for the development of evidence-based clinical guidelines, SIGN Publication Number 39, 1999. 5. Arnold M: Solidarität 2000 – Die medizinische Versorgung und ihre Finanzierung nach der Jahrtausendwende. Stuttgart: F. Enke, 1993. Auf der Grundlage der ausführlichen Evidenz-gestützten Therapieempfehlung werden eine Kurzfassung (Handlungsleitlinie) »für den Praxisschreibtisch« und eine Patienteninformation erstellt. Auf Anfrage können auch Inhalte der Therapieempfehlungen (z. B. Abbildungen und Tabellen) als Overheadfolien für Fort- und Weiterbildung bezogen werden. Es ist zentrales Anliegen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die wissenschaftlich fundierten Therapieempfehlungen einem möglichst großen Ärztekreis als Leitfaden für Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft IMPRESSUM 23 Herausgeber Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Redaktion Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft vertreten durch den Vorstand; Prof. Dr. med. D. Höffler (v.i.S.d.P.), Prof. Dr. med. R. Lasek, J. D. Tiaden, Arzt und Apotheker Anschrift der Redaktion Geschäftsstelle der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Postfach 41 01 25 50861 Köln Telefon: 02 21 / 40 04 -517 Telefax: 02 21 / 40 04 -539 E-Mail: [email protected] www.akdae.de ISSN 0939-2017 Realisation und Vertrieb nexus GmbH Krahkampweg 105 40223 Düsseldorf Telefon: 02 11 / 905 35 86 Telefax: 02 11 / 905 36 36 Layout & Satz Sabine Jentzsch Kronprinzenstraße 25 40217 Düsseldorf Telefon: 02 11 / 3 98 41 20 E-Mail: [email protected] © Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Köln 2000 Die Therapieempfehlungen einschließlich Handlungsleitlinie sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung in anderen als in den gesetzlich zugelassenen Fällen bedarf der vorherigen Genehmigung der AkdÄ. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Hinweis Die in den TE enthaltenen Dosierungsangaben sind Empfehlungen. Sie müssen dem einzelnen Patienten und seinem Zustand angepasst werden. Die angegebenen Dosierungen wurden sorgfältig überprüft. Da wir jedoch für die Richtigkeit dieser Angaben keine Gewähr übernehmen, bitten wir Sie dringend, die Dosierungsempfehlungen der Hersteller zu beachten. Tumorschmerz ~ 2. Auflage 2000 AUS DER LEITLINIENARBEIT DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT Weiterhin sind folgende Therapieempfehlungen erschienen: Empfehlungen zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen, 2. Auflage Empfehlungen zur Therapie von Rückenschmerzen Empfehlungen zur Therapie der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen Empfehlungen zur Therapie von chronischen Kopf- und Gesichtsschmerzen, 2. Auflage Empfehlungen zur Therapie der Depression Empfehlungen zur Therapie der Demenz Empfehlungen zur Therapie der arteriellen Hypertonie Empfehlungen zur Therapie von degenerativen Gelenkerkrankungen Empfehlungen zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz Empfehlungen zur Therapie von akuten Atemwegsinfektionen Empfehlungen zur Primärund Sekundärprävention des ischämischen Insults = Evidenz-basiert Die Therapieempfehlungen können zusammen mit dem Arzneimittelbulletin Arzneiverordnung in der Praxis (AVP) gegen eine jährliche Schutzgebühr von derzeit DM 58,– (AiP/Studenten: DM 35,–) bei der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft abonniert werden. (Korrespondenzadresse siehe Impressum)
