Wenn die biologische Zeit langsam läuft - Max-Planck

Jahrbuch 2016/2017 | Denzel, Martin S. | W enn die biologische Zeit langsam läuft - w elche Genveränderungen
erhöhen die Lebenserw artung?
Wenn die biologische Zeit langsam läuft - welche Genveränderungen
erhöhen die Lebenserwartung?
Decelerating biological time - which gene mutations can extend life
span?
Denzel, Martin S.
Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, Köln
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
Das Altern ist kein zufälliger Verfall, sondern w ird durch metabolische und genetische Prozesse reguliert.
Einzelne Genmutationen können die Lebenserw artung von Organismen deutlich erhöhen. So kann die Biologie
des Alterns in Hefezellen, Fadenw ürmern und auch in Mäusen untersucht w erden. Genveränderungen, die das
Altern verlangsamen, schützen vor altersassoziierten Krankheiten w ie Neurodegeneration, Krebs, HerzKreislauferkrankungen und Diabetes. Ein Verständnis der molekularen Mechanismen der Langlebigkeit eröffnet
Ansatzpunkte für Therapien oder zur Vorbeugung dieser schw eren Krankheiten.
Summary
Ageing is not a random process. Biological ageing processes are instead regulated by metabolic and genetic
mechanisms. Single gene mutations can markedly extend the life span of various organisms. The biology of
ageing can be investigated in simple yeast cells, flies, round w orms, and also in mice. Gene mutations that
extend life span also protect against age-associated diseases such as neurodegeneration, cancer, heart
disease, and diabetes. A deeper understanding of molecular mechanisms of longevity can open new avenues
for therapies or prevention of these highly relevant diseases.
Altern ist plastisch
Warum w ir altern ist eine Frage, die sich die Menschen w ohl schon immer gestellt haben. Welche inneren und
äußeren Faktoren tragen zum Altern bei und w elche biologischen Prozesse sind vom Altern besonders
betroffen?
W ichtiger
noch:
Welche
Prozesse
definieren
die
Biologie
der
Jugend?
Ist
das
Altern
vorprogrammiert oder können w ir den Verlauf beeinflussen?
Alterungsprozesse
sind
w ie
viele
biologische
Phänomene
Gegenstand
der
Grundlagenforschung. In
zahlreichen Organismen können einzelne Genmutationen die Lebenserw artung erhöhen und sogar mehr als
verdoppeln [1]. Dies bedeutet, dass das Altern ein regulierter Prozess sein muss und dass bestimmte Gene
direkten Einfluss auf den Verlauf des Alterns haben. In der Natur sind extreme Unterschiede in der
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Lebenserw artung zw ischen den Spezies zu beobachten, w obei die Lebenserw artung meist mit der
Körpergröße korreliert. Hierbei aber gibt es bestimmte outlier. Mäuse zum Beispiel leben etw a drei Jahre,
w ährend Fledermäuse bei gleichem Köpergew icht etw a zw anzig Jahre alt w erden. Auch Menschen sind ein
s o lche r outlier. Insgesamt ist das Altern also ein plastischer Prozess: Zellen und Organe haben keine
festgelegte Lebensdauer. Vielmehr unterliegt das Altern diversen Einflüssen und ist ein Prozess, der
genetisch, durch die Umw elt und durch das Verhalten reguliert ist.
Das Altern ist ein wichtiger Risikofaktor für viele Krankheiten.
Jeder w eiß aus eigener Erfahrung, dass das Altern mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für viele Krankheiten
assoziiert ist. Besonders w ichtig erscheinen hier Demenz, Herz-Kreislauferkrankungen, Krebs und Diabetes.
Viele alte Menschen leiden gleich an mehreren dieser Krankheiten. Diese Multimorbidität ist der Grund dafür,
dass sich die menschliche Lebenserw artung nur um durchschnittlich etw a zw ei bis drei Jahre verlängern
w ürde, w enn Krebs heilbar w äre. Somit ist es besonders w ichtig, das biologische Altern als solches zu
verstehen, denn w enn das Altern verlangsamt w ird, sinkt die Wahrscheinlichkeit für alle altersassoziierten
Krankheiten.
Die Biologie des Alterns kann in einfachen Tieren untersucht werden
Da das Altern ein fundamentaler biologischer Prozess ist, können zugrundeliegende Mechanismen in w enig
komplexen Organismen untersucht w erden. So w urde in Hefezellen eine Klasse von Genen entdeckt, die auch
w ährend des Alterns von Säugetieren eine w ichtige Rolle spielen [2]. Im einfachen Fadenw urm Caenorhabditis
elegans w urden viele Gene identifiziert, die das Altern beeinflussen. So konnte gezeigt w erden, dass einzelne
Mutationen innerhalb des Insulinrezeptors die Lebensspanne vervielfachen können (Abb. 1; [1]).
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A bb. 1: Lichtm ik rosk opische Aufna hm e von dre i C. elegans
Ne m a tode n. Die Tie re sind tra nspa re nt, soda ss m a n le icht
O rga ne e rk e nne n k a nn. Link s ist e in junge s a dulte s Tie r m it
we nige n gut sichtba re n Eie rn zu se he n. In de r Mitte und re chts
sind je 24 Stunde n ä lte re Tie re a bge bilde t. Auch de r
Ve rda uungsk a na l ist gut sichtba r.
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Insulin ist im W urm, genauso w ie beim Menschen, ein Hormon, das den Zellen die Verfügbarkeit von Nahrung,
also Energie, signalisiert. Dies deutet auf ein w ichtiges Prinzip der Altersbiologie hin: Ist die Verfügbarkeit oder
die Wahrnehmung von Energie aus der Nahrung gestört, w erden Schutzprozesse ausgelöst, die das Altern
verlangsamen. Dies findet sich auch in der Kalorienrestriktion bestätigt, nämlich derjenigen Intervention, die
scheinbar universell die Lebenserw artung erhöht: Reduktion der Nahrungsaufnahme hat bisher in allen
untersuchten Organismen zu erhöhter Lebenserw artung geführt. Beim Menschen kann dies natürlich nicht
systematisch untersucht w erden, doch scheint auch bei uns Kalorienrestriktion zu verbesserter Gesundheit zu
führen [3].
Genetische Screens können neue Langlebigkeits-Gene identifizieren
Um die Regulation des Alterns zu untersuchen, können genetische Screens in C. elegans durchgeführt w erden.
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Hierbei w erden zunächst zufällige Mutationen in der DNA der W ürmer herbeigeführt. Die Mehrheit dieser
Mutationen hat keinerlei Effekt oder w irkt sich eher negativ aus. Da in C. elegans aber Hunderttausende
individuelle Genome gleichzeitig untersucht w erden können, lassen sich die seltenen Mutationen identifizieren,
die die Lebenserw artung erhöhen. So konnte gezeigt w erden, dass aktivierende Mutationen in einem Enzym
des
Zuckerstoffw echsels
die
Lebenserw artung
steigern
können
[4].
Der
Hexosamin-Synthesew eg
beispielsw eise nutzt Intermediate der Glykolyse, um komplexere Zuckermoleküle herzustellen, die nicht
verstoffw echselt,
sondern
in
Syntheseprozessen
eingesetzt
w erden.
Das
Produkt
des
Hexosamin-
Synthesew egs ist UDP-N-acetylglucosamin, und dessen Synthese kann durch aktivierende Mutationen im
Schlüsselenzym oder durch Zugabe von N-acetylglucosamin gesteigert w erden. Dies führt in C. elegans nicht
nur zu erhöhter Lebenserw artung, sondern auch zu besonderem Schutz vor toxischen Proteinen. Diese
toxischen Proteine spielen speziell bei Demenzkrankheiten eine w ichtige Rolle, da bestimmte körpereigene
Proteine mit der Zeit unlöslich w erden und toxische Aggregate akkumulieren. Die Amyloidplaques in den Hirnen
von Alzheimer-Patienten oder die Glutaminpeptide im Gehirn von Huntington-Patienten sind Beispiele dafür. In
transgenen W ürmern können heterolog exprimierte humane toxische Proteine untersucht w erden, da diese
w ie beim Menschen auch im W urm zu Lähmungen führen. Eine Aktivierung des Hexosamin-Synthesew egs
schützt vor den Ausw irkungen verschiedener Demenz-assoziierter toxischer Proteine.
Der Hexosamin-Synthesew eg ist ein essenzieller Prozess. Alle Zellen benötigen UDP-GlcNAc beispielsw eise für
die Synthese und Modifikation von Proteinen. Dies trifft auch auf die Zellen höherer Organismen zu und in
diesem Zusammenhang spricht man von Konservierung, w enn ein biologischer Prozess im Laufe der Evolution
zw ischen entfernt verw andten Spezies erhalten bleibt. Der Hexosamin-Synthesew eg ist tatsächlich hoch
konserviert und seine Enzyme sind beim Vergleich von W urm und Mensch beinahe identisch. Schützt UDPGlcNAc auch in menschlichen Zellen vor toxischen Proteinen und könnte dies im Zusammenhang mit
Demenzkrankheiten von Bedeutung sein? Toxische Proteine konnten in Zellkultur untersucht w erden und
tatsächlich reduzierte eine GlcNAc-Gabe die Ansammlung von toxischen Glutamin Peptiden in kultivierten
neuronalen Zellen.
Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Erkenntnisse aus genetischen Screens mit C. elegans auf die
Biologie des Menschen übertragbar sein könnten. Genetische Screens erlauben die systematische Befragung
des gesamten Genoms nach altersrelevanten Genen. Dies führte zum Auffinden überraschender Kandidaten,
so w ie hier vorgestellt zur Identifikation aktivierender Mutationen. Besonders w ichtig scheint hier, dass die
Funktion einzelner Gene nicht mithilfe von KO-Mutationen, die ein Gen komplett ausschalten, untersucht
w erden muss. Vielmehr kann auf der Ebene der einzelnen Bausteine der Proteine, der Aminosäuren, schon
untersucht w erden, w elche Veränderungen zur Langlebigkeit führen; diese können dann in Zellen höherer
Tiere oder in Mäusen validiert w erden.
Ausblick
Aus ethischen w ie auch praktischen Gründen w ird die menschliche Lebenserw artung nicht durch gezielte
Mutation von bestimmten Genen erhöht w erden können. Die Untersuchung von Langlebigkeits-Genen in
Modellorganismen kann vielmehr diejenigen molekularen und genetischen Prozesse identifizieren, die in der
biologischen Regulation des Alterns relevant sind. Mit diesem W issen könnten dann Medikamente gegen
altersassoziierte Krankheiten entw ickelt w erden.
Literaturhinweise
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[1] Kenyon, C.; Chang, J.; Gensch, E.; Rudner, A.; Tabtiang, R.
A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type
Nature 366, 461-464 (1993)
[2] Kaeberlein, M.; McVey, M.; Guarente, L.
The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different
mechanisms
Genes and Development 13, 2570-2580 (1999)
[3] Rizza, W.; Veronese, N.; Fontana, L.
What are the roles of calorie restriction and diet quality in promoting healthy longevity?
Ageing Research Review s 13, 38-45 (2014)
[4] Denzel, M. S.; Storm, N. J.; Gutschmidt, A.; Baddi, R.; Hinze, Y .; Jarosch, E.; Sommer, T.; Hoppe, T.;
Antebi, A.
Hexosamine pathway metabolites enhance protein quality control and prolong life
Cell 156, 1167-1178 (2014)
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