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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTESLS I 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Norvir 100 mg Weichkapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Norvir Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Weichkapsel 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Norvir ist in Kombination mit antiretroviral wirkenden Nukleosid-Analoga zur Behandlung von HIV-1 positiven Patienten mit fortgeschrittenem oder progressivem Immundefekt angezeigt. Daten zu klinischen Endpunkten liegen nur für Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung vor. Für Patienten mit weniger fortgeschrittener HIV-Erkrankung und für Kinder sind zur Zeit nur Daten, die auf biologischen Markern wie Virustiter und CD4-Zellzahlen beruhen, verfügbar. Studien, die den Effekt von Ritonavir auf klinische Endpunkte mit diesen Patienten untersuchen, sind im Gange. Siehe Abschnitt 5.1 bezüglich der Ergebnisse der wichtigsten Studien. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Anwendung bei Erwachsenen: Norvir Weichkapseln sollten vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Dosis für Norvir Weichkapseln beträgt 600 mg (6 Kapseln) zweimal täglich. Einsatz in der Kinderheilkunde(Kinder über 2 Jahre): Für Kinder wird die Einnahme von Norvir einer Dosis von 350 mg/m² Körperoberfläche zweimal täglich empfohlen und sollte 600 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Es sollte mit einer Dosis von zweimal täglich 250 mg/m² Körperoberfläche begonnen werden, danach kann die Dosis in Abständen von 2 bis 3 Tagen jeweils um zweimal täglich 50 mg Ritonavir/m² Körperoberfläche gesteigert werden (bitte die Fachinformation von Norvir 80 mg/ml Lösung beachten). Bei älteren Kindern sollte bei der Erhaltungsdosis der Lösung die Umstellung auf Weichkapseln erwogen werden. Umstellung von der Lösung auf die Weichkapseln bei Kindern: II Dosierung Lösung 175 mg (2,2 ml) zweimal täglich Dosierung Kapseln 200 mg morgens und 200 mg abends 350 mg (4,4 ml) zweimal täglich 400 mg morgens und 300 mg abends 437,5 mg (5,5 ml) zweimal täglich 500 mg morgens und 400 mg abends 525 mg (6,6 ml) zweimal täglich 500 mg morgens und 500 mg abends Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Angaben vor. Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion: Da derzeit keine Daten für diese Patientengruppen vorliegen, können keine entsprechenden Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden. Ritonavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. Norvir sollte daher nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Da Ritonavir stark an Proteine bindet, wird es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt. Ritonavir sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben. 4.3 Gegenanzeigen Norvir ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, daß Ritonavir ein starker Hemmer der Biotransformation durch die Isoformen des Cytochrom P450 3A und 2D6 ist. Überwiegend auf Literaturstudien basierend wird angenommen, daß Ritonavir einen starken Anstieg der Plasmakonzentration der folgenden Arzneimittel verursacht: Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Bupropion, Chinidin, Cisaprid, Clozapin, Dihydroergotamin, Encainid, Ergotamin, Flecainid, Pethidin, Pimozid, Piroxicam, Propafenon, Propoxyphen und Terfenadin. Bei diesen Wirkstoffen kann es zu Arrhythmien, hämatologischen Störungen, Anfällen oder anderen möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen. Weiterhin kann die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit den Mutterkornalkaloiden Ergotamin oder Dihydroergotamin zu schwerem Ergotismus führen, der durch periphere Vasospasmen und Ischämie in den Extremitäten gekennzeichnet ist. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Zudem verursacht Ritonavir wahrscheinlich einen starken Anstieg der folgenden, in hohem Maße metabolisierten Beruhigungs- und Schlafmittel: Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam und Zolpidem. Da diese Wirkstoffe zu extremer Sedierung und Atemlähmung führen können, sollten sie nicht zusammen mit Norvir Lösung verabreicht werden. Aufgrund der klinischen Folgen wie Uveitis, die auf einer mehrfachen Erhöhung der Serumkonzentration von Rifabutin beruhen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Rifabutin kontraindiziert. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Sicherheit zur Anwendung von Ritonavir bei Patienten mit deutlichen Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Ritonavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und biliär ausgeschieden. Daher sollte dieses Arzneimittel III Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ritonavir bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Angaben vor. Daten zu pharmakokinetischen Untersuchungen beim Menschen bezüglich der Kombination von Ritonavir mit antiretroviralen Arzneimitteln - mit der Ausnahme von Zidovudin und Didanosin (ddI) - liegen noch nicht vor. Obwohl der klinische Einsatz von Kombinationen mit Zalcitabin (ddC) und Stavudin (d4T) bei einer verhältnismäßig kleinen Zahl von Patienten keine nachteiligen Wirkungen hervorzurufen scheint, sollte der Einsatz einer Kombinationstherapie von Ritonavir mit anderen Nukleosid-Analoga vorsichtig gehandhabt und hinsichtlich der Therapie und Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Resorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Es ist daher bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Eine pharmakokinetische Studie zeigte, daß Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir stark hemmen kann und dadurch die Blutspiegel von Saquinavir stark erhöht sind (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Norvir Weichkapseln enthalten 12 % Ethanol. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Norvir Lösung und Disulfiram oder Medikamenten mit ähnlichen Wirkungen wie Disulfiram (z. B. Metronidazol) vermieden werden. Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden. Das Risiko, daß sich die Transaminasewerte erhöhen, scheint bei Patienten mit Hepatitis B oder C erhöht zu sein. Daher sollte Ritonavir alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, anormalen Leberwerten oder Hepatitis nur mit Vorsicht angewendet werden. Ein Auftreten von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sowie eine Verschlechterung eines bereits bestehenden Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend, und in einigen Fällen trat auch eine Ketoazidose auf. Bei vielen dieser Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mußten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. IV Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer beinhalten, ist bei einigen Pateinten mit einer Fettumverteilung assoziiert. Proteasehemmer sind auch assoziiert mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide und Blutglukose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchen Mechanismen diese Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z. B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, sich daraus ergeben. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil bei Patienten die Norvir erhalten geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil läßt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafilbedingten Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren (siehe auch 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Siehe auch 4.3 Gegenanzeigen. Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Neben den im Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen aufgeführten Arzneimitteln weiß bzw. vermutet man, daß die folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen von denselben Cytochrom P450-Isoenzymen metabolisiert werden: Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin), verschiedene Steroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon), andere HIVProteasehemmer, nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Loratadin), Calciumantagonisten, verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin), Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z.B. Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z. B. Fentanyl), Carbamazepin, Warfarin, Tolbutamid, Amphetamin und Amphetamin-Derivate. Aufgrund eines möglichen signifikanten Anstiegs des Serumspiegels dieser Wirkstoffe sollten sie ohne vorherige sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Medikamente mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Untersuchungen zu der Anwendung von Ritonavir zusammen mit Morphin. Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten. Ritonavir ERHÖHT die AUC (area under the curve) folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen: Clarithromycin: Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte folgende Dosisanpassung berücksichtigt werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50 % bei einer Kreatininclearance (ClKr) von 30 - 60 ml/min, Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 75 % bei einer ClKr von < 30 ml/min. Tagesdosen höher als 1 g Clarithromycin sollen nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. V Desipramin: Es sollte erwogen werden, die Dosis von Desipramin bei gleichzeitiger Gabe zu reduzieren. Rifabutin und sein aktiver Metabolit 25-O-Desacetylrifabutin: Die gleichzeitige Gabe zusammen mit Norvir führt zu einem mehrfachen Anstieg der AUC von Rifabutin und seinem aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin mit klinischen Auswirkungen. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Rifabutin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Saquinavir: Ergebnisse aus Studien zur Pharmakokinetik mit Patienten deuten darauf hin, daß die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir zu einem mehrfachen Anstieg des Blutspiegels von Saquinavir im Steady-State führt (AUC, 17fach; Cmax 14fach erhöht). Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Ketoconazol: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir und Ketoconazol führt zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln von Ketoconazol: Die mittlere AUC0-24 ist um das 3,4fache, und Cmax ist um das 1,6fache erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Ketoconazol ist von 2,7 auf 13,2 Stunden verlängert. Aufgrund der starken Erhöhung dieser beiden Parameter sollten Dosierungen von 200 mg Ketoconazol/Tag oder mehr nicht gleichzeitig zusammen mit Ritonavir ohne Nutzen-RisikoAbwägung verabreicht werden. Diese Interaktion kann zu schwerwiegenden gastrointestinalen Beschwerden und Leberstörungen führen. Ritonavir ERNIEDRIGT die AUC folgender gleichzeitig verabreichter Substanzen: Zidovudin (AZT) und Didanosin (ddI): AZT und ddI haben einen geringen bis gar keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. In einer Studie, in der aber nicht das Fließgleichgewicht von Ritonavir erreicht wurde, erniedrigte Ritonavir die AUC von AZT um etwa 25 %. Ritonavir reduzierte die mittlere AUC von ddI um 13 %, wenn es 2,5 Stunden nach der Gabe von Ritonavir verabreicht wurde. Eine Dosisveränderung von AZT oder ddI bei gleichzeitiger RitonavirBehandlung ist normalerweise nicht notwendig. Die Gabe von ddI sollte jedoch 2,5 Stunden nach Einnahme von Ritonavir erfolgen, um pharmazeutische Unverträglichkeiten zu vermeiden. Es liegen bisher keine humanpharmakokinetischen Untersuchungen zur Kombinationstherapie von antiretroviralen Arzneimitteln (außer für AZT und ddI) vor (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Ethinylöstradiol: Orale Kontrazeptiva in fixer Kombination gleichzeitig mit Ritonavir angewendet führen zu einer Verringerung der mittleren AUC von Ethinylöstradiol um 41 %. Daher sollte eine Erhöhung der Dosis oraler Kontrazeptiva, die Ethinylöstradiol enthalten, oder alternative Methoden zur Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden. Theophyllin: Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein, da die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir die AUC von Theophyllin um etwa 45 % senkt. Fixe Kombination von Sulfamethoxazol/Trimethoprim: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Sulfamethoxazol/Trimethoprim führt zu einer Verringerung der AUC von Sulfamethoxazol um 20 % sowie zu einem Anstieg der AUC von Trimethoprim um 20 %. Eine Änderung der Dosis von Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei gleichzeitiger Ritonavir-Therapie dürfte nicht notwendig sein. VI Methadon: Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Methadon führt zu einer Verringerung der mittleren AUC von Methadon um 36 %. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden. Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Sildenafil als Einzeldosis und 500 mg Ritonavir (zweimal täglich) führte im Steady-state zu einem 300%igen (4fachen) Anstieg von Sildenafil Cmax und 1000%igen (11fachen) Anstieg der AUC 24 Stunden nach der Gabe von Sildenafil beträgt die Plasmakonzentration annähernd 200 ng/ml gegenüber 5 ng/ml, wenn Sildenafil ohne Ritonavir verabreicht wird. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ritonavir werden durch Sildenafil nicht beeinflußt. Auf Basis dieser Daten wird eine gleichzeitige Gabe von Sildenafil und Ritonavir nicht empfohlen, und in keinem Fall sollten Sildenafil-Dosen von 25mg innerhalb von 48 Stunden überschritten werden (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweißbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Disopyramid, Mexiletin, Nefazodon oder Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viscerale Veränderungen einschließlich verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Größe des Wurfs und verringertes Gewicht der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Es liegen jedoch keine Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen deutlich das mögliche Risiko überwiegt. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind. HIV-infizierte Mütter sollten nicht stillen, um unter allen Umständen eine Übertragung der HIV-Infektion auf ihre Kinder zu vermeiden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflußt. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, daß Benommenheit und Schwindel bekannte Nebenwirkungen von Ritonavir sind. 4.8 Nebenwirkungen VII In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei ≥ 2 % der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht: Magen-Darm-Trakt: Übelkeit (47,5 %), Durchfall (44,9 %), Erbrechen (23,6 %), Bauchschmerzen (11,6 %), Geschmacksstörungen (11,4 %); häufig Verdauungsstörungen, Appetitlosigkeit, lokale Halsreizungen; gelegentlich Blähungen, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Mundgeschwüre. Nervensystem: Periorale Parästhesie (26,6 %), periphere Parästhesie (15,4 %); häufig Schwindel, Parästhesie, Hyperästhesie, Schläfrigkeit; gelegentlich Schlaflosigkeit, Angstzustände. Haut: Häufig Hautausschlag; gelegentlich Pruritus, Schwitzen. Atemwege: Gelegentlich Rachenentzündung, vermehrtes Husten. Herz-Kreislauf-System: Häufig Gefäßerweiterung. Skelettmuskulatur: Es liegen Berichte über eine Erhöhung der CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse für Proteaseinhibitoren vor, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga. Sonstige: Allgemeine Schwäche (22,3 %), Kopfschmerzen (15,5 %); gelegentlich Fieber, Schmerzen, Hyperlipidämie, Muskelschmerzen, Gewichtsverlust, Abfall der Werte für freies Thyroxin und Gesamt-Thyroxin (T4). Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Schwächegefühl, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesien und Gefäßerweiterungen wurden am häufigsten beobachtet und in klare Verbindung mit Ritonavir gebracht. Es wurde über allergische Reaktionen wie Urtikaria, leichte Hautausschläge, Bronchospasmus und Quincke-Ödem sowie in seltenen Fällen über einen anaphylaktischen Schock berichtet. Es liegen Berichte über Krampfanfälle vor. Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine Ursache und ein Zusammenhang konnte bisher nicht festgestellt werden. Es wurde über Dehydratation, die üblicherweise von gastrointestinalen Symptomen begleitet ist und gelegentlich zu Hypotonie führt, Synkopen oder renale Insuffizienz berichtet. Synkopen, orthostatische Hypotonie und Niereninsuffizienz traten auch ohne bekannte Dehydratation auf. Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatitis und Ikterus auf. Die antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die einen Proteasehemmer beinhalten, ist bei einigen Patienten mit einer Fettumverteilung, einschließlich einem Verlust subkutanen Fetts in der Peripherie, einer Anreicherung intraabdominellen Fetts, einer Hypertrophie der Brüste und einer dorsozervikalen Fettansammlung („Stiernacken“) assoziiert. Proteasehemmer können auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie assoziiert sein. VIII Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Norvir-Therapie erhalten, einschließlich jenen mit Hypertriglyceridämie beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen. Eine Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die klinischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder abweichende Laborwerte (erhöhte Serumwerte der Lipase oder Amylase) auf das Vorhandensein einer Pankreatitis hinweisen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten genau untersucht werden und, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte die Norvir-Therapie abgebrochen werden. Klinische Chemie: Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) erhöht (12 %); häufig Kreatinphosphokinase (CPK) erhöht, Triglyceride erhöht, Alaninaminotransferase (SGPT) erhöht; gelegentlich Aspartataminotransferase (SGOT) erhöht, Amylase erhöht, Harnsäure erhöht, Kalium erniedrigt, Glucose erhöht, Gesamtkalzium erniedrigt, Magnesium erhöht, Gesamtbilirubin erhöht, alkalische Phosphatase erhöht. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Hyperurikämie sind eindeutig in Zusammenhang mit der Ritonavir-Behandlung zu sehen. Hämatologie: Leukozyten erniedrigt (16 %); gelegentlich Hämoglobin erniedrigt, neutrophile Granulocyten erniedrigt, eosinophile Granulozyten erhöht, Leukozyten erhöht, neutrophile Granulocyten erhöht, Prothrombinzeit verlängert. 4.9 Überdosierung Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf. Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern. Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Maße von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN IX 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Wirkstoffgruppe: Antivirale Substanz zum Einnehmen. ATC-Code: JO5A EO3. Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen. In-vitro-Daten weisen darauf hin, daß Ritonavir gegen alle HIV-Stämme wirksam ist, die in einer Reihe transformierter und primärer menschlicher Zellinien untersucht wurden. Die Konzentration von Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50 % bzw. 90 % führt, beträgt ca. 0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZTempfindlichen als auch AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir gegen verschiedene Zellinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM; dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000. Resistenzen Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, daß die Resistenz in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84 zurückzuführen war. Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, daß sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir regelmäßig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an Position 82 auf, wobei das Valin des Wildtyps in der Regel durch Alanin oder Phenylalanin ersetzt wurde (V82A/F). Virenstämme, die in vivo isoliert wurden und keine Veränderung am Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT (Zidovudin)-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei. X Klinisch-pharmakodynamische Angaben Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z. B. die Anzahl der CD4-Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien. Erwachsene Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie (“add-on”) von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤ 100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie -0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu -0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht. In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4-Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel -0,88 log10 im Vergleich zu -0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und -0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin. In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben. In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiver Patienten unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel (durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10). Kinderheilkunde In einer offenen Studie mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern ergab sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den feststellbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) nach 48 Wochen Behandlungsdauer. Zur Zeit laufen noch weitere Studien zur Untersuchung der optimalen Kombinationstherapie sowie der Langzeitwirkung und Unbedenklichkeit von Ritonavir. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten ließe, was auf einen zeitund dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen XI ist. Nach 2 Wochen stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fließgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (Cmax) und minimale Konzentrationen (Cmin) von 11,2 ± 3,6 bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet. Die Halbwertszeit (t1/2) von Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fließgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant. Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant. Die Pharmakokinetik von Ritonavir war dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cmax beobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand. Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse. Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20 - 40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweißbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma betrug ca. 98 99 %. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 0,1 - 100 μg/ml konstant. Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, daß die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schließen, daß sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über. Es wurde festgestellt, daß Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmaß durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie In-vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, daß Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden vier Stoffwechselprodukte von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3 % der AUC der Muttersubstanz. Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, daß die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86 % der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, daß die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein. Es wurden pharmakokinetische Untersuchungen im Steady-State bei HIV-infizierten Kindern, die älter als 2 Jahre waren, durchgeführt, die zweimal täglich 250 bis 400 mg Ritonavir/m² erhielten. Die Ritonavir-Konzentrationen, die nach Gabe von zweimal täglich 350 bis 400 mg Ritonavir/m² XII bei Kindern erreicht wurden, waren mit denen von erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 600 mg Ritonavir (etwa 330 mg Ritonavir/m²) erhielten, vergleichbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schließen, daß diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden außerdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt. In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen nach als klastogen. Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Norvir Weichkapseln enthalten: Ethanol, Butylhydroxytoluol (E321), Ölsäure und Macrogolglycerolricinoleat. Die Bestandteile der Kapselhülle sind: Gelatine, „Spezialsorbitol“ (Sorbitol, Sorbitolanhydrid und Mannitol), Glycerol, Titandioxid (weißer Farbstoff), mittelkettige Triglyceride, Lecithin und schwarze Druckfarbe, die Propylenglykol, Eisen(II,III)-oxid, Poly(phthalsäure-co-vinylacetat), Macrogol 400 und Ammoniumhydroxid enthält. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 1 Jahr. 6.4 Besondere Lagerungshinweise XIII Norvir Weichkapseln sind bis zur Abgabe an den Patienten gekühlt bei +2° - +8° C zu lagern. Die Kühlung durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 30 Tagen und Aufbewahrung unter 25° C. Nicht einfrieren und vor extremer Hitze schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Norvir Weichkapseln sind in weißen Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), verschlossen durch Polypropylendeckel, zu 84 Weichkapseln erhältlich. Jede Packung enthält 4 Flaschen mit je 84 Weichkapseln (336 Kapseln). 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Keine besonderen Hinweise. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Vereinigtes Königreich 8. NUMMER IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT EU//// 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION XIV ANHANG II A. INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND XV A. INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind Abbott Laboratories Ltd, Queenborough, Kent. ME11 5EL, Vereinigtes Königreich. Die Herstellungserlaubnis wurde am 11. Januar 1994 durch das Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, Vereinigtes Königreich, erteilt. Abbott Laboratories S.A., c/Josefa Valcárcel 48, 28027 Madrid, Spanien. Die Herstellungserlaubnis wurde am 25. März 1994 durch die Direccion General de Farmacia y Productos Sanitarios, Ministerio de Sanidad y Consumo, Paseo del Prado 18-20, E-28071 Madrid, Spanien, erteilt. Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden. B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMER AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, 4.2). C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND Der Pharmazeutische Unternehmer hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden. Norvir 80 mg/ml Lösung Weitere Ergebnisse aus der laufenden Studie ACTG 338 und aus dieser Studie gewonnene Daten über die Interaktion innerhalb der Patientengruppe sind bis zum 1. Juli 1999 vorzulegen. Ergebnisse aus der vor kurzem begonnenen offenen, randomisierten Abbott-Studie W97-225 mit bisher noch nicht mit Proteasehemmern behandelten HIV-infizierten Kindern sind bis zum 1. September 2000 vorzulegen. Das Protokoll dieser Studie ist sobald wie möglich einzureichen. Es sollten Anstrengungen unternommen werden, um Daten zu gewinnen, die eine weitere Bewertung der Dauerhaftigkeit des Ansprechens gemäß dem Informationsblatt des CPMP (CPMP Points to Consider) gestatten. Die derzeit vorliegenden Ergebnisse aus Studie ACTG 338 legen nahe, daß das virale Ansprechen auf eine Kombinationstherapie mit Ritonavir bei dieser Patientengruppe, die bisher zwar mit nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI), nicht jedoch mit Proteasehemmern behandelt wurde und sich in einem weniger XVI fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion befindet, bis zur 48. Woche nicht von Dauer ist. Die meisten der Patienten in den Ritonavir-Behandlungsgruppen erreichten in Woche 48 keine unter der Nachweisgrenze liegenden Spiegel. Diese Studie reicht jedoch nicht aus, um die des viralen Ansprechens vollständig zu bewerten. Für endgültige Schlußfolgerungen sollten gezieltere Untersuchungen mit verschiedenen Patientengruppen in unterschiedlichen Krankheitsstadien abgewartet werden. Die Ergebnisse müssen in bezug auf andere Proteasehemmer, eine Kombinationstherapie mit nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern und das Krankheitsstadium erörtert werden. ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE XVII A. ETIKETTIERUNG XVIII FALTSCHACHTEL Norvir 100 mg Weichkapseln Ritonavir Jede Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir. Enthält Mannitol, Macrogolglycerolricinoleat, Propylenglycol, Butylhydroxytoluol (E321), Ethanol (12 % m/m) (siehe Gebrauchsinformation). Inhalt: 336 Weichkapseln (4 Flaschen mit je 84 Kapseln) Zum Einnehmen. Bitte Gebrauchsinformation beachten. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Kindersicherer Verschluß. Verwendbar bis: Norvir Weichkapseln sind bis zur Abgabe an den Patienten bei +2° - +8° C (im Kühlschrank) zu lagern. Die Kühlung durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 30 Tagen und Aufbewahrung unter 25° C. Nicht einfrieren und vor extremer Hitze schützen. Pharmazeutischer Unternehmer:Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL, Vereinigtes Königreich EU/0/00/000/000 Ch.-B.: XIX Verschreibungspflichtig. FLASCHENKENNZEICHNUNG Norvir 100 mg Weichkapseln Ritonavir Enthält 84 Kapseln Jede Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir. Enthält Mannitol, Macrogolglycerolricinoleat, Propylenglykol, Butylhydroxytoluol (E321), Ethanol (12 % m/m) (siehe Gebrauchsinformation). Zum Einnehmen. Bitte Gebrauchsinformation beachten. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Kindersicherer Verschluß. Verwendbar bis: Norvir Weichkapseln sind bis zur Abgabe an den Patienten bei +2° - +8° C (im Kühlschrank) zu lagern. Die Kühlung durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 30 Tagen und Aufbewahrung unter 25° C. Nicht einfrieren und vor extremer Hitze schützen. Pharmazeutischer Unternehmer:Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL, Vereinigtes Königreich EU/0/00/000/000 XX Ch.-B.: Verschreibungspflichtig. XXI B. PACKUNGSBEILAGE XXII GEBRAUCHSINFORMATION NORVIR (Ritonavir) 100 mg Weichkapseln Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. WAS FÜR EIN ARZNEIMITTEL WURDE VERORDNET? (Bezeichnung des Arzneimittels und Zusammensetzung) Jede NORVIR (Ritonavir) Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir, gelöst in Ethanol, Ölsäure, Butylhydroxytoluol (E321) und Macrogolglycerolricinoleat. Weitere Inhaltsstoffe: Gelatine, „Spezialsorbitol“ (Sorbitol, Sorbitolanhydrid und Mannitol), Glycerol, Titandioxid (weißer Farbstoff), mittelkettige Triglyceride, Lecithin und schwarze Druckfarbe, die Propylenglycol, Eisen(II,III)-oxid, Poly(phthalsäure-co-vinylacetat), Macrogol 400 und Ammoniumhydroxid. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER VON NORVIR IST: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL, Vereinigtes Königreich HERSTELLER VON NORVIR IST: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL, Vereinigtes Königreich Abbott Laboratories S.A. C/Josefa Valcárel 48 28027 Madrid Spanien WIE WIRD NORVIR ABGEGEBEN? (Darreichungsform) NORVIR Weichkapseln sind in einer Flasche mit je 84 Weichkapseln erhältlich. Jede Weichkapsel enthält 100 mg Ritonavir. Jede Packung enthält 4 Flaschen mit 84 Weichkapseln (336 Weichkapseln). NORVIR ist auch als Lösung mit 80 mg/ml Ritonavir erhältlich. WAS IST NORVIR? (Wirkstoffgruppe) NORVIR (Ritonavir) ist ein Hemmer des Enzyms Protease des humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und trägt zur Beherrschung der HIV-Infektion bei, indem es das Protease-Enzym hemmt oder stört, das das HIV-Virus benötigt, um neue Zellen zu infizieren. XXIII WARUM WURDE MIR NORVIR VERORDNET? (Anwendungsgebiete) Ihr Arzt hat Ihnen NORVIR verordnet, um Ihre HIV-Infektion zu beherrschen. NORVIR verlangsamt die Ausbreitung der Infektion in Ihrem Körper. Vollständige Informationen über die klinischen Wirkungen von NORVIR sind zur Zeit noch nicht verfügbar, aber weitere Studien werden derzeit durchgeführt. NORVIR kann zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln gegen HIV verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von NORVIR mit anderen Medikamenten vor. Ihr Arzt entscheidet darüber, welche Arzneimittel für Sie am besten geeignet sind. GIBT ES PERSONEN, DIE NORVIR NICHT EINNEHMEN SOLLTEN? (Gegenanzeigen) Personen, die überempfindlich auf NORVIR oder einen der Inhaltsstoffe reagieren, dürfen NORVIR nicht einnehmen. Schwangere oder stillende Frauen dürfen NORVIR nur einnehmen, wenn dies ausdrücklich von ihrem Arzt verordnet wurde. Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie schwanger sind oder schwanger sein könnten oder wenn Sie stillen. Ärzte raten HIV-infizierten Müttern vom Stillen ab, um unter allen Umständen eine Infektionsübertragung auf ihre Kinder zu vermeiden. Kinder unter 2 Jahren dürfen NORVIR nur einnehmen, wenn dies ausdrücklich von ihrem Arzt verordnet wurde. Patienten mit schweren Lebererkrankungen dürfen NORVIR nicht einnehmen. Während der Einnahme von NORVIR dürfen Sie nicht Astemizol oder Terfenadin einnehmen. Diese Arzneimittel werden üblicherweise zur Behandlung von Allergien verwendet und sind möglicherweise rezeptfrei erhältlich. Während der Einnahme von NORVIR dürfen Sie die folgenden Arzneimittel nicht einnehmen: - Amiodaron, Bepridil, Encainid, Flecainid, Propafenon, Chinidin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen) - Dihydroergotamin, Ergotamin ( zur Behandlung von migränebedingtem Kopfschmerz) - Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam oder Zolpidem ( zur Behandlung von Angstzuständen und/oder Schlafstörungen) - Bupropion (zur Behandlung von Depressionen) - Clozapin, Pimozid (zur Behandlung von Schizophrenie) - Pethidin, Piroxicam, Propoxyphen ( zur Behandlung von Schmerzen) - Cisaprid (zur Behandlung von bestimmten Magenproblemen) - Rifabutin (zur Prophylaxe/Behandlung von bestimmten Infektionen) Sollten Sie gegenwärtig eines dieser Medikamente einnehmen, bitten Sie Ihren Arzt, Sie während der Einnahme von NORVIR auf ein anderes Medikament umzustellen. Häufig gibt es andere Arzneimittel, die Sie stattdessen einnehmen können. NORVIR kann mit bestimmten anderen Medikamenten Wechselwirkungen haben, die zu möglichen klinischen Konsequenzen führen. Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel zusammen mit NORVIR sollte nur nach Absprache mit einem Arzt erfolgen: Sildenafil, Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), MakrolidAntibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin), verschiedene Steroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon, Ethinylöstradiol), andere HIV-Protease-Inhibitoren, nichtsedierende Antihistaminika (z. B. Loratadin), verschiedene Herzmedikamente, wie z. B. Calciumantagonisten, verschiedene trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin), andere Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin), Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol), morphinartig wirkende Substanzen (z. XXIV B. Methadon, Fentanyl), Carbamazepin, Warfarin, Tolbutamid, Theophyllin, Amphetamin und Amphetamin-Derivate. Geben Sie Ihrem Arzt sämtliche Medikamente an, die Sie gegenwärtig einnehmen. Geben Sie auch Medikamente an, die nicht verschreibungspflichtig sind. WAS MUSS ICH NOCH ÜBER NORVIR WISSEN? (Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung) Auch wenn sich Ihr Befinden bessern sollte, dürfen Sie NORVIR nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt absetzen. Durch NORVIR wird das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen nicht verringert. Sie sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen treffen. Patienten mit Lebererkrankungen, die NORVIR einnehmen, müssen eventuell zusätzlich untersucht werden. Ihr Arzt wird entscheiden, ob dies bei Ihnen erforderlich ist. Wird NORVIR wie verordnet eingenommen, bestehen die besten Chancen, die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz zu verzögern. Sie sollten keine OTC-Präparate (nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel) oder Produkte mit arzneilicher Wirkung anwenden, ohne dies vorher mit Ihrem Arzt besprochen zu haben. Informieren Sie jeden Arzt, der Ihnen Medikamente verschreibt, daß Sie zur Zeit NORVIR einnehmen. Es wurde nicht gesondert untersucht, ob NORVIR die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflußt. Da Schläfrigkeit und Schwindel bekannte unerwünschte Nebenwirkungen sind, kann NORVIR sich auf das Autofahren und die Handhabung schwerer Maschinen negativ auswirken. Norvir Weichkapseln enthalten 12 % (m/m) Alkohol. Jede 600 mg-Dosis kann bis zu 720 mg Alkohol enthalten. Alkohol kann bei Patienten mit Lebererkrankungen, Neigung zur Abhängigkeit, Hirnerkrankungen oder -schädigungen oder bei Schwangeren und Kindern schädlich sein. Der in Norvir Weichkapseln enthaltene Alkohol kann Auswirkungen auf andere eingenommene Medikamente haben. Während der Einnahme von NORVIR Weichkapseln dürfen Sie keine Medikamente einnehmen, die zusammen mit Alkohol zu einer Reaktion führen (z. B. Disulfiram). Bei Unklarheiten wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt. AN WEN SOLL ICH MICH WENDEN, WENN ICH FRAGEN ZU NORVIR HABE? Sollten Sie Fragen zu NORVIR haben, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, oder setzen Sie sich mit einer der Vertretungen, die am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgelistet sind, in Verbindung. Wenden Sie sich bezüglich aller Fragen zu Ihrer Gesundheit an Ihren Arzt. WIE WIRD NORVIR EINGENOMMEN? (Dosierung, Art und Dauer der Anwendung) Nehmen Sie NORVIR immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. In der Regel erfolgt die Einnahme zweimal täglich. Die vollständige Dosis beträgt 6 Weichkapseln morgens und 12 Stunden später weitere 6 Weichkapseln. Bei Kindern von 2 bis 12 Jahren wird mit einer geringeren Dosis begonnen und bis zur maximalen Dosis entsprechend der Körperoberfläche gesteigert. Ihr Arzt wird Sie über die entsprechende Dosierung informieren. Sie sollten NORVIR bevorzugt zu den Mahlzeiten einnehmen. XXV Wie alle Arzneimittel gegen HIV-Infektionen soll NORVIR täglich eingenommen werden, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu bekommen, selbst wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie NORVIR aufgrund einer Nebenwirkung nicht wie verordnet einnehmen können, teilen Sie dies bitte unverzüglich Ihrem Arzt mit. Während länger anhaltender Durchfälle kann ihr Arzt entscheiden, daß eine zusätzliche Überwachung notwendig ist. Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, holen Sie diese so schnell wie möglich nach, aber nehmen Sie keinesfalls beim nächsten Mal die doppelte Dosis ein.Achten Sie darauf, daß Sie immer einen ausreichenden Vorrat an NORVIR zur Verfügung haben. Denken Sie bei Reisen oder Krankenhausaufenthalten immer daran, genügend NORVIR mitzunehmen. WAS IST, WENN ICH ZUVIEL EINGENOMMEN HABE? (Überdosierung) Sollten Sie feststellen, daß Sie mehr als die verordnete Dosis an NORVIR eingenommen haben, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt. Können Sie ihn nicht erreichen, wenden Sie sich an den Notfalldienst. WELCHE NEBENWIRKUNGEN KÖNNEN BEI NORVIR AUFTRETEN? (Nebenwirkungen) Während der Behandlung mit NORVIR wurden Nebenwirkungen beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Magenverstimmung, Erbrechen, Durchfall, Brennen oder Taubheit in Händen, Füßen oder um die Lippen und den Mund, Schwächegefühl, Müdigkeit und/oder unangenehmer Geschmack im Mund. Es wurden auch leichte bis schwerwiegende allergische Reaktionen mit Symptomen wie Hautausschlag, Nesselsucht oder Atembeschwerden beobachtet. Bei manchen Patienten kann die Behandlung mit Proteasehemmern zu Veränderungen der Körperform aufgrund einer veränderten Fettverteilung führen. Dies kann verringertes Unterhautfettgewebe, Fettzunahme im Bauch, Vergrößerung der Brüste und Fettansammlungen im Nacken umfassen. Proteasehemmer können auch eine Hyperlipidämie (erhöhte Blutfette) und erhöhten Blutzucker verursachen. Bei hämophilen Patienten (Typ A und B) ist eine Zunahme von Blutungen unter der Behandlung mit diesem Arzneimittel oder mit einem anderen Proteasehemmer berichtet worden. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung sollte sofort der Arzt verständigt werden. Bei Patienten, die NORVIR oder einen anderer Proteasehemmer eingenommen haben, wurden Fälle von Zuckerkrankheit oder von einem Anstieg des Blutzuckers berichtet. Es wurde über Schmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche der Muskulatur berichtet, insbesondere unter antiretroviraler Behandlung mit Proteasehemmern zusammen mit Nukleosidanaloga. In seltenen Fällen waren diese Störungen der Muskulatur schwerwiegend (Rhabdomyolyse, d.h. Zerfall von Skelettmuskelzellen). Auch andere Nebenwirkungen können bei Behandlung mit NORVIR auftreten. Weitere Informationen über Nebenwirkungen erfragen Sie bitte von Ihrem Arzt oder Apotheker. Beide haben eine vollständige Nebenwirkungsliste. Informieren Sie ihren Arzt sofort, wenn Sie die beschriebenen oder andere ungewöhnliche Symptome bemerken. Wenn sich Ihr Zustand nicht verbessert oder sogar verschlechtert, suchen Sie unverzüglich ärztliche Hilfe. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie Symptome einer allergischen Reaktion beobachten, nachdem Sie NORVIR eingenommen haben. WIE LANGE KANN ICH EINE FLASCHE NORVIR AUFBEWAHREN? (Haltbarkeit) XXVI Bei Aufbewahrung im Kühlschrank ist NORVIR bis zu dem auf der Flasche aufgedruckten Verfalldatum haltbar. Ist das Verfalldatum abgelaufen oder die Flasche länger als 30 Tage ungekühlt aufbewahrt worden, darf NORVIR nicht mehr eingenommen werden. WIE MUSS ICH NORVIR LAGERN? (Besondere Lagerungshinweise) Norvir Weichkapseln sind bis zur Abgabe an den Patienten gekühlt bei +2° - +8° C zu lagern. Die Kühlung durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 30 Tagen und Aufbewahrung unter 25° C. NORVIR Weichkapseln sollten nicht unter extremer Hitze oder Kälte (z. B. im Auto bei sehr heißem oder kaltem Wetter oder in der Tiefkühltruhe) aufbewahrt werden. Es ist wichtig, NORVIR in der Originalflasche aufzubewahren. Es darf nicht in andere Behälter umgefüllt werden.Wie alle anderen Arzneimittel, muß NORVIR für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahrt werden. Stand der Information: XXVII Für weitere Informationen zu diesem Präparat wenden Sie sich an eine der folgenden Vertretungen des Pharmazeutischer Unternehmer: Belgique/België/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Luxembourg/Luxemburg Abbott SA (se reférer à la Belgique) (zie België) Tél: + 32 10 475311 Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: + 45 39 77-00-00 Deutschland Abbott GmbH Max-Planck-Ring 2 Delkenheim D-65205 Wiesbaden Tel: + 49 6122 58-0 Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγμένης 512 GR 174 56 ΄Αλιμος Αθήνα, Ελλάς Nederland Abbott B.V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) 23 5544400 Österreich Abbott GmbH Diefenbachgasse 35 A-1150 Wien Tel: + 43 1 891-22 Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Rua Cidade de Còrdova, 1-A Alfragide P-2720 Amadora, Portugal Τηλ: +30 (0) 1 9985-555 Tel: + 351 1 472-7100 España Abbott Laboratories, S.A. c/Josefa Valcàrcel, 48 E-28027 Madrid Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1A FIN-02240 Espoo/Esbo Puh/Tfn: + 358 (0) 9 7518 4120 Tel: + 34 91 337-5200 France Abbott France 12, rue de la Couture Silic 233 F-94528 Rungis Cedex Tél: + 33 (0) 1 45 60 25 00 Sverige Abbott Scandinavia AB Ireland Abbott Laboratories (Ireland) Ltd 1 Broomhill Business Park Tallaght IRL - Dublin 24, Ireland Tel: + 353 1 451-7388 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel: + 44 (0) 1628 773355 Gårdsvägen 8/Box 509 S-169 29 Solna Tfn: + 46 (0) 8 5465 67 00 Italia Abbott SpA I-04010 Campoverde di Aprilia XXVIII (Latina) Tel: + 39 06 928921 XXIX
