anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 4 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Norvir 100 mg Weichkapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Norvir Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Weichkapsel 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Norvir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV1infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und älter) angezeigt. Bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten sollte die Anwendung von Ritonavir auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Anwendung bei Erwachsenen: Norvir Weichkapseln sollten vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Dosis für Norvir Weichkapseln beträgt 600 mg (6 Kapseln) zweimal täglich. Schrittweises anheben der Ritonavir-Dosis zu Beginn der Behandlung kann dazu beitragen, die Verträglichkeit zu verbessern. Kombinationstherapie bei Erwachsenen, die einen einzelnen Proteasehemmer (PI) enthält: Die Behandlung sollte für einen Zeitraum von 3 Tagen mit 300 mg (3 Kapseln) zweimal täglich begonnen und in 100 mg Schritten (1 Kapsel) zweimal täglich bis zu 600 mg zweimal täglich innerhalb von 14 Tagen angehoben werden. Die Patienten sollten nicht länger als 3 Tage mit 300 mg zweimal täglich behandelt werden. Kombinationstherapie, die zwei PI enthält: Die klinische Erfahrung bei einer dualen Therapie mit therapeutischen Dosen von Ritonavir und einem anderen Proteasehemmer ist begrenzt. Ritonavir hemmt in hohem Maß die Metabolisierung der meisten erhältlichen Proteasehemmer. Bei Erwägung einer dualen Therapie mit Ritonavir müssen die pharmakokinetischen Wechselwirkungen und Informationen zur Sicherheit der involvierten Arzneimittel berücksichtigt werden. In dieser Gruppe von Arzneimitteln besteht eine hohe Kreuzresistenz. Die Kombination zweier PIs mit der geringsten Resistenzüberlappung sollte berücksichtigt werden. Der Einsatz von Ritonavir in solchen Behandlungsschemata sollte sich an diesen Faktoren orientieren. Die Anwendung von Ritonavir zusammen mit Saquinavir wurde unter vorsichtiger Titration der Dosis mit einer Gabe von 300 mg Ritonavir zweimal täglich begonnen. Die Anwendung von Ritonavir zusammen mit Indinavir wurde unter vorsichtiger Titration der Dosis mit einer Gabe von 200 mg Ritonavir zweimal täglich begonnen und innerhalb von 2 Wochen in 5 100 mg Schritten zweimal täglich solange gesteigert, bis die Dosis von 400 mg zweimal täglich erreicht war. Einsatz in der Kinderheilkunde(Kinder über 2 Jahre): Für Kinder wird die Einnahme von Norvir in einer Dosis von 350 mg/m² Körperoberfläche zweimal täglich empfohlen und sollte 600 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Es sollte mit einer Dosis von zweimal täglich 250 mg/m² Körperoberfläche begonnen werden, danach kann die Dosis in Abständen von 2 bis 3 Tagen jeweils um zweimal täglich 50 mg Ritonavir/m² Körperoberfläche gesteigert werden (bitte die Fachinformation von Norvir 80 mg/ml Lösung zum Einnehmen beachten). Bei älteren Kindern sollte bei der Erhaltungsdosis der Lösung zum Einnehmen die Umstellung auf Weichkapseln erwogen werden. Umstellung von der Lösung zum Einnehmen auf die Weichkapseln bei Kindern: Dosierung Lösung Dosierung Kapseln 175 mg (2,2 ml) zweimal täglich 200 mg morgens und 200 mg abends 350 mg (4,4 ml) zweimal täglich 400 mg morgens und 300 mg abends 437,5 mg (5,5 ml) zweimal täglich 500 mg morgens und 400 mg abends 525 mg (6,6 ml) zweimal täglich 500 mg morgens und 500 mg abends Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Angaben vor. Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Da derzeit keine Daten für diese Patientengruppen vorliegen, können keine entsprechenden Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden. Ritonavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. Norvir sollte daher nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Da Ritonavir stark an Proteine bindet, wird es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt. Ritonavir sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben. 4.3 Gegenanzeigen Norvir ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, daß Ritonavir ein starker Hemmer der Biotransformation durch die Isoformen des Cytochrom P450 3A und 2D6 ist. Überwiegend auf Literaturstudien basierend wird angenommen, daß Ritonavir einen starken Anstieg der Plasmakonzentration der folgenden Arzneimittel verursacht: Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Bupropion, Chinidin, Cisaprid, Clozapin, Dihydroergotamin, Encainid, Ergotamin, Flecainid, Pethidin, Pimozid, Piroxicam, Propafenon, Propoxyphen und Terfenadin. Bei diesen Wirkstoffen kann es zu Arrhythmien, hämatologischen Störungen, Anfällen oder anderen möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen. Weiterhin kann die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit den Mutterkornalkaloiden Ergotamin oder Dihydroergotamin zu schwerem Ergotismus führen, der durch periphere Vasospasmen und Ischämie in den Extremitäten gekennzeichnet ist. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Zudem verursacht Ritonavir wahrscheinlich einen starken Anstieg der folgenden, in hohem Maße metabolisierten Beruhigungsund Schlafmittel: Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam und Triazolam. Da diese Wirkstoffe zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen können, sollten sie nicht zusammen mit Norvir Lösung zum Einnehmen verabreicht werden. Aufgrund der klinischen Folgen wie Uveitis, die auf einer mehrfachen Erhöhung der Serumkonzentration von Rifabutin beruhen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Rifabutin kontraindiziert. 6 Pflanzliche Zubereitungen die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir angewendet werden, wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Ritonavir (siehe Abschnitt „4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Sicherheit zur Anwendung von Ritonavir bei Patienten mit deutlichen Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Ritonavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und biliär ausgeschieden. Daher sollte dieses Arzneimittel Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Angaben vor. Daten zu pharmakokinetischen Untersuchungen beim Menschen bezüglich der Kombination von Ritonavir mit antiretroviralen Arzneimitteln - mit der Ausnahme von Zidovudin und Didanosin (ddI) liegen noch nicht vor. Obwohl der klinische Einsatz von Kombinationen mit Zalcitabin (ddC) und Stavudin (d4T) bei einer verhältnismäßig kleinen Zahl von Patienten keine nachteiligen Wirkungen hervorzurufen scheint, sollte der Einsatz einer Kombinationstherapie von Ritonavir mit anderen Nukleosid-Analoga vorsichtig gehandhabt und hinsichtlich der Therapie und Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Resorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Es ist daher bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Eine pharmakokinetische Studie zeigte, daß Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir stark hemmen kann und dadurch die Blutspiegel von Saquinavir stark erhöht sind (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Norvir Weichkapseln enthalten 12 % Ethanol. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Norvir Lösung zum Einnehmen und Disulfiram oder Medikamenten mit ähnlichen Wirkungen wie Disulfiram (z. B. Metronidazol) vermieden werden. Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden. Das Risiko, daß sich die Transaminasewerte erhöhen, scheint bei Patienten mit Hepatitis B oder C erhöht zu sein. Daher sollte Ritonavir alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, anormalen Leberwerten oder Hepatitis nur mit Vorsicht angewendet werden. Ein Auftreten von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sowie eine Verschlechterung eines bereits bestehenden Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend, und in einigen Fällen trat 7 auch eine Ketoazidose auf. Bei vielen dieser Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mußten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung assoziiert. Proteasehemmer sind auch assoziiert mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden Die Messung des Blutglukosespiegels sollte erwogen werden. Eine Kontrolle der Lipidwerte sollte vor der Behandlung mit Ritonavir und während der Behandlung in periodischen Abständen erfolgen. Eine Abweichung der Lipidwerte sollte entsprechend den klinischen Befunden behandelt werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchen Mechanismen diese Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z. B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, sich daraus ergeben. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil bei Patienten die Norvir erhalten geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil läßt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren (siehe auch 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Somit wird wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschließlich Rhabdomyolyse) die gleichzeitige Gabe von Norvir mit Simvastatin und Lovastatin nicht empfohlen. Wird Norvir zusammen mit Atorvastatin und Cerivastatin, die in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert werden, verabreicht, so ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch „4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Siehe auch „4.3 Gegenanzeigen“. Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Neben den im Abschnitt „4.3 Gegenanzeigen“ aufgeführten Arzneimitteln weiß bzw. vermutet man, daß die folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen von denselben Cytochrom P450-Isoenzymen metabolisiert werden: Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin), verschiedene Steroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon), andere HIV-Proteasehemmer, nichtsedierende Antihistaminika (z. B. Loratadin), Calciumantagonisten, verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin), Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z.B. Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Fentanyl), Carbamazepin, Tolbutamid, Amphetamin und Amphetamin-Derivate. Aufgrund eines möglichen signifikanten Anstiegs des Serumspiegels dieser Wirkstoffe sollten sie ohne vorherige sorgfältige Nutzen-RisikoAbwägung nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Die Warfarin-Konzentrationen können bei Gabe von Warfarin zusammen mit Ritonavir beeinflusst werden. Deshalb wird eine Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen. Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der 8 Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe „4.3 Gegenanzeigen“). Es gibt keine pharmakokinetischen Untersuchungen zu der Anwendung von Ritonavir zusammen mit Morphin. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten. Ritonavir ERHÖHT die AUC (area under the curve) folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen: Clarithromycin: Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50 % bei einer Kreatininclearance (ClKr) von 30 – 60 ml/min, Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75 % bei einer ClKr von < 30 ml/min. Tagesdosen höher als 1 g Clarithromycin sollen nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Desipramin: Es sollte erwogen werden, die Dosis von Desipramin bei gleichzeitiger Gabe zu reduzieren. Rifabutin und sein aktiver Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin: Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Norvir führt zu einem mehrfachen Anstieg der AUC von Rifabutin und seinem aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin mit klinischen Auswirkungen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Rifabutin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Saquinavir: Ergebnisse aus Studien zur Pharmakokinetik mit Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir zu einem mehrfachen Anstieg des Blutspiegels von Saquinavir im Steady-State führt (AUC, 17fach; Cmax 14fach erhöht). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Indinavir: Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Indinavir durch CYP3A. Die Gabe von zweimal täglich 200 mg bis 400 mg Ritonavir zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Indinavir um 185 % bis 475 %, Cmax um 21 % bis 110 % und C8h um das 11- bis 33fache verglichen zu der alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir. Die gleichzeitige Gabe von 400 mg Ritonavir und 400 mg Indinavir zweimal täglich zu einer Mahlzeit ergab eine ähnliche AUC von Indinavir, eine um das 4fache erhöhte Cmin und eine um 50 % bis 60 % erniedrigte Cmax im Vergleich zu den Werten, die aus einer Gabe von dreimal täglich 800 mg Indinavir nüchtern eingenommen, resultieren. Die Gabe von Ritonavir zusammen mit Indinavir wird die Indinavir-Serumkonzentrationen erhöhen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten vor. Das Risiko einer Nephrolithiasis kann sich bei Gabe einer Dosis von zweimal täglich 800 mg Indinavir oder höher zusammen mit Ritonavir erhöhen. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine Überwachung der Patienten muß gewährleistet sein. Nelfinavir: Wechselwirkungen von Ritonavir und Nelfinavir beinhalten wahrscheinlich sowohl eine Hemmung als auch eine Induktion des Cytochrom P450. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir erhöht die Konzentration an M8 (der wichtigste aktive Metabolit von Nelfinavir) signifikant und führt zu einem geringeren Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen. Bei einer Studie mit 10 Patienten führte die Gabe von 750 mg Nelfinavir und 400 mg Ritonavir zweimal täglich zu einer leicht erhöhten Nelfinavir AUC (160 %), Cmax (121 %) und Ctrough (123 %) verglichen zu historischen Daten einer Monotherapie mit dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Die AUC von M8 erhöhte sich um 347 %. 9 Efavirenz: Bei Probanden, die zweimal täglich 500 mg Ritonavir und einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, erhöhte sich die AUC von Efavirenz im Steady-State um 21 %. Eine damit verbundene Erhöhung der Ritonavir AUC von 17 % wurde beobachtet. Patienten, mit diesem Dosierungsschema, zeigten eine höhere Nebenwirkungsrate (z. B. Schwindel, Übelkeit, um 50 % bis 60 % Parästhesie) und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberwerte). Nevirapin: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Ritonavir und Nevirapin Plasmaspiegel. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Nevirapin. Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Sildenafil als Einzeldosis und 500 mg Ritonavir (zweimal täglich) führte im Steady-state zu einem 300 %igen (4fachen) Anstieg der Cmax und 1000 %igen (11fachen) Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. 24 Stunden nach der Gabe von Sildenafil betrugen die Plasmakonzentrationen annähernd 200 ng/ml gegenüber 5 ng/ml, wenn Sildenafil ohne Ritonavir verabreicht wurde. Sildenafil beeinflusste die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht. Aufgrund dieser Daten kann die Gabe von Sildenafil zusammen mit Ritonavir nicht empfohlen werden und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Ketoconazol: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Ketoconazol führt zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln von Ketoconazol: Die mittlere AUC0-24 ist um das 3,4fache, und Cmax ist um das 1,6fache erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Ketoconazol ist von 2,7 auf 13,2 Stunden verlängert. Aufgrund der starken Erhöhung dieser beiden Parameter sollten Dosierungen von 200 mg Ketoconazol/Tag oder mehr nicht gleichzeitig zusammen mit Ritonavir ohne Nutzen-RisikoAbwägung verabreicht werden. Diese Interaktion kann zu schwerwiegenden gastrointestinalen Beschwerden und Leberstörungen führen. Alprazolam: 10 Tage nachdem Ritonavir auf Dosen bis zu 500 mg zweimal täglich titriert worden war, zeigte sich bei gleichzeitiger Einnahme von Alprazolam kein signifikanter Einfluss auf die Alprazolam AUC. In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir (200 mg zweimal täglich über zwei Tage) zu einem 2,5fachen Anstieg der Alprazolam AUC. Während einer Dauertherapie mit Ritonavir (> 10 Tage) kann Alprazolam gleichzeitig gegeben werden. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam während der ersten paar Tage, nach Beginn einer Ritonavir-Therapie und bevor die Induktion der Metabolisierung von Alprazolam eingesetzt hat. Triazolam: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit Triazolam zu einem sehr großen Anstieg (> 20fach) der Triazolam AUC. Diese Ergebnisse bestätigen, dass Triazolam und Ritonavir nicht zusammen verabreicht werden sollen (siehe auch „4.3 Gegenanzeigen“). Zolpidem: In einer veröffentlichten Studie führte die kurzfristige Gabe von Ritonavir zusammen mit Zolpidem zu einem kleinen Anstieg (< 30 %) der Zolpidem AUC. Diese Ergebnisse unterstützen, dass Zolpidem und Ritonavir, unter vorsichtiger Überwachung der ausgeprägten sedativen Wirkungen, zusammen eingenommen werden können. Fusidinsäure: Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir mit Fusidinsäure, ist ein signifikanter Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir zu erwarten. HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei HMG-CoA-Reduktasehemmern wie Lovastatin und Simvastatin, deren Metabolisierung in hohem Ausmaß von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMGCoA-Reduktasehemmern zu Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, führen können, wird die Kombination dieser Arzneimittel mit Norvir nicht empfohlen. Die Metabolisierung von Atorvastatin und Cerivastatin ist in geringerem Ausmaß von CYP3A abhängig. Bei Anwendung mit Norvir sollte die kleinst mögliche Dosis von Atorvastatin und Cerivastatin gegeben werden. Die Metabolisierung 10 von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Norvir werden nicht erwartet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin und Fluvastatin empfohlen. Ritonavir ERNIEDRIGT die AUC folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen: Zidovudin (AZT) und Didanosin (ddI): AZT und ddI haben einen geringen bis gar keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. In einer Studie, in der aber nicht das Fließgleichgewicht von Ritonavir erreicht wurde, erniedrigte Ritonavir die AUC von AZT um etwa 25 %. Ritonavir reduzierte die mittlere AUC von ddI um 13 %, wenn es 2,5 Stunden nach der Gabe von Ritonavir verabreicht wurde. Eine Dosisveränderung von AZT oder ddI bei gleichzeitiger Ritonavir-Behandlung ist normalerweise nicht notwendig. Die Gabe von ddI sollte jedoch 2,5 Stunden nach Einnahme von Ritonavir erfolgen, um pharmazeutische Unverträglichkeiten zu vermeiden. Es liegen bisher keine humanpharmakokinetischen Untersuchungen zur Kombinationstherapie von antiretroviralen Arzneimitteln (außer für AZT und ddI) vor (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Ethinylöstradiol: Orale Kontrazeptiva in fixer Kombination gleichzeitig mit Ritonavir angewendet führen zu einer Verringerung der mittleren AUC von Ethinylöstradiol um 41 %. Daher sollte eine Erhöhung der Dosis oraler Kontrazeptiva, die Ethinylöstradiol enthalten, oder alternative Methoden zur Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden. Theophyllin: Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein, da die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir die AUC von Theophyllin um etwa 45 % senkt. Fixe Kombination von Sulfamethoxazol/Trimethoprim: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Sulfamethoxazol/Trimethoprim führt zu einer Verringerung der AUC von Sulfamethoxazol um 20 % sowie zu einem Anstieg der AUC von Trimethoprim um 20 %. Eine Änderung der Dosis von Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei gleichzeitiger Ritonavir-Therapie dürfte nicht notwendig sein. Methadon: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Methadon führt zu einer Verringerung der mittleren AUC von Methadon um 36 %. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden. Meperidin: Die Einnahme von Ritonavir (Mehrfachgabe) zusammen mit einer Einmalgabe von oralem Meperidin, resultierte in einer Verringerung der Meperidin AUC um 62 % und einem Anstieg der Normeperidin AUC um 47 %. Die Erhöhung der Dosis und eine Langzeitanwendung von Meperidin zusammen mit Ritonavir werden wegen des Konzentrationsanstieges des Metaboliten Normeperidin nicht empfohlen. Dieser Metabolit hat sowohl eine analgetische als auch eine ZNS-stimulierende Wirkung (z. B. Krampfanfälle). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ritonavir werden durch Sildenafil nicht beeinflusst. Auf Basis dieser Daten wird eine gleichzeitige Gabe von Sildenafil und Ritonavir nicht empfohlen, und in keinem Fall sollten Sildenafil-Dosen von 25 mg innerhalb von 48 Stunden überschritten werden (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Disopyramid, Mexiletin, Nefazodon oder Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit 11 Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viscerale Veränderungen einschließlich verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Größe des Wurfs und verringertes Gewicht der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Es liegen jedoch keine Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen deutlich das mögliche Risiko überwiegt. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind. HIV-infizierte Mütter sollten nicht stillen, um unter allen Umständen eine Übertragung der HIVInfektion auf ihre Kinder zu vermeiden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflußt. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, daß Benommenheit und Schwindel bekannte Nebenwirkungen von Ritonavir sind. 4.8 Nebenwirkungen In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei >2 % der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht: Klassifizierung der erwarteten Häufigkeiten: Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten (> 1/10) (> 1/100, < 1/10) (> 1/1.000, < 1/100) (> 1/10.000, < 1/1.000) Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Asthenie, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesie wurden am häufigsten beobachtet und stehen in einem kausalen Zusammenhang mit Ritonavir. Nervensystem: Häufig traten Schwindel, Parästhesie, Hyperästhesie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit und Angstzustände auf. Herz-Kreislauf-System: Häufig wurde über Gefäßerweiterung berichtet. Atemwege: Gelegentlich wurde über Rachenentzündung und vermehrtes Husten berichtet. Magen-Darm-Trakt: Sehr häufig wurde über Bauchschmerzen berichtet. Häufig wurden Dyspepsie, Anorexie, lokale Halsreizungen, Blähungen, Mundtrockenheit, Aufstoßen und Mundgeschwüre beobachtet. Skelettmuskulatur: Häufig wurde über eine Erhöhung der CPK und Myalgie berichtet. Über Myositis wurde selten berichtet. In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolyse bei Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga, berichtet. 12 Haut und Unterhautgewebe: Häufig traten Hautausschlag, Pruritus und Schwitzen auf. Es wurde über allergische Reaktionen wie Urtikaria, leichte Hautausschläge, Bronchospasmus und Quincke-Ödem sowie in seltenen Fällen über anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Sonstige: Sehr häufig wurde über Kopfschmerzen berichtet. Häufig traten Fieber, Schmerzenund Gewichtsverlust auf. Es liegen Berichte über Krampfanfälle vor. Es wurde über Dehydratation, die üblicherweise von gastrointestinalen Symptomen begleitet ist und gelegentlich zu Hypotonie führt, Synkopen oder renale Insuffizienz berichtet. Synkopen, orthostatische Hypotonie und Niereninsuffizienz traten auch ohne bekannte Dehydratation auf. Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf. Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung, einschließlich einem Verlust subkutanen Fetts in der Peripherie, einer Anreicherung intraabdominellen Fetts, einer Hypertrophie der Brüste und einer dorsozervikalen Fettansammlung („Stiernacken“) assoziiert. Proteasehemmer können auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie assoziiert sein. Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine Ursache und ein Zusammenhang konnte bisher nicht festgestellt werden. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Hyperurikämie sind eindeutig in Zusammenhang mit der Ritonavir-Behandlung zu sehen. Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Norvir-Therapie erhalten, einschließlich jenen mit Hypertriglyceridämie beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen. Eine Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die klinischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder abweichende Laborwerte (erhöhte Serumwerte der Lipase oder Amylase) auf das Vorhandensein einer Pankreatitis hinweisen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten genau untersucht werden und, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte die Norvir-Therapie abgebrochen werden. Klinische Chemie: Häufig wurde über erhöhte Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT), erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK), erhöhte Triglyceride, erhöhte Alaninaminotransferase (SGPT); erhöhte Aspartataminotransferase (SGOT), erhöhte Amylase, erhöhte Harnsäure, verringerte Kaliumwerte und verringerte Werte für freies Thyroxin und Gesamt-Thyroxin (T4) berichtet. Gelegentlich traten erhöhte Werte von Glucose, erniedrigtes Gesamtkalzium, erhöhtes Magnesium, erhöhtes Gesamtbilirubin und erhöhte alkalische Phosphatase auf . Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Hyperurikämie sind eindeutig in Zusammenhang mit der Ritonavir-Behandlung zu sehen. Hämatologie: 13 Über verringerte Werte der Leukozyten, des Hämoglobins, der neutrophilen Granulozyten und erhöhte Werte der eosinophilen Granulozyten wurde häufig berichtet. Gelegentlich traten Fälle von erhöhten Leukozyten, neutrophilen Granulozyten und verlängerter Prothrombinzeit auf. 4.9 Überdosierung Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf. Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern. Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanz zum Einnehmen. ATC-Code: J05A E03. Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen. In-vitro-Daten weisen darauf hin, daß Ritonavir gegen alle HIV-Stämme wirksam ist, die in einer Reihe transformierter und primärer menschlicher Zellinien untersucht wurden. Die Konzentration von Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50 % bzw. 90 % führt, beträgt ca. 0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZT-empfindlichen als auch AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir gegen verschiedene Zellinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM; dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000. 14 Resistenzen Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, daß die Resistenz in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84 zurückzuführen war. Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, daß sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir regelmäßig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an Position 82 auf, wobei das Valin des Wildtyps in der Regel durch Alanin oder Phenylalanin ersetzt wurde (V82A/F). Virenstämme, die in vivo isoliert wurden und keine Veränderung am Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT (Zidovudin)-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei. Klinisch-pharmakodynamische Angaben Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z. B. die Anzahl der CD4-Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien. Erwachsene Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie (“add-on”) von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤ 100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNSSpiegels unter 16 Wochen Therapie -0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu -0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht. In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel -0,88 log10 im Vergleich zu -0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und -0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin. In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben. 15 In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiver Patienten unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel (durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10). Kinderheilkunde In einer offenen Studie mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den feststellbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer. Zur Zeit laufen noch weitere Studien zur Untersuchung der optimalen Kombinationstherapie sowie der Langzeitwirkung und Unbedenklichkeit von Ritonavir. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten ließe, was auf einen zeit- und dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fließgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (Cmax) und minimale Konzentrationen (Cmin) von 11,2 ± 3,6 bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet. Die Halbwertszeit (t1/2) von Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fließgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant. Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant. Die Pharmakokinetik von Ritonavir war dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cmax beobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand. Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse. Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 – 40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma betrug ca. 98 – 99 %. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 0,1 – 100 μg/ml konstant. Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, daß die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schließen, daß sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über. Es wurde festgestellt, daß Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, daß Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden vier Stoffwechselprodukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der 16 Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3 % der AUC der Muttersubstanz. Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, daß die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, daß die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein. Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen im Steady-State bei HIV-infizierten Kindern, die älter als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 400 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² bei Kindern erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir (etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten, vergleichbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, daß diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden außerdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt. In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen nach als klastogen. Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Norvir Weichkapseln enthalten: Ethanol, Butylhydroxytoluol (E321), Ölsäure und Macrogolglycerolricinoleat. Die Bestandteile der Kapselhülle sind: Gelatine, „Spezialsorbitol“ (Sorbitol, Sorbitolanhydrid und Mannitol), Glycerol, Titandioxid (weißer Farbstoff), mittelkettige Triglyceride, Lecithin und schwarze Druckfarbe, die Propylenglykol, Eisen(II,III)-oxid, Poly(phthalsäure-co-vinylacetat), Macrogol 400 und Ammoniumhydroxid enthält. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. 17 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Norvir Weichkapseln sind bis zur Abgabe an den Patienten gekühlt bei +2° - +8° C zu lagern. Die Kühlung durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 30 Tagen und Aufbewahrung unter 25° C. Nicht einfrieren und vor extremer Hitze schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Norvir Weichkapseln sind in weißen Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), verschlossen durch Polypropylendeckel, zu 84 Weichkapseln erhältlich. Jede Packung enthält 4 Flaschen mit je 84 Weichkapseln (336 Kapseln). 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Keine besonderen Hinweise. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/96/016/003 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 29.11.99 10. STAND DER INFORMATION 18
