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ANHANG I ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Norvir Lösung 80 mg/ml 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Norvir Lösung enthält 80 mg Ritonavir/ml. 3. DARREICHUNGSFORM Lösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Norvir ist in Kombination mit antiretroviral wirkenden Nukleosid-Analoga zur Behandlung von erwachsenen, HIV-1 positiven Patienten mit fortgeschrittenem oder progressiven Immundefekt angezeigt. Daten zu klinischen Endpunkten liegen nur für Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung vor. Für Patienten mit weniger fortgeschrittener HIV-Erkrankung sind nur Daten, die auf biologischen Markern wie Virustiter und CD4-Zellzahlen beruhen, verfügbar. Studien, die den Effekt von Ritonavir auf klinische Endpunkte mit diesen Patienten untersuchen, sind im Gange. Siehe Abschnitt 5.1 bezüglich der Ergebnisse der wichtigsten Studien. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Norvir Lösung sollte vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Dosis für Norvir Lösung beträgt zweimal täglich 600 mg Ritonavir (7,5 ml Lösung). Der bittere Geschmack von Norvir Lösung kann durch das Mischen mit Schokoladenmilch gemildert werden. Einsatz in der Kinderheilkunde: Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine Angaben vor. Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Da derzeit keine Daten für diese Patientengruppen vorliegen, können keine entsprechenden Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden. Ritonavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. Norvir sollte daher nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Da Ritonavir stark an Proteine bindet, wird es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt. 4.3 Gegenanzeigen Norvir ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, daß Ritonavir ein starker Hemmer der Biotransformation durch die Isoformen des Cytochrom P450 3A und 2D6 ist. Überwiegend auf Literaturstudien basierend wird angenommen, daß Ritonavir einen starken Anstieg der Plasmakonzentration der folgenden Arzneimittel verursacht: Amiodaron, Astemizol, Bepridil, 2 Bupropion, Chinidin, Cisaprid, Clozapin, Dihydroergotamin, Encainid, Ergotamin, Flecainid, Pethidin, Pimozid, Piroxicam, Propafenon, Propoxyphen und Terfenadin. Bei diesen Wirkstoffen kann es zu Arrhythmien, hämatologischen Störungen, Anfällen oder anderen möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen. Weiterhin kann die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit den Mutterkornalkaloiden Ergotamin oder Dihydroergotamin zu schwerem Ergotismus führen, der durch periphere Vasospasmen und Ischämie in den Extremitäten gekennzeichnet ist. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Zudem verursacht Ritonavir wahrscheinlich einen starken Anstieg der folgenden, in hohem Maße metabolisierten Beruhigungs- und Schlafmittel: Alprazolam, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam und Zolpidem. Da diese Wirkstoffe zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen können, sollten sie nicht zusammen mit Norvir Lösung verabreicht werden. Aufgrund der klinischer Folgen wie Uveitis, die auf einer mehrfachen Erhöhung der Serumkonzentration von Rifabutin beruhen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Rifabutin kontraindiziert. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Sicherheit zur Anwendung von Ritonavir bei Patienten mit deutlichen Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Ritonavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. Daher sollte dieses Arzneimittel Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine Angaben vor. Norvir Lösung sollte deshalb Kindern unter 12 Jahren nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen deutlich gegenüber dem möglichen Risiko überwiegt. Daten zu pharmakokinetischen Untersuchungen beim Menschen bezüglich der Kombination von Ritonavir mit antiretroviralen Medikamenten - mit der Außnahme von Zidovudin und Didanosin (ddI) - liegen noch nicht vor. Obwohl der klinische Einsatz von Kombinationen mit Zalcitabin (ddC) und Stavudin (d4T) bei einer verhältnismäßig kleinen Zahl von Patienten keine nachteiligen Wirkungen hervorzurufen scheint, sollte der Einsatz einer Kombinationstherapie von Ritonavir mit anderen Nukleosid-Analoga vorsichtig gehandhabt und hinsichtlich der Therapie und Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Medikamenten beeinträchtigen. Während der Ritonavirbehandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Es ist daher bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Eine pharmakokinetische Studie zeigte, daß Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir stark hemmen kann und dadurch die Blutspiegel von Saquinavir stark erhöht sind (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen). Mangels ausreichender Untersuchungen zur Sicherheit sollte Ritonavir nicht gleichzeitig mit Saquinavir oder anderen Protease-Hemmern angewendet werden. Norvir Lösung enthält 43 Vol.-% Äthanol. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Norvir Lösung und Disulfiram oder Medikamenten mit ähnlichen Wirkungen wie Disulfiram (z. B. Metronidazol) vermieden werden. Es liegen mehrere Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämathrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlicher Factor VIII gegeben. 3 In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten solten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden. Das Risiko, daß sich die Transaminasewerte erhöhen, scheint bei Patienten mit Hepatitis B oder C erhöht zu sein. Daher sollte Ritonavir allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei Patienten mit Leberfunktionsstšrungen, anormalen Leberwerten oder Hepatitis nur mit Vorsicht angewendet werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen. Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Neben den im Abschnitt gegenanzeigen aufgeführten Arzneimitteln weiß bzw. vermutet man, daß die folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen von denselben Cytochrom P450-Isoenzymen metabolisiert werden: Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus), Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin), verschiedene Steroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon), andere HIVProtease-Hemmer, nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Loratidin), Calciumantagonisten, verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin), Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Methadon, Fentanyl), Carbamazepin, Warfarin, Tolbutamid. Aufgrund eines möglichen signifikanten Anstiegs des Serumspiegels dieser Wirkstoffe sollten sie ohne vorherige sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Untersuchungen zu der Anwendung von Ritonavir zusammen mit Morphin. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten. Ritonavir erhöht die AUC (area under the curve) folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen: Clarithromycin: Aufgrund der groβen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50 % bei einer Kreatininclearance (ClKR) von 30 - 60 ml/min, Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75 % bei einer ClKR von < 30 ml/min. Tagesdosen höher als 1 g Clarithromycin sollen nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Desipramin: Es sollte erwogen werden, die Dosis von Desipramin bei gleichzeitiger Gabe zu reduzieren. Rifabutin und sein aktiver Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin: Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Norvir führt zu einem mehrfachen Anstieg der AUC von Rifabutin und seinem aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin mit klinischen Auswirkungen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Rifabutin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Saquinavir: Vorläufige Ergebnisse aus einigen Studien zur Pharmakokinetik mit Patienten und gesunden Probanden deuten darauf hin, daß die gleichzeitige Gabe von 400 bis 600 mg Ritonavir zweimal täglich und Saquinavir zu einem mehrfachen Anstieg des Blutspiegels von Saquinavir im Steady-State führt. 4 Ritonavir erniedrigt die AUC folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen: Zidovudin (AZT) und Didanosin (ddI): AZT und ddI haben einen geringen bis gar keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. In einer Studie, in der aber nicht das Fließgleichgewicht von Ritonavir erreicht wurde, erniedrigte Ritonavir die AUC von AZT um etwa 25 %. Ritonavir reduzierte die mittlere AUC von ddI um 13 %, wenn es 2,5 Stunden nach der Gabe von Ritonavir verabreicht wurde. Eine Dosisveränderung von AZT oder ddI bei gleichzeitiger RitonavirBehandlung ist normalerweise nicht notwendig. Die Gabe von ddI sollte jedoch 2,5 Stunden nach Einnahme von Ritonavir erfolgen, um pharmazeutische Unverträglichkeiten zu vermeiden. Es liegen bisher keine humanpharmakokinetischen Untersuchungen zur Kombinationstherapie von antiretroviralen Substanzen (außer für AZT und ddI) vor (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Ethinylestradiol: Orale Kontrazeptiva in fixer Kombination gleichzeitig mit Ritonavir angewendet führt zu einer Verringerung der mittleren AUC von Ethinylestradiol um 41 %. Daher sollte eine Erhöhung der Dosis oraler Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol enthalten, oder alternative Methoden zur Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden. Theophyllin: Eine Erhöhung der Theophyllindosis kann notwendig sein, da die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir die AUC von Theophyllin um etwa 45 % senkt. Fixe Kombination von Sulfamethoxazol/Trimethoprim: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Sulfamethoxazol/Trimethoprim führt zu einer Verringerung der AUC von Sulfamethoxazol um 20 % sowie zu einem Anstieg der AUC von Trimethoprim um 20 %. Eine Änderung der Dosis von Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei gleichzeitiger Ritonavirtherapie dürfte nicht notwendig sein. Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Medikamente in Betracht gezogen werden. Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Disopyramid, Mexiletin, Nefazodon oder Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viscerale Veränderungen einschließlich verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Größe des Wurfs und verringertes Gewicht der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Es liegen jedoch keine Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen deutlich das mögliche Risiko überwiegt. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind. HIV-infizierte Mütter sollten nicht stillen, um unter allen Umständen eine Übertragung der HIV-Infektion auf ihre Kinder zu vermeiden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen 5 Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflußt. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, daß Benommenheit und Schwindel bekannte Nebenwirkungen von Ritonavir sind. Norvir Lösung enthält 43 Vol.-% Alkohol. 4.8 Nebenwirkungen In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei _ 2 % der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht: Magen-Darm-Trakt: Übelkeit (47,5 %), Durchfall (44,9 %), Erbrechen (23,6 %), Bauchschmerzen (11,6 %), Geschmacksstörungen (11,4 %); häufig Verdauungsstörungen, Appetitlosigkeit, lokale Halsreizungen; gelegentlich Blähungen, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Mundgeschwüre. Nervensystem: Periorale Parästhesie (26,6 %), periphere Parästhesie (15,4 %); häufig Schwindel, Parästhesie, Hyperästhesie, Schläfrigkeit; gelegentlich Schlaflosigkeit, Angstzustände. Haut: Häufig Hautausschlag; gelegentlich Pruritus, Schwitzen. Atemwege: Gelegentlich Rachenentzündung, vermehrtes Husten. Herz-Kreislauf-System: Häufig Gefäßerweiterung. Sonstige: Allgemeine Schwäche (22,3 %), Kopfschmerzen (15,5 %); gelegentlich Fieber, Schmerzen, Hyperlipidämie, Muskelschmerzen, Gewichtsverlust, Abfall der Werte für freies Thyroxin und Gesamt-Thyroxin (T4). Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Schwächegefühl, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesien und Gefäßerweiterungen wurden am häufigsten beobachtet und in klare Verbindung mit Ritonavir gebracht. Es wurde über allergische Reaktionen wie Urtikaria, leichte Hautausschläge, Bronchospasmus und Quincke-Ödem sowie in seltenen Fällen über einen anaphylaktischen Schock berichtet. Es liegen Berichte über Krampfanfälle vor. Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine Ursache und ein Zusammenhang konnte bisher nicht festgestellt werden. Dehydratation, die üblicherweise von gastrointestinalen Symptomen begleitet ist und gelegentlich zu Hypotonie führt, Synkopen oder renale Insuffizienz wurden berichtet. Synkopen, orthostatische Hypotonie und Niereninsuffizienz traten auch ohne bekannte Dehydratation auf. Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf. Klinische Chemie: Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) erhöht (12 %); häufig Kreatininphosphokinase (CPK) erhöht, Triglyceride erhöht, Alaninaminotransferase (SGPT) erhöht; gelegentlich Aspartataminotransferase (SGOT) erhöht, Amylase erhöht, Harnsäure erhöht, Kalium erniedrigt, 6 Glucose erhöht, Gesamtkalzium erniedrigt, Magnesium erhöht, Gesamtbilirubin erhöht, alkalische Phosphatase erhöht. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Hyperurikämie Zusammenhang mit der Ritonavir-Behandlung zu sehen. sind eindeutig in Hämatologie: Leukozyten erniedrigt (16 %); gelegentlich Hämoglobin erniedrigt, neutrophile Granulocyten erniedrigt, eosinophile Granulozyten erhöht, Leukozyten erhöht, neutrophile Granulocyten erhöht, Prothrombinzeit verlängert. 4.9 Überdosierung Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf. Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern. Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeinen Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktion und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung des Arzneimittels durch Dialyse nicht zu erwarten. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Wirkstoffgruppe Gruppe: Antivirale Substanz zum Einnehmen. ATC-Code: JO5A EO3. Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen. In-vitro-Daten weisen darauf hin, daß Ritonavir gegen alle HIV-Stämme wirksam ist, die in einer Reihe transformierter und primärer menschlicher Zellinien untersucht wurden. Die Konzentration des Wirkstoffs, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50 % bzw. 90 % führt, beträgt ca. 0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZTempfindlichen als auch AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir gegen verschiedene Zellinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM; dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000. Resistenzen 7 Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, daß die Resistenz in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84 zurückzuführen war. Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff. Serielle genotypische und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, daß sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir regelmäßig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an Position 82 auf, wobei das Valin des Wildtyps in der Regel durch Alanin oder Phenylalanin ersetzt wurde (V82A/F). Virenstämme, die in vivo isoliert wurden und keine Veränderung am Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes ZDV(Zidovudin)-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei. Klinisch-pharmakodynamische Angaben Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z. B. die Anzahl der CD4-Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend sind die wichtigsten Studien. Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie (“add-on”) von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von _ 100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie -0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu -0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht. In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4-Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 16 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel -1,03 log10 im Vergleich zu -0,80 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und 0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin. Die klinischen Endpunkte dieser Studie stehen jedoch noch nicht zur Verfügung. Eine Monotherapie kann aufgrund von möglicher Resistenzbildung nicht empfohlen werden. 8 In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiver Patienten unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel (durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10). Zur Zeit laufen noch weitere Studien zur Untersuchung der optimalen Kombinationstherapie sowie der Langzeitwirkung und Sicherheit von Ritonavir. 9 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten ließe, was auf einen zeitund dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fließgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (cmax) und minimale Konzentrationen (cmin) von 11,2 ± 3,6 bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet. Die Halbwertszeit (t1/2) von Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fließgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant. Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant. Die Pharmakokinetik von Ritonavir war dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der cmax beobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand. Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse. Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 - 40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma betrug ca. 98 - 99 %. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 0,1 - 100 mg/ml konstant. 14 Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, daß die höchsten Konzentrationen des Arzneimittels in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-PlasmaQuotienten von ca. 1 lassen darauf schließen, daß sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über. Es wurde festgestellt, daß Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, daß Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden vier Stoffwechselprodukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3 % der AUC der Muttersubstanz. Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, daß die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, daß die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein. 10 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, daß diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden außerdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt. Langzeit-Kanzerogenitätstierstudien mit Ritonavir sind noch nicht beendet. In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen nach als klastogen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Norvir Lösung enthält: Ethanol, gereinigtes Wasser, Poly(oxyethylen)-35-Rizinusöl, Propylenglycol, Zitronensäure, Saccharin-Natrium, Pfefferminzöl, Karamelaroma und Farbstoff E110 (Gelborange S). 6.2 Inkompatibilitäten Norvir Lösung sollte nicht mit Wasser verdünnt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 24 Monate bei den empfohlenen Lagerungsbedingungen. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Norvir Lösung muß bis zur Abgabe an den Patienten gekühlt (2º - 8ºC) gelagert werden. Die Kühlung durch den Patienten ist nicht erforderlich, wenn das Arzneimittel unter 25ºC gelagert und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht wird. Das Arzneimittel darf keiner starken Hitze ausgesetzt werden; nicht einfrieren. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Norvir Lösung ist in braunen Mehrdosen-Flaschen aus Polyethylenterephthalat (PET) zu 5 x 90 ml (450 ml) erhältlich. Ein Dosierbecher mit Dosismarkierungen für 3,75 ml (Dosis von 300 mg), 5 ml (Dosis von 400 mg), 6,25 ml (Dosis von 500 mg) und 7,5 ml (Dosis von 600 mg) liegt bei. 11 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) Der Dosierbecher muß unmittelbar nach Gebrauch mit warmem Wasser und Geschirrspülmittel ausgespült werden. Dadurch werden Arzneimittelrückstände entfernt. Vor erneutem Gebrauch muß der Becher trocken sein. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Großbritannien 8. NUMMER IM GEMEINSCHAFT ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN EU/1/96/016/001 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 26.08.1996 10. STAND DER INFORMATION 12 ANHANG II ANHANG III B PACKUNGSBEILAGE 13 GEBRAUCHSINFORMATION NORVIR Lösung (Ritonavir) 80 mg/ml WAS FÜR EIN ARZNEIMITTEL WURDE VERORDNET? (Bezeichnung des Arzneimittels und Zusammensetzung) NORVIR Lösung enthält 80 mg Ritonavir/ml, gelöst in Alkohol, Wasser, Poly(oxyethylen)-35Rizinusöl und Propylenglycol. Weitere Inhaltsstoffe: Saccharin-Natrium, wasserfreie Zitronensäure, Pfefferminzöl, Karamelaroma und Farbstoff E110. WIE WIRD NORVIR ABGEGEBEN? (Darreichungsform) NORVIR Lösung ist in Packungen mit braunen Mehrdosen-Flaschen zu 5 x 90 ml erhältlich. 1 ml NORVIR Lösung enthält 80 mg Ritonavir. NORVIR ist auch als Kapseln mit 100 mg Ritonavir/Kapsel erhältlich. WAS IST NORVIR? (Wirkstoffgruppe) NORVIR (Ritonavir) ist ein Hemmer des Enzyms Protease des humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Es trägt zur Beherrschung der HIV-Infektion bei, indem es das Protease-Enzym hemmt oder stört, das das HIV-Virus benötigt, um neue Zellen zu infizieren. AN WEN SOLL ICH MICH WENDEN, WENN ICH FRAGEN ZU NORVIR HABE? Sollten Sie Fragen zu NORVIR haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, oder setzen Sie sich mit einer der Vertretungen, die am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgelistet sind, in Verbindung. Wenden Sie sich bezüglich aller Fragen zu Ihrer Gesundheit an Ihren Arzt. WARUM WURDE MIR NORVIR VERORDNET? (Anwendungsgebiete) Ihr Arzt hat Ihnen NORVIR verordnet, um Ihre HIV-Infektion zu beherrschen. NORVIR verlangsamt die Ausbreitung der Infektion in Ihrem Körper. Vollständige Informationen über die klinischen Wirkungen von NORVIR sind zur Zeit noch nicht verfügbar, aber weitere Studien sind im Gange. NORVIR kann zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln gegen HIV verabreicht werden. Es gibt wenig Angaben über den Gebrauch von NORVIR mit anderen Medikamenten. Ihr Arzt entscheidet darüber, welche Arzneimittel für Sie am besten geeignet sind. GIBT ES PERSONEN, DIE NORVIR NICHT EINNEHMEN SOLLTEN? (Gegenanzeigen) Personen, die überempfindlich auf NORVIR oder einen der Inhaltsstoffe reagieren, sollten NORVIR nicht einnehmen. Schwangere oder stillende Frauen dürfen NORVIR nur einnehmen, wenn dies ausdrücklich von ihrem Arzt verordnet wurde. Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie schwanger sind oder schwanger sein könnten oder wenn Sie stillen. Ärzte raten HIV-infizierten Müttern vom Stillen ab, um unter allen Umständen eine Infektionsübertragung auf ihre Kinder zu vermeiden. Kinder unter 12 Jahren dürfen NORVIR nur einnehmen, wenn dies ausdrücklich von ihrem Arzt verordnet wurde. Patienten mit schweren Lebererkrankungen dürfen NORVIR nicht einnehmen. Während der Einnahme von NORVIR dürfen Sie nicht Astemizol oder Terfenadin einnehmen. Diese Arzneimittel werden üblicherweise zur Behandlung von Allergien verwendet und sind rezeptfrei erhältlich. Während der Einnahme von NORVIR dürfen Sie die folgenden Arzneimittel 14 nicht einnehmen: Alprazolam, Amiodaron, Bepridil, Bupropion, Cisaprid, Clorazepat, Clozapin, Diazepam, Dihydroergotamin, Encainid, Ergotamin, Estazolam, Flecainid, Flurazepam, Pethidin, Midazolam, Pimozide, Piroxicam, Propafenon, Propoxyphen, Chinidin, Rifabutin, Triazolam oder Zolpidem. Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Medikamente einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt, Sie während der Einnahme von NORVIR auf ein anderes Medikament umzustellen. Häufig gibt es andere Arzneimitel, die Sie stattdessen einnehmen können. NORVIR kann mit bestimmten anderen Medikamenten Wechselwirkungen haben, die zu möglichen klinischen Konsequenzen führen. Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel zusammen mit NORVIR sollte nur nach Absprache mit einem Arzt erfolgen: Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin), verschiedene Steroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon, Ethinylestradiol), andere HIV-Protease-Inhibitoren, nichtsedierende Antihistaminika (z. B. Loratidin), Calciumantagonisten, verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin), Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Methadon, Fentanyl), Carbamazepin, Warfarin, Tolbutamid, Theophyllin. Geben Sie Ihrem Arzt sämtliche Medikamente an, die Sie gegenwärtig einnehmen. Geben Sie auch Medikamente an, die nicht verschreibungspflichtig sind. WAS MUSS ICH NOCH ÜBER NORVIR WISSEN? (Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung) Auch wenn sich Ihr Befinden bessern sollte, dürfen Sie NORVIR nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt absetzen. Durch NORVIR wird das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen nicht verringert. Sie sollten entsprechende Vorsichtsmaβnahmen treffen. Patienten mit Lebererkrankungen, die NORVIR einnehmen, müssen eventuell zusätzlich untersucht werden. Ihr Arzt wird entscheiden, ob dies bei Ihnen erforderlich ist. Wird NORVIR wie verordnet eingenommen, bestehen die besten Chancen, die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz zu verzögern. Sie sollten keine OTC-Präparate (nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel) anwenden, ohne dies vorher mit Ihrem Arzt besprochen zu haben. Informieren Sie jeden Arzt, der Ihnen Medikamente verschreibt, daß Sie zur Zeit NORVIR einnehmen. NORVIR Lösung enthält Alkohol. Während der Einnahme von NORVIR Lösung dürfen Sie keine Medikamente einnehmen, die zusammen mit Alkohol zu einer Reaktion führen (z. B. Disulfiram). Es wurde nicht gesondert untersucht, ob NORVIR die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflußt. Da Schläfrigkeit und Schwindel unerwünschte Nebenwirkungen sind, kann NORVIR sich auf das Autofahren und die Handhabung schwerer Maschinen negativ auswirken. NORVIR Lösung enthält 43 Vol.-% Alkohol. WIE WIRD NORVIR EINGENOMMEN? (Dosierung, Art und Dauer der Anwendung) Nehmen Sie NORVIR immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. In der Regel erfolgt die Einnahme zweimal täglich. Die vollständige Dosis beträgt 7,5 ml Lösung morgens und 7,5 ml Lösung 12 Stunden später. Sie sollten NORVIR bevorzugt zu den Mahlzeiten einnehmen. Wie alle Arzneimittel gegen HIV sollte NORVIR täglich eingenommen werden, um Ihre HIVInfektion unter Kontrolle zu bekommen, selbst wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie NORVIR aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie verordnet einnehmen können, teilen Sie dies bitte unverzüglich Ihrem Arzt mit. 15 Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich nach, aber keinesfalls beim nächsten Mal die doppelte Dosis einnehmen. 16 Achten Sie darauf, daß Sie immer einen ausreichenden Vorrat an NORVIR zur Verfügung haben. Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend NORVIR mitzunehmen. NORVIR Lösung hat einen unangenehmen Nachgeschmack. Sie können sie alleine einnehmen oder auch mit Schokoladenmilch mischen, um den Geschmack zu verbessern. NORVIR Lösung wurde zusammen mit Kakaoprodukten getestet, um sicherzustellen daß Sie die korrekte Dosis einnehmen, falls die Lösung gemischt wird. Mischen Sie immer nur jeweils eine Dosis, und achten Sie darauf, daß Sie die gesamte Dosis sofort einnehmen. NORVIR Lösung darf nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker mit anderen Substanzen gemischt werden. Nicht mit Wasser mischen. Wenn Sie vor oder nach der Einnahme der NORVIR Lösung etwas Salziges essen oder etwas trinken, kann dies dazu beitragen, daß der Nachgeschmack schneller wieder verschwindet. WIE MESSE ICH DIE RICHTIGE DOSIS DER LÖSUNG AB? Öffnen Sie den Deckel mit der Kindersicherung, indem Sie ihn mit der Handfläche herunterdrücken und gegen den Uhrzeigersinn bzw. in Pfeilrichtung drehen. Wenden Sie sich an Ihren Apotheker, wenn Sie Schwierigkeiten beim Öffnen der Flasche haben. Der Meßbecher ist so ausgelegt, daß Sie die richtige Dosis NORVIR Lösung abmessen können. Der Becher ist am Deckel der Flasche angebracht. Messen Sie Ihre Dosis nur mit diesem Becher ab. Stellen Sie den Meßbecher auf eine ebene Fläche in Augenhöhe. Füllen Sie ihn mit NORVIR Lösung bis zur Markierung, die Ihrer Dosis entspricht. Füllen Sie den Becher nicht bis zu einer anderen Dosismarkierung. Füllen Sie nicht zuviel in den Becher ein. 17 HABE ICH DIE RICHTIGE DOSIS EINGENOMMEN? Es ist normal, daß nach der Einnahme Ihrer Dosis etwas NORVIR Lösung im Meßbecher zurückbleibt. Nehmen Sie Ihre NORVIR Lösung immer mit diesem Meßbecher ein. So ist gewährleistet, daß Sie die richtige Dosis einnehmen. Waschen Sie den Meßbecher so rasch wie möglich mit Spülmittel und warmem Wasser aus. Ist dies nicht möglich, wischen Sie das Innere des Bechers mit einem sauberen, trockenen Papieroder Stofftuch aus. Waschen Sie den Becher dann später mit Spülmittel und warmem Wasser aus. Wenn NORVIR im Becher eintrocknet, verfärbt es sich weiß, und bei der nächsten Einnahme lassen sich die Dosislinien eventuell nur schwer erkennen. Die orangefarbene Flüssigkeit im Becher verfärbt sich auch weiß, wenn sie mit Wasser in Berührung kommt. Der Meßbecher ist nicht spülmaschinenfest. WAS IST, WENN ICH ZUVIEL EINGENOMMEN HABE? (Überdosierung) Sollten Sie feststellen, daß Sie mehr als die verordnete Dosis an NORVIR Lösung eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt. Können Sie ihn nicht erreichen, wenden Sie sich an den Notfalldienst. WELCHE NEBENWIRKUNGEN (Nebenwirkungen) KÖNNEN BEI NORVIR AUFTRETEN? Während der Behandlung mit NORVIR wurden Nebenwirkungen beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Magenverstimmung, Erbrechen, Durchfall, Brennen oder Taubheit in Händen, Füßen oder um die Lippen und den Mund, Schwächegefühl, Müdigkeit und/oder unangenehmer Geschmack im Mund. Leichte bis schwerwiegende allergische Reaktionen mit Symptomen wie Hautausschlag, Nesselsucht oder Atembeschwerden wurden beobachtet. Sollten Probleme auftreten, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt. Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit diesem Medikament oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung sollte sofort der Arzt verständigt werden. WIE LANGE KANN ICH EINE FLASCHE NORVIR AUFBEWAHREN? (Haltbarkeit) NORVIR Lösung ist nach dem ersten Öffnen der Flasche 30 Tage haltbar, unabhängig davon, ob sie im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur aufbewahrt wird. Eine ungeöffnete Flasche kann im Kühlschrank bis zu dem auf der Flasche angegebenen Haltbarkeitsdatum aufbewahrt werden. Ist das Haltbarkeitsdatum abgelaufen oder die Flasche schon mehr als 30 Tage lang geöffnet, darf NORVIR nicht mehr eingenommen werden. Notieren Sie sich das Datum, an dem Sie die Flasche mit NORVIR Lösung erstmals geöffnet haben. WIE MUSS ICH NORVIR LAGERN? (Besondere Lagerungshinweise) Die Flasche mit NORVIR Lösung kann im Kühlschrank (2º - 8ºC)oder bei Raumtemperatur (unter 25ºC) 30 Tage aufbewahrt werden. Die NORVIR Lösung darf keiner extremen Hitze oder Kälte (z. B. im Auto bei sehr heißem oder kaltem Wetter oder in der Tiefkühltruhe) ausgesetzt werden. NORVIR Lösung darf nicht in andere Behälter umgefüllt werden. Das Arzneimittel muß in der Originalflasche aufbewahrt werden. NORVIR muß wie alle anderen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden. 18 Zulassungsinhaber und Hersteller von NORVIR ist: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL, Großbritannien Stand der Information: 19 Für weitere Informationen zu diesem Präparat wenden Sie sich an eine der folgenden Vertretungen des Zulassungsinhabers: Belgique/België Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: (32 10) 475-311 Italia 04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: (39-6) 928921 Luxembourg (se reférer à la Belgique/België) Danmark Bygstubben 15, Trorod DK-2950 Vedebaek Tel: (45-45) 67-01-00 Nederland Maalderij 21 1185 ZB Amstelveen Tel: (31-20) 5454-500 Österreich Diefenbachgasse 35 A-1150 Vienna Tel: (43-1) 891-22 Deutschland Max-Planck-Ring 2 Delkenheim D-65205 Wiesbaden Tel: (49-6122) 58-0 Portugal Rua de Còrdova, 1-A Alfragide 2720 Amadora Tel: (351-1) 471-6903 Greece 512 Vouliagmenis Avenue GR 174 56 Alimos Athens Tel: (30-1) 9985-555 Suomi Vapaalantie 2 A SF-01650 Vantaa Tel: (358-0) 853-4022 España c/Josefa Valcàrcel, 48 28027 Madrid Tel: (34-1) 337-5200 France 12 Rue de la Couture Silic 233 94528 Rungis Cedex Tel: (33-1) 4560-2500 Sverige Torshamnsgatan 24 Kista, Stockholm Tel: (46-8) 703-6700 Ireland 1 Broomhill Business Park Tallaght Dublin 24 Tel: (353-1) 451-7388 United Kingdom Abbott House Norden Road Maidenhead, Berkshire SL6 4XE Tel: (44-1628) 773-355 20
