Onkologie für die Palliativmedizin

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Ü
ISBN: 978-3-86395-229-7
Universitätsverlag Göttingen
Onkologie
für die
Palliativmedizin
Alt-Epping, Fuxius, Wedding (Hg.) Onkologie für die Palliativmedizin
ber 90% der in der spezialisierten Palliativversorgung betreuten Patienten leiden an einer Krebserkrankung. Sowohl der Impuls einer frühzeitigen, bedürfnisorientierten palliativmedizinischen Mitbehandlung als auch die erheblichen
Weiterentwicklungen einer (zunehmend molekular definierten) Onkologie erfordern, dass auch die in der Palliativversorgung Tätigen ein Grundverständnis von
Tumorbiologie, von modernen onkologischen Therapiekonzepten und von supportivtherapeutischen Möglichkeiten haben. Dieses Buch möchte dieses Grundverständnis von Krebs und onkologischer Behandlung in einer auch für NichtOnkologen verständlichen Form vermitteln und richtet sich vor allem an jene, die
in der palliativmedizinischen Betreuung krebskranker Menschen involviert sind:
Palliativärzte, Palliativpflegende, aber auch Haus- und Fachärzte, Physiotherapeuten, Seelsorger, Psychotherapeuten und viele mehr. Es will kein Lehrbuch der
Onkologie ersetzen, sondern eine praxisorientierte, therapie- und versorgungsrelevante Hilfestellung im (palliativ-)medizinischen Arbeitsalltag sein – dort, wo
es um eine umfassende Unterstützung von Krebspatienten geht.
Das Buch ist ein Projekt der „AG Interdisziplinäre Onkologie“ der Deutschen
Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP).
herausgegeben von
Bernd Alt-Epping
Stefan Fuxius
Ulrich Wedding
AG Interdisziplinäre Onkologie
der Deutschen Gesellschaft
für Palliativmedizin
Universitätsverlag Göttingen
Bernd Alt-Epping, Stefan Fuxius, Ulrich Wedding (Hg.)
Onkologie für die Palliativmedizin
Dieses Werk ist lizenziert unter einer
Creative Commons
Namensnennung - Weitergabe unter gleichen Bedingungen
4.0 International Lizenz.
erschienen im Universitätsverlag Göttingen 2015
Onkologie für die
Palliativmedizin
Herausgegeben von
Bernd Alt-Epping
Stefan Fuxius
Ulrich Wedding
Universitätsverlag Göttingen
2015
Bibliographische Information der Deutschen Nationalbibliothek
Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen
Nationalbibliographie; detaillierte bibliographische Daten sind im Internet über
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Anschriften der Herausgeber
PD Dr. med. Bernd Alt-Epping
E-Mail: [email protected]
Dr. med Stefan Fuxius
E-Mail: [email protected]
PD Dr. med. Ulrich Wedding
E-Mail: [email protected]
Ein Projekt der
AG Interdisziplinäre Onkologie der
Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin
Dieses Buch ist auch als freie Onlineversion über die Homepage des Verlags sowie über
den Göttinger Universitätskatalog (GUK) bei der Niedersächsischen Staats- und
Universitätsbibliothek Göttingen (http://www.sub.uni-goettingen.de) erreichbar.
Es gelten die Lizenzbestimmungen der Onlineversion.
Satz und Layout: Jutta Pabst
Umschlaggestaltung: Margo Bargheer
Titelabbildung: Bernd Alt-Epping
© 2015 Universitätsverlag Göttingen
http://univerlag.uni-goettingen.de
ISBN: 978-3-86395-229-7
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
Vorwort: Onkologie für die Palliativmedizin
PD Dr. med. Bernd Alt-Epping, Dr. med. Stefan Fuxius,
PD Dr. med. Ulrich Wedding
5
15
Über dieses Buch ..................................................................................... 15
1.
Was ist Krebs? Tumorbiologie für Nichtonkologen
Prof. Dr. med. Norbert Frickhofen
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
2.
Zusammenfassung........................................................................ 17
Was ist Krebs?............................................................................... 18
1.2.1
Definitionen..................................................................... 18
1.2.2
Klassifikation und Stadieneinteilung ................................ 19
1.2.3
Epidemiologie .................................................................. 20
Wie entsteht Krebs? ..................................................................... 22
1.3.1
Eine Erkrankung der genetischen Maschinerie ................. 22
1.3.2
Außerordentliche Fähigkeiten .......................................... 25
Was verursacht Krebs? ................................................................ 26
1.4.1
Unterschiedliche Ursachen in unterschiedlichen
Populationen.................................................................... 26
1.4.2
Vererbung, Umwelt oder einfach nur Pech ........................ 26
1.4.3
Bedeutung für Prophylaxe und Früherkennung von
Krebs ............................................................................... 28
Welche Auswirkungen hat Krebs? ............................................. 28
1.5.1
Effekte am Ort des Krebswachstums ................................ 28
1.5.2
Effekte auf den gesamten Organismus .............................. 28
1.5.3
Bedeutung für Diagnostik und Therapie ........................... 29
Literatur ......................................................................................... 30
Grundlagen der Tumortherapie
PD Dr. med. Ulrich Wedding
2.1
2.2
2.3
17
33
Einleitung....................................................................................... 33
Diagnose ........................................................................................ 34
Stadium und Prognose ................................................................. 35
Inhaltsverzeichnis
6
2.4
2.5
2.6
2.7
3.
Therapieziel.................................................................................... 36
Therapie.......................................................................................... 37
2.5.1
Zusammenwirken tumorspezifischer
Therapiemaßnahmen ........................................................ 39
2.5.2
Festlegung des therapeutischen Vorgehens .......................... 39
2.5.3
Beurteilung des Ansprechens auf eine medikamentöse
Tumortherapie ................................................................. 40
2.5.4
Wertung des Ansprechens als Therapieerfolg ..................... 42
Betreuung im Team ...................................................................... 42
Literatur .......................................................................................... 43
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
Dr. med. Mathias Kleiß, Prof. Dr. med. Stefan Delorme,
Dr. med. Stefan Fuxius
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
45
Einleitung ....................................................................................... 45
Der palliative Patient .................................................................... 46
Therapeutische Konsequenz ....................................................... 47
Onkologische Diagnostik – allgemein ....................................... 48
Diagnostische Massnahmen in der Onkologie – speziell........ 49
3.5.1
Untersuchung von Blut und Knochenmark ....................... 49
3.5.2
Mikroskopie .................................................................... 50
3.5.3
Immunphänotypisierung.................................................... 50
3.5.4
Zytogenetische Untersuchung ............................................. 50
3.5.5
Molekulare Diagnostik .................................................... 50
3.5.6
Punktion von Körperhöhlen .............................................. 51
3.5.7
Endoskopie ...................................................................... 51
3.5.8
Ösophago-Gastro-Duodenoskopie ..................................... 51
3.5.9
Coloskopie ....................................................................... 52
3.5.10 Bronchoskopie .................................................................. 52
Perkutane Punktion von Tumoren ............................................ 53
Chirurgische/Invasive Verfahren ............................................... 54
Bildgebende Diagnostik in der Palliativmedizin ....................... 55
3.8.1
Schmerz ........................................................................... 56
3.8.2
Nervensystem ................................................................... 58
3.8.2.1
3.8.2.2
Paresen .............................................................................................. 58
Zentralnervöse Symptome ............................................................ 61
Inhaltsverzeichnis
7
3.8.3
Gastrointestinale Symptome ............................................. 61
3.8.4
Niere und Harnwege ....................................................... 64
3.8.5
Haut und Weichteile........................................................ 65
3.8.6
Thorax ............................................................................ 66
3.9 Zusammenfassung........................................................................ 69
3.10 Literatur ......................................................................................... 69
4.
Tumorchirurgische Verfahren – für Nichtchirurgen
Prof. Dr. med. habil. Konrad Klaus Richter
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
5.
71
Einleitung....................................................................................... 71
Nomenklatur, Grading, Staging, Epidemiologie ...................... 72
Tumorchirurgische Prinzipien .................................................... 73
Chirurgische Tumoren ................................................................. 74
4.4.1
Ösophaguskarzinome ....................................................... 74
4.4.2
Magenkarzinome ............................................................. 75
4.4.3
Kolorektale Karzinome .................................................... 77
4.4.4
Hepatobiliäre und Pankreastumoren ................................ 80
4.4.5
Lungentumoren................................................................ 81
Chirurgische Notfälle bei Tumorpatienten ............................... 83
Kurative, nicht-kurative und palliative Chirurgie..................... 84
Literatur ......................................................................................... 85
Palliative Strahlentherapie
87
PD Dr. med. Birgitt van Oorschot, Prof. Dr. med. Franz-Josef Prott,
Prof. Dr. rer. medic. Uwe Haverkamp
5.1
5.2
Zusammenfassung........................................................................ 87
Basiswissen .................................................................................... 88
5.2.1
Unterscheidung zwischen befund- und symptomorientierter
palliativer Strahlentherapie, Therapieziele und Bewertung
des Therapienutzens ......................................................... 88
5.2.2
Formen der Strahlentherapie ............................................ 88
5.2.3
Grundlagen der Fraktionierung und Bedeutung
der Prognose..................................................................... 89
5.2.4
Prognosebezogene Fraktionierungsschemata und
Ansprechraten ................................................................. 91
5.2.5
Patientenpräferenzen ........................................................ 93
Inhaltsverzeichnis
8
5.3
Knochen- und Hirnmetastasen................................................... 94
5.3.1
Knochenmetastasen ........................................................... 94
5.3.1.1
5.3.1.2
5.3.1.3
5.3.2
5.3.2.1
5.3.2.2
5.3.2.3
5.4
6.
Therapieoptionen ............................................................................ 96
Fraktionierungsschemata (Einzeit/Mehrzeit) .......................... 100
Lebensqualität mit Hirnmetastasen ........................................... 101
Strahlentherapie zur Linderung von Dyspnoe......................... 102
Blutungen, Exulceration und Schwellungen ............................ 103
Haut- und Schleimhautpflege....................................................104
Literatur ........................................................................................105
Nuklearmedizin – Endoradiotherapie mit spezifischen
und unspezifischen Verfahren
111
Prof. Dr. med. Uwe Haberkorn
6.1
6.2
6.3
6.4
7.
Hirnmetastasen ................................................................ 96
Symptomlinderung exemplarisch .............................................101
5.4.1
Obstruktions- und Kompressionssyndrome ...................... 101
5.4.1.1
5.4.1.2
5.5
5.6
Re-Bestrahlung bei unkomplizierten Knochenmetastasen ...... 95
Strahlentherapie komplizierter Knochenmetastasen ................ 95
Metastatisch bedingte Rückenmarkskompression .................... 95
Einleitung .....................................................................................111
Unspezifische Therapie – Selektive interne Radiotherapie
(SIRT) ...........................................................................................111
6.2.1
Tracer mit Anreicherung in Zonen des
Knochenumbaus ............................................................. 113
Spezifische Verfahren.................................................................114
6.3.1
Peptid Rezeptor Radionuklidtherapie (PRRT) ............... 114
6.3.2
Somatostatin-Rezeptoren ................................................ 115
6.3.3
Liganden für das Prostata Spezifische Membranantigen
(PSMA) zur Therapie des metastasierten
Prostatakarzinoms ......................................................... 117
Literatur ........................................................................................118
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
Dr. med. Stefan Fuxius
7.1
7.2
7.3
7.4
123
Zusammenfassung ......................................................................123
Zytostatika ...................................................................................125
Hormone bzw. Antihormone ...................................................131
Antikörper, Signaltransduktionshemmer und andere
molekulare Therapien.................................................................131
Inhaltsverzeichnis
7.5
7.6
7.7
7.8
8.
8.5
8.6
8.7
9.
Immuntherapie ........................................................................... 136
Gentherapie ................................................................................. 137
Stammzelltherapie ...................................................................... 138
7.7.1
Autologe Stammzelltransplantation ............................... 138
7.7.2
Allogene Stammzelltransplantation ................................ 139
Literatur ....................................................................................... 139
Lebensqualität unter (und durch) Tumortherapie
PD Dr. med. Bernd Alt-Epping
8.1
8.2
8.3
8.4
9
141
Einleitung..................................................................................... 141
Erfassung von „Lebensqualität“ .............................................. 142
Studienendpunkte in der Onkologie ........................................ 143
Lebensqualität als klinische Outcome-Parameter in
onkologischen Studien ............................................................... 144
Symptomlinderung – Toxizitätsvermeidung – Lebenszeit:
Das Beispiel Q-Twist ................................................................. 146
Zusammenfassung und Ausblick ............................................. 147
Literatur ....................................................................................... 147
Zuerst einmal nicht schaden, dann aber Fürsorge
und Selbstbestimmung gewichten
151
PD Dr. med. Dr. phil. Eva C. Winkler,
Dr. med. Bernd Oliver Maier ............................................................151
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
9.6
9.7
9.8
10.
Abstract ........................................................................................ 151
Einleitung..................................................................................... 151
Der „starke Therapiewunsch“ .................................................. 153
Was heißt „Nihil nocere“? ........................................................ 155
Kein palliativer „Fatalismus“ .................................................... 156
Das Spannungsfeld von Fürsorge und Selbstbestimmung
des Patienten ............................................................................... 157
Zusammenfassung...................................................................... 159
Literatur ....................................................................................... 159
Spezielle Supportivtherapie
Dr. med. Sabine Mousset, PD Dr. med. habil. Christoph Kahl
163
10.1 Einleitung..................................................................................... 163
10.2 Therapie von Infektionen ......................................................... 164
Inhaltsverzeichnis
10
10.3
10.4
10.5
10.6
10.7
10.8
11.
10.2.1 Neutropenes Fieber ........................................................ 164
10.2.2 Schimmelpilzinfektionen ................................................. 166
10.2.3 Infektionen mit Hefepilzen ............................................. 166
Prophylaxe von Infektionen ......................................................167
10.3.1 Hygienemaßnahmen ....................................................... 167
10.3.2 Medikamentöse Prophylaxe ............................................ 167
10.3.3 Gabe von Myeloischen Wachstumsfaktoren zur
Prophylaxe von Neutropenem Fieber .............................. 168
10.3.4 Impfungen bei Krebspatienten ......................................... 168
Antiemese.....................................................................................168
10.4.1 Allgemeines.................................................................... 168
10.4.2 Diagnostik..................................................................... 170
10.4.3 Therapie ........................................................................ 170
Anämie .........................................................................................172
10.5.1 Allgemeines.................................................................... 172
10.5.2 Symptome ...................................................................... 172
10.5.3 Diagnostik..................................................................... 173
10.5.4 Therapie ........................................................................ 173
Prophylaktische Transfusion von Thrombozyten .................174
Medikamentöse Behandlung von Knochenmetastasen ........174
Literatur ........................................................................................176
Die Rolle der onkologischen Fachkrankenpflege
Bärbel Heise
179
11.1 Einführung in das Berufsbild ....................................................179
11.2 Pflegerische Handlungsmöglichkeiten am Beispiel
häufiger Nebenwirkungen .........................................................180
11.2.1 Orale Mukositis ............................................................ 180
11.2.2 Übelkeit und Erbrechen ................................................. 182
11.2.3 Ernährungsprobleme ...................................................... 183
11.2.4 Hautreaktionen ............................................................. 187
11.2.4.1 Hautreaktionen durch Chemotherapie ..................................... 187
11.2.4.2 Hautreaktionen bei „targeted therapies“ .................................. 188
11.2.4.3 Allgemeine Maßnahmen zur Prävention kutaner
Nebenwirkungen ............................................................................................ 189
11.2.5 Fatigue .......................................................................... 189
11.3 Literatur ........................................................................................193
Inhaltsverzeichnis
12.
Psychoonkologie
Dipl.-Psych. Dipl.-Biol. Stefan Zettl
11
195
12.1 Einleitung..................................................................................... 195
12.2 Der Sturz aus der Wirklichkeit ................................................. 196
12.3 Der Verlust von Kontrolle ........................................................ 197
12.4 Befundmitteilung ........................................................................ 197
12.5 Reaktionen auf die Aufklärung ................................................. 198
12.6 Angst ............................................................................................ 198
12.7 Angstinhalte................................................................................. 199
12.8 „Angst essen Seele auf“ ............................................................. 200
12.9 Überhaupt keine Angst? ............................................................ 201
12.10 Diagnostik und Behandlung der Angst ................................... 202
12.11 Depression ................................................................................... 202
12.12 Holding Function ....................................................................... 205
12.13 Auseinandersetzung mit Sterben und Tod ............................. 206
12.14 Spiritualität und Sinnsuche ........................................................ 207
12.15 Nicht an Krebs erkrankt, aber betroffen:
die Angehörigen.......................................................................... 208
12.16 Supportives dyadisches Coping ................................................ 209
12.17 Literatur ....................................................................................... 211
13.
Das Schnittstellenproblem
Dr. med. Marianne Kloke, Dr. med Manuela Sauren
215
13.1 Einleitung..................................................................................... 215
13.2 Strukturmodelle .......................................................................... 216
13.3 Das Recht des Patienten auf eine umfassende
Betreuung..................................................................................... 217
13.3.1 Information ................................................................... 217
13.3.2 Assessment .................................................................... 217
13.3.3 Interdisziplinäre Kommunikation................................... 218
13.3.4 Interdisziplinäre Fort- und Weiterbildung ...................... 218
13.3.5 Sektorenübergreifende vernetzte Versorgung .................... 219
13.4 Mindestanforderungen für eine Schnittstellengestaltung ... 219
13.5 Fazit und Ausblick...................................................................... 221
13.6 Literatur ....................................................................................... 222
Inhaltsverzeichnis
12
14.
Perspektiven in der Onkologie
Prof. Dr. med. Florian Lordick
14.1
14.2
14.3
14.4
14.5
14.6
225
Zusammenfassung ......................................................................225
Stand des Wissens .......................................................................225
Personalisierte Krebstherapie – die molekulare Ära ..............226
Immuntherapie ............................................................................228
Palliativmedizin in der Onkologie ............................................230
Literatur ........................................................................................230
Autorenverzeichnis
233
„Die letzten drei Jahre waren die Besten“
Wolfgang Herrndorf, Arbeit und Struktur, 13.08.2013
Vorwort
Onkologie für die Palliativmedizin
PD Dr. med. Bernd Alt-Epping, Dr. med. Stefan Fuxius,
PD Dr. med. Ulrich Wedding
Über dieses Buch
Derzeit leiden über 90% der in der spezialisierten Palliativversorgung betreuten
Patienten an einer Krebserkrankung. Sowohl die frühzeitige, bedürfnisorientierte
palliativmedizinische Mitbehandlung als auch die erhebliche Weiterentwicklung der
Onkologie erfordern, dass auch in der Palliativversorgung Tätige ein Grundverständnis von der Tumorbiologie, von modernen onkologischen Therapiekonzepten und von supportivtherapeutischen Möglichkeiten haben.
Dieses Buch möchte dieses Grundverständnis der Krebserkrankung und ihrer
onkologischen Behandlung in einer auch für Nicht-Onkologen verständlichen
Form vermitteln. Neben den klinisch relevanten Aspekten der Tumorbiologie
werden die Grundlagen onkologischer Therapieverfahren, verschiedene onkologische Behandlungskonzepte, aber auch deren mögliche Nebenwirkungen und
Komplikationen sowie deren ethische Implikationen dargestellt.
Das Buch richtet sich vor allem an jene, die in der palliativmedizinischen Betreuung krebskranker Menschen involviert sind: Palliativärzte, Palliativpflegende,
aber auch Haus- und Fachärzte, Physiotherapeuten, Seelsorger, Psychotherapeuten, und viele mehr. Es will kein Lehrbuch der Onkologie ersetzen, sondern eine
Sammlung praxisorientierter, therapie- und versorgungsrelevanter Hilfestellungen
Vorwort
16
im (palliativ-)medizinischen Arbeitsalltag sein – dort, wo es um eine umfassende
Unterstützung von Krebspatienten geht.
Das Buch ist ein Projekt der „AG Interdisziplinäre Onkologie“ der Deutschen
Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP). Unser herzlichster Dank gilt allen Autoren, die ihre wissenschaftliche und klinische Expertise hier zusammen trugen, sowie der Lektorin, Frau Bergmann, und dem Universitätsverlag Göttingen für jede
Unterstützung.
Das Buch ist für seine Leser geschrieben; sie sollen Antworten auf ihre Fragen
finden. In diesem Sinne sind wir für Anregungen zur Verbesserung sehr dankbar.
Göttingen, Heidelberg und Jena,
1.
Was ist Krebs?
Tumorbiologie für Nichtonkologen
Prof. Dr. med. Norbert Frickhofen
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
HELIOS Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden
65199 Wiesbaden
1.1
Zusammenfassung
Krebs entsteht durch eine Schädigung des Genoms, d. h. der Steuerzentrale einer
Zelle. Die genetischen Schäden können durch angeborene Defekte der Gene selbst
oder der Reparatursysteme des Genoms entstehen. Häufiger sind Schädigungen
durch krebserzeugende Umweltfaktoren oder durch zufällig auftretende Fehler in
einem oder mehreren Genen, die sich bei langer Lebenszeit eines Menschen anhäufen. In der Regel sind es mehrere genetische Defekte, die zusammen eine Zelle
zu einer Krebszelle machen. Durch die Entartung erwerben Krebszellen Fähigkeiten, die ein eigenständiges Überleben ermöglichen und den übrigen Körper schädigen, weil sie sich körpereigenen Kontrollmechanismen entziehen. Sie schädigen
Gewebe am Ort ihres Wachstums und machen krank durch Verbrauch von Ressourcen des Körpers und indirekt durch krankmachende Abwehrversuche des
Körpers. Bis auf wenige Ausnahmen ist eine Heilung nur durch Diagnose in einem
frühen, nicht metastasierten Stadium möglich. Daher ist Vorbeugung und Früherkennung essenziell.
Norbert Frickhofen
18
1.2
Was ist Krebs?
1.2.1
Definitionen
Mit „Krebs“ bezeichnet man bösartige Neubildungen („Neoplasien“) als Folge
eines unkontrollierten Zellwachstums.
Das wichtigste Merkmal von „Bösartigkeit“ ist die Fähigkeit von Zellen, in
Nachbargewebe einzuwachsen und/oder über Blut- oder Lymphgefäße in entfernte Körperregionen zu streuen und dadurch Tochtergeschwülste („Metastasen“)
fernab des Entstehungsortes zu verursachen, z. B. in Leber, Knochen oder Gehirn.
Neubildungen, die das nicht können, bezeichnet man nicht als Krebs, sondern als
gutartige Neubildungen.
Das Wort „Tumor“ meint prinzipiell das gleiche wie „Neubildung“, d. h. es
kann gut- oder bösartiges Zellwachstum bedeuten. Tumor ist daher nicht das gleiche wie Krebs, sondern ein Überbegriff von gut- und bösartigen Neubildungen.
Mediziner benutzen das Wort Tumor manchmal wertneutral im Sinne von „Raumforderung“. Damit ist eine Gewebeformation gemeint, die „Raum fordert“ (sich
vor Ort ausdehnt), von der aber noch nicht klar ist, ob es unkontrolliertes Zellwachstum im Sinne von Krebs darstellt. Eine Raumforderung kann nicht nur
durch gut- und bösartige Tumoren verursacht werden, sondern auch Folge z. B.
einer Entzündung (z. B. ein Abszess) oder einer Flüssigkeitsansammlung (z. B. eine
Zyste) sein. Diese feinen Unterschiede in der Sprache muss man beachten, wenn
man Befunde liest oder mit Patienten spricht.
Metastasen haben vergleichbare Eigenschaften wie der „Primärtumor“, d. h.
der Krebs am Ausgangsort, von dem sie abstammen. Die Lebermetastase eines
Dickdarmkrebses ist daher kein Leberkrebs. Sie verhält sich als Tochtergeschwulst
unter einer Therapie ähnlich wie der Primärtumor, in dem angenommenen Fall wie
der Dickdarmkrebs (Einschränkungen siehe Kapitel 1.3.2). Ein Leberkrebs als
Primärtumor (d. h. in der Leber entstanden) hätte ganz andere Eigenschaften und
würde z. B. nicht auf Medikamente reagieren, die bei Dickdarmkrebs wirksam sind.
Die Identifizierung einer Raumforderung als Primärtumor oder Metastase ist für
die Einschätzung der Prognose einer Krebserkrankung und für ihre Therapie entscheidend.
Man unterscheidet „solide“ Tumoren von „flüssigen“ Tumoren. (Das Wort
„flüssig“ ist unüblich und wird hier nur aus didaktischen Gründen im Gegensatz
zu dem gebräuchlichen Begriff „solide“ gebraucht.) Solide Tumoren stammen von
abgrenzbaren, soliden Organen wie Brust, Lunge oder Darm ab. Flüssige Tumoren
sind Tumoren des Knochenmarks und der lymphatischen Organe, die grundsätzlich diffus im ganzen Körper auftreten, z. B. Leukämien, Myelom (Plasmozytom)
und Lymphome. Sie werden in der Fachliteratur als hämatologische Tumoren bezeichnet. Da hämatologische Tumoren grundsätzlich dazu neigen, sehr früh im
ganzen Körper aufzutreten, spricht man nicht von Metastasen, wenn sie an mehreren Stellen im Körper nachgewiesen werden. So entspricht der Leberbefall durch
Was ist Krebs?
19
eine Leukämie dem normalen Ausbreitungsmuster einer Leukämie, auch im Frühstadium. Der Leberbefall bei einem Dickdarmkrebs ist dagegen eine Metastase und
Ausdruck einer fortgeschrittenen Krebserkrankung.
1.2.2
Klassifikation und Stadieneinteilung
Grundsätzlich kann sich jede Zelle des Körpers zu einem gut- oder bösartigen
Tumor entwickeln. Es gibt daher hunderte verschiedene Tumorerkrankungen.
Neben der Unterteilung in solide und hämatologische Tumoren (siehe 1.2.1) ist die
Unterscheidung nach dem Entstehungsort üblich. Da dies in der Regel von dem
Pathologen festgelegt wird, nennt man diese Unterteilung auch „histopathologische Klassifikation“ (Tabelle 1) im Unterschied zur „molekularpathologischen
Klassifikation“, die unter therapeutischen Gesichtspunkten eine immer größere
Rolle spielt (Kapitel 14 dieses Buches). Karzinome, von Geweben innerer oder
äußerer Oberflächen (Epithelien) ausgehende Krebserkrankungen, stellen die
überwiegende Zahl der Tumoren dar. Sie werden weiter unterteilt in Untergruppen, von denen die Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome die häufigsten
sind. Diese Untergruppen spiegeln die Ähnlichkeit zum Ursprungsgewebe wider.
Tabelle 1: Histopathologische Einteilung von Krebserkrankungen. Es sind nur die
wichtigsten Krebsformen aufgeführt. Gutartige Tumoren sind nicht berücksichtigt.
Herkunft
Bezeichnung
Beispiele häufiger
Krebserkrankungen
Epithel
Karzinom
Brustkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Prostatakrebs, Kehlkopfkrebs, Melanom;
auch hormonbildende Krebsformen
wie Schilddrüsenkrebs oder Nebennierenkrebs
Stütz- und
Bindegewebe
Sarkom
Osteosarkom (Knochenkrebs), Fibrosarkom (Bindegewebskrebs), Liposarkom (Fettgewebskrebs), Angiosarkom (Blutgefäßkrebs)
Zentrales
Nervensystem
Hirneigene Tumoren
Gliome (z. B. Glioblastom, Astrozytom) und Tumoren der Nerven und
der Hirnhäute
Solide Tumoren
Sonderformen
Neuroendokrine Tumoren, Keimzelltumore (z. B. Hodenkrebs); Metastasen bei unbekanntem Primärtumor (CUP-Syndrom)
Norbert Frickhofen
20
Hämatologische Tumoren
Blutbildendes und
lymphatisches Gewebe
Leukämie
Akute myeloische Leukämie (AML),
chronische lymphatische Leukämie
(CLL)
Lymphatisches
Gewebe
Lymphom
Hodgkin-Lymphom und NonHodgkin-Lymphome, z. B. diffus
großzelliges Lymphom oder follikuläres Lymphom
Plasmazellen
Plasmazellerkrankung
Multiples Myelom („Plasmozytom“)
Der Pathologe definiert nicht nur die Art der Tumorerkrankung, sondern kann
auch anhand einer Gewebeprobe („Zytologie“ oder „Histologie“, siehe Kapitel 3)
erkennen, ob sie Merkmale einer bösartigen, also Krebserkrankung erfüllt. Neben
Merkmalen der einzelnen Tumorzellen ist dabei v. a. von Bedeutung, ob sich der
Tumor vor Ort über die anatomischen Grenzen hinaus ausdehnt hat. Durchbricht
z. B. ein Brustkrebs die Epithelgrenzen („Basalmembran“), handelt es sich um
Krebs, in dem Fall um ein „Mammakarzinom“. Respektiert der Tumor die Basalmembran, ist es ein frühes Tumorstadium, ein sog. „in situ Karzinom“ oder eine
sog. „Präkanzerose“. 1 Diese Unterschiede sind wichtig, da in situ-Tumoren und
Präkanzerosen durch einfaches Entfernen heilbar sind (Kapitel 2).
Der Pathologe kann allerdings nur eine Aussage über das ihm überlassene Gewebe machen. Ist die Gewebeprobe nicht repräsentativ für den gesamten Tumor,
indem sie z. B. in dem oben genannten Fall nur den Teil des Tumors erfasst hat,
der noch auf das Epithel begrenzt ist, kann er mit seiner Klassifikation als gutoder bösartiger Tumor falsch liegen. Der diagnostisch tätige Onkologe hat die
Aufgabe, dem Pathologen Material zu schicken, das repräsentativ für den gesamten
Tumor ist. Darüber hinaus muss er feststellen, ob Metastasen vorhanden sind. Ein
Tumor kann am Entstehungsort lokal begrenzt erscheinen, jedoch bereits über
Lymphbahnen oder Blutgefäße gestreut haben. Das kann nur durch sog. „StagingDiagnostik“ (das Stadium definierende Untersuchungen) des übrigen Körpers mit
Blutuntersuchungen, Sonographie und anderen in Kapitel 3 dieses Buches beschriebenen Verfahren festgestellt werden. Aus der Gesamtschau der Befunde –
Histologiebefund und Staging-Diagnostik – definiert der Onkologie das TNMStadium der Erkrankung (Kapitel 3) und damit mögliche Therapieformen.
1.2.3
Epidemiologie
Tumorerkrankungen sind häufig. Die Mehrzahl aller Menschen entwickelt in ihrem
Leben einen oder mehrere gutartige Tumoren, die entweder erfolgreich behandelt
werden oder mit dem Träger versterben ohne ihn je zu gefährden. Etwa die Hälfte
1
Genaueres zu diesen Unterscheidungen ist der Fachliteratur zu entnehmen.
Was ist Krebs?
21
der Deutschen entwickelt einen bösartigen Tumor, also eine Krebserkrankung.
Jeder vierte Mann und jede fünfte Frau verstirbt an Krebs (1). Krebs ist nach den
Herz-Kreislauferkrankungen die häufigste Todesursache.
Wie häufig und welche Formen von Krebserkrankungen auftreten, hängt entscheidend von den Lebensumständen und der Altersstruktur einer Bevölkerung ab.
Darauf wird näher in Kapitel 1.4.1 eingegangen. Für die Palliativmedizin ist weniger entscheidend, wie häufig eine Krebserkrankung diagnostiziert wird, sondern
wie häufig sie zum Tode führt. In Deutschland sind die tödlichsten Krebserkrankungen der Männer Lungen-, Darm und Prostatakrebs; bei den Frauen sind es
Brust-, Lungen- und Darmkrebs (Abbildung 1). Häufigkeit und Tödlichkeit einer
Krebserkrankung können dramatisch unterschiedlich sein, abhängig von ihrem
natürlichen Verlauf und der Therapierbarkeit. So wird in Deutschland der Prostatakrebs etwa doppelt so häufig diagnostiziert wie der Lungenkrebs, führt aber viel
seltener zum Tode, und steht daher nur an dritter Stelle der Krebs-Todesursachen
(Abbildung 1). Diese Zusammenhänge wie auch die weltweiten epidemiologischen
Unterschiede sind sehr gut grafisch illustriert in einer im Internet einsehbaren Publikation aus dem Jahr 2014 (2).
Abbildung 1: Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebssterbefällen in
Deutschland 2010. Originalabbildung aus „Krebs in Deutschland 2009/2010“ (1).
Norbert Frickhofen
22
1.3
Wie entsteht Krebs?
1.3.1
Eine Erkrankung der genetischen Maschinerie
Krebs entsteht, wenn das Zellwachstum so gestört ist, dass ein Gewebe unkontrolliert wächst. Dies ist entweder Folge einer Schädigung der Gene, die das geordnete
Leben einer Zelle regulieren, oder der Maschinerie, die diese genetische Information in Strukturen und Funktionen umsetzt. Man spricht von genetischen oder epigenetischen Mechanismen.
Krebs verursachende genetische oder epigenetische Schädigungen können zu
Störungen lebenswichtiger Funktionen einer Zelle auf allen Ebenen führen. Betroffen sein können die Zellteilung (Mitose), die Einordnung in den Gewebeverband (Motilität), die Reifung zur Erlangung der vollen Funktionalität (Differenzierung), das Altern (Seneszenz) und das Sterben (Apoptose). Wichtige betroffenen
Gene sind sog. Onkogene und Tumorsuppressorgene. Sie kodieren häufig Signalmoleküle (Transkriptionsfaktoren) und Kommunikationsstrukturen (Rezeptoren).
Wenn man weiß, dass z. B. täglich alleine etwa 10 Milliarden weiße Blutzellen
produziert werden, ist es nicht verwunderlich, dass bei dem täglich viele Milliarden-fachen Kopieren der genetischen Information in den Zellen des Körpers Fehler entstehen. Außerdem wirken auf das Genom und dessen Steuerungsmaschinerie Schadstoffe wie Strahlen oder Chemikalien ein, die zusätzlich Schäden in der
DNA oder Fehler bei der Umsetzung des genetischen Codes verursachen können.
Dass dies keine wissenschaftliche Spekulation ist, zeigen Untersuchungen an gesunden Personen: Bei etwa 10 % scheinbar Gesunder finden sich im Alter über 65
Genmutationen, wie man sie bei Blutkrebs findet. Diese Menschen entwickeln
dann auch überzufällig häufig Leukämien und sterben häufiger als Menschen ohne
solche Spontanmutationen (3); (4).
Wir würden diese häufigen Genschäden nicht überleben, hätte die Natur nicht
Kontrollmechanismen entwickelt, die solche Fehler erkennen und reparieren. Gelingt die Reparatur, besteht keine Gefahr und die Zelle lebt weiter. Gelingt dies
nicht und ist der entstandene Schaden schwerwiegend, z. B. indem er die Zelle zu
unkontrolliertem Wachstum treibt, wird ein Selbstmordprogramm der Zelle aktiviert („Apoptose“), und die Zelle stirbt ab. So schützt sich der Körper vor der
Weitergabe von genetischen Defekten bei der Zellteilung. Ist die Apoptose gestört,
kann die abnorme Zelle weiterleben und gibt ihren genetischen Schaden an die
Tochterzellen weiter.
Sind die genetischen Reparatursysteme und/oder die Apoptose defekt, häufen
sich genetische Schäden mit zunehmendem Alter immer mehr an und dies kann
zur Entstehung von Krebs führen. Mutationen in den Genen, die für Reparaturproteine kodieren, können angeboren sein oder durch Mutationen des genetischen
Codes erworben werden. Angeborene Defekte findet man bei 5-20 % aller Menschen mit Krebserkrankungen. Bekanntestes Beispiel ist das Reparatursystem
„BRCA“ (5): Wenn bei einer Frau von Geburt an eine Mutation in dem BRCA-1-
Was ist Krebs?
23
Gen vorliegt, steigt ihr Risiko an einem Brust- oder Eierstockkrebs zu erkranken
bis zum Alter von 70 Jahren auf etwa 60 % an (6). Das Brustkrebsrisiko kann
durch Entfernung beider Brüste minimiert werden. Aus diesem Grund hat sich
Angelina Jolie im Alter von 37 Jahren zu dieser radikalen Maßnahme entschlossen.
Da die BRCA-1-Mutation auch ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs bedeutet,
hat sie sich danach auch beide Eierstöcke entfernen lassen.
Das Wachstum von Geweben durch Proliferation (Zellvermehrung durch Zellteilung) ist eng mit dem Absterben durch Apoptose verknüpft. Komplexe Signalwege koordinieren diesen Zu- und Abfluss von Zellen. Störungen in beiden Prozessen können den Weg zur Entstehung von Krebs ebnen oder direkt Krebs verursachen (Abbildung 2): die eine Sorte Krebs entsteht vorrangig durch vermehrte
Proliferation, also abnorm gesteigertes Zellwachstum. Ein Beispiel dafür ist ein
aggressives Lymphom, charakterisiert durch eine massiv gesteigerte Zellteilung.
Apoptose hält mit der Anhäufung der Zellen nicht Schritt und es entsteht ein Zuviel an Zellen. Neben diesem landläufig bekannten Modell „Krebs durch vermehrtes Zellwachstum“ kann die Proliferation normal sein, aber die Zellen sterben als
Folge eines Apoptosedefekts nicht ab und häufen sich an. Ein Beispiel dafür ist die
chronische lymphatische Leukämie. Beides ergibt in der Bilanz ein Zuviel an Zellen, einen Tumor, vergleichbar der Überschwemmung einer Flusslandschaft, die
sowohl durch zu viel Regen („Proliferation“) als auch durch einen gestörten Abfluss des Wassers („Apoptose“) verursacht werden kann. Beide Prozesse können
parallel ablaufen, mit Überwiegen des einen oder anderen.
24
Norbert Frickhofen
Abbildung 2: Die unkontrollierte Wucherung von Krebszellen im Sinne einer Gewebsvermehrung („Tumor“) kann entweder durch eine vermehrte Produktion von Zellen („Proliferation“, rechts oben) oder durch
ein vermindertes Absterben („Apoptose“, rechts unten) verursacht werden. Links der Normalzustand, in
dem Proliferation und Apoptose eines Gewebes so koordiniert ablaufen, dass immer eine konstante, normale Menge an Zellen vorhanden ist. In dem Schema rechts oben ist die Proliferation pathologisch gesteigert
(rote Symbole), sodass sich bei normaler Apoptose Zellen anhäufen. Rechts unten ist die Proliferation
normal, aber die Apoptose ist vermindert (blassrote Symbole), sodass sich ebenfalls Zellen anhäufen
(Grafik: N. Frickhofen).
Im Verlauf eines Lebens häufen sich nicht korrigierte genetische Defekte an. Es ist
nur eine Frage der Zeit, wann Schädigungen in der Summe problematisch werden
oder kritische Stellen im Regelsystem einer Zelle betroffen sind und sie dadurch
unkontrolliert wächst. Kritische Stellen kennt man heute in etwa 140 regulatorisch
wichtigen Genen. Diese Gene gehören zu zwölf Signalwegen, die drei lebensnotwendige Prozesse einer Zelle betreffen: 1. Wachstum und Entwicklung („Differenzierung“), 2. Überleben und 3. Erhalt der Integrität des Genoms (7).
Am besten belegt ist dies für den Dickdarmkrebs: Hier reichen 2-8 kritische
Mutationen in diesen wichtigen Signalwegen, um eine Zelle zu einer Krebszelle zu
machen. Wenn diese kritischen Mutationen in einer Zelle mit Stammzelleigenschaften auftreten, ist damit eine unsterbliche Krebszelle entstanden.
Krebs erzeugende Mutationen treten selten plötzlich und in einem Schritt auf,
sondern in der Regel langsam und schrittweise im Verlauf von vielen Jahren. Bei
den meisten soliden Tumoren dauert es 10-30 Jahre, in denen eine Zelle eine kriti-
Was ist Krebs?
25
sche Mutation nach der anderen erwirbt. Man bezeichnet die oben geschilderten
kritischen Mutationen als „Fahrermutationen“ und die vielen Tausend Genveränderungen, die man zusätzlich in den meisten Krebszellen nachweisen kann, als
„Passagier-Mutationen“ (im Englischen „driver“ und „passenger“) (7). Wie in einem Bus ist es der Fahrer, der die Richtung der Fahrt entscheidet. Aber die Passagiere können ihn beeinflussen, sind also für das weitere Schicksal der Fahrt durchaus bedeutsam.
1.3.2
Außerordentliche Fähigkeiten
Defekte Gene erklären, wie eine Zelle entartet und zu einer Krebszelle „transformiert“. Diese genetischen Veränderungen in Schlüsselpositionen der Steuerung
einer Zelle verleihen der Krebszelle außerordentliche, für den Organismus aber
gefährliche Fähigkeiten. Es werden lebenserhaltende Abläufe destabilisiert und es
werden Programme reaktiviert, die sonst nur in der Embryonalzeit benutzt werden. Beides bringt Chaos in einen erwachsenen Organismus, der auf hochgradig
koordinierte Abläufe angewiesen ist.
Abbildung 3: Merkmale von Krebszellen und Einflussfaktoren auf das Krebswachstum. Schema in Anlehnung an das Modell von Hanahan und Weinberg (8). Genomische Instabilität wird als eine Grundlage
der Krebsentstehung und Entzündung als Wachstumsreiz angesehen. Deregulation des Stoffwechsels und
Unterlaufen der Immunabwehr sind neue, in ihrer Bedeutung noch nicht ausreichend einschätzbare Merkmale. Im Zentrum eine Adenokarzinom-Metastase im Knochenmark (N. Frickhofen).
Norbert Frickhofen
26
Die hoch komplexen Merkmale von Krebszellen und Einflussfaktoren haben Hanahan und Weinberg in einem Schema zusammengefasst, das in Abbildung 3 in
deutscher Übersetzung widergegeben ist. Es soll zeigen, warum sich Krebszellen
vermehren und ausbreiten: Sie nutzen überschießende Wachstumssignale, sind
gleichzeitig resistent gegen Wachstumsblocker, inaktivieren den natürlichen Zelltod
(Apoptose) und aktivieren Unsterblichkeitsprogramme. Sie können dies, weil sie
den Stoffwechsel für ihr eigenes Wachstum anpassen und dafür sorgen, dass sich
neue Blut- und Lymphgefäße für die Energieversorgung bilden. Die neuen Blutund Lymphgefäße verschaffen ihnen Anschluss an die normalen Verkehrswege des
Körpers und ermöglichen damit eine Verbreitung von Tochtergeschwülsten in
andere Organe (Metastasen). Begünstigt wird dies durch Entzündungsprozesse, bei
denen eigentlich nützliche Abwehrreaktionen zu Wachstumshilfen missbraucht
werden. Das alles geschieht, indem Immunreaktionen gegen das abnorme Zellwachstum unterlaufen werden, weil sich die Zellen unsichtbar machen können
oder sie in der Lage sind, Immunreaktionen zu blockieren. Grundlage von all dem
ist eine genomische Instabilität, wie sie in Kapitel 1.1.2 beschrieben wurde.
1.4
Was verursacht Krebs?
1.4.1
Unterschiedliche Ursachen in unterschiedlichen Populationen
Es gibt nicht „die eine Ursache“ von Krebs. Alleine der Blick auf epidemiologische
Zahlen verdeutlicht, dass die Ursachen von Krebs in der Welt sehr unterschiedlich
sein müssen (2). So ist Brustkrebs ein typischer Krebs der Industrienationen. Ursachen sind v. a. Ernährungsfaktoren und das damit zusammenhängende Übergewicht. Die Häufigkeit von Lungenkrebs hängt mit dem Anteil von Rauchern in der
Bevölkerung und mit dem Grad der Umweltverschmutzung zusammen. In Asien
und im südlichen Afrika sind infektionsgetriggerte Krebserkrankungen von Leber,
Magen und Gebärmutterhals häufiger als im Rest der Welt. Alle diese Beobachtungen weisen auf Umweltfaktoren hin. Diese erklären jedoch nicht alles. Lebenszeit
und erbliche Faktoren tragen zum Krebsrisiko bei.
1.4.2
Vererbung, Umwelt oder einfach nur Pech
Eine Publikation in „Science“ im Jahr 2015 (9) hat die Diskussion darüber in Gang
gebracht, welche Anteile die einzelnen Faktoren für die Entstehung einer Krebserkrankung haben. Aus der Diskussion wurde die griffige Analogie zu dem Auftreten
eines Defekts bei einer Autofahrt geboren (Tabelle 2): So wie das Risiko eines
Defekts mit der Länge der Autofahrt steigt, steigt das Krebsrisiko mit zunehmendem Alter. Ursache der Alterskrebse ist die Anhäufung zufällig aufgetretener Fehler im Genom oder in der Genregulation (s. 1.3.1). Das Altersrisiko muss man als
Basisrisiko annehmen, dem jeder Mensch unterliegt. Es ist „einfach Pech“, wie es
Was ist Krebs?
27
die Autoren der zitierten Arbeit formulierten, wenn im Alter kritische Mutationen
zusammenkommen und Krebs verursachen. Darauf pfropfen sich Umweltfaktoren
auf, so wie es eher zu einem Defekt am Auto kommen kann, wenn die Straßenoder Wetterverhältnisse schlecht sind. Schließlich bringen 5-20 % der Menschen
angeborene Defekte mit, die wie bei einem „Montagsauto“ zu einem gehäuften
und i. d. R. vorzeitigen Auftreten von Schäden, in dem Fall Krebs, führen können
(s. Kapitel 1.3.1).
Welchen Anteil die einzelnen Faktoren spielen, ist damit erklärbar unterschiedlich: Der gesund lebende Mensch in einer heilen Umwelt wird am ehesten einen
Alterskrebs entwickeln. Der rauchende Mensch in China wird am ehesten einen
durch selbst zugeführte oder Umweltschadstoffe verursachten Krebs entwickeln.
Schließlich wird der Krebs des Menschen aus einer „Krebsfamilie“ am ehesten
durch angeborene Defekte seines Genoms bedingt sein.
Tabelle 2: Risiken der Entstehung von Krebs ähneln den Risiken einer Autofahrt.
*Zur Erklärung der Bezeichnungen für angeborene Krebsdispositionen sei auf
andere Kapitel dieses Buches und die Fachliteratur verwiesen.
Ursache eines
Defekts am Auto
Analogie für die
Krebsentstehung
Mechanismen der Krebsentstehung
Beispiele
Lange Autofahrt
Anhäufung genetischer Defekte in
einem langen Leben
Zufällige Mutationen in Stammzellen, umso häufiger, je mehr Stammzellen sich in einem Gewebe teilen
und je länger der Mensch lebt
Beispiele: Lungenkrebs des Nichtrauchers,
Dickdarmkrebs, Altersleukämie
Schlechte Straßenoder
Wetterverhältnisse
Krebs erzeugende
Umweltfaktoren
Schädigung der Gene, der genetischen Maschinerie oder des Immunsystems
Beispiele: Krebs von Lunge, Bauchspeicheldrüse, Blase u.a. Organen durch Rauchen
und kanzerogene Umweltstoffe, Leberkrebs
durch Hepatitis B-Virus, Gebärmutterhalskrebs durch Papillomaviren, follikulärer Schilddrüsenkrebs durch radioaktive
Strahlen
Schlechter Zustand
des Autos („Montagsauto“)
Angeborene, vererbbare Defekte
Defektes Reparatursystem des Genoms
Beispiele: Brustkrebs durch BRCAMutationen, Dickdarmkrebs bei LynchSyndrom, Krebs der endokrinen Drüsen bei
MEN-Syndrom*
Norbert Frickhofen
28
1.4.3
Bedeutung für Prophylaxe und Früherkennung von Krebs
Die in Tabelle 2 erläuterte Klassifikation der Krebsentstehung hat unmittelbare
Konsequenzen für die Prophylaxe und Früherkennung von Krebs: Durch Vermeiden Krebs erzeugender Schadstoffe kann man der Entstehung von Krebs vorbeugen („Prophylaxe“). Die Früherkennung ist Domäne der Alterskrebse und der
Krebserkrankungen durch angeborene Defekte. Der Zeitpunkt der Früherkennung
richtet sich nach dem typischer Erkrankungsalter, d. h. spät bei den Alterskrebsen
und früh bei den angeborenen Krebserkrankungen. Näheres dazu wird in Kapitel 3
dieses Buches erläutert.
1.5
Welche Auswirkungen hat Krebs?
1.5.1
Effekte am Ort des Krebswachstums
Am Ort des Krebswachstums kommt es zu „Raumforderung“ und zu lokalen
Komplikationen wie der Verdrängung oder Schädigung von Nachbargeweben.
Verdrängungserscheinungen sind z. B. sicht- oder tastbare Knoten oder Verhärtungen des Gewebes. Diese können, müssen aber nicht schmerzhaft sein. Es
können Entzündungen als lokale Reaktion auf den Tumor auftreten, die sich stärker bemerkbar machen als der Tumor selbst.
Lokale Komplikationen entstehen durch Einwachsen in das Nachbargewebe
(z. B. Brustkrebs in die Haut oder die Brustwand), Abdrücken von Hohlorganen
(z. B. Aufstau des Harnleiters und der Nieren durch einen Blasenkrebs), Blutungen
aus angegriffenen Blutgefäßen (z. B. durch Krebs von Dickdarm, Gebärmutter
oder Blase), Schleimhautschäden durch einwachsenden Tumor (z. B. Hustenreiz
oder Blutung bei Lungenkrebs) oder durch Schädigung der Funktion von Organen
(z. B. Knochenbruch durch eine Knochenmetastase oder Krampfanfall durch
Hirntumoren oder -metastasen).
1.5.2
Effekte auf den gesamten Organismus
Tumoren haben nicht nur Auswirkungen am Ort des Tumorwachstums, sondern
können den ganzen Organismus belasten. Am wichtigsten sind Auswirkungen von
Fernmetastasen und Abwehrreaktionen des Körpers.
Eine Fernmetastasierung, d. h. die Absiedelung von Tochtergeschwülsten in
Körperregionen, die nicht unmittelbar dem Tumor benachbart sind, kann über die
örtlichen Lymphbahnen oder Blutgefäße geschehen („lymphatische“ oder „hämatogene Metastasierung“). Eine lymphatische Metastasierung folgt den typischen
lymphatischen Abflussbahnen eines Organs. Ein Beispiel ist die Entstehung von
Lymphknotenmetastasen in der Achselhöhle oder in der Gegend des Schlüsselbeins beim Brustkrebs. Lymphknotenmetastasen sind ein Zeichen für einen fortge-
Was ist Krebs?
29
schrittenen Tumor, müssen aber nicht Unheilbarkeit bedeuten. Sie müssen radikal
entfernt werden, und es schließt sich in der Regel eine sog, „adjuvante Therapie“
an, um kleinste, nicht erkennbare Metastasen in den Abflusswegen oder im übrigen
Körper zu beseitigen (Kapitel 2).
Eine hämatogene Metastasierung führt zu einem Befall der Organe, die im venösen Abflussgebiet des Tumors und darüber hinaus liegen. Typisch sind Lebermetastasen bei Tumoren im Bauchraum. Finden Tumorzellen Anschluss an den
gesamten Blutkreislauf, können prinzipiell alle Organe befallen werden, am häufigsten Lunge, Knochen oder Gehirn. Welche Organe befallen werden, hängt auch
damit zusammen, ob sie für die einzelnen Tumorzellen gute Wachstumsbedingungen bieten. So ist der Knochen ein typisches Organ für Metastasen des Prostatakrebs und des Brustkrebs und der Lungenkrebs siedelt sich besonders gerne in der
nicht befallenen Lunge und der Nebenniere ab.
Krebs kann unabhängig von dem Grad der Ausbreitung den betroffenen Menschen krank machen. So sind Fieber, Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme charakteristische Symptome von bestimmten Lymphomen. Sie können auftreten, obwohl der Tumor noch örtlich begrenzt wächst. Thrombosen können ein Erstsymptom einer Tumorerkrankung sein. Man führt diese Phänomene auf Entzündungserscheinungen und immunologische Abwehrreaktionen des Organismus
zurück. Diese „Allgemeinsymptome“ können stärker belasten als der Tumor selbst
und Monate vor Diagnosestellung auftreten. Man spricht allgemein von „Paraneoplasien“, also Nebenerscheinungen einer Krebserkrankung. Sie können Körperfunktionen isoliert beeinträchtigen und daher zunächst nicht als Paraneoplasie
erkannt werden. Beispiele sind Hauterscheinungen wie Juckreiz und Ausschlag,
Lähmungen, rheumatische Beschwerden oder Störungen der Blutsalze wie ein
erhöhtes Kalzium.
1.5.3
Bedeutung für Diagnostik und Therapie
Ob ein Tumor im Früh- oder Spätstadium entdeckt wird, hängt v. a. von der Lokalisation und den Symptomen ab, die er verursacht. Ein kleiner Tumor an einer
sichtbaren oder für die Funktion kritischen Stelle wird früh erkannt. Beispiele sind
Hauttumoren, die man früh sieht; ein Brustkrebs, der von der Frau früh ertastet
wird; ein Blasentumor, der blutet oder den Harnleiter blockiert; oder ein Gallengangskrebs, der durch lokalen Verschluss zu einer Gelbsucht führt. Tumoren die
nicht sichtbar sind oder in unkritischen Regionen wachsen, können dagegen sehr
groß werden, bevor sie diagnostiziert werden. Beispiele sind Lungentumoren mitten im Lungengewebe, die weder Schmerzen noch Blutungen verursachen oder
Weichgewebstumoren (Sarkome), die langsam im Muskelgewebe oder im Bauchraum wachsen. Paraneoplastische Syndrome weisen meist auf eine fortgeschrittene
Krebserkrankung hin.
Einzelheiten zur Therapie von Krebserkrankungen sind in Kapitel 2 beschrieben. Hier sei nur darauf hingewiesen, dass Chirurgie und Strahlentherapie die wirk-
Norbert Frickhofen
30
samsten Krebstherapien sind, wenn der Tumor nicht gestreut hat. Es sollte daher
alles daran gesetzt werden, einen Tumor frühzeitig zu erkennen und ihn lokal zu
therapieren. Das beinhaltet auch die gezielte Früherkennung bei Risikopersonen
(Kapitel 1.4.2). Systemische Therapien mit Antihormonen, Zytostatika, molekular
gezielt wirkenden Medikamenten und Immuntherapien (Kapitel 7 und 14) sind bei
den meisten soliden Tumoren nur bei Einsatz als adjuvante Therapie kurativ („heilend“) wirksam. Bei fortgeschrittenen Tumoren wirken sie meist nur palliativ, d. h.
symptomkontrollierend und/oder lebensverlängernd. Ausnahmen sind hochgradig
Chemotherapie-sensible Tumoren wie bestimmte Leukämien und Lymphome oder
Hodentumore.
Wer mehr über die Geschichte der Krebsforschung und die aktuellen Entwicklungen der Therapie erfahren will, dem sei das fesselnd und gut verständlich geschriebene Buch „Der König aller Krankheiten, Krebs – eine Biographie“ empfohlen
(10).
1.6
Literatur
(1)
Kaatsch P, Spix C, Hentschel S, Katalinic A, Luttmann S, Stegmaier K.
Krebs in Deutschland 2009/2010. Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der
epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., 9. Ausgabe. 2013. Berlin.
(2)
May M. Cancer Death Rate Depends on Geography. Sci Am 2014 June
17. http://www.scientificamerican.com/article/cancer-death-rate-depends-ongeography/
(3)
Genovese G, Kahler AK, Handsaker RE, Lindberg J, Rose SA,
Bakhoum SF, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from
blood DNA sequence. N Engl J Med 2014 Dec 25; 371(26):2477-87.
(4)
Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG,
et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J
Med 2014 Dec 25; 371(26):2488-98.
(5)
Meindl A, Ditsch N, Kast K, Rhiem K, Schmutzler RK. Familiäres
Mamma- und Ovarialkarzinom. Dtsch Arztebl Int 2011 May; 108(19):323-30.
(6)
Mavaddat N, Peock S, Frost D, Ellis S, Platte R, Fineberg E,
et al. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from
prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst 2013 Jun 5; 105(11):812-22.
(7)
Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Jr.,
Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science 2013 Mar 29; 339(6127):1546-58.
Was ist Krebs?
31
(8)
Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation.
Cell 2011 Mar 4; 144(5):646-74.
(9)
Tomasetti C, Vogelstein B. Cancer etiology. Variation in cancer risk
among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science 2015
Jan 2; 347(6217):78-81.
(10)
Mukherjee S. Der König aller Krankheiten. Krebs –- eine Biographie.
4 ed. Köln: DuMont Buchverlag; 2012.
2.
Grundlagen der Tumortherapie
PD Dr. med. Ulrich Wedding
Universitätsklinikum Jena,
Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Palliativmedizin
65199 Wiesbaden
2.1
Einleitung
Diagnostik und Therapie gehen in der Onkologie Hand in Hand. Für die meisten
onkologischen Erkrankungen sind diagnostische und therapeutische Algorithmen
etabliert, die über Leitlinien im Internet aufrufbar sind oder in Übersichtsarbeiten
oder Lehrbücher nachgelesen werden können. Empfohlene Links finden sich am
Ende des Kapitels.
Zudem ergeben sich rasch Neuerungen, sodass es in diesem Beitrag Ziel ist,
Grundlagen darzustellen, prinzipielle Vorgehensweisen zu erläutern und Begriffe
zu erklären, nicht aber für einzelne Erkrankungen das diagnostische und therapeutische Vorgehen zu erläutern.
Ulrich Wedding
34
2.2
Diagnose
Am Anfang steht die Diagnose. Sie beinhaltet drei Bereiche:
1.) die histologische (oder zytologische) Sicherung der Diagnose
2.) die Festlegung des Stadiums der Erkrankung, der Risiko- und Prognosefaktoren
3.) die Erfassung der gesamtgesundheitlichen Situation des Patienten
Die Ausgangssituationen, aus denen heraus die Diagnose einer Krebserkrankung
gestellt wird, sind vielfältig. Drei Grundmuster lassen sich beschreiben:
1.) Entdeckung bei einem asymptomatischen Patienten im Rahmen von Screening- bzw. Früherkennungsuntersuchungen
z. B. Mammographie  Brustkrebs/Koloskopie  Darmkrebs
2.) Entdeckung im Rahmen der Abklärung von Symptomen, die den Patienten
zum Arzt geführt haben
z. B. persistierender Husten  Bronchialkarzinom
3.) Nebenbefundliche Entdeckung im Rahmen von anderen Untersuchungen,
z. B. Sonographie  Nierentumor
Der Zeitpunkt der Erstdiagnose ist wichtig und wird immer mitberichtet, zum einen
um die bisherige Überlebenszeit mit der Krebserkrankung oder nach kurativer
Therapie ohne Rezidiv abschätzen zu können, zum anderen um beurteilen zu können, ob die Therapien, die bisher durchgeführt wurden, den Standards entsprachen
und ob es ggf. weitere Therapieoptionen gibt. Bei einer kurativ behandelten Erkrankung steigt mit dem zeitlichen Abstand zur Erstdiagnose die Wahrscheinlichkeit, dass die Erkrankung wirklich geheilt ist. Bei einer nicht-kurativen Behandlungssituation steigt mit dem zeitlichen Abstand zur Erstdiagnose die Wahrscheinlichkeit innerhalb eines zukünftigen Zeitintervalls, z. B. dem nächsten Jahr, an der
Erkrankung zu sterben.
Beispiel: Hat ein Patienten mit Kolonkarzinom, das R0 reseziert wurde und anschließend mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurde, drei Jahre ohne
Rezidiv überlebt, so ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass er auch zukünftig tumorfrei bleiben wird, da 80 % der Rezidive innerhalb der ersten zwei bis drei Jahre
nach Erstdiagnose auftreten.
Beispiel: Hat ein Patient mit einem metastasierten Pankreaskarzinom ein Jahr
überlebt, obwohl die mediane Lebenswertung ca. neun Monate beträgt, so ist die
Wahrscheinlichkeit noch ein zweites Jahr zu überleben, geringer.
Grundlagen der Tumortherapie
2.3
35
Stadium und Prognose
Das Stadium legt die Ausdehnung der Krebserkrankung fest. Die Prognose beschreibt die Überlebenswahrscheinlichkeit. Oft besteht ein enger Zusammenhang
zwischen Stadium und Prognose. Die Festlegung der Stadieneinteilung basiert
häufig auf ihrer Relevanz für die Prognose. Über das Stadium hinaus existieren
aber weitere Faktoren, welche die Prognose beeinflussen, z. B. bestimme Laborwerte, der Allgemeinzustand (Karnofsky- oder ECOG-Performance-Status) etc.
Diese fließen dann neben dem Stadium in die Prognoseeinteilung mit ein.
Neben der histologischen (oder zytologischen) Sicherung der Diagnose ist die
zunächst prätherapeutische Festlegung des Stadiums der Erkrankung eine weitere
Aufgabe der Diagnostik. Ist die chirurgische Therapie Teil des Behandlungskonzepts, folgt der prätherapeutischen Festlegung die definitive pathologische Festlegung.
Die Einteilung der Stadien erfolgt je nach Diagnose nach festgelegten Untersuchungsmethoden, z. B. CT oder MRT, und Klassifikationen, z. B. TNM-Klassifikation mit daraus resultierendem UICC-Stadium (UICC = Union internationale
contre le cancer).
Der Begriff TNM-Stadium setzt sich aus folgenden Kategorien zusammen:
T = Tumor, N = Nodus (Lymphknoten), M = Metastasen. Den einzelnen Buchstaben der Kategorien können weitere Buchstaben vorangestellt werden (Präfixe),
um zu verdeutlichen, mit welcher Methode das Stadium bzw. die jeweilige Kategorie festgelegt wurde: p = pathologisches Stadium, c = klinisches Stadium, r = Rezidiv, u = Ultraschalldiagnostik, y = Zustand nach Therapie, a = Autopsie. Zudem
können Buchstaben hintangestellt werden (Suffixe): m = multiple Tumoren im
gleichen Gebiet, is = Carcinoma in situ, cy = zytologisch. Die TNM Klassifikation
wird für die meisten soliden Tumoren verwendet und regelmäßig aktualisiert.
Die Festlegung des initialen Stadiums wird nicht verändert, sollte im Verlauf
ein Rezidiv auftreten. Es wird dann zusätzlich der Zeitpunkt des Rezidivs angegeben, z. B. Kolonkarzinom Stadium UICC III ED 12/2013, Lebermetasten
12/2014.
Für die meisten soliden Tumoren ist die auf der TNM-Klassifikation basierende UICC-Einteilung der Stadien die wichtigste prognostische Einteilung. Die Einteilung des Stadiums kann sich von der der Prognose unterscheiden. Als eine alternative Systematik der prognostischen Zuordnung wird z. B. bei Keimzelltumoren
die der International Germ Cell Cancer Collaboration Group (IGCCCG), die u. a.
die Tumormarker mitberücksichtigt, verwendet. Bei den Sarkomen wird zur Beurteilung der Prognose z. B. das Grading ergänzt.
Die Stadieneinteilung der malignen hämatologischen Erkrankungen erfolgt
nach anderen Kriterien. In der Regel handelt es sich bei den hämatologischen malignen Erkrankungen von Anfang an um systemische Erkrankungen. So existieren
für die akuten Leukämien und die myeloproliferativen Neoplasien gar keine Stadieneinteilungen. Die malignen Lymphome werden nach Ann-Arbor in vier Stadien
Ulrich Wedding
36
eingeteilt, jeweils mit dem Zusatz A, wenn keine, und B, wenn B-Symptome vorliegen. Die chronisch lymphatische Leukämie ist zwar auch ein malignes Lymphom, wird aber nach der Binet oder der RAI Klassifikationen einem Stadium
zugeordnet. Auch für die multiplen Myelome, auch eine B-Zell-Neoplasie, erfolgt
die Stadienfestlegung aufgrund einer anderen Klassifikation, nämlich der nach
Salmon und Durie.
Die Zuordnung der Prognose der hämatologischen Erkrankungen erfolgt nach
gesonderten Kategorien, z. B. legt die Ann-Arbor-Klassifikation das Stadium eines
malignen Lymphoms fest. Die Prognose wird anhand zusätzlicher Kategorien im
Internationalen Prognostischen Index (IPI) erfasst, der neben dem Stadium der
Ann-Arbor-Klassifikation das Vorliegen einer LDH-Erhöhung, den ECOGPerformance-Status, den extranodalen Befall und das Alter berücksichtigt. Wiederum andere Prognosescores existieren z. B. für die chronisch-lymphatische Leukämie, das Multiple Myelom oder das Myelodysplastische Syndrom.
Die Prognosebeurteilung ist ein wesentlicher Baustein im Rahmen der Therapieentscheidung.
2.4
Therapieziel
Das Ziel der Tumortherapie wird zum einen von der Art der Erkrankung, dem
Stadium, den prognostischen Faktoren und der gesamtgesundheitlichen Situation
des Patienten bestimmt, zum anderen davon, inwieweit (nach dem aktuellen Stand
des medizinischen Wissens mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit) in dieser Situation das im Rahmen einer Tumortherapie angestrebte Therapieziel erreichbar ist.
Von einem kurativen Therapieziel spricht man, wenn die Erkrankung durch
therapeutische Maßnahmen geheilt werden kann. Kann eine Erkrankung nicht
geheilt werden, so ist das Therapieziel palliativ, oder besser nicht-kurativ. Kurativ
ist das Therapieziel dann, wenn die Tumortherapie auf ein Leben ohne die Erkrankung abzielt, nicht-kurativ dann, wenn Therapieziel das Leben mit der Erkrankung
ist. Korrekt müsste es „potentiell kuratives Therapieziel“ heißen, da die Definition
des Therapieziels immer eine probabilistische Aussage, also eine in die Zukunft
gerichtete, auf Wahrscheinlichkeiten basierende Aussage ist, und die Erkrankung
im Einzelfall stets anders verlaufen kann. Eine Definition dafür, ab welchem Grad
Wahrscheinlichkeit einer Heilung man noch von kurativem Therapieziel sprechen
kann, bzw. dieses im Rahmen der Therapie verfolgt, und ab wann von einem
nicht-kurativen Therapieziel gesprochen wird, existiert nicht.
Beispiel: Die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer Heilung im Rahmen
der intensiven chemotherapeutischen Behandlung eines Patienten mit akuter
myeloischer Leukämie (AML) beträgt 20 %. Das heißt, es existiert ein kurativer
Therapieansatz, aber nur einer von fünf Patienten profitiert von diesem Ansatz.
Im Rahmen des nicht-kurativen Therapieziels können unterschiedliche Ziele
im Fokus stehen:
Grundlagen der Tumortherapie




37
Verlängerung des Überlebens
Verlängerung der Zeit ohne Beschwerden/ohne Einschränkungen der Lebensqualität
Reduktion von Beschwerden/Einschränkungen der Lebensqualität
Würdiges Sterben
Diese nicht-kurativen Ziele schließen sich nicht gegenseitig aus, dennoch gehört es
zu einem klaren Entscheidungsprozess, zu definieren und im Behandlungsteam
und mit dem Patienten zu kommunizieren, welches Ziel im Vordergrund steht.
Ein einmal festgelegtes Therapieziel bedarf immer wieder der Überprüfung, ob
es im Behandlungsverlauf noch realistisch ist. Schreitet die Erkrankung trotz Therapie fort oder verschlechtert sich der Allgemeinzustand des Patienten so, dass die
Belastungen durch die Therapie größer werden, gewinnen andere Ziele für den
Patienten an Bedeutung. Gerade im Verlauf der Betreuung von Patienten mit
nicht-kurativem Therapieziel ist die Änderung des Therapieziels die Regel und
nicht die Ausnahme. Immer wieder erneut gilt es, mit dem Patienten abzustimmen,
in welchem Umfang die Therapie noch indiziert und seinem Willen entspricht,
oder ob eine Begrenzung der Therapie indiziert und seinem Willen entsprechend
ist.
2.5
Therapie
Tumorspezifische und nicht-tumorspezifische (supportive) Therapien ergänzen
sich im Rahmen der onkologischen Therapie. Die tumorspezifische Behandlung
der Krebserkrankung basiert auf drei klassischen Säulen: der chirurgischen (s. Beitrag Richter), der strahlentherapeutischen (s. Beitrag van Oorschott und Prott sowie Haberkorn) und der medikamentösen (s. Beitrag Fuxius). Als vierte Säule der
tumorspezifischen Therapie entwickelt sich die immunologische Therapie (s. Beitrag Lordick).
Tumorspezifisch sind alle Therapiemaßnahmen, die direkt gegen den Tumor
gerichtet sind, z. B. operative Resektion eines Kolonkarzinoms oder Bestrahlung
eines stenosierenden Ösophaguskarzinoms oder Chemotherapie eines Hodenkarzinoms. Diese tumorspezifischen Therapiemaßnahmen können in kurativer und
nicht-kurativer Zielsetzung erfolgen.
Eine besondere Situation einer kurativen Therapie ist die adjuvante Therapie.
Sie unterstützt eine zuvor bereits erfolgte kurative Operation, ggf. zusätzlich zu
einer Bestrahlung. Das heißt, der betroffene Patient ist primär durch die Operation
geheilt – eine adjuvante Therapie reduziert das Risiko für das Wiederauftreten der
Erkrankung (Rezidiv). Die adjuvante Therapie setzt in der Regel eine R0 Resektion
voraus. Vorteil der adjuvanten Therapie ist die höhere Heilungschance für den
Patienten, Nachteile sind die Nebenwirkungen und die fehlende Möglichkeit, ein
38
Ulrich Wedding
Ansprechen auf die Erkrankung nachzuweisen, da der Tumor reseziert ist. Eine
besondere Form der adjuvanten Therapie ist die neoadjuvante Therapie. Hier wird
ergänzend vor der eigentlichen kurativ intendierten Operation eine systemische
medikamentöse Therapie durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass das Ansprechen
der Erkrankung auf die medikamentöse Therapie festgestellt werden kann. Zudem
wird sie in der Regel besser vertragen.
Nicht-tumorspezifische Therapiemaßnahmen sind alle Maßnahmen, die nicht
direkt gegen den Tumor gerichtet sind. Sie haben verschiedene Ziele:
 Verbesserung von Symptomen, die durch eine Tumorerkrankung verursacht werden, z. B. durch Schmerztherapie
 Reduktion der Nebenwirkungen einer tumorspezifischen Therapie, z. B.
Reduktion der emetogenen Wirkung von Chemotherapie durch prophylaktische Gabe von Antiemetika
 Erlernen eines besseren Umgangs mit der Erkrankung, z. B. durch
psychoonkologische Mitbetreuung
Für diese nicht-tumorspezifischen Therapiemaßnahmen wird häufig der Terminus
supportive Therapie verwendet. Es existiert eine enge und eine weite Definition
von supportiver Therapie. Die enge Definition versteht unter supportiver Therapie
alle Maßnahmen, die zu einer Verbesserung der Wirkung tumorspezifischer Therapie oder einer Verringerung der untererwünschten Wirkung einer tumorspezifischen Therapie beitragen. Die weite Definition versteht unter supportiver Therapie
alle Maßnahmen, die zu einer besseren Lebensqualität, Lebenslänge oder Heilung
des Patienten und seiner Angehörigen beitragen und die keine tumorspezifischen
Maßnahmen sind.
Unter beide Definitionen fallen z. B. die prophylaktische und therapeutische
Gabe von Antiemetika im Rahmen einer Chemotherapie, die Gabe von Wachstumsfaktoren der Hämatopoese zur Reduktion der hämatologischen Toxizität, der
Einsatz antimikrobieller Substanzen im Rahmen zur Prophylaxe oder Therapie
infektiöser Komplikationen der Chemotherapie, die Transfusion von Blutprodukten, die Gabe von Bisphosphonaten zur Reduktion skelettaler Ereignisse bei Patienten mit ossären Metastasen, Ernährungstherapie, etc. (s. Beitrag Mousset und
Kahl). Unter die weite Definition fallen zudem auch die psychoonkologische und
die palliative Betreuung von Patienten. Sie dienen u. a. der Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und ihrer Angehörigen und sind keine tumorspezifischen Verfahren.
Supportive Therapiemaßnahmen sind häufig entscheidend dafür, dass tumorspezifische Maßnahmen Erfolg haben können und dass die Belastungen der Therapie nicht ihren Vorteil überwiegen. Die Gefahr liegt nahe, tumorspezifische Therapiemaßnahmen als die eigentliche Therapie zu sehen, und damit den Stellenwert
supportiver Maßnahmen zu vernachlässigen. Allerdings sollten supportive (besser
nicht-tumorspezifische) Maßnahmen in jedem Fall erfolgen, unabhängig davon, ob
Grundlagen der Tumortherapie
39
eine tumorspezifische Therapie durchgeführt wird, und davon, ob das Therapieziel
kurativ oder nicht-kurativ ist.
Der Terminus „best supportive care“ (BSC) wird im Kontext randomisierter
klinischer Studien verwendet, in denen Patienten in einen Studienarm mit oder
ohne eine spezifische tumortherapeutische Maßnahme randomisiert werden. „Best
supportive care“ beschreibt in diesem Kontext ein Spektrum flankierender Behandlungen, die entweder alleine oder zusätzlich zur experimentellen Therapiemaßnahme eingesetzt werden („BSC ohne oder mit Studientherapie“). Leider ist
häufig unzureichend festgelegt, welche Maßnahmen „best supportive care“ eigentlich umfasst (z.B. ob dies auch spezialisierte palliativmedizinische Mitbetreuung mit
all ihren Auswirkungen auf den Erkrankungsverlauf einschließt).
2.5.1
Zusammenwirken tumorspezifischer Therapiemaßnahmen
Oft werden im Rahmen der Behandlung der Krebserkrankung verschiedene tumorspezifische Verfahren in Kombination eingesetzt. Man spricht dann von einer
multimodalen Therapie.
Multimodal sind Therapien, bei denen nicht nur eine der drei wesentlichen
Therapiekomponenten (medikamentöse tumorspezifische Therapie, Bestrahlung
und Chirurgie) zum Einsatz kommt, sondern eine Kombination aus zwei oder drei
Therapiekomponenten zum Therapieerfolg beiträgt. Adjuvante Therapien (s.o.)
sind Teil einer multimodalen Therapie.
Beispiele:
 präoperative (neoadjuvante) Radiochemotherapie vor kurativer chirurgischer Therapie eines Rektumkarzinoms im Stadium UICC II
 postoperative Bestrahlung nach kurativer operativer Therapie eines
Mammakarzinoms und anschließende (adjuvante) Hormontherapie
2.5.2
Festlegung des therapeutischen Vorgehens
Da die Entscheidung über das beste therapeutische Vorgehen Kenntnisse unterschiedlicher medizinischer Disziplinen bedarf, wurden onkologische Tumorboards
etabliert. In ihnen werden gemeinsam Therapieempfehlungen gegeben. Chirurgen,
Strahlentherapeuten, internistische Onkologen, Radiologen und Pathologen gehören zum Kernteam. Befunde eines Patienten, die bereits eine Krebserkrankung
bestätigen oder diese nahelegen, werden von einem den Patienten betreuenden
Arzt vorgestellt, die bildgebende Diagnostik und ggf. die pathologischen Befunde
werden ergänzt und gemeinsam wird eine Therapieempfehlung gegeben.
Beispiel: 70-jähriger Patient, Karnofsky-Performance-Status 90 %, der sich mit
rektalen Blutabgängen vorstellte, die endoskopische Diagnostik zeigte einen Tumor in Höhe 10 cm, der ca. 2/3 der Zirkumferenz einnimmt, die Biopsie ergab
den Befund eines Adenokarzinoms des Rektums, endosonographisch sind regiona-
Ulrich Wedding
40
le Lymphknoten befallen, die CT-Diagnostik ergab keinen Hinweis auf Fernmetastasen. Empfehlung: präoperative Radiochemotherapie gefolgt von einer anterioren Rektumresektion.
Der Vorteil des Tumorboards besteht darin, alle Fachvertreter um einen Tisch
versammelt zu haben, gemeinsam eine Therapieempfehlung abstimmen und ggf.
kritische Befunde bewerten zu können. Systematische Analysen zeigen eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse, wenn die Therapieentscheidungen in einem
interdisziplinären Tumorboard getroffen werden. Nachteil ist der Zeitaufwand und
dass der Patient bei solch einem Tumorboard nicht eingebunden ist. Zudem liegen
häufig relativ wenige Informationen zum Patienten vor, die nicht die Krebserkrankung betreffen, z. B. über Begleiterkrankungen, die soziale Situation des Patienten
etc. Auch diese Aspekte können für eine Therapieentscheidung relevant sein.
Eine Therapieentscheidung basiert immer auf zwei Säulen: Indikation und Patientenwille. Die Therapieempfehlung des Tumorboards ist der erste Schritt im
Rahmen der Therapieentscheidung, er nimmt zum Thema Indikation Stellung. Im
zweiten Schritt ist der Patientenwille entscheidend. Der Patient hat selbstverständlich jederzeit das Recht, sich gegen eine Therapieempfehlung zu entscheiden.
Im Verlauf sollte eine erneute Vorstellung des Patienten im Tumorboard erfolgen, wenn
a) die Primärbehandlung abgeschlossen ist, z. B. nach Operation zur Empfehlung, ob postoperative Therapien empfohlen werden oder lediglich eine Nachsorge oder
b) die Erkrankung rezidiviert oder progredient ist und damit über eine Änderung der Therapie zu entscheiden ist.
2.5.3
Beurteilung des Ansprechens auf eine medikamentöse
Tumortherapie
Die Fortführung ineffektiver Therapien ist onkologisch nicht sinnvoll, belastet den
Patienten und ist teuer. Mit Beginn einer medikamentösen Therapie sollte daher
festgelegt werden, anhand welcher Parameter die Effektivität der Therapie beurteilt
wird, welche Untersuchungen zur Beurteilung dieser Parameter erforderlich sind
und in welchem zeitlichen Abstand zum Therapiebeginn dies erfolgen soll. Die
Beurteilung des Ansprechens einer Krebserkrankung auf eine medikamentöse
Tumortherapie ist eine wesentliche Aufgabe des behandelnden Onkologen.
Das Ansprechen wird mit definierten Untersuchungsmethoden und in definierten Zeitabständen durchgeführt, das Ergebnis wird nach klaren Kriterien definiert, den sogenannten RECIST-Kriterien (www.eortc.org/recist/). Von „Ansprechen“ spricht man, wenn eine komplette Remission (complete remission, CR) oder
eine partielle Remission (partial remission, PR) vorliegen, in Publikationen werden
CR und PR zur Remissionsrate (remission rate, RR) zusammengefasst. Damit von
einer partiellen Remission gesprochen werden kann, muss eine Verkleinerung des
Grundlagen der Tumortherapie
41
Tumors um mindestens 30 % vorliegen. Eine Größenzunahme um mindestens
20 % von vorher bekannten Tumormanifestationen oder das Auftreten von Tumormanifestation an Orten, an denen sich vorher keine befanden, wird als Progress (progressive disease, PD) gewertet. Liegt eine Größenabnahme um weniger als
30 % oder eine Größenzunahme von weniger als 20 % vor, spricht man von einer
stabilen Erkrankungen (stable disease, SD) oder einer unveränderten Situation (no
change, NC).
Für solide Tumoren werden zu Beurteilung des Ansprechens die RECIST Kriterien eingesetzt (1).
Manche Autoren verwenden den Terminus „clinical benefit response“ synonym mit den Ansprechkriterien CR, PR oder SD. Andere Autoren verwenden
diesen Terminus im Sinne einer Verbesserung der Symptombelastung.
Weitere Begriffe zur Beurteilung der Effektivität einer Therapie sind die Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS), das progressionsfreie Überleben (progression
free survival, PFS), die Zeit bis zum Therapieversagen (time to treatment failure, TTF),
oder krankheitsfreies Überleben (disease free survival, DFS). Bei diesen Parametern
handelt es sich um zeitabhängige Variable. Das Gesamtüberleben beschreibt die
Zeit von der Erstdiagnose bis zum Tod, das progressionsfreie Überleben die Zeit
vom Beginn der Therapie bis zum Auftreten einer PD-Situation und die Zeit bis
zum Therapieversagen meint die Zeit vom Beginn der Therapie bis zum Auftreten
einer PD-Situation, bis zum Abbruch der Therapie wegen Toxizität oder auf
Wunsch des Patienten, oder bis zum Tod des Patienten. Das krankheitsfreie Überleben ist dann als Zielpunkt wichtig, wenn die Therapie adjuvant erfolgt, das heißt,
wenn keine Erkrankung nachweisbar war oder wenn eine komplette Remission
vorliegt. Sie erfasst die Zeit vom Vorliegen einer R0-Situation oder einer kompletten Remission bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder dem Tod.
Abhängig von der Länge des Zeitraums zwischen der primären „Tumorfreiheit“ und dem Wiederauftreten der Erkrankung spricht man von einem Früh- oder
Spätrezidiv. Ein Wiederauftreten innerhalb von sechs Monaten gilt in der Regel. als
Frührezidiv, ein Spätrezidiv, wenn die Zeit länger als sechs (oder zwölf) Monate
beträgt.
Neben der Effektivität der medikamentösen Tumortherapie fließt in die Entscheidung über die subsequente Fortsetzung die Beurteilung der Verträglichkeit
ein. Die unerwünschten Wirkungen der medikamentösen Tumortherapie (Toxizität) werden in den Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTC-AE)
systematisch erfasst. Diese werden vom National Cancer Institut (NCI) der US
publiziert und regelmäßig aktualisiert. Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 werden
als schwer oder sehr schwer/lebensbedrohlich gewichtet. Die Klassifizierung dient
der „objektiven“ Erfassung der Toxizität. Systematisch werden die CTC-Kriterien
allerdings nur im Rahmen klinischer Studien eingesetzt. Ergänzt werden sie durch
die „subjektive“ Toxizität, das heißt die Bewertung der Belastung durch die Therapie insgesamt und die spezifischen Nebenwirkungen durch den Patienten. Ein Teil
Ulrich Wedding
42
der Erfassung der Lebensqualität mit standardisierten Fragebögen bildet diese
subjektive Toxizität ab.
Beispiel: Eine Grad 3 Leukopenie (< 2,0 – 1,0 Gpt/L) ist ggf. nur im Labor
festzustellen und nur aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos relevant, während
eine Grad 3 Diarrhoe (7–9 Stühle pro Tag) den betroffenen Patienten in seinem
Alltag sehr viel mehr belastet.
Der effektivste Weg zur Vermeidung von Toxizität ist der Verzicht auf die
Durchführung einer systemischen medikamentösen Tumortherapie, allerdings mit
Ausbleiben der gewünschten Wirkung. Zudem gibt es für eine Reihe von Tumorerkrankungen und ihre Therapie einen Zusammenhang zwischen der Toxizität
und der Effektivität. So hatten Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom, bei denen im Rahmen der Chemotherapie eine Grad 3–4 Toxizität auftrat,
ein höheres Ansprechen und sie lebten länger. Bei der Bewertung, ob die Therapie
ein Erfolg ist, muss daher immer zwischen der gewünschten und der unerwünschten Wirkung abgewogen werden. Sie bleibt relativ und subjektiv.
2.5.4
Wertung des Ansprechens als Therapieerfolg
Ob das aus der Verlaufsuntersuchung abgeleitete Ansprechen als Therapieerfolg
oder Therapieversagen zu werten ist, hängt von der Art der Grunderkrankung und
dem Therapieziel ab. Besteht ein kuratives Therapieziel, so ist dies in der Regel nur
über eine komplette Remission erreichbar. Zeigt die Erstlinienchemotherapie, die
in kurativer Intention appliziert wurde, in einer ersten Verlaufskontrolle keine Abnahme der Tumorgröße, so ist von einem Therapieversagen, einer primären Resistenz auszugehen.
Bei den meisten soliden Tumoren in metastasierter Situation ist das Erreichen
einer stable disease/no change-Situation in der Erstlinientherapie als Therapieerfolg zu werten, der mit einer Verringerung der Symptome und einer Verbesserung
der Überlebenszeit assoziiert ist. Dies gilt nicht für rasch verlaufende Erkrankungen wie Keimzelltumoren oder das kleinzellige-Bronchialkarzinom (SCLC), die in
der Regel gut auf eine Chemotherapie ansprechen. Hier sollte in der ersten Verlaufskontrolle mindestens eine partielle Remission erreicht worden sein.
2.6
Betreuung im Team
Onkologie ist Teamarbeit. In Anlehnung an das afrikanische Sprichwort „it takes a
village to raise a child“ (es bedarf eines Dorfes, um ein Kind aufzuziehen), titelte
ein Editorial „it takes a village to help our patients through their journey” (es bedarf eines Dorfes, um unseren Patienten auf ihrem Weg zu begleiten) (2). Viele
Fachdisziplinen und Professionen müssen ihre spezifische Expertise einbringen,
um sie zu einer guten Therapie zusammenzuführen. Hierbei bedarf es eines respektvollen Umgang in der Anerkennung der jeweiligen Expertise. Nicht jedem im
Grundlagen der Tumortherapie
43
Behandlungsteam wird der Patient die gleichen Informationen geben. Oft steht der
behandelnde Onkologe für die Patienten für Hoffnung; seine Belastungen im
Rahmen der Therapie, seine gleichzeitig bestehende Skepsis oder seine Verzweiflung wird er ggf. eher gegenüber einer anderen Person, etwa einer Pflegekraft oder
einem Psychoonkologen äußern. Diese verschiedenen Aspekte zu einem runden
Bild zusammenzufügen ist gemeinsame Aufgabe im Team.
2.7
Literatur
1)
Eisenhauer E A, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz L H, Sargent D, Ford
R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L,
Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid
tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;
45(2):228–247.
2)
Earle C C. It takes a village. J Clin Oncol 2012; 30(4):353–354.
Links
www.onkopedia.com/de/homepage-view
www.leitlinienprogramm-onkologie.de/
www.cancer.gov/publications/pdq
www.eortc.org/news/recist-news-and-updates/
3.
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
Dr. med. Mathias Kleiß, Prof. Dr. med. Stefan Delorme,
Dr. med. Stefan Fuxius
Rotes Kreuz Krankenhaus Kassel, 34121 Kassel
Deutsches Krebsforschungszentrum, 69120 Heidelberg
Onkologische Schwerpunktpraxis Heidelberg, 69115 Heidelberg
3.1
Einleitung
Die korrekte Diagnosestellung ist Voraussetzung einer Therapie. In der Palliativmedizin können onkologische Therapieverfahren zur Symptomlinderung, aber
auch zur Verlangsamung des Krankheitsprogresses und damit zur möglichen Lebensverlängerung eingesetzt werden. Auf den Allgemeinzustand des Patienten
abgestimmte Therapien sind möglich. Dadurch findet die Durchführung diagnostischer Maßnahmen auch in der Palliativmedizin ihre Berechtigung. Vor „Schubladendenken“ muss ausdrücklich gewarnt werden. Die Betreuung eines Palliativpatienten mit einer onkologischen Erkrankung sollte immer in Zusammenarbeit mit
einem medizinischen Onkologen erfolgen.
Onkologische Palliativpatienten können natürlich auch unter anderen, mit der
onkologischen Diagnose nicht zusammenhängenden, dennoch bedrohlichen
Krankheitszuständen leiden. Insofern ist bei der Begleitung von Palliativpatienten
entsprechende Wachsamkeit geboten. Das folgende Fallbeispiel soll verdeutlichen,
wohin „Schubladendenken“ führen kann.
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
46
Fallbeispiel
Der 75-jährige Patient leidet an einem weit fortgeschrittenen Plasmozytom. Er versorgt
sich eingeschränkt selbständig, Karnofsky-Index 60%. Das Plasmozytom wird palliativ
medikamentös therapiert. Während eines stationären Aufenthaltes auf der onkologisch/palliativmedizinisch ausgerichteten Station verschlechtert sich der Allgemeinzustand des Patienten kurzfristig rapide. Das nahende Sterben des Patienten wird vorbereitet, eine Kerze wird angezündet. Der hinzugerufene Oberarzt bemerkt Maschinenatmung, hämmernden Puls und Kaltschweißigkeit des Patienten. Der Blutdruck ist stark
erhöht (220/120 mmHg), über den Lungen lässt sich feuchtes Rasseln als Hinweis auf
ein Lungenödem auskultieren. Der Patient wird auf die Intensivstation verbracht, wo er
sich unter blutdrucksenkender Medikation rasch erholt. Monate später ist der Patient
am Leben und fühlt sich relativ wohl.
3.2
Der palliative Patient
Die Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin definiert Palliativmedizin folgendermaßen (1):
„Palliativmedizin ist die Behandlung von Patienten mit einer nicht heilbaren progredienten und weit fortgeschrittenen Erkrankung mit begrenzter Lebenserwartung, für die das Hauptziel der Begleitung die Lebensqualität ist. Palliativmedizin
soll sich dabei nicht auf die letzte Lebensphase beschränken.“
Das Vorliegen einer „nicht heilbaren progredienten […] Erkrankung“ muss an sich
schon durch diagnostische Prozeduren bestätigt werden. Das heißt, dass diese nach
Möglichkeit auch bei einem klinisch schwer kranken Menschen, bei dem eine fortgeschrittene Krebserkrankung vermutet werden muss, gesichert werden sollte. Erst
nach korrekter Diagnosestellung kann eine Erkrankung exakt klassifiziert und
demnach als heilbar oder unheilbar eingestuft werden. Zur Planung bzw. zur Evaluation der Möglichkeiten einer tumorspezifischen onkologischen Therapie ist eine
korrekte Diagnose unbedingte Voraussetzung.
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
47
Fallbeispiel
Die 92-jährige, bislang trotz ihres Alters recht rüstige und mobile Patientin wird mit
kurzfristig aufgetretener, rasch zunehmender Dyspnoe im Krankenhaus aufgenommen.
Ursächlich für die Dyspnoe findet sich ein ausgedehnter Tumor im Bereich der Schilddrüse und der Halslymphknoten mit hochgradiger Einengung der oberen Atemwege.
Die ultraschallgesteuerte Nadelbiopsie ergibt die histologische Diagnose eines aggressiven
B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms. Weitere Lymphommanifestationen finden sich nicht.
Bereits unter einer Vorphasetherapie mit Prednisolon lässt sich eine deutliche Größenreduktion der Tumormassen erkennen. Eine nachfolgende Dosis-angepasste ChemoImmunotherapie mit Rituximab und Bendamustin wird von der Patientin sehr gut vertragen, eine Remission wird erreicht.
3.3
Therapeutische Konsequenz
Die Stellung einer korrekten Diagnose ist Voraussetzung einer Therapie. Selbstverständlich stehen die Erhebung der Anamnese und die körperliche Untersuchung
des Patienten an erster Stelle. Darüber hinaus sind aber weitere Untersuchungen
indiziert, um eine Diagnose als Voraussetzung für ein differenziertes Behandlungskonzept erstellen zu können. Grundsätzlich gilt, wie immer in der Medizin, dass
nur diagnostische Maßnahmen von klinischer Relevanz durchgeführt werden dürfen (2). Untersuchungen, aus denen keine (Therapie-)Konsequenz resultiert, sind
nicht indiziert. Gerade einem Palliativpatienten darf auf keinen Fall unnötig Schaden zugefügt werden, weswegen risikoreiche Prozeduren vermieden werden müssen. Die Entscheidung zur Durchführung einer onkologischen Therapie, im engeren Sinne häufig als medikamentöse tumorspezifische Therapie (z. B. zytostatische
Chemotherapie), hängt von der Art und damit der therapeutischen Beeinflussbarkeit der onkologischen Erkrankung ab, vom Wunsch des Patienten und vom Allgemeinzustand des Patienten (3). So ist die Möglichkeit der Symptomreduktion
durch eine medikamentöse Tumortherapie gegeben (4).
Patienten mit einem ausreichenden Allgemeinzustand, definiert als ein Karnofsky-Index > 50 %, kommen für eine medikamentöse Tumortherapie in Frage,
Patienten mit einem schlechteren Allgemeinzustand profitieren in der Regel nicht
davon. Allerdings muss hier immer im Einzelfall entschieden werden. Patienten
mit einer chemosensiblen Krebserkrankung, die bis zum Eintreten der Krebserkrankung uneingeschränkt leistungsfähig waren, können von einer Chemotherapie
profitieren, selbst wenn sich ihr Allgemeinzustand bedingt durch die Krebserkrankung stark verschlechtert hat. Der Patient muss genau über die diagnostischen und
therapeutischen Möglichkeiten aufgeklärt werden, über die möglichen Nutzen und
Risiken dieser Maßnahmen sowie über die Alternativen. Ohne Zustimmung des
48
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
Patienten können diagnostische Maßnahmen weder juristisch noch ethisch vertretbar durchgeführt werden (5). Ein weiteres sinnvolles Kriterium, ob mit einer Chemotherapie gestartet werden soll oder nicht, ist die geschätzte Lebenserwartung
eines Patienten. Neben der Einschätzung der Lebenserwartung durch erfahrene
Professionelle (Arzt oder Krankenpfleger usw.) ist die Benutzung von ScoringSystemen, z. B. des „Palliative Prognostic Index“, sinnvoll (6). Vor Beginn einer
Chemotherapie sollte die geschätzte Lebenserwartung des Patienten mindestens
drei Monate betragen, da die meisten Therapien mindestens acht bis zwölf Wochen brauchen, um eine klinische Wirkung entfalten zu können. Ausnahmen hiervon sind hämatologische Neoplasien wie aggressive Lymphome oder akute Leukämie.
Die fachärztlich-onkologische Beurteilung eines Patienten kann nur durch einen entsprechend erfahrenen Arzt, beispielsweise einen medizinischen Onkologen,
geleistet werden. Nur ein onkologisch erfahrener Arzt kann diagnostische Prozeduren und therapeutische Optionen in einen Kontext mit dem individuellen Patienten, seinen Allgemeinzustand und seinen Komorbiditäten, stellen.
3.4
Onkologische Diagnostik – allgemein
Eine onkologische Diagnose setzt fast immer die Entnahme und Untersuchung
einer geeigneten Gewebeprobe voraus. Hämatologische Erkrankungen (z. B. akute
oder chronische Leukämien, hämatogen ausschwemmende Lymphome) können
aus dem Blut oder Knochenmark diagnostiziert werden. Bei soliden Tumoren ist
die Biopsieentnahme aus dem Primärtumor oder aus Metastasen (z. B. mittels Endoskopie oder Stanzbiopsie) notwendig. Das am wenigsten beeinträchtigende Verfahren soll gewählt werden.
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
49
Tabelle 1: Diagnostik in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand
Karnofsky-Index
Diagnostik
100–70(60) %
Alle diagnostischen Maßnahmen können durchgeführt werden.
Patient ist für onkologische Therapie ausreichend belastbar.
(60)50–40 %
a)Verdacht auf hämatologische Neoplasie (Leukämie, Lymphom): Diagnostik indiziert, der Allgemeinzustand darf erst nach
Durchführung einer Vorphase-Chemotherapie beurteilt werden.
b)Verdacht auf soliden Tumor: Zurückhaltung bei Diagnostik,
Patient ist für eine intensive Therapie nicht belastbar.
30–10 %
Verzicht auf onkologische Diagnostik, da eine tumorspezifische
Therapie nicht durchführbar ist. Symptomkontrolle.
3.5
Diagnostische Massnahmen in der Onkologie – speziell
3.5.1
Untersuchung von Blut und Knochenmark (7)
Durch die mikroskopische Untersuchung von Blut bzw. Knochenmark lassen sich
hämatologische Erkrankungen diagnostizieren und gegebenenfalls durch zusätzliche Untersuchungen weiter charakterisieren. Die Immunphänotypisierung erlaubt
die Unterscheidung myeloischer und lymphatischer Zellen sowie eine exakte Einordnung von Zellpopulationen (z. B. Blasten bei einer akuten Leukämie, verschiedene Arten von Non-Hodgkin Lymphomen usw.). Zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen ermöglichen die Identifikation charakteristischer genetischer Veränderungen, z. B. den Nachweis des sogenannten „PhiladelphiaChromosoms“ (einer Translokation t(9;22)) bei der chronischen myeloischen Leukämie (die t(9;22) kommt aber auch bei manchen akuten Leukämien vor). Das
„Philadelphia-Chromosom“ kodiert für eine pathologische Tyrosinkinase, die das
maligne Verhalten der Blutzellen hervorruft. Diese Tyrosinkinase lässt sich mit
oralen Tyrosinkinaseinhibitoren hemmen und so die Erkrankung in Remission
bringen. Die genannten Untersuchungen sind am peripheren Blut durchführbar.
Bei der Knochenmarkpunktion wird am dorsalen Beckenkamm unter örtlicher
Betäubung Knochenmark entnommen. Wenn der Patient dies wünscht, ist die
Prozedur aber auch unter Sedierung sehr risikoarm durchführbar. Allerdings setzt
die Durchführung einer Sedierung die Möglichkeit der Monitorüberwachung des
Patienten voraus. In der fortgeschrittenen Palliativsituation kann meistens auf eine
Knochenmarkpunktion verzichtet werden.
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
50
3.5.2
Mikroskopie
Die Mikroskopie von Ausstrichpräparaten von Blut-, Knochenmarks- oder Tumorbiopsien ist technisch sehr einfach und schnell durchführbar. Vielfach kann
eine hämatologische Erkrankung, z. B. eine akute Leukämie, eine chronische
myeloische Leukämie, eine chronische lymphatische Leukämie oder andere hämatogen ausschwemmende Non-Hodgkin-Lymphome auf diese Weise erkannt werden.
3.5.3
Immunphänotypisierung
Durch die „Anfärbung“ von spezifischen Markern auf der Oberfläche (CDAntigene) oder im Zytoplasma von Tumorzellen in Blut oder Knochenmark können Zellpopulationen identifiziert und so hämatologische Erkrankungen weiter
spezifiziert werden. Beispielsweise findet man bei der chronischen lymphatischen
Leukämie zahlreiche Lymphozyten sowie Kernschatten im mikroskopischen Blutausstrich. Die ergänzende Immunphänotypisierung kann diese lymphatische Zellpopulation als typische chronische lymphatische Leukämie charakterisieren und so
gegen andere hämatogen ausschwemmende Non-Hodgkin-Lymphome oder akute
Leukämien abgrenzen.
3.5.4
Zytogenetische Untersuchung
Die zytogenetische Untersuchung von Tumorzellen im Blut oder Knochenmark
dient in der Regel zur weiteren Risiko- und Prognoseabschätzung bei hämatologischen Erkrankungen und ist daher in der fortgeschrittenen Palliativsituation verzichtbar. In einzelnen Fällen, speziell bei der chronisch-myeloischen Leukämie
oder bestimmten Formen der akuten lymphatischen Leukämie ist der Nachweis
des „Philadelphia-Chromosoms“ aber wichtig, da hieraus die Möglichkeit entsteht,
eine Therapie mit einem gut verträglichen, oral einzunehmenden Tyrosinkinasehemmer mit sehr guten Behandlungschancen einzuleiten. Nach klinisch relevanten genetischen Veränderungen kann sehr rasch und kostengünstig mittels FISHDiagnostik gesucht werden.
3.5.5
Molekulare Diagnostik
Die molekulare Diagnostik dient der Identifizierung typischer „Treibermutationen“. So werden genetische Veränderungen von Rezeptoren oder intrazellulären
Signaltransduktionsmolekülen bezeichnet, die kritisch für das maligne Verhalten
bzw. das Überleben einer Krebszelle sind (8). Beispielhaft kann hier eine aktivierende Mutation des EGF-Rezeptors bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen
erwähnt werden. Die Blockade dieser pathologisch aktivierten RezeptorTyrosinkinase führt zum Absterben der Tumorzellen und zu vielfach ganz beein-
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
51
druckendem klinischen Ansprechen. Dieses währt allerdings in der Regel nur einige Monate, da es bei Blockade eines Aktivierungsmechanismus in den Krebszellen
zu alternativen Aktivierungsmechanismen kommt.
3.5.6
Punktion von Körperhöhlen
Ascites- und Pleurapunktion zur zytologischen und laborchemischen Diagnostik
Die sonographisch kontrollierte Punktion von Ascites oder Pleurarguss ist sehr
risikoarm und für den Patienten kaum belastend unter Lokalanästhesie durchzuführen. Die hierbei gewonnenen Ergussproben können zytologisch und laborchemisch untersucht werden. Bei malignen Ergüssen sind zumindest die ungefähre
Eingrenzung der zugrunde liegenden Krebserkrankung sowie die Abgrenzung
gegen benigne Erkrankungen vielfach möglich. Beispielsweise ist es durch die laborchemische und zytologische Untersuchung von Ascites zumeist möglich, Ascites bei dekompensierter Leberzirrhose von einer spontan-bakteriellen Peritonitis
oder malignem Ascites zu unterscheiden.
3.5.7
Endoskopie
Endoskopische Verfahren erlauben die Identifikation einer malignomverdächtigen
Struktur im oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt, im Bronchialsystem oder in
der Harnblase, wobei aus karzinomverdächtigen Veränderungen unmittelbar Gewebeproben entnommen werden können (9). Endoskopische Untersuchungen
können sehr risikoarm unter Sedierung durchgeführt werden und sind dann für
den Patienten kaum belastend. Vor endoskopischen Untersuchungen sollte die
Blutgerinnung kontrolliert und gegebenenfalls optimiert werden. Bei Einnahme
von Antikoagulanzien sollten diese vor der Endoskopie pausiert werden. Üblicherweise braucht ASS in der üblichen Dosis vor endoskopischen Untersuchungen
nicht pausiert zu werden.
3.5.8
Ösophago-Gastro-Duodenoskopie
Die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie sollte bei Beschwerden oder bei Verdacht
auf ein Malignom im oberen Gastrointestinaltrakt durchgeführt werden, beispielsweise bei neu aufgetretener Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch
oder unklarer Gewichtsabnahme. Sollten primär Metastasen, z. B. in der Leber
oder im Knochen, aufgefallen sein, so ist die Gastroskopie zur Primärtumorsuche
indiziert. Die Untersuchung erlaubt die Begutachtung des oberen Gastrointestinaltraktes, von der Speiseröhre bis zum Zwölffingerdarm. Während der Untersuchung können direkt Gewebeproben mittels Zangenbiopsie aus verdächtigen Arealen entnommen werden. Darüber hinaus können gegebenenfalls tumorbedingte
Stenosen begutachtet werden; eventuell ist eine Stent-Anlage in palliativer Intenti-
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
52
on zur Überbrückung der Tumorstenose und Wiederherstellung der Nahrungspassage möglich. Bei nicht zu überwindender post-gastraler Stenose kann eine AblaufPEG (Perkutane Endoskopische Gastrostomie) dem Patienten Erbrechen ersparen
und die orale Nahrungsaufnahme ermöglichen (wobei der Mageninhalt natürlich
durch die PEG wieder abläuft).
3.5.9
Coloskopie
Die Coloskopie erlaubt die risikoarme Untersuchung des gesamten Dickdarmes.
Da auch diese Untersuchung unter Sedierung durchgeführt werden kann, ist die
Belastung für den Patienten gering. Allerdings muss der Dickdarm zur Vorbereitung der Coloskopie gereinigt werden, weil die Verschmutzung des Darmes durch
Stuhl die Beurteilbarkeit stark beeinträchtigen kann bzw. die Untersuchung sogar
unmöglich macht. Diese vorbereitenden Maßnahmen können für den Patienten
durchaus belastend sein. Aus tumorverdächtigen Veränderungen können Zangenbiopsien zur histologischen Untersuchung entnommen werden. Bei Tumorstenosen im Colon ist eventuell auch eine Stent-Implantation möglich.
3.5.10
Bronchoskopie
Die Bronchoskopie erlaubt die Probenentnahme aus endobronchial bzw. intrapulmonal gelegenen Prozessen, sofern diese über das Bronchialsystem zugänglich
sind (10). Auch die Bronchoskopie kann unter Sedierung risikoarm und wenig
belastend für den Patienten durchgeführt werden. Aus zentral gelegenen endobronchialen Veränderungen können unter direkter Sicht Gewebeproben mittels
Bürste (für die zytologische Untersuchung) und Biopsiezange (für die histologische
Untersuchung) gewonnen werden. Tumoren, die in der Lungenperipherie gelegen
sind, entziehen sich der direkten Darstellbarkeit und sind daher weniger sicher zu
erreichen. Hilfsmittel zur Biopsieentnahme aus peripheren Lungenherden sind die
unterstützende Anwendung einer endobronchialen Ultraschall-Minisonde oder, bei
radiologisch darstellbaren Tumoren, die gezielte Biopsie unter Röntgendurchleuchtung. Mittels endobronchialen Ultraschalls (EBUS) können Tumoren bzw.
Lymphknoten, die paratracheal oder parabronchial gelegen sind, dargestellt werden. Dadurch wird eine ultraschall-gezielte Nadelbiopsie aus entsprechenden Tumoren möglich. Mittels endobronchialem Ultraschall gesteuerten Nadelbiopsien
können zwar lediglich zytologische Untersuchungen durchgeführt werden. Jedoch
ist hier durch ergänzende immunzytochemische Untersuchungen in den meisten
Fällen eine Diagnosestellung möglich. Auch molekulargenetische Untersuchungen
können am zytologischen Material durchgeführt werden (z. B. zum Nachweis einer
aktivierenden EGF-Rezeptor-Mutation beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom).
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
3.6
53
Perkutane Punktion von Tumoren
Oberflächlich gelegene Tumoren wie beispielsweise Lymphknoten oder Tumoren
in der Mamma können sehr einfach durch perkutane Punktion erreicht werden.
Die Punktion wird unter örtlicher Betäubung durchgeführt. Die Prozedur ist sehr
risikoarm und für den Patienten kaum schmerzhaft. Bei Verwendung entsprechender Biopsienadeln zur Gewinnung von Stanzbiopsien ist das komplette Spektrum
der histologischen Aufarbeitung möglich. Einige Tumoren, die der Endoskopie
nicht zugänglich sind, können mittels perkutaner Punktion unter Zielsteuerung
durch ein bildgebendes Verfahren erreicht werden. Üblicherweise kommen Ultraschall oder Computertomographie zur Zielkontrolle zum Einsatz. Unter Sicht
kann die Biopsienadel an die Zielstruktur herangeführt werden. Ein automatischer
Mechanismus erlaubt dann das Vorschnellen der Biopsienadel in die Zielläsion,
wobei ein Gewebezylinder in einer Hohlnadel gewonnen und abgeschnitten wird.
Der Gewebszylinder kann histologisch untersucht werden. Dieses Verfahren kann
immer zum Einsatz kommen, wenn keine gefährlichen Strukturen, z. B. Blutgefäße, im Punktionsgebiet liegen. Beispielsweise können Tumoren in der Leber oder
abdominelle Lymphknoten oft sehr gut erreicht werden. Vor Nadelbiopsien muss
ebenfalls die Blutgerinnung kontrolliert und Antikoagulanzien (außer ASS in üblicher Dosis) pausiert werden. Der Patient muss über das Verletzungs- und Blutungsrisiko bei der Prozedur aufgeklärt werden. Ultraschall- oder CT-gesteuerte
Nadelbiopsien aus Lungentumoren sind ebenfalls möglich. Bei sehr peripher gelegenen Lungenherden mit Kontakt zur Brustwand ist das Verfahren sehr risikoarm,
bei Tumoren ohne breiten Kontakt der Brustwand muss allerdings aufgrund der
notwendigen Verletzung der Lunge mit einem Pneumothorax gerechnet werden.
Fallbeispiel
Ein 54-jähriger Patient kommt mit multiplen hepatischen Herdsetzungen zur stationären Aufnahme. Eine Gastroskopie und eine Coloskopie ergeben keinen pathologischen
Befund und keinen Hinweis auf einen Primärtumor. Eine CT-Untersuchung von Thorax und Abdomen zeigt eine kleine Raumforderung des Pankreas. Die ultraschallgesteuerte Punktion eines Leberherdes erbringt die Diagnose eines Adenokarzinomes, vereinbar mit einem Pankreaskarzinom. Der Patient ist in einem guten Allgemeinzustand, Karnofsky-Index 80 %. Eine palliative Chemotherapie nach dem FOLFIRINOX-Schema wird eingeleitet.
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
54
3.7
Chirurgische/Invasive Verfahren
Thorakoskopie, diagnostische Laparoskopie
Aufgrund ihrer Invasivität sollten chirurgische Verfahren das letzte diagnostische
Mittel darstellen. Wenn eine Diagnosestellung anders nicht möglich ist, kann aber
auch eine Thorakoskopie zur Beurteilung des Thoraxraumes bzw. der Lunge oder
eine Laparoskopie zur Untersuchung des Bauchraumes sehr risikoarm durchgeführt werden. Eine Narkose ist für die Untersuchung notwendig. Möglicherweise
ist ein operativer Eingriff zur Symptomkontrolle vorgesehen, beispielsweise eine
Thorakoskopie zur Durchführung einer Pleurodese oder eine Laparotomie zur
Anlage einer Gastroenterostomie. Dann kann im Rahmen dieses Eingriffs gleichzeitig eine Gewebeprobe entnommen werden.
Tabelle 2: Diagnostik und mögliche therapeutische Konsequenz
Untersuchung
Mögliche Konsequenz (Beispiele)
Untersuchung von
Blut/Knochenmark
Immunphänotypisierung
Zytogenetik
Diagnose einer chronisch lymphatischen/myeloischen
Leukämie mit Option einer ausreichend gut verträglichen
oralen Therapie.
Diagnose einer akuten Leukämie mit Option einer palliativen milden, gut verträglichen Chemotherapie.
Punktion von Ascites/
Pleuraerguß
Zytologische Diagnosestellung einer Krebserkrankung
Abgrenzung gegen andere Ergussursachen (Infektion usw.)
Ösophago-GastroDuodenoskopie
Histologiegewinnung zur Diagnostik
Identifikation einer funktionell wirksamen Stenose, Evaluation der Möglichkeit einer palliativen Stent-Anlage.
Coloskopie
Histologiegewinnung zur Diagnostik
Identifikation einer funktionell wirksamen Stenose, Evaluation der Möglichkeit einer palliativen Stent-Anlage
Bronchoskopie
Histologie-/Zytologiegewinnung zur Diagnostik
Identifikation einer Bronchusobstruktion durch Tumor,
Evaluation der Möglichkeit der Tumorabtragung, evtl. mit
Stent-Anlage zur Wiederbelüftung eines Lungenabschnittes.
Perkutane Punktion von
Tumoren
Histologie-/Zytologiegewinnung zur Diagnostik
Bei ausreichender diagnostischer Sicherheit Vermeidung
weiterer invasiver Untersuchungen (zum Beispiel operative
Probenentnahme)
Thorakoskopie
Histologie-/Zytologiegewinnung zur Diagnostik
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
Untersuchung
55
Mögliche Konsequenz (Beispiele)
In gleichem Eingriff Pleurodese möglich
Laparoskopie
3.8
Histologie-/Zytologiegewinnung zur Diagnostik
Prüfung der Operabilität bei abdominellen Tumoren
Überprüfung, ob eine Peritonealkarzinose vorliegt
Bildgebende Diagnostik in der Palliativmedizin
In der Palliativmedizin hat die bildgebende Diagnostik die Aufgabe, die Ursache
von Symptomen zu klären und zu ihrer raschen Behandlung beizutragen. Der
Aufwand der Diagnostik richtet sich ganz entscheidend nach der klinischen Situation des Patienten und den therapeutischen Möglichkeiten, die für ihn oder sie in
Frage kommen. Der Begriff „Palliativsituation“ umfasst das gesamte Spektrum,
vom grundsätzlich zwar nicht heilbaren, aber noch wenig symptomatischen Patienten mit möglicherweise längerer Lebenserwartung bis hin zum terminal Kranken.
Dementsprechend können auch in der Palliativsituation aufwendige oder invasive
Maßnahmen indiziert sein, wenn auch allein im Interesse der Lebensqualität und
nicht mit dem Ziel der Heilung.
Im Vordergrund steht bei der Diagnostik die Verträglichkeit und Zweckmäßigkeit. Keineswegs schließt dies apparativ aufwendige oder invasive Diagnostik
aus. Im Gegenteil ist gerade in der Palliativmedizin eine Stufendiagnostik möglichst
zu vermeiden. Sehr häufig kann z. B. der Ultraschall, wenn er vom Arzt vor Ort
selbst durchgeführt wird, für die weitere Planung richtungsweisend sein. Muss der
Patient hierfür erst an eine andere Stelle überwiesen werden, kann die Untersuchung erst mit Verzug erfolgen, oder ist die Expertise der sonographierenden Kollegen nicht klar, muss man überlegen, ob man nicht mit einer CT oder MRT rascher zum Ziel kommt. Der erhoffte Informationsgewinn und dessen Konsequenzen müssen gegen die Belastung durch Transport und die Untersuchung selbst
abgewogen werden. Einige Indikationen (z. B. Dyspnoe, Bluthusten, obere Einflussstauung) erfordern schnelles Handeln und mit wenig invasiven Untersuchungen begrenzter Aussagekraft darf keine Zeit vertan werden. Patienten mit solchen
Symptomen sollten dort weiter untersucht werden, wo man nötigenfalls auch die
Ursache der Symptome rasch behandeln kann. Somit hängt das Vorgehen sehr von
den Möglichkeiten und der „Logistik“ vor Ort ab.
Die folgenden Tabellen geben eine Übersicht über die wichtigsten Symptome
in der Palliativmedizin, ihre häufigsten Ursachen und therapeutischen Konsequenzen sowie geeignete Verfahren zur Abklärung. Sie sind angelehnt an die „Orientierungshilfe für bildgebende Untersuchungen“ der Strahlenschutzkommission und
den analogen „iRefer“-Empfehlungen des British College of Radiologists, aber nur
der Form und dem Aufbau nach. Die Empfehlungsgrade im Einzelnen sind ihnen
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
56
nicht entnommen, sondern stellen Empfehlungen der Autoren selbst dar, die den
Besonderheiten in der Palliativmedizin Rechnung tragen.
3.8.1
Schmerz
Lokalisation
Mögliche
Ursache
Mögliche
Konsequenzen
(neben
Schmerztherapie)
Bildgebendes
Verfahren
Erläuterungen
Knochen
Osteolyse
Strahlentherapie
Fraktur
Operative oder
interventionelle
Stabilisierung,
Strahlentherapie
Knochenmarksinfiltration
Ggf. erneute
antitumoröse
Therapie
Planare
Radiographie
(p),
CT (p),
MRT (w),
Skelettszintigraphie (n)
Planare Radiographie am peripheren Skelett und
CT am Stammskelett zeigen
Schäden am mineralisierten Knochen. Eine Markrauminfiltration
ist am peripheren
Skelett mit CT
oder MRT darstellbar, am
Stammskelett nur
mit der MRT.
Tumor oder
Metastase
Strahlentherapie,
antiödematöse
Therapie,
operative
Entlastung oder
Resektion
Ödem
Antiödematöse
Therapie oder
operative
Druckentlastung
CT (p),
MRT (w),
planare
Radiographie
bei lokalisierten Schmerzen der
Kalotte (p)
Knöchern
Strahlentherapie
MRT ist zwar
sensitiver
als CT für Tumoren, wenn
sich diese aber
durch
Schmerzen manifestieren,
sind sie ebenso
wie ein
Ödem in der CT
in der Regel darstellbar.
Kompression,
Fraktur
Resektion,
Strahlentherapie
MRT (p) bei
radikulärer
oder plexusbezogener
Symptomatik.
US (p), CT (p)
oder MRT (w)
Nervensonographie erfordert
spezifische
Fachkenntnisse.
Bei wirbelsäulennahen Prozessen
MRT wegen ho-
Kopf
Nervales
Areal oder
Dermatom
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
Lokalisation
Bauch
Mögliche
Ursache
Mögliche
Konsequenzen
(neben
Schmerztherapie)
Abszess
Invasive Drainage,
antibiotische
Therapie
Pankreatitis
Spezifische
internistische
Therapie der
Pankreatitis, ggf.
Stenteinlage,
Steinextraktion
bei chologener
Pankreatitis.
Peritonealkarzinose
Diätetische
Maßnahmen,
ggf. parenterale
Ernährung,
Spasmolytika,
OP bei umschriebener
Darmobstruktion,
ggf. erneute
antitumoröse
Therapie
Stenose
oder Perforation eines
OP
57
Bildgebendes
Verfahren
Erläuterungen
bei V.a. Läsion eines peripheren Nerven, je nach
vermuteter
Lokalisation
und möglichem sonographischen
Zugang.
Planare Radiographie (n)
hen Weichteilkontrasts.
US (p),
planare Radiographie (p),
CT (p),
MRT (w)
Diagnose einer
Pankreatitis primär laborchemisch.
Aussagekraft des
US von Expertise
des Untersuchers
abhängig, im
Zweifelsfall CT.
MRT meist
nicht erforderlich.
Planare Radiographie bei V.a. Ileus,
Subileus oder
Perforation.
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
58
Lokalisation
Mögliche
Ursache
Mögliche
Konsequenzen
(neben
Schmerztherapie)
Bildgebendes
Verfahren
Erläuterungen
Hohlorgans
Leberkapselspannung
Ggf. erneute
antitumoröse
Therapie,
stereotaktische
Strahlentherapie
oder lokal ablative Maßnahmen
Empfehlungsgrade: p = primär indiziert, w = weiterführende Untersuchung,
s = Spezialverfahren, n = nicht indiziert
3.8.2
Nervensystem
3.8.2.1
Paresen
Neurologische
Zuordnung
Gehirn
Rückenmark
Mögliche
Ursache
Mögliche
Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Tumor oder
Metastasen
Strahlentherapie
Blutung
Operative Ausräumung
Infarkt
Am ehesten
konservatives
Vorgehen
CT (p),
MRT (w),
Planare Radiographie (n),
US (n)
Radiogen
Konservatives
Vorgehen,
antiödematöse
Therapie,
invasive Entlastung
CT bei ZNSSymptomen oft
trotz geringerer
Sensitivität als die
MRT richtungsweisend. MRT
klar überlegen in
der hinteren
Schädelgrube und
bei V.a. radiogenen Läsionen.
Intramedulläre
Metastasen
Operative Entlastung,
Strahlentherapie
MRT (p),
CT (w),
Planare Radio-
MRT primär indiziert und meist
zielführend. CT
Erläuterungen
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
Neurologische
Zuordnung
59
Mögliche
Ursache
Mögliche
Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Meningeale
Metastasen
Strahlentherapie
graphie (n),
US (n)
Knochenmetastasen
Strahlentherapie
bei Nachweis
knöcherner Läsionen in der MRT
zur Beurteilung
der Stabilität.
Frakturen
Invasive oder
konservative
Stabilisierung,
Strahlentherapie
Radiogen
Analgesie, neuroprotektive
Medikamente,
Dexamethason
Plexus
Infiltration
Operative Entlastung,
Strahlentherpie,
Analgesie, neuroprotektive
Medikation
MRT (p),
CT (p),
US (p),
planare Radiographie (n)
Wahl der Methode abhängig von
der vermuteten
Lokalisation.
Neurosonographie erfordert
spezifische
Kenntnisse,
Nachweis größerer Tumoren im
Bereich des pl.
Cervicobrachialis
sonographisch
aber meist problemlos möglich.
Periphere
Nerven
Infiltration
Operative Entlastung
Strahlentherapie
Analgesie, neuroprotektive
Medikation,
Dexamethason
US (p)
MRT (w)
CT (w)
Wahl der Methode abhängig von
der vermuteten
Lokalisation.
Neurosonographie erfordert
spezifische
Kenntnisse. Nerven infiltrierende
Tumoren in den
Extremitäten sind
sonographisch gut
zugänglich. Bei
Erläuterungen
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
60
Neurologische
Zuordnung
Mögliche
Ursache
Mögliche
Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Erläuterungen
V.a. Läsion im
Körperstamm
vorzugsweise
MRT. CT wenn
MRT kontraindiziert oder nicht
zumutbar ist.
Sehstörungen/
Gesichtsfeldausfälle
Optikusläsion
Antiödematöse
Therapie
(Dexamthason),
Strahlentherapie
Chiasmaläsion
Antiödematöse
Therapie
(Dexamthason),
Strahlentherapie
Motilitätsstörungen/
Doppelbilder
Antiödematöse
Therapie
(Dexamthason),
Strahlentherapie
MRT (p),
CT (p)
MRT aufgrund
des Weichteilkontrasts vorzuziehen. CT behelfsweise, wenn MRT
nicht möglich.
Empfehlungsgrade: p = primär indiziert, w = weiterführende Untersuchung,
s = Spezialverfahren, n = nicht indiziert
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
3.8.2.2
Symptom
Somnolenz/
Koma
Anfälle
61
Zentralnervöse Symptome
Mögliche
Ursache
Mögliche
Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Hirnödem
Antiödematöse
Therapie,
operative Entlastung
MRT (p),
CT (p)
Metabolisch
Medikamentöse
Korrektur
Metastase
Antiepileptische
Therapie,
Strahlentherapie
Blutung
Operative Ausräumung
Erläuterungen
MRT wegen guten
Weichteilkontrasts
vorzuziehen. CT
bei V.a. akute
Blutung (z. B.
akuter Symptomatik) der MRT
überlegen, ansonsten nur, wenn
MRT nicht möglich.
Empfehlungsgrade: p = primär indiziert, w = weiterführende Untersuchung,
s = Spezialverfahren, n = nicht indiziert
3.8.3
Symptom
Übelkeit
Gastrointestinale Symptome
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Obstruktion
/Motilitätsstörung
Bei lokalisierter
Stenose ggf.
OP, ansonsten
medikamentöse
Behandlung
US (p),
CT (p),
MRT (w)
Peritonealkarzinose
Bei lokalisierter
Stenose ggf.
OP, ansonsten
medikamentöse
Behandlung
Metabolisch/Therapienebenwirkung
Medikamentöse
Korrektur, antiemetische
Therapie
Erläuterungen
Ultraschall ermöglicht Untersuchung der Motilität in Echtzeit
und den sensitiven Nachweis
freier Flüssigkeit.
CT ist überlegen,
insbesondere zum
Nachweis einer
lokalen Obstruktion und von
diskreten Zeichen
einer Peritonealkarzinose. MRT
ist für diese Fragestellungen nicht
überlegen, kann
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
62
Symptom
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Erläuterungen
aber in Einzelfällen ergänzend
eingesetzt werden.
Hämatemesis/
Teerstuhl
Obstipation
Ileus
Ulzerierender Tumor
Endoskopische
Unterspritzung,
Operation,
konservatives
Vorgehen (med.
Säureblockade)
Ulkus
Endoskopische
Unterspritzung,
Operation,
konservatives
Vorgehen (med.
Säureblockade)
Subileus
Diätetische und
medikamentöse
Maßnahmen,
parenterale Ernährung (wenn
indiziert und
gewollt)
Medikamentös
Therapieumstellung
Paralytisch
Medikamentöse
Stimulation,
Regulation des
Flüssigkeitshaushaltes
Mechanisch
lokal
OP
Endoskopie
(p),
CT (w),
MRT (w)
Endoskopie ermöglicht Intervention in gleicher
Sitzung. CT oder
MRT bei negativem Befund zur
Suche nach einer
Blutungsquelle im
Dünndarm.
Planare Radiographie:
AbdomenLeeraufnahme
im Stehen
oder Linksseitenlage (w),
US (w),
CT (w)
In aller Regel
keine bildgebende
Diagnostik erforderlich. Bei V.a.
eine morphologische Ursache oder
einen Subileus ist
eine AbdomenLeeraufnahme im
Stehen zunächst
der Standard zur
Verifikation einer
schwerwiegenden
Motilitätsstörung,
Ultraschall und
CT zur Klärung
möglicher morphologischer Ursachen.
Planare Radiographie:
AbdomenLeeraufnahme
im Stehen
oder Linksseitenlage (p),
AbdomenLeeraufnahme im
Stehen ist Standard für die Verifikation eines
Ileus. CT und US
sind grundsätzlich
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
Symptom
Diarrhoe
Aszites
63
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Mechanisch
diffus
Am ehesten
konservativmedikamentöses
Vorgehen
US (p),
CT (p)
ebenso leistungsfähig, haben aber
den Vorteil, dass
auch die Ursache
eines Ileus nachgewiesen werden
kann.
Enteritis
Flüssigkeitshaushalt ausgleichen, Antidiarrhoika,
ggf. Antibiotika,
Kortison
US (w)
Medikamentös
Therapiewechsel
Zunächst keine
bildgebende Diagnostik erforderlich. US bei Persistenz der Symptome, weitere
Diagnostik ggf.
abhängig vom
sonographischen
Befund.
Peritonealkarzinose
Ggf. erneute
antitumoröse
Therapie, ggf.
Punktion wenn
unvermeidbar
(Symptomatik)
US (p),
CT (w),
Echokardiographie (w)
Hepatisch:
Tumor
Ggf. lokoregionäre Maßnahmen (RFA,
Strahlentherapie, etc.)
US des Abdomens oft ausreichend zum
Nachweis der
Ursache. CT
wenn sonographisch und echokardiographisch
keine Ursache
nachweisbar ist.
Hepatisch:
Zirrhose
Diätetische und
medikamentöse
Maßnahmen
Kardial:
Komorbidität
Kardiologische
Therapie der
Herzinsuffizienz
Kardial:
Medikamentös
Therapieumstellung
Erläuterungen
Empfehlungsgrade: p = primär indiziert, w = weiterführende Untersuchung,
s = Spezialverfahren, n = nicht indiziert
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
64
3.8.4
Niere und Harnwege
Symptom
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Anurie
Prärenal
Flüssigkeitsausgleich und kausale Therapie
US (p),
CT (w)
Obstruktiv
Beseitigung der
Obstruktion
invasiv oder
durch Ureterschienung
Urämie
Obstruktiv
Beseitigung der
Obstruktion
invasiv oder
durch Ureterschienung
Sonographisch
kann eine Hydronephrose verifiziert werden, ggf.
auch eine stenosierende Raumforderung im
Verlauf der ableitenden Harnwege.
CT bei sonographisch nachweisbarer Hydronephrose und schlechter Einsehbarkeit
der ableitenden
Harnwege.
Hämaturie
Nierentumor
Operative Entfernung wenn
möglich
Ableitende
Harnwege:
Tumor
Operative Entfernung wenn
möglich
US (p),
CT nativ (p),
CT mit KM
(w)
Ableitende
Harnwege:
Steine
Operative Entfernung wenn
erforderlich
US primär indiziert zum Nachweis eines Tumors der Niere
oder der Harnblase. CT mit KM ist
sensitiver und
erlaubt auch eine
Beurteilung der
Ureteren. CT
nativ bei klinischem Verdacht
auf Urolithiasis (z.
B. Hämaturie
verbunden mit
Koliken, Steinanamnese).
Erläuterungen
Empfehlungsgrade: p = primär indiziert, w = weiterführende Untersuchung,
s = Spezialverfahren, n = nicht indiziert
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
3.8.5
65
Haut und Weichteile
Symptom
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Ikterus
Hepatisch
Symptomatische
Maßnahmen,
ggf. Überwachung Gerinnungssystem
US (w),
CT (w),
ERC (s)
Hämolyse
Medikamentöse
Therapie je nach
Ursache,
ggf. Transfusion
Mechanische Cholestase
Wenn möglich
interventionelle
Entlastung
(Stent oder
perkutan)
Zunächst laborchemische Verifizierung der Hyperbilirubinämie
und Differenzierung einer prähepatischen, hepatischen oder posthepatischen Ursache. Verifizierung
einer mechanischen Cholestase
am einfachsten
mit US, hiermit
oft auch Nachweis der Ursache.
CT bei erschwerter Einsehbarkeit
mit US. Endoskopische retrograde Choledochographie
(ERC) bei nachgewiesener mechanischer Cholestase, zur Stentimplantation
bzw. Steinextraktion.
Hepatisch
(Gallensäuren)
Medikamentöse
Therapien,
Kleiebäder
Zunächst
keine Bildgebung
Medikamentös
Therapieumstellung
Allergisch
Vermeidung der
Noxen
Klärung anamnestisch bzw. laborchemisch. Bei
mechanischer
Cholestase Vorgehen wie bei
Ikterus.
Juckreiz
Erläuterungen
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
66
Symptom
Tastbare
Resistenz
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Haut- oder
Weichteilmetastase
Therapie je nach
Gesamtsituation: konservativ
(inkl. Miltex o.
Ä.), Resektion
oder Bestrahlung
US (p),
CT (w)
Lymphknotenmetastase
OP oder Strahlentherapie bei
subjektiven
Beschwerden
Pseudoprogression
unter
immunstimulierender
Therapie
Engmaschige
Überwachung
Hämatom
Konservativsymptomatische
Maßnahmen
Erläuterungen
US primär indiziert zur Verifikation und ggf. Artdiagnose eines
Tastbefundes.
Abhängig vom
US-Befund CT
möglich zur anatomischen Zuordnung oder
zum Nachweis
weiterer Läsionen.
Empfehlungsgrade: p = primär indiziert, w = weiterführende Untersuchung,
s = Spezialverfahren, n = nicht indiziert
3.8.6
Symptom
Husten
Thorax
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
Bildgebendes
Verfahren
Tumor mit
Bronchusinfiltration
Lokoregionäre
Maßnahmen
(Endoskopie
mit Unterspritzung, ggf. Abtragung, Stenteinlage und
endobronchialer
oder/und perkutaner Strahlentherapie)
RöntgenThorax (p),
CT Thorax
(w),
Bronchoskopie (s)
Erläuterungen
Röntgen-Thorax
primär indiziert
zum Nachweis
von Infiltraten
oder einer Pneumonie. CT Thorax bei unklarem
Röntgenbefund,
Befundpersistenz
trotz normalen
Röntgenbefundes,
v. a. poststenoti-
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
Symptom
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
67
Bildgebendes
Verfahren
Erläuterungen
sche Pneumonie
bzw. Atelektase,
zur Erkennung
einer Lymphangiosis carcinomatosa sowie radiogener oder pneumotoxischer Veränderungen. Bronchoskopie bei V.a.
Bronchusinfiltration oder Tumorbedingter Stenose
der Atemwege,
evtl. als interventionelle Maßnahme.
Dyspnoe
Lymphangiosis carcinomatosa
Medikamentöse
Maßnahmen,
ggf. erneute
antitumoröse
Therapie
Pneumonie
Antibiotikatherapie
Pneumotoxizität
Therapieumstellung
Radiogen
Steroidtherapie
Obstruktion
Entfernung der
Obstruktion (z.
B. endoskopisch), ggf. OP
oder Strahlentherapie
Lymphangiosis carcinomatosa
Medikamentöse
Therapie (z. B.
Inhalationstherapie, Kortison
etc.)
ggf. erneute
antitumoröse
Therapie
RöntgenThorax (p),
CT Thorax
(w),
US Thorax
Echokardiographie (w)
Röntgen-Thorax
primär indiziert
zum Nachweis
von Infiltraten,
einer Atelektase
oder einer Pneumonie. Echokardiographie bei
V.a. kardial bedingter Dyspnoe.
CT-Thorax bei
unklarem Röntgenbefund, Befundpersistenz
Mathias Kleiß, Stefan Delorme, Stefan Fuxius
68
Symptom
Bluthusten
Obere
Einflussstauung
Mögliche
Ursache
Mögliche Konsequenz
Pneumonie
Antibiotikatherapie
Pleuraerguss
Entlastungspunktion, Diuretikatherapie
Kardial
Medikamentöse
Therapie (Herz
und Diurese)
Gefäßarrosion
Akutintervention wenn gewünscht
Pneumonie
Antibiotikatherapie
Mediastinaler Tumor
Strahlentherapie
Bildgebendes
Verfahren
Erläuterungen
trotz normalen
Röntgenbefundes,
v. a. poststenotische Pneumonie
bzw. Atelektase,
zur Erkennung
einer Lymphangiosis carcinomatosa sowie radiogener oder pneumotoxischer Veränderungen. Bronchoskopie bei V.a.
Bronchusinfiltration oder tumorbedingter Stenose
der Atemwege,
evtl. als interventionelle Maßnahme.
CT Thorax
(p),
Bronchoskopie (w),
Angiographie
(s)
US obere
Thoraxapertur
(p),
CT Thorax (p)
CT primär indiziert zum Nachweis der Ursache.
Bronchoskopie
zur lokalen Blutstillung. Ggf.
Angiographie und
Embolisation der
betroffenen
Bronchialarterien.
US zur raschen
Verifikation der
Einflussstauung,
ggf. Nachweis
hoch sitzender
mediastinaler
Raumforderungen
möglich. Ansonsten CT mit KM,
ggf. zur Vorbereitung einer Notfallbestrahlung.
Empfehlungsgrade: p = primär indiziert, w = weiterführende Untersuchung,
s = Spezialverfahren, n = nicht indiziert
Grundlagen der onkologischen Diagnostik
3.9
69
Zusammenfassung
Auch beim Palliativpatienten sollte eine onkologische Diagnostik zum Einsatz
kommen, sofern aus den erhobenen Befunden therapeutische Konsequenzen gezogen werden. Sofern eine onkologische, also tumorspezifische Therapie eingeleitet werden soll, ist eine feingewebliche Diagnosestellung unverzichtbar. Viele diagnostische Maßnahmen sind mit geringer Belastung für den Patienten durchführbar.
Eine onkologische Therapie kann eingeleitet werden, wenn
der Patient einen ausreichenden Allgemeinzustand aufweist, also Karnofsky-Index > 50 % (bei stark chemo-sensiblen Tumoren und vor der
Erkrankung sehr gutem Allgemeinzustand des Patienten bis KarnofskyIndex 40 % möglich)
die Lebenserwartung des Patienten mindestens drei Monate beträgt (bei
aggressiven Lymphomen oder akuter Leukämie Beurteilung der Lebenserwartung erst nach Durchführung einer Vorphase-Therapie)
der Patient nach ausführlicher Aufklärung in die Maßnahmen einwilligt.
Durch Chemotherapie oder andere medikamentöse Tumortherapien („targeted
therapies“, Antikörper usw.) ist eine Beeinflussung einer Krebserkrankung mit dem
Ziel der Symptomkontrolle und der Lebensverlängerung möglich. Aufgrund der
Komplexität der Entscheidungen sollte immer ein medizinischer Onkologe oder
ein onkologisch erfahrener Facharzt in die Behandlung mit einbezogen werden.
3.10
Literatur
(1)
Radbruch L, Nauck F, Sabatowski R. Was ist Palliativmedizin. Stellungnahme
der
Deutschen
Gesellschaft
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Palliativmedizin;
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Was ist Palliativmedizin?
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braucht die Palliativmedizin? – Ergebnisse einer multizentrischen Studie und
Fallserie. Dtsch Med Wschr 2011; 136(45): 2297-2301
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(4)
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Weitere Quellen:
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Aufl. 2010, Version vom 26.9.2011.
www.ssk.de/SharedDocs/Beratungsergebnisse_PDF/2008/Orientierungshilfe.pdf
?__blob=publicationFile
British College of Radiologists: The Royal College of Radiologists (RCR’s) imaging
referral guidelines, iRefer, 7. Aufl., 2012.
www.irefer.org.uk
4.
Tumorchirurgische Verfahren
– für Nichtchirurgen –
Prof. Dr. med. habil. Konrad Klaus Richter
Southland Hospital und Dunedin School of Medicine
University of Otago
Invercargill 9879, Kew Road, New Zealand
4.1
Einleitung
Chirurgische Onkologie ist sowohl eine technische als auch eine kognitive Subspezialisierung der Allgemeinchirurgie. Der Chirurg, der oft am Anfang der Tumortherapie steht, diagnostiziert und operiert jedoch nicht nur, sondern führt
ebenso Gewebediagnostik, Staging und palliative Chirurgie zur Symptomenkontrolle und prophylaktische Chirurgie aus. Die chirurgische Operation ist oft nur ein
Teil einer der interdisziplinären Behandlung und wird mit der Medizinischen Onkologie, Radioonkologie, Pathologie, Radiologie und Psychoonkologie innerhalb
eines interdisziplinären Tumorboards koordiniert. Der onkologisch tätige Chirurg
sollte auch ein chirurgischer Onkologe sein, der nicht nur die operative Seite seines
Faches exzellent beherrscht, sondern auch über umfassende Kenntnisse in den
verfügbaren neoadjuvanten und adjuvanten Therapiemöglichkeiten sowie in molekularer Genetik und moderner Bildgebung verfügt. Er wird oft ein persönliches
und auf Respekt begründetes Verhältnis zu seinem Patienten und dessen Familie
entwickeln. Diesem Vertrauen sollte er durch Gewissenhaftigkeit in der Indikationsstellung, Sorgfalt bei den operationstechnischen Vorgängen und glaubwürdige
72
Konrad Klaus Richter
Ausstrahlung seiner Persönlichkeit gerecht werden. Während der technischhandwerkliche Aspekt bei der Operation entscheidend für den Operationserfolg
ist, erfordert die Kunst und Urteilsfähigkeit in der Chirurgie das grundlegende
Wissen in Biologie, Anatomie, Pathophysiologie, klinischen Wissenschaften sowie
den chirurgischen Komplikationen.
Der nachfolgende Übersichtsbeitrag basiert auf 25 Jahren chirurgischonkologischer Tätigkeit und beschreibt wichtige Aspekte der chirurgischen und
multimodalen Behandlung häufiger Tumoren mit Schwerpunkt auf den Tumoren
des Gastrointestinaltrakts, des Pankreas und des hepatobiliären Systems. Er soll
auch dem Nichtchirurgen ein Verständnis der oft komplexen Zusammenhänge
vermitteln und zum Weiterlesen aktueller Literatur anregen.
4.2
Nomenklatur, Grading, Staging, Epidemiologie
Tumoren können gutartige (benigne), bösartige (maligne) oder Übergangscharakteristika aufweisen. Die Nomenklatur bezieht sich auf das Ausgangsgewebe
der Tumoren. Bösartige Tumoren, die von mesenchymalem Gewebe abstammen,
werden als Sarkome bezeichnet und solche mit epithelialem Ursprung als Karzinome. Sarkome können sich von unterschiedlichen Ausgangsgeweben wie Knochenzellen (Osteosarkome), Muskelzellen (Leio- und Rhabdomyosarkome), Fettzellen (Liposarkome), Gefäßen (Angiosarkome) oder Bindegewebszellen (Fibrosarkome) entwickeln. Karzinome stammen von drüsenartigen Zellen (Adenokarzinome) oder Plattenepithelien (Plattenepithelkarzinome) ab.
Der Tumorgrad (Grading) ist eine wichtige Voraussetzung, um Verhalten und
Prognose einschätzen und geeignete Therapien planen zu können. Grading bezieht
sich auf die zellulare Differenzierung und beschreibt die Ähnlichkeit des Tumors
zum Ausgangsgewebe unter Nutzung der folgenden Parameter: nuklearer Pleopolymorphismus, Zellularität, Nekrosen, zelluläre Invasivität und Anzahl der Mitosen. Tumoren, bei denen sich das Ausgangsgewebe nicht mehr erkennen lässt,
werden als undifferenziert bezeichnet.
Das Tumorstaging erfasst das Ausmaß der Tumorerkrankung, gestattet prognostische Aussagen und beeinflusst maßgeblich die Therapieentscheidungen. Das
klinische Staging basiert auf nicht-invasiver Anamnese und Bildgebung wie Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT) und Positronenemissionstomographie (PET) oder PET-CT. Pathologisches Staging beinhaltet
die Untersuchung chirurgischer Gewebeproben und kann im Einzelfall auch eine
offene oder laparoskopische Staging-Operation erfordern. Ein höheres Tumorstadium korreliert mit einer ungünstigen Prognose. Eine einheitliche Tumorklassifizierung und ein akkurates Staging sind die Voraussetzung für die Beurteilung der
Prognose zum Zeitpunkt der Diagnose und gestatten die Durchführung von klinischen Studien. Das TNM-Stadium beinhaltet die Information für den Tumor (T),
die regionalen Lymphknoten (N) und die Metastasen (M).
Tumorchirurgische Verfahren – für Nichtchirurgen
73
Für den onkologisch tätigen Chirurgen sind die zwei Parameter „Residualtumor“
und „Tumorresektionsrand“ besonders wichtig. Das Vorhandensein von Residualtumor wird durch den Buchstaben „R“ beschrieben. „R0“ bedeutet kein Residualtumor, „R1“ das Vorhandensein eines mikroskopischen, „R2“ eines makroskopischen und „RX“ das Vorhandensein eines nicht beurteilbaren Residualtumors.
Residualtumor und Tumorresektionsrand beeinflussen sowohl das tumorfreie als
auch das Gesamtüberleben. Das wichtigste Ziel der tumorchirurgischen Operation
ist die Entfernung des Tumors im Gesunden, also die R0-Resektion.
4.3
Tumorchirurgische Prinzipien
Zu den wichtigen chirurgisch-onkologischen Prinzipien gehören die folgenden
Kriterien: postoperative Tumor-Residualfreiheit mit adäquatem Sicherheitsabstand
(R0-Resektion), multiviszerale Resektion, en-bloc-Resektion unter Mitnahme umliegender anatomischer Strukturen und Organe, und adäquate Lymphadenektomie.
Die „no touch isolation technique“ (1) wird empfohlen und beinhaltet eine frühe
lymphovaskuläre Ligatur noch vor der Mobilisierung und Resektion des Primärtumors. Sie basiert auf experimentellen Untersuchungen, die ein vermehrtes Auftreten von Tumorzellen u.a. in der Portalvene durch chirurgische Manipulation
nachweisen konnten (2). Zur Qualitätssicherung und Prognoseverbesserung gehören ebenso die gründliche und sachgerechte Aufarbeitung des Tumorpräparates
durch einen onkologisch ausgebildeten Pathologen. Nach der Tumorresektion
spielt die optimale Rekonstruktion eine entscheidende Rolle für die postoperative
Lebensqualität und Tumorrezidivfreiheit.
Mit dem wachsenden Verständnis über die Bedeutung genetischer Defekte für
das Tumorwachstum führt der Chirurg auch prophylaktische Tumoroperationen
bei phänotypisch gesunden Gendefektträgern aus. Beispiele dafür sind die prophylaktische Gastrektomie bei Mutationsträgern des E-Cadherin Gens CDH1, die
bilaterale prophylaktische Mastektomie (BPM) bei BRCA1-Mutationsträgerinnen,
die prophylaktische Thyroidektomie bei Patienten mit Multipler Endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN2), die auf Mutationen im Bereich des RET-Protoonkogens des
Chromosoms 10q13 beruhen, und die prophylaktische, oft laparoskopisch ausgeführte Dickdarmentfernung bei der Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP).
Konrad Klaus Richter
74
4.4
Chirurgische Tumoren
4.4.1
Ösophaguskarzinome
Plattenepithelkarzinome finden sich bevorzugt im mittleren und unteren Ösophagusdrittel, jedoch wird in westlichen Ländern eine steigende Inzidenz von Adenokarzinomen des unteren Ösophagus und der Kardia beobachtet. Rauchen und
Alkohol sind die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms, jedoch auch Pilztoxine, Nitrite, heiße Getränke, strahlenbedingte Strikturen und Achalasie. Adenokarzinome entstehen bei gastroösopagealem Reflux und Adipositas. Beim Barrett-Ösophagus ist die DysplasieKarzinomsequenz etabliert und gestattet die Früherkennung und Überwachung.
Die Metastasierung erfolgt im oberen und unteren Drittel aufgrund der Lymphund Venenblutdrainage unterschiedlich. Oft besteht bereits eine lymphogene Metastasierung, dagegen sind hämatogene Metastasen der Leber und Lunge seltener.
Der Tumor kann sich makroskopisch unsichtbar in der Submukosa bis über 5 cm
nach proximal ausbreiten. Demzufolge ist ein intraoperativer Schnellschnitt wichtig, um eine sichere R0-Resektion erzielen zu können. Das diagnostische Staging
umfasst Endosonographie, Computertomographie, Magnetresonanztomorgraphie
und Positronen-Emisions-Tomographie mit 18-Fluordesoxyglukose. Die prätherapeutische Diagnostik hat das Ziel, eine Metastasierung frühzeitig zu erkennen, die
eine chirurgische Kuration ausschließen würde. Weiterhin sollen durch die präoperative Diagnostik Subgruppen von Patienten definiert werden, die von einer neoadjuvanten Therapie profitieren.
Aufgrund der Fortschritte in der Endoskopie werden zunehmend frühe hochgradig dysplastische Läsionen sowie intramukosale Frühkarzinome entdeckt. Diese
können endoskopisch durch eine Mukosaresektion entfernt werden.
Die Mortalität nach chirurgischer Resektion beträgt in spezialisierten Zentren
weniger als 5 %, liegt jedoch um 10 % bei Betrachtung aller Studiendaten. Die
beste Prognose ergibt sich bei einer R0-Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern. Bei der Ösophagektomie gibt es viele Variablen, u.a. der chirurgische Operationszugang (transthorakal oder transhiatal), das Ausmass der Lymphadenektomie,
der Typ und Art und Weise der Vorbereitung des Ösophagusersatzes, die Pylorusdrainage, die Rekonstruktion sowie die Anastomosentechnik. Das Standardverfahren bei thorakalen Karzinomen ist die abdominothorakale Ösophagusresektion mit
Magenhochzug als Rekonstruktion. Als zweite Wahl der Kontinuitätswiederherstellung bietet sich die Koloninterposition an, wobei die fehlende Peristaltik und
der störende Mundgeruch die Lebensqualität beeinträchtigen. Der thorakale Teil
der Operation erfolgt als anteromediale rechtsseitige Thorakotomie. Die Anastomose erfolgt hoch intrathorakal oder zervikal. Die Operation kann offen als Laparotomie und Thorakotomie oder laparoskopisch bzw. thorakoskopisch mit Magenmobilization sowie zervikaler Ösophagogastrostomie erfolgen.
Tumorchirurgische Verfahren – für Nichtchirurgen
75
Das Therapiekonzept für Ösophaguskarzinome ist multimodal und umfasst neben
der chirurgischen Operation die Chemo- und Radiotherapie (neoadjuvant und
adjuvant), die Brachytherapie, die kombinierte neoadjuvante Radiochemotherapie
präoperativ oder diese als definitive Therapie. Allerdings beträgt die 5-JahresÜberlebensrate nach radikaler chirurgischer Resektion und bei positivem Lymphknotenbefall (pN+) weniger als 25%.
Nichtoperable Ösophaguskarzinome können palliativ mit selbstexpandierenden Metallgitterstents, Lasertherapie, intralesionalen Injektionen von tumorwachstumshemmenden Substanzen sowie durch photodynamische Therapie behandelt
werden.
Abb. 1: Endoskopischer Befund eines Adenokarzinoms des unteren Ösophagus
4.4.2
Magenkarzinome
Die weltweite Inzidenz des Magenkarzinoms nimmt ab. Nur eine chirurgische
komplette R0-Resektion gestattet die Hoffnung auf Heilung. Inkomplette Operationen (R1 und R2) bieten keine Hoffnung auf Heilung der Krankheit. Hochgradige
Dysplasien und sehr frühe Tumorstadien, bei denen keine Lymphadenektomie
erforderlich ist, können endoskopisch therapiert werden. Besonders in Japan werden Mukosa-assoziierte Tumoren von weniger als 2 cm mittels endoskopischer
Mukosaresektion (EMR) oder endoskopischer submukosaler Dissektion (ESD)
entfernt. Zunehmed wird nicht nur in Europa und Asien akzeptiert, dass eine
Standard D2-Lymphadenektomie das Überleben verbessert – vorausgesetzt, dass
die perioperative Morbidität und Mortalität gering ist.
76
Konrad Klaus Richter
Bei fortgeschrittenem Magenkarzinom mit hohem Rezidivrisiko kann intraoperativ
eine Aspirationszytologie während der Peritoneallavage durchgeführt werden. Eine
positive Zytologie klassifiziert den Tumor dementsprechend als pM1. Die perioperative Chemotherapie vor und nach der chirurgischen Tumorresektion wird gegenwärtig weltweit als Standard betrachtet. Die MRC Adjuvant Gastric Infusional
Chemotherapy-Studie (MAGIC) in England und die FFCD 9703-Studie in Frankreich haben signifikante Überlebensvorteile für Patienten nach perioperativer
Chemotherapie nachgewiesen. Allerdings hat eine europäische Studie (EORTC
trial) mit besserem präoperativem Staging keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil aufgezeigt. Demzufolge ist das präoperative Staging entscheidend, um
unnötige zusätzliche Therapien bei frühen Tumorstadien wie pT1 zu verhindern.
Die Tumorabsetzungsränder sollten grösser als 5 cm für undifferenzierte Magenkarzinome sein; in Deutschland werden 8-10 cm für nach LAUREN klassifizierte undifferenzierte Magenkarzinome gefordert. Die Rekonstruktion erfolgt
nach Roux-en-Y mit dem Hochzug einer proximalen Dünndarmschlinge mit besserer postoperativer Lebensqualität als die ebenfalls von noch einigen Autoren
praktizierte BILLROTH-2-Rekonstruktion.
Eine Besonderheit stellen die Kardiakarzinome der Typen 1, 2 und 3 nach
SIEWERT dar, die als Karzinome des gastroösophagealen Übergangs entsprechend der TNM-Klassifikation eine eigene Tumorentität darstellen (3). Die tumorchirurgische Therapie beinhaltet für Typ-1 Kardiakarzinome im oberen Kardiadrittel die transthorakale Ösophagusresektion en bloc mit ZweifeldLymphadenektomie, während Typ-2 und 3 Kardiakarzinome mit totaler Gastrektomie, D2-Lymphadenektomie sowie Lymphadenektomie des unteren Mediastinums behandelt werden.
Tumorchirurgische Verfahren – für Nichtchirurgen
77
Abb. 2: Operationspräparat nach totaler Gastrektomie und multiviszeraler en-bloc-Resektion von Milz
und Diaphragma
4.4.3
Kolorektale Karzinome
Die höchste Inzidenz für kolorektale Karzinome findet sich in Neuseeland, Australien, Nordamerika, Japan und Westeuropa. Ca. 83% aller kolorektalen Karzinome werden bei Patienten über 60 Jahre diagnostiziert; das Durchschnittsalter beträgt 70 Jahre. Allerdings hat sich die Inzidenz für jüngere Patienten unter 50 Jahren deutlich erhöht. Das Staging der kolorektalen Karzinome erfolgt entsprechend
der TNM-Klassifikation, wobei die Tiefeninfiltration des Primärtumors in die Tela
submucosa als T1 bezeichnet wird, in die Tunica muscularis als T2, in die Subserosa als T3, und die Infiltration von Nachbarorganen oder des Bauchfells als T4.
Entscheidende Fortschritte bei der chirurgischen Behandlung kolorektaler Karzinome wurden durch die Einführung der Fast-Track-Philosophie (FT) bzw.von
ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) durch Henrik Kehlet erzielt (4). FT hat
das Ziel, Morbidität, Mortalität und postoperativen Stress zu reduzieren, die Krankenhausverweildauer zu verringern sowie die postoperative Erholungsphase zu
optimieren Ein multidisziplinäres ERAS-Team besteht aus Chirurgen, Pflegepersonal, Ernährungsberatern und Anaesthestisten. ERAS beinhaltet die folgenden
Prinzipien: gründliches präoperatives Konsil mit dem Patienten und der Familie,
keine mechanische Darmvorbereitung bzw. nur eine leichte Darmreinigung, reichliche präoperative Flüssigkeits- und Kohlenhydrateinnahme, Vermeidung von
langwirksamen Opioiden, Vermeidung von Magensonden und Drainagen, Frühmobilisierung, frühe Entfernung des Harnblasenkatheters und Bevorzugung von
laparoskopischen Operationen.
Die anatomische Unterscheidung zwischen Kolon- und Rektumkarzinomen
erfolgt weltweit unterschiedlich. Gemessen wird ab der Anokutanlinie mit dem
starren Rektoskop. Während in Europa die Kolonkarzinome 16 cm oberhalb der
Anokutanlinie gemessen werden, definieren in Amerika die National Comprehen-
78
Konrad Klaus Richter
sive Cancer Network-Richtlinien den Abstand bei 12 cm (gemessen vom Analrand
mit dem starren Rektoskop). Die präoperative Ausbreitungsdiagnostik umfasst
eine vollständige Koloskopie, Abdomensonographie, Röntgenthorax, starre Rektoskopie, Computertomographie von Thorax, Abdomen und Becken, und die rektale
Endosonographie. Ein präoperatives Magnetresonanztomogramm des Beckens
dient der Beurteilung des zirkumferentiellen Resektionsabstandes des Rektumkarzinoms zur mesorektalen Hüllfaszie (5). Präoperativ wird der Tumormarker Carcinoembryonales Antigen (CEA) als Basismarker und postoperativ als Verlaufsmarker bestimmt.
Die chirurgische Operation kann konventionell offen, laparoskopisch oder
hand-assistiert laparoskopisch erfolgen. Die laparoskopische Resektion kolorektaler Karzinome führt bei entsprechender Expertise des Operateurs und bei geeigneter Patientenselektion zu vergleichbaren onkologischen Ergebnissen gegenüber der
offenen Operation. Die Qualität des Chirurgen und seiner Operationstechnik kann
anhand des Resektates durch den Pathologen beurteilt werden.
Bei Karzinomen des Kolon ascendens erfolgt die Rechtshemikolektomie, bei
Transversuskarzinomen die erweiterte Rechtshemikolektomie oder subtotale Kolektomie, bei Deszendenskarzinomen die Linkshemikolektomie und bei Sigmakarzinomen die Sigmaresektion. Die Lymphadenktomie gilt als Surrogatmarker für die
Behandlungsqualität, d.h. je grösser die Anzahl der untersuchten Lymphknoten,
desto besser ist die Prognose. Mindestens 12 Lymphknoten, besser jedoch 25,
werden entfernt und pathohistologisch untersucht. Die chirurgische Resektion
eines Kolonkarzinoms erfolgt durch die komplette mesokolische Exzision (complete mesocolic excision, CME) mit adäquater Lymphadenektomie, hoher Ligatur
des lymphovaskulären Bündels und ausreichendem Sicherheitsabstand. Analog
wird beim oberen Rektumkarzinom die partielle mesorektale Resektion (PME) und
bei Tumoren der beiden unteren Rektumdrittel die totale mesorektale Exzision
(TME) ausgeführt. Die Einführung der TME hat die Lokalrezidivrate von 20% vor
1990 auf unter 5 % gesenkt. Obere Rektumkarzinome werden mittels tiefer anteriorer Rektumresektion operiert und mittlere und untere Rektumkarzinome werden
durch tiefe bzw. ultratiefe anteriore Rektumresektion behandelt. Bei ultratiefen
Rektumkarzinomen mit einem distalen Tumorrand von weniger als einem (oder
zwei) Zentimeter oberhalb der Linea dentata erfolgt die abdominoperineale Rektumexstirpation (APR) kombiniert mit der Anlage eines endständigen Kolostomas.
Frühe pT-Rektumkarzinome mit einem Durchmesser bis 3 cm und guter oder
mässiger Differenzierung (G1, G2) ohne Lymphgefäßinvasion können mittels
Rektumvollwandresektion durch Transanale Endoskopische Mikrochirurgie
(TEM) reseziert werden, solange die Absetzungsränder tumorfrei bleiben (R0). Die
Vorteile der TEM bestehen gegenüber der komplexeren abdominellen Operation
in einer niedrigen Komplikationsrate, der geringeren sexuellen und Blasendysfunktion, dem Vermeiden von Bauchwandnarben, dem geringeren Auftreten
posteroperativer Diarrhoe sowie in einer wesentlich schnelleren postoperativen
Tumorchirurgische Verfahren – für Nichtchirurgen
79
Erholungsphase. Es besteht allerdings ein leicht erhöhtes Risiko eines Lokalrezidivs.
In Abhängigkeit von der Größe und dem zirkumferenziellen Rand werden Rektumkarzinome des mittleren und unteren Rektumdrittels neoadjuvant entweder mit
dem „Kurzzeitschema“ von 5 x 5 Gy über eine Woche radiotherapiert oder mit
dem „Langzeitschema“ von 25 x 1.8 Gy über 5 Wochen kombiniert mit 5Fluorourazil und Leukovorin radiochemotherapiert. Damit lässt sich die Lokalrezidivrate senken und potentiell auch das Langzeitüberleben verlängern.
Patienten mit kolorektalen Karzinomen werden heutzutage idealerweise in einer interdisziplinären Tumorkonferenz diskutiert.
Abb. 3: Intraoperativer Befund eines oberen Rektumkarzinoms vor geplanter hand-assistierter laparoskopischer tiefer anteriorer Rektumresektion und primärer Anastomose
Synchrone Lebermetastasen können bei geeigneten Patienten mit geringen
Komorbiditäten gleichzeitig mit kurativer Intention reseziert werden. Die Operation kann offen oder laparoskopisch erfolgen und wird mit neoadjuvanter (günstiger, erfolgversprechender) oder postoperativer (adjuvanter) Chemotherapie kombiniert. Lebermetastasen, die kleiner als 3 cm sind, können mittels ablativer Verfahren, wie z.B. Radiofrequenzablation, Kryoablation, TACE oder stereotaktischer
Körperbestrahlung behandelt werden (6). Metachrone Lebermetastasen werden
häufig vor der Resektion neoadjuvant chemotherapiert (7). Heutzutage sind für
einen erfahrenen Leberchirurgen mehr als 5 Lebermetastasen keine Kontraindikation mehr, vorausgesetzt, eine R0-Resektion wird erreicht und es verbleiben mehr
als 30% an funktionellem Lebergewebe erhalten.
Konrad Klaus Richter
80
Abb. 4: Intraoperativer Operationsbefund einer nichtresektablen Lebermetastasierung
4.4.4
Hepatobiliäre und Pankreastumoren
Zu den primären malignen Lebertumoren zählen das hepatozelluläre Karzinom
(HCC), das auf dem Boden einer Leberzirrhose oder -fibrose entsteht, und das
intrahepatische Cholangiokarzinom (CC). Die einzige Möglichkeit für eine Heilung
besteht in der kompletten Resektion (R0) oder der Lebertransplantation. Sekundäre maligne Lebertumoren sind vor allem Metastasen kolorektaler Karzinome,
Mamma-, Nieren-, Magen- und Pankreaskarzinome. Sie treten entweder zusammen
mit dem Ursprungstumor (synchrone Metastasen) oder im zeitlichen Verlauf (metachrone Metastasen) auf. Die Diagnostik erfolgt mittels Sonographie, CT, MRT
sowie PET-CT.
Die Regenerationsfähigkeit der Leber ist beachtlich, d.h. bei einer gesunden
nicht zirrhotisch geschädigten Leber können bis zu 75% des Lebergewebes entfernt werden.
Die Chirurgie von Tumoren der Leber umfasst die anatomische, atypische
oder erweiterte Resektion von primären und sekundären Lebertumoren sowie die
Lebertransplantation. Dies kann allein oder in Kombination mit neoadjuvanter und
adjuvanter Chemotherapie, Radiofrequenzablation (RFA), laserinduzierter Thermotherapie (LITT), Pfortaderembolisation, intraarterieller Chemotherapie, TACE
und TIPS erfolgen. Während atypische Resektionen nicht an die Segmentgrenzen
gebunden sind, werden anatomische Resektionen entlang der natürlich vorkommenden Segmentgrenzen durchgeführt. Anatomische Resektionen können als
Monosegmentresektion bis zur erweiterten Halbseitenentfernung rechts (Segmente
1 + 4 + 5 bis 8) ausgeführt werden. Tumoren im linken Leberlappen werden mit
Tumorchirurgische Verfahren – für Nichtchirurgen
81
einer Halbseitenentfernung links behandelt (Segmente 1 bis 4). Die Durchtrennung
des Lebergewebes erfolgt standardmässig mittels Ultraschallmesser (Harmonic
Scalpel) oder Wasserstrahldissektor (Waterjet). Eine präoperativ durchgeführte
Thrombosierung der Pfortader (portal vein embolisation) kann zur Volumenzunahme des zu verbleibenden Leberrestgewebes führen und somit eine ausgedehntere Leberresektion gestatten. Zunehmend werden Leberresektionen auch laparoskopisch ausgeführt. 5-Jahres-Überlebensraten für Patienten mit komplett resezierten kolorektalen Lebermetastasen betragen in spezialisierten Leberchirurgiezentren
bis zu 60 %. Die Leberresektion heutzutage gilt als sicher, effektiv und potentiell
kurativ, allerdings sind nur etwa 20 % der Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen resektabel. Wenn ein kompletter Resektionsrand erzielt werden kann,
scheint die Leberresektion der Radiofrequenzablation überlegen zu sein (8). Die
komplette Resektion kombinierter Lungen- und Lebermetastasen führt zu vergleichbaren Überlebensraten wie bei der kompletten Resektion von isolierten Lebermetastasen.
Gallenblasenkarzinome sind seltene und ausserordentlich aggressive Tumoren
mit einer allgemeinen 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 5% und einem mittleren Überleben von weniger als 6 Monaten. Nach einer einfachen Cholecystektomie werden selten Gallenblasenkarzinome gefunden (bis 1,5%). Nur eine frühe
Diagnose und eine chirurgische Resektion gestattet die Hoffnung auf eine Heilung.
Eine effektive Chemotherapie existiert nicht.
Das Pankreaskarzinom ist ein aggressiver und oft schnell wachsender Tumor.
Spätsymptome sind schmerzloser Ikterus, Tastbarkeit einer schmerzlosen vergrößerten prall elastischen Gallenblase unter dem rechten Rippenbogen (CourvoisierZeichen), Juckreiz und unklare Oberbauchschmerzen. Die Diagnostik erfolgt mittels CT, MRI, Endosonographie oder auch PET-CT. Der Tumormarker CA 19-9
und evtl. auch CEA sind häufig erhöht. Die Standardoperation für ein Pankreaskopfkarzinom ist die Operation nach KAUSCH / WHIPPLE (Pankreatoduodenektomie), d.h. die Entfernung des Pankreaskopfes, des Zwölffingerdarms, des
unteren Teils des Gallenganges, der Gallenblase sowie u.U. des unteren Teils des
Magens (Antrum). Bei der pyloruserhaltenden WHIPPLE-Operation nach TRAVERSO bleibt der Magen erhalten. Tumoren im Pankreaskorpus und -schwanz
werden mittels Pankreaslinksresektion operiert.
4.4.5
Lungentumoren
Lungentumoren gehören zu den häufigsten Tumoren (20 % bei Männern und
12 % bei Frauen). Die Inzidenz innerhalb der Europäischen Union liegt für 35jährige bei 7 / 100 000 für Männer und 3 / 100 000 für Frauen. Sie beträgt jedoch
440 / 100 000 und 72 / 100 000 für über 75-jährige. Rauchen und Passivrauchen
sind die dominanten Risikofaktoren für Männer und Frauen und stellen die Ursache in 80 – 90 % der Erkrankungen dar. Weitere Risikofaktoren sind u.a. ionisierende Strahlen, Feinstaub, Asbest, berufliche Exposition von Arsen, Cadmium,
82
Konrad Klaus Richter
Chrom, Nickel und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen sowie Lungenkarzinome bei Verwandten ersten Grades. Dementsprechend besteht die Prävention in Nichtrauchen, Vermeiden von Risikostoffen, körperlicher Aktivität und
gesunder Ernährung.
Chronischer Husten mit oder ohne Sputumproduktion, Dyspnoe, Hämoptysen
und Thoraxschmerzen sind charakteristische Leitsymptome. Spätsymptome sind
Dysphagie, Stridor, Heiserkeit, HORNER-Syndrom (Infiltration des Ganglion
stellatum), Knochenschmerzen (Metastasen) und Ikterus (Lebermetastasen). Lungenkarzinome metastasieren häufig in Knochen, Nebennieren und Gehirn. Das
Screening von Risikogruppen mittels Computertomographie ermöglicht die Früherkennung, ist jedoch bisher nicht als Programm implementiert. Die Prognose ist
vom Stadium, dem Genotyp, der Histologie, dem Geschlecht, dem Allgemeinzustand und der Komorbidität abhängig. Es werden zwei Hauptgruppen von Lungenkarzinomen entsprechend ihrer Größe und dem Aussehen ihrer Zellen unterschieden: die kleinzelligen und die nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome. Die genaue histologische Klassifikation unterscheidet nach Plattenepithelkarzinomen,
Adenokarzinomen, großzelligen Karzinomen, adenosquamösen Karzinomen, sarkomatoiden Karzinomen, kleinzelligen Karzinomen und Neurendokrinen Tumoren (NET). Insbesondere die NET haben eine große therapeutische Relevanz.
Die Klassifikation der TNM-Stadien beurteilt sowohl die Tumorgröße sowie die
Infiltration in Zwerchfell, Pleura, Bronchus, sowie umliegende Organe, als auch die
Anzahl und Lokalisation der Lymphknoten- und Fernmetastasen.
Die Diagnose erfolgt mittels Labor, CT Thorax und Abdomen, Bronchoskopie
mit Biopsie, evtl. transthorakaler Biopsie und im Einzelfall mit PET-CT, Mediastinoskopie oder Knochenszintigraphie. Die Therapie erfolgt entsprechend der
TNM-Klassifikation stadienabhängig. Bei frühen nicht-kleinzelligen Karzinomen
erfolgt die Operation mit kurativer Intention, möglicherweise gefolgt von adjuvanter Chemotherapie und Bestrahlung.
Die Operation ist noch immer die wesentliche Therapiemodalität mit kurativem Anspruch. Standard ist die Lobektomie (9). Bei frühen Tumoren (T1, T2)
kann eine minimal-invasive, videoassistierte thorakoskopische Operation (VATS)
mit potentiell geringeren pulmonalen Komplikationen erfolgen. Eine umfangreichere Operation muss gegen die postoperativ verbleibende Lungenfunktion abgewogen werden. Bei zentralem Lungentumor kann eine Pneumektomie oder eine
Lobektomie mit Bronchus- bzw. Gefäßmanschettenresektion indiziert sein. Bei
Lymphknotenentfernung werden die systematische Lymphknotenresektion sowie
das systematische und punktuelle Lymphknotensampling unterschieden.
Regional fortgeschrittene Stadien werden entweder definitiv radiochemotherapiert, gefolgt von einer Operation, oder induktions-chemotherapiert gefolgt von
einer Operation gefolgt von einer Bestrahlung. Pancoast-Tumoren (sog. Super
Sulcus Tumoren mit lokalem Wachstum und Infiltration neuraler und ossärer
Strukturen) werden radiochemotherapiert gefolgt von einer Operation. Die Strahlentherapie erfolgt mit 40 – 50 Gy konventionell oder hyperfraktioniert (2-3 Frak-
Tumorchirurgische Verfahren – für Nichtchirurgen
83
tionen pro Tag mit Reduktion der Gesamtdosis auf 1.2 Gy) akzeleriert (2-3 Fraktionen pro Tag mit Einzeldosen von 1.6 Gy – 1.8 Gy) oder stereotaktisch hypofraktioniert.. Die Kombination einer Strahlentherapie mit einer Chemotherapie ist
effektiver als die Strahlentherapie allein. Effektive Chemotherapiemedikamente
sind Cisplatin, Carboplatin, Etoposid und Paclitaxel. Die Prognose wird tumorchirurgisch generell vom primären Lymphknotenstatus sowie dem Erreichen einer
R0-Resektion bestimmt. Palliative Chemotherapie führt zur Symptomlinderung
und einer geringen Überlebenszeitverlängerung, die mediane Überlebenszeit liegt
bei 8 bis 12 Monaten. Die Kenntnis des EGFR-Mutationsstatus sowie des ALK(Gen der Anaplastic Lymphoma Kinase) und des ROS1-Translokationsstatus ermöglicht den Einsatz gezielter Therapien.
Ein fortgeschrittener Lungentumor kann zu endoluminalem Tumorwachstum
und externer Kompression führen. Zu den palliativen Therapiemöglichkeiten gehören endoluminale Stents, Nd-YAG-Laser, Argon-Plasma-Coagulationund Kryotherapie. Bei malignem Pleuraerguss bieten sich in erster Linie eine thorakoskopische Talkumpleurodese bzw. Talkumapplikationen via Katheter, getunnelte
Pleuradrainagen oder Jodinstillationen an.
4.5
Chirurgische Notfälle bei Tumorpatienten
Zu den häufigen chirurgischen Notfällen bei Tumorpatienten gehören der Darmverschluss, die obere und untere gastrointestinale Blutung sowie die Tumorperforation. Die Diagnose erfolgt mit einem Kontrastmittel-CT, das eine 94-100%ige
Spezifität und Sensitivität für eine mögliche Ursache aufweist (10). Eine Obstruktion kann partiell oder komplett sein und den proximalen oder distalen Dünndarm
sowie das Kolorektum betreffen. Die Entscheidung für oder gegen eine Operation
ist für den Tumorchirurgen eine der schwierigsten Herausforderungen. Etwa 50 %
der Dünndarmobstruktionen können durch Adhäsionen verursacht sein. Ein operativer Eingriff ist durch hohe Mortalität und Morbidität sowie ReObstruktionsraten gekennzeichnet (11). Die bestmögliche Lebensqualität sollte das
primäre Behandlungsziel sein. Das Vorhandensein von Aszites ist ein ungünstiger
prognostischer Parameter. Das Behandlungsziel besteht in der Wiedererlangung
der Nahrungsaufnahmefähigkeit, einer normalen Darmpassage, der Entlassung in
das häusliche Umfeld sowie der Wiederherstellung der sozialen Akzeptanz und
Selbstachtung. Wenn eine medikamentöse konservative Therapie keine Besserung
erzielt, kommen die endoskopische Implantation von selbstexpandierenden Stents,
die chirurgische Tumorresektion mit tumorfreien Resektionsrändern, die chirurgische Umgehungsanastomose oder die Stomaanlage als Dünn- und Dickdarm-,
Schlingen- und Endstoma in Betracht.
Wenn bei oberen gastrointestinalen Blutungen medikamentöse Maßnahmen wie
Antazida, Protonenpumpenhemmer, Somatostatin und Octreotide zur Reduktion
des mesenterialenarteriellen Flusses und Hemmung der Magensäure- und Pepsin-
84
Konrad Klaus Richter
produktion, Hemmung der Angiogenese und Thrombozytenaggregation und Pressine versagen, besteht die Möglichkeit der endoskopischen Blutkontrolle durch
thermale Koagulierung, Injektion von blutungshemmenden Substanzen und Clipapplikation. Weiterhin kann die angiographische interventionelle Embolisierung
versucht werden. Die Operationsmethode für ein blutendes und konservativ nicht
kontrollierbares Magenkarzinom ist die Gastrektomie. Bei den unteren gastrointestinalen Blutungen wird zunächst koloskopisch eine Blutstillung versucht. Eine
mesenterische Angiographie bedarf eines Blutflusses von mindestens 1 – 1.5 ml /
min, um die Blutungsursache darzustellen. Die Operation beinhaltet die Resektion
der Blutungsursache und kann eine Magen-, Dünn- oder Dickdarmresektion erfordern. Bei tumorbedingter Magen- oder Darmperforation stellt die Operation oft
die einzige Überlebenschance für den Patienten dar. Die chirurgische Intervention
ist jedoch mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet.
4.6
Kurative, nicht-kurative und palliative Chirurgie
Auch mit dem Wissen um den eigenen Tod bleibt die Hoffnung auf eine würdige,
schmerzfreie oder beschwerdearme verbleibende Lebenszeit. Entscheidend in der
palliativen Chirurgie ist die Selektion geeigneter Patienten, die von einem chirurgischen Eingriff oder einer chirurgischen Intervention profitieren. Dazu bedarf es
der gründlichen und sensiblen Planung durch einen erfahrenen Chirurgen und der
Diskussion mit dem Patienten, seiner Familie und den Mitgliedern des Palliativteams. Der chirurgische Onkologe ist mit nicht-chirurgischen palliativen Behandlungsmethoden wie Bestrahlung, Chemotherapie und Hormontherapie sowie alternativen Möglichkeiten vertraut und kann so dem Patienten ein optimales individuelles Behandlungskonzept anbieten.
Palliative Chirurgie soll Patienten vorbehalten bleiben, die symptomatisch sind.
Operationen, die nicht radikal ausführbar sind und bei denen Residualtumorgewebe in situ verbleibt, werden als „nicht-kurativ“ bezeichnet. Somit kann zwischen
palliativen, nicht-kurativen und kurativen Operationen unterschieden werden. Die
palliative Chirurgie hat die optimale Symptomkontrolle und die Wiederherstellung
der Lebensqualität zum Ziel. Obwohl die Morbidität bei palliativen Eingriffen 40%
betragen kann, gibt es nur geringe Unterschiede zu der Morbidität von Patienten,
die mit nicht-kurativer und solchen die mit palliativer Intention operiert werden.
Patienten mit einer Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten profitieren weniger von einem komplexen chirurgischen palliativen Eingriff. Der chirurgische Onkologe, ausgerüstet mit umfassender chirurgischer Expertise und erwartungsvoll
unterstützt durch den Patienten und den medizinischen Onkologen, muss den
Nutzen seiner Intervention abwägen. Dabei wird er die folgenden Aspekte berücksichtigen: die Schwierigkeit des chirurgischen Eingriffes, die Dauer des Krankenaufenthaltes, die Rekonvaleszenzphase zu Hause, die Chancen, das Palliationsziel
zu erreichen, die Palliationsdauer und den zu erwartenden Tumorprogress.
Tumorchirurgische Verfahren – für Nichtchirurgen
4.7
85
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5.
Palliative Strahlentherapie
PD Dr. med. Birgitt van Oorschot, Prof. Dr. med. Franz-Josef Prott,
Prof. Dr. rer. medic. Uwe Haverkamp
Universitätsklinikum Würzburg, 97080 Würzburg
RNS Gemeinschaftspraxis Wiesbaden, 65189 Wiesbaden
Universitätsklinikum Münster, 48149 Münster
5.1
Zusammenfassung
Strahlentherapie hat als lokales Therapieverfahren einen hohen Stellenwert in der
Palliativmedizin. Durch symptomorientierte Bestrahlung und präventive palliative
Tumorreduktion können rasche und anhaltende Effekte mit minimalen Nebenwirkungen erzielt werden. Dabei wirkt die Strahlentherapie nicht nur lokal tumorverkleinernd, sondern bereits im Niedrigdosisbereich auch antiinflammatorisch, antisekretorisch, antiödematös und analgetisch. Bei der Indikationsstellung wird das
Behandlungsziel individuell festgelegt (Zugewinn an Lebenszeit, Lebensqualität
und/oder Symptomlinderung). Art, Gesamtdosis und Fraktionierung der Strahlentherapie sind abhängig von dem Behandlungsziel, der Lokalisation der Tumormanifestationen und der Gesamtprognose des Patienten. Bei eingeschränkter Lebenserwartung ist eine hypofraktionierte Bestrahlung mit kurzer Behandlungsdauer
empfehlenswert.
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
88
5.2
Basiswissen
5.2.1
Unterscheidung zwischen befund- und symptomorientierter
palliativer Strahlentherapie, Therapieziele und Bewertung des
Therapienutzens
Für das Verständnis der strahlentherapeutischen Optionen in der Palliativsituation
ist es hilfreich, die im angloamerikanischen übliche Unterscheidung zwischen Befunden (= in der Bildgebung oder in Laborparametern nachweisliche Krankheitszeichen, die nicht mit dem subjektiven Beschwerdegrad korrelieren müssen) und
Symptomen (= Beschwerden und Leiden der Patienten) aufzugreifen. Eine Strahlentherapie in palliativer Intention kann entweder befundorientiert mit dem Ziel
der zeitbegrenzten Lebensverlängerung oder vor allem orientiert an den Symptomen zur Verbesserung der Lebensqualität durchgeführt werden. Die Patienten
können bei der palliativen befundorientierten Strahlentherapie in Bezug auf die
lokalen Befunde zu Therapiebeginn durchaus noch kompensiert, d. h. oligosymptomatisch und individuell wenig belastet sein, sodass eher der Erhalt als die Verbesserung der Lebensqualität intendiert ist. Die medizinische Indikation für eine
befundorientierte palliative Strahlentherapie ergibt sich aus der Bildgebung unter
Berücksichtigung der Gesamtprognose des Patienten. Bei einer symptomorientierten palliativen Bestrahlung ist die Behandlung aufgrund der körperlichen Beschwerden des Patienten (z. B. Schmerzen, Luftnot, Schluckstörungen, Paresen,
Geruchsbelästigung etc.) indiziert, ggfs. unter Vernachlässigung der Grunderkrankung oder weiterer Tumormanifestationen an anderer Stelle. Diese Form der
Strahlentherapie zur Linderung belastender Beschwerden gehört zu den wesentlichen Maßnahmen palliativmedizinischer Interventionen bei Tumorpatienten und
wird auch als „Strahlentherapie in der Palliativmedizin“ bezeichnet. Zur Erfassung
des patientenbezogenen Nutzens einer palliativen Strahlentherapie können auch
palliativmedizinische Symptomerfassungsbögen eingesetzt werden (1). Möglichkeiten und Grenzen der Strahlentherapie in der Palliativsituation und am Lebensende
sind in aktuellen Übersichtsarbeiten dargestellt (2, 3, 4).
5.2.2
Formen der Strahlentherapie
Meistens wird die Bestrahlung als Teletherapie (von griech. tele = fern) am Linearbeschleuniger mit hochenergetischen Photonen oder Elektronen durchgeführt,
d. h. die Strahlung wirkt von außen perkutan auf den Körper des Patienten ein.
Bei anatomisch sicher lokalisierbaren Zielgebieten und im Notfall ist eine Direkteinstellung der Bestrahlungsfelder am Beschleuniger möglich. Komplexe Zielvolumina erfordern eine CT-gestützte dreidimensionale Planung (3-D-Planung),
die genauen Aufschluss über die Dosisverteilung am Tumor und an Risikoorganen
Palliative Strahlentherapie
89
gibt und so die Voraussetzung für eine sichere und schonende Behandlung auch
bei höheren Strahlendosen ist.
Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) ist eine Weiterentwicklung
der hochkonformalen 3-D-Bestrahlung. Computerunterstützt wird die Dosisverteilung bei einem komplex gestalteten Zielvolumen mit strahlensensiblen Strukturen
in der Nachbarschaft optimiert. So wird eine Dosisverteilung erzeugt, bei der die
Intensität der Bestrahlung innerhalb des Zielgebietes nach Wunsch variiert werden
kann (im Tumor höher als in der Peripherie). Gleichzeitig können innerhalb des
Zielgebietes gelegene Risikoorgane maximal geschützt werden. Eine besondere
Variante der perkutanen Bestrahlung ist die Stereotaxie, die als hochdosierte Strahlentherapie aus vielen Einstrahlrichtungen in einer einzigen oder wenigen einzelnen
Sitzungen durchgeführt wird. Die stereotaktische Einzeitbestrahlung wird auch als
Radiochirurgie bezeichnet. Wegen der hohen Einzeldosen eignen sich für dieses
Behandlungskonzept insbesondere umschriebene solide Raumforderungen, die
möglichst nicht von strahlensensiblen Strukturen durchdrungen sind. Die Hochpräzisionsbestrahlungen (Stereotaxien und IMRT-Protokolle) verlangen eine exakte Lagerung, für die zur Entlastung der Patienten spezielle Lagerungshilfen verwendet werden. Diese Therapien sind aufgrund der Behandlungszeit von 20–50
Minuten pro Sitzung anstrengend und setzen voraus, dass der Patient kooperationsfähig und in relativ gutem Allgemeinzustand ist.
Bei der Brachytherapie (von griech. brachy = nah) wird eine Strahlenquelle
direkt an den Tumor gebracht, deren therapeutische Reichweite im Gewebe nur
wenige Millimeter beträgt, sodass bei maximaler Schonung des umgebenden Gewebes hohe Dosen an der Tumormanifestation appliziert werden können. Heute
wird die Brachytherapie in der Regel als high-dose-rate (= HDR-Brachytherapie)
im Afterloading-Verfahren (= Nachladeverfahren) durchgeführt. Das bedeutet,
dass die Strahlenquelle nur für einige Minuten (nach im Computer vorausberechneter Zeit) im Patienten verbleibt und aus Strahlenschutzgründen erst dann über
spezielle Applikatoren eingebracht wird, wenn das medizinische Personal nicht
mehr im Behandlungsraum ist.
5.2.3
Grundlagen der Fraktionierung und Bedeutung der Prognose
Zellen des Normalgewebes erholen sich in der Regel besser und rascher von einem
Strahlenschaden als Tumorzellen. Deshalb wird die für die Tumortherapie erforderliche Gesamtdosis auf mehrere Sitzungen (= Fraktionen) verteilt. In der Zeit
zwischen den Strahlentherapiesitzungen kann sich das Normalgewebe erholen und
aufgetretene subletale Schäden reparieren. International hat sich die perkutane
Bestrahlung mit Einzeldosen von 1,8–2 Gy an Werktagen inzwischen als Standard
für eine konventionelle Fraktionierung durchgesetzt. Dabei ist das Risiko für
Spätnebenwirkungen (erwartbar frühestens nach 90 Tagen, in der Regel nach Monaten bis Jahren) an gesunden Nachbarorganen wie z. B. Rückenmarks- und Nervenschäden oder auch Fibrosierungen gering. Da das Risiko für Spätnebenwirkun-
90
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
gen mit der Höhe der Einzeldosis zunimmt, werden konventionell geplante Konzepte mit höherer Einzeldosis (in der Regel 3–8 Gy) als hypofraktionierte Bestrahlung nur in der Palliativsituation unter Berücksichtigung der Prognose eingesetzt.
Durch hypofraktionierte Bestrahlung kann die Behandlungsdauer in der Regel
ohne Wirkungsverlust verkürzt werden, der erwünschte Effekt tritt früher ein und
die Behandlungsbelastung der Patienten durch Transport und Lagerung ist geringer.
Akutnebenwirkungen treten insbesondere in rasch regenerierenden Geweben
auf, d. h. vor allem in der Haut, den Schleimhäuten oder auch als Hämatotoxizität
im Blutbild erkennbar. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Akutnebenwirkungen hängt u. a. ab von:
- Bestrahlungsvolumen (je größer das Bestrahlungsvolumen, desto höher
die Akuttoxizität),
- Dosis-Zeit-Verhältnis (in kurzer Zeit verabfolgte Dosis wie z. B. Einzeitbestrahlung oder hypofraktionierte Konzepte; hat eine höhere Akuttoxizität als normofraktionierte Konzepte)
- Organ- und Gewebesensibilität
- Individuelle Faktoren und Vortherapien
Akutnebenwirkungen treten bei konventioneller Fraktionierung in der Regel am
Ende der zweiten Bestrahlungswoche auf und klingen nach vier bis spätestens
sechs Wochen wieder ab. Strahlentherapiebedingte körperliche Beschwerden sind
– bis auf Fatigue – lokale Reaktionen. Sie treten nur in Organen oder Geweben
auf, die sich in der Einstrahlrichtung oder der Nachbarschaft der Zielvolumina
befinden. Deshalb müssen bei der Einschätzung des Nebenwirkungsrisikos unbedingt die anatomischen Gegebenheiten sowie die Toleranzdosen der verschiedenen
Gewebe und Organe berücksichtigt werden. Die Bestrahlung einer Knochenmetastase im Bereich der oberen Brustwirbelsäule oder eines zentralen Bronchialkarzinoms kann z. B. zu Schluckbeschwerden durch Schleimhautschädigung der Ösophaguswand führen, nicht aber zu einer Diarrhoe.
Früher wurden Tumore wie z. B. das Nierenzellkarzinom oder das maligne
Melanom als „strahlenresistent“ bezeichnet. Damit war gemeint, dass mit konventioneller Technik in üblicher Dosierung und ohne schwerwiegende Schäden an
gesundem Gewebe keine kurative Tumorvernichtung möglich war. Auch bei diesen Entitäten allerdings war die Wirksamkeit der perkutanen Strahlentherapie bei
symptomatischen Metastasen in der Palliativsituation unbestritten. Mit der Weiterentwicklung der Planungsverfahren und durch die neuen Techniken kann inzwischen mit höheren Einzeldosen ohne mehr Nebenwirkungen auch bei diesen Tumorentitäten eine langfristige Kontrolle von intra- und extrakraniellen Metastasen
erreicht werden.
Die Dauer der lokalen Kontrolle ist dosisabhängig, d. h. die Zeit bis zu einem
lokalen Rezidiv/Progress ist nach höheren Gesamtdosen in den meisten Fällen
Palliative Strahlentherapie
91
deutlich länger als nach den für die Symptomlinderung erforderlichen palliativen
Dosen (ca. 2/3 der Kurativdosis). Deshalb kommen hypofraktionierte und dosisreduzierte Konzepte nur für Patienten mit limitierter Prognose infrage. Wegen der
erforderlichen Abwägung zwischen Behandlungsbelastung, eventuellen
Spätnebenwirkungen und einem Rezidivrisiko ist eine Prognoseeinschätzung in der
palliativen Strahlentherapie unverzichtbar – und diese ist in der Strahlentherapie
nicht weniger schwierig als in anderen Kontexten. Nur die Minderzahl der ärztlichen Prognoseeinschätzungen ist korrekt, die meisten Patienten leben kürzer als
erwartet (5,6). Deshalb wurden auch aus der Strahlentherapie heraus retrospektiv
Scoring-Systeme entwickelt, die eine Einschätzung der Überlebenszeit erleichtern
können. Im Survival Prediction Score Toronto werden tumorspezifische Parameter
(Tumorentität, Lokalisation der Metastasen), der Allgemeinzustand und klinische
Symptome (Fatigue, Appetit, Dyspnoe) berücksichtigt (7). In das TEACHHModell fließen neben der Tumorentität und dem Allgemeinzustand noch Alter, die
Anzahl vorhergehender Chemotherapien, die Häufigkeit stationärer Aufenthalte
und das Vorhandensein von Lebermetastasen ein (8). In der Analyse von Angelo et
al 2014 erwiesen sich ein schlechter Allgemeinzustand (ECOG 3-4), Anämie, Opiat- oder Steroidtherapie und Tumorprogress außerhalb der bestrahlten Regionen
als prediktive Einflussfaktoren für den Tod innerhalb von 30 Tagen nach Ende
einer palliativen Bestrahlung (9). Darüber hinaus gibt es Scores, die gezielt in der
metastasierten Situation anwendbar sind: der Score der Dutch Bone Metastasis
Study Group bei Knochenmetastasen (10), der Recursive Partitioning Analysis
(RPA)-Score (11) und die Survival-Scores Ganzhirnbestrahlung bei Hirnmetastasen
(12,13) sowie das Survival-Scoring-System MSCC bei spinaler Kompression (14).
Der Einsatz von Scores darf die klinische Entscheidung nicht ersetzen.
5.2.4
Prognosebezogene Fraktionierungsschemata und Ansprechraten
Patienten mit relativ günstiger Prognose (Lebenserwartung länger als ein Jahr)
werden zur Vermeidung späterer Nebenwirkungen eher mit konventionellen Einzeldosen normal fraktioniert bestrahlt. Dabei müssen die verbleibenden chemotherapeutischen Optionen in Bezug auf die Lebenserwartung genauso berücksichtigt
werden wie das möglicherweise durch vorangegangene Chemotherapien/Operationen/Bestrahlungen erhöhte Nebenwirkungsrisiko in Bezug auf die
Akut- und Spättoxizität. Mögliche Behandlungsschemata sind in Tabelle 1 dargestellt.
92
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
Tabelle 1: Palliative Strahlentherapie – Fraktionierungsschemata und
Ansprechraten
Dosierung
Prognose und Indikationen
Therapiedauer
Ansprechen
1 x 8 Gy
Prognose: Lebenserwartung unter
3 Monaten
1d
60–90 %
1 Wo
30–90 %
2 x 7,5 Gy
schmerzhafte, unkomplizierte
Knochenmetastasen
Prognose: Lebenserwartung wenige Wochen
Bronchialkarzinom mit Bronchusverschluss/Kompression
4-6 x 0,5-1
Gy
Entzündungshemmung
1 Wo
70–90 %
5 x 3-4 Gy
Prognose: Lebenserwartung unter
3–6 Monaten
1 Wo
60–90 %
2 Wo
60–90 %
3 Wo
60–90 %
4–6 Wo
60–90 %
10 x 3 Gy
Knochenmetastasen mit Weichteilanteil,
metastasiertes Bronchialkarzinom mit
drohendem Bronchusverschluss/Blutung,
exulzerierte oder schmerzhafte Weichteilmetastasen,
multiple Hirnmetastasen, schlechter AZ
und nicht kontrollierte extrakranielle
Tumormanifestationen
Prognose: Lebenserwartung unter einem Jahr
13 – 15 x
3 Gy
Knochenmetastasen mit dem Ziel der
Rekalzifizierung,
fortgeschrittenes Bronchialkarzinom
multiple Hirnmetastasen, KarnofskyIndex über 70 %
Prognose: Lebenserwartung nicht deutlich mehr
als ein Jahr
20 – 30 x
2 Gy
Knochenmetastasen ohne weitere
Tumormanifestationen,
fortgeschrittenes Bronchialkarzinom,
mäßiger Allgemeinzustand, Komorbiditäten
Prognose: Lebenserwartung über einem Jahr
fortgeschrittenes Bronchialkarzinom im
Stadium III und gutem AZ (evtl. auch
Palliative Strahlentherapie
Dosierung
Prognose und Indikationen
93
Therapiedauer
Ansprechen
als palliative Radiochemotherapie)
20-30 x
2-3 Gy
IMRT
ausreichender Allgemeinzustand mit
fortgeschrittenen HNO-Tumoren,
Wiederholungsbestrahlungen,
guter Allgemeinzustand mit z. B.
isolierten paraspinalen Metastasen,
isolierte Wirbelkörpermetastasen mit
intraspinalem Anteil
5–6 Wo
65–90 %
1-3 x
12-26 Gy
Stereotaxie
guter Allgemeinzustand mit einzelnen/wenigen solitären oder singulären
Hirnmetasten,
einzelne/wenige solitäre Lungen- oder
Lebermetastasen
max. 1 Wo
80–90 %
5.2.5
Patientenpräferenzen
Es liegt nahe, in der Palliativsituation und insbesondere bei Patienten mit schlechter Prognose längere strahlentherapeutische Behandlungen möglichst zu vermeiden. Patientenbefragungen allerdings zeigen, dass es keine eindeutige Präferenz für
möglichst kurze Behandlungszeiten gibt. Für die Behandlung von Knochenmetastasen konnte gezeigt werden, dass Patienten in gutem Allgemeinzustand aufgrund
des zu erwartenden geringeren Frakturrisikos und der seltener erforderlichen späteren Re-Bestrahlungen eher eine fraktionierte Bestrahlung und damit eine längere
Therapiezeit bevorzugen (15). Für die Wahl eines von zwei vorgeschlagenen Therapieregimes zur Symptomkontrolle bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom (2 x 8,5 Gy 1x/Wo versus 13 x 3 Gy werktäglich) wurde mit Erfolg ein
Decision-Board zur Patienteninformation über die Vor-und Nachteile der beiden
Konzepte eingesetzt. 55 % der befragten Patienten (n=92) entschieden sich für das
längere Behandlungsschema. Argumente waren eine zu erwartende längere Überlebenszeit und bessere lokale Kontrolle. Die Kurzzeitbestrahlung wurde wegen des
geringeren zeitlichen Aufwandes, der Kostenersparnis und der besseren Symptomkontrolle gewählt (16). Die Patientenbefragungen zeigten, dass auch bezüglich der
Fraktionierung in der palliativen Strahlentherapie eine partizipative Entscheidungsfindung möglich und gewünscht ist. Dies sollte bei Konzeptentscheidungen nicht
unberücksichtigt bleiben.
94
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
5.3
Knochen- und Hirnmetastasen
5.3.1
Knochenmetastasen
Eine Vielzahl von randomisierten, prospektiven Studien belegen die Wirksamkeit
der perkutanen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen (in Übersicht dazu das
aktuelle Review von Chow und Kollegen (17). Eine Verbesserung um zwei Punkte
auf einer Zehn-Punkte-Analogskala ohne Intensivierung der Schmerzmedikation
oder die Reduktion des Analgetikabedarfs um 25 % ohne Schmerzzunahme werden als partielles Ansprechen gewertet (18). Bei unkomplizierten, schmerzhaften
Knochenmetastasen soll die Dosis einer Einzeitbestrahlung 8 Gy betragen. Gemäß
vierer Metaanalysen ist die Einzeitbestrahlung mit 1 x 8 Gy den fraktionierten
Kurzzeit- und Langzeit-Regimes hinsichtlich partiellem Ansprechen und Schmerzfreiheit nicht unterlegen. Somit ist die Einzeitbestrahlung mit 1 x 8 Gy bei der
Behandlung von unkomplizierten, schmerzhaften Knochenmetastasen zu empfehlen. Davon profitieren auch Patienten mit einer verbleibenden Lebenszeit von bis
zu zwölf Wochen (19, 20). Mehr als 50 % der Patienten zeigen ein partielles Ansprechen und zwischen 20 und 33 % der Patienten erreichen völlige Schmerzfreiheit und können die Analgetikaeinnahme beenden. Die Behandlungsbelastung wird
zumeist überschätzt, ergänzende Angebote (palliativmedizinische Dienste, psychoonkologische Mitbetreuung und Einbeziehung des Sozialdienstes) können die Belastung der Patienten eher vermindern als der Verzicht auf strahlentherapeutische
Behandlungssitzungen durch Hypofraktionierung. Wegen der möglichen vorübergehenden Verstärkung der Schmerzen (lagerungsbedingt und „Pain Flare-Phänom“,
s. u.) sollten die Schmerzen vor Beginn der Radiatio möglichst optimal eingestellt
sein. Dazu gehört immer auch die Verordnung einer entsprechenden Bedarfsmedikation.
Während der Strahlentherapie bzw. 3–5 Tage nach Einzeitbestrahlung kann es
zu einer vorübergehenden Schmerzzunahme kommen. Die Häufigkeit dieses als
„Pain Flare“ bezeichneten Phänomens liegt zwischen 14 und 44 % und kann durch
die prophylaktische Gabe von Dexamethason deutlich gesenkt werden. Bei Chow
et al. kam es nach der Gabe von 8 mg Dexamethason vor der Bestrahlung mit 1 x
8 Gy nur bei 3 % der Patienten zu einem „Pain Flare“ (21).
Trotz überzeugender Evidenz hat sich die Einzeitbestrahlung für unkomplizierte Knochenmetastasen weder international noch in Deutschland durchgesetzt
(22). Mögliche Gründe werden derzeit intensiv diskutiert. Inwieweit Abrechnungsaspekte eine Bedeutung haben ist unklar. Argumente für den Einsatz fraktionierter
Konzepte sind u. a. die ärztliche Betreuung durch den Strahlentherapeuten in der
Phase des „Pain Flare“ (Anpassung der Schmerztherapie) und die Prognoseunsicherheit (erwartetes Erleben eines Benefits durch die Remineralisierung nach drei
Monaten). Gleichzeitig gibt es Hinweise, dass eine Strahlentherapie zur Schmerzlinderung von Palliativstationen und/oder aus Hospizen heraus eher zu selten
eingesetzt wird (23).
Palliative Strahlentherapie
5.3.1.1
95
Re-Bestrahlung bei unkomplizierten Knochenmetastasen
Die erneute Bestrahlungsrate nach Einzeitbestrahlung ist signifikant höher als nach
fraktionierter Bestrahlung. Diese Ergebnisse wurden in den Metaanalysen bestätigt
(Tabelle 2). Ob die Tatsache, dass eine Re-Bestrahlung erforderlich ist, als negativ
bewertet werden muss, ist derzeit Gegenstand von Diskussionen. Auch die ReBestrahlung ist effektiv, sicher, nebenwirkungsarm und mit vergleichbar hohen
Ansprechraten ebenso wirksam.
Ist nach fraktionierter Bestrahlung mit höherer Gesamtdosis eine ReBestrahlung erforderlich, so sollte zur besseren Schonung des gesunden Gewebes
der Einsatz von Hochpräzisions-Bestrahlungstechniken erwogen werden. Dies gilt
insbesondere für eine Re-Bestrahlung der Wirbelsäule, des knöchernen Beckens
und der Schädelbasis. Hochpräzisions-Techniken sind z. B. intra- und extrakranielle stereotaktische Bestrahlung, Radiochirurgie (Einzeit-Bestrahlung) und intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT). Eine signifikante Schmerzlinderung wird
in über 80 % der Fälle erreicht. In der Serie von Gerszten et al. (N=336) gaben
86 % der Patienten nach median 21 Monaten noch eine deutliche Besserung der
vor der Therapie bestehenden Schmerzen an (24).
5.3.1.2
Strahlentherapie komplizierter Knochenmetastasen
Von komplizierten Knochenmetastasen spricht man, wenn zusätzlich zu der
Schmerzsymptomatik schwerwiegende Komplikationen wie z. B. eine pathologische Fraktur oder eine metastatisch bedingte Rückenmarkskompression vorliegen.
Diese Komplikationen haben einen wesentlichen Einfluss auf die Wahl des Strahlentherapieregimes. Eine pathologische Fraktur sollte ggf. zunächst osteosynthetisch stabilisiert werden, sofern dies chirurgisch möglich und onkologisch sinnvoll
ist. Da eine Operation nicht zu einer vollständigen Vernichtung des Tumorgewebes führt, ist eine postoperative Bestrahlung erforderlich, um einem Rezidiv sowie
einer Lockerung und Dislokation des osteosynthetischen Materials vorzubeugen.
Wesentliches Ziel der postoperativen Bestrahlung ist neben der Schmerzlinderung
die Remineralisierung des frakturierten Knochens, die nach drei bis sechs Monaten
erwartet werden kann. Die Remineralisierung nach einer Einzeitbestrahlung ist
zumeist unzureichend. Darum sollte im Fall einer pathologischen Fraktur bei Patienten mit einer Prognose länger als drei Monate ein Langzeit-Regime (zumeist 10 x
3 Gy in zwei Wochen) verwendet werden.
5.3.1.3
Metastatisch bedingte Rückenmarkskompression
Bei der Strahlentherapie der metastatisch bedingten Rückenmarkskompression
sind die Einzeitbestrahlung mit 1 x 8 Gy, die fraktionierte Kurzzeit-Bestrahlung
mit 5 x 4 Gy und Langzeit-Regimes wie 10 x 3 Gy, 15 x 2,5 Gy oder 20 x 2 Gy
hinsichtlich ihres Effekts auf die motorische Funktion vergleichbar (25). Die An-
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
96
sprechraten (Verbesserung der motorischen Funktion oder Verhindern eines neurologischen Progresses) betragen etwa 85 %. Allerdings kommt es nach Einzeitoder fraktionierter Kurzzeitbestrahlung signifikant häufiger zu einem Rezidiv innerhalb des Bestrahlungsfeldes als nach Bestrahlung mit einem Langzeit-Regime.
In einer prospektiven nicht-randomisierten Studie betrugen die Raten für die lokale
Kontrolle nach einem Jahr 81 % und 61 %, p=0,005 (26). Somit sollten Patienten
mit besserer Überlebensprognose eine Langzeit-Bestrahlung mit z. B. 10 x 3 Gy
erhalten.
5.3.2
Hirnmetastasen
Bei vielen Tumorerkrankungen, wie z. B. Lungen- und Brustkrebs, besteht das
Risiko einer Entstehung von Hirnmetastasen, sodass sich bei mehr als 25 % aller
Patienten mit systemischen Malignomen zerebrale Metastasen entwickeln (27, 28).
Hirnmetastasen bilden so einen Anteil zwischen 30 und 40 % aller Hirntumoren.
Die mediane Überlebenszeit der Hirntumoren liegt bei 1–2 Monaten ohne Therapie, verlängert sich mit der Steroidtherapie auf 2,5 Monate, nach Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) mit 30–40 Gy liegt die mediane Überlebenszeit bei 3–6 Monaten,
Einjahresüberlebenszeiten bis 25 % werden beschrieben. Nach OP und Ganzhirnbestrahlung liegt die mediane Überlebenszeit bei 6–20 Monaten, hier werden Einjahresüberlebenszeiten von 20–60 % beschrieben. Nach Radiochirurgie liegt die
mediane Überlebenszeit bei 5–18 Monaten, die Einjahresüberlebenszeit bei 15–55
% (31). Im Kindesalter finden sich vor allem Gliome und Medulloblastome, während bei Erwachsenen Gliome und gutartige Meningeome als primäre Hirntumoren dominieren. Der aktuellen deutschen Statistik zufolge (29), liegt die mittlere
Häufigkeit an einem bösartigen primären Hirntumor zu erkranken in Deutschland
bei 9,7 (Männer) bzw. 7,3 (Frauen) je 100.000 Einwohner, mit zunehmendem Lebensalter steigt das Erkrankungsrisiko an. Die Inzidenz der Hirnmetastasen liegt
bei beiden Geschlechtern etwa bei 8,3 Patienten pro 100.000 Einwohner und ist
damit nahezu gleich hoch der Erkrankungswahrscheinlichkeit an primären Hirntumoren. Mit dem Wissen, dass die Lebenserwartung der Patienten mit zerebralen
Metastasen kurz ist, stellen die Behandlungsmethoden eine wissenschaftliche interdisziplinäre Herausforderung dar. Die Hirnmetastasen entwickeln sich sehr schnell
(die mediane Tumorwachstumsrate liegt bei 12,10 mm3 pro Tag) (30), überdies
treten Symptome bei zerebralen Metastasen relativ spät auf.
5.3.2.1
Therapieoptionen
Die Entscheidung zur Therapiemodalität hängt von der Gesamtprognose ab, dabei
sind eine kontrollierte Systemerkrankung, das Alter, der KPS (Karnofsky Performance Scale), die Anzahl der Metastasen und die extrazerebrale Tumormanifestationen die wichtigsten Faktoren. Zur Therapie von Hirnmetastasen stehen derzeit
hauptsächlich drei Standardverfahren zur Verfügung: die Operation, die Strahlen-
Palliative Strahlentherapie
97
therapie und die Chemotherapie. Als symptomatische Palliativtherapie kann z. B.
eine Cortison-Therapie verabreicht werden, die parallel oder auch als alleinige Therapie gegeben werden kann.
Chirurgie
Bei operablen Hirnmetastasen (großvolumig, geeignete Lokalisation, z. B. in der
hinteren Schädelgrube) kommt die chirurgische Tumorresektion zum Einsatz,
entweder mit dem Ziel der Entfernung des sichtbaren Tumors oder auch zur Entlastung, um vorliegende Beschwerden zu lindern wie z. B. Hirndruckerhöhung. Die
Operation verbessert das Überleben allein oder in Kombination mit der Radiotherapie (32).
Chemotherapie
In Bezug auf die Hirnmetastasen haben chemotherapeutische Ansätze bisher keinen eindeutigen Nutzen zeigen können. Außerdem gibt es kein Standardkonzept
für eine Chemotherapie. Da aber alle Chemotherapien mit Nebenwirkungen behaftet sind, sollte ihre Durchführung eine Einzelfallentscheidung bleiben (33,34).
Strahlentherapie
Die strahlentherapeutischen Optionen für die Hirnmetastasen sind die Bestrahlung
des ganzen Hirns WBRT (Whole Brain Radiotherapy) und die Stereotaxie bzw.
stereotaktische Radiochirurgie SRS (Stereotactic radiosurgery), wobei die Bestrahlung lokal auf das Zielvolumen fokussiert.
Ganzhirnbestrahlung (WBRT)
Die Ganzhirnbestrahlung als primäre Therapie ist eine wirksame palliative Behandlung von Hirnmetastasen, vor allem bei Patienten mit multiplen zerebralen Metastasen. Den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (35) zufolge,
sollte eine primäre palliative WBRT bei folgenden Voraussetzungen in Betracht
gezogen werden:
1. Multiple Hirnmetastasen, insbesondere bei chemotherapie-unsensitiven
Tumoren
2. 1–4 Hirnmetastasen, die nicht für die Operation oder Radiochirurgie oder
deren Kombination in Frage kommen
3. Solitäre und singuläre Metastasen bei inoperabler Lokalisation oder allgemeiner Inoperabilität oder progredienten extrazerebralen Metastasen, ggf.
in Kombination mit der Radiochirurgie
4. Ggf. in Kombination mit Chemotherapie bei kleinzelligem Bronchialkarzinom oder Keimzelltumoren
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
98
In der Regel erfolgt eine Bestrahlung über zwei seitlich opponierende Felder mit 6
MV-Photonen, bei einer Gesamtdosis von 10 x 3 Gy. In der Literatur lassen sich
unterschiedliche Fraktionierungsschemata finden: 5 x 4 Gy bzw. 15 x 2 Gy (31).
Über akute Nebenwirkungen wie z. B. Kopfschmerzen, Hautrötungen, Haarausfall, Müdigkeit, Schlafstörung, Erbrechen und Übelkeit wurde in den Studien berichtet (36, 37). Für Patienten mit einer singulären Hirnmetastase kann die Ganzhirnbestrahlung die Gesamtüberlebenszeit auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zur alleinigen symptomatischen Palliativtherapie verlängern (38, 39).
Aus Studien der RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) und basierend
auf Daten von 1200 Patienten wurden statistisch signifikant drei prognostische
Klassen (RPA classes I-III) definiert. Diese drei RPA Klassen unterscheiden sich
in den prognostischen Faktoren und zeigen einen signifikanten Unterschied in der
medianen Überlebenszeit.
Tabelle 2: RPA (Recursive Partitioning Analysis (42))
RPA-Klassen
Prognostische Faktoren
Mediane Überlebenszeit nach
Ganzhirnbestrahlung (Monate)
Klasse I
Alter <65, KPS >=70,
keine oder kontrollierte
extrakranielle Manifestationen
7.1
Klasse II
Patienten weder I noch III
4.2
Klasse III
KPS <70
2.3
Palliative Strahlentherapie
99
In zahlreichen randomisierten Phase-III-Studien der RTOG zur Ganzhirnbestrahlung sind unterschiedliche Fraktionierungsschemata zur Dosisfindung bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen untersucht worden. Das mediane Überleben lag
für alle Schemata zwischen drei und sechs Monaten (31).
Um die mit der Ganzhirnbestrahlung verbundenen neurotoxischen Spätfolgen
zu vermeiden und eine Verlängerung der neurologischen Remissionszeit zu ermöglichen, wird bei gutem Allgemeinzustand (KPS >70) eher die Radiochirurgie oder
die stereotaktische Mehrzeitbestrahlung (2–4 Fraktionen) durchgeführt.
Stereotaktische Radiochirurgie (SRS) und die adjuvante Ganzhirnbestrahlung
Die Stereotaxie bzw. stereotaktische Radiochirurgie kurz (SRS) ist erstmals 1951
von dem schwedischen Neurochirurgen Lars Leksell vorgestellt worden. Dabei
benötigt der Patient eine spezielle Immobilisation. Im Vergleich zu Standardtherapien werden nicht coplanare Strahlengänge bevorzugt.
Geeignete Bestrahlungsgeräte sind das Gammaknife, das Cyberknife oder Linearbeschleuniger mit spezieller Zusatzausrüstung. Aufgrund der Konzentration
der Dosis im Zielvolumen und der weitgehenden Schonung des Normalgewebes
kann von der Standardfraktionierung auf eine Hypofraktionierung übergegangen
werden, ohne eine erhöhte Nebenwirkungsrate zu befürchten (40). Für die Zielvolumendefinition und die Abgrenzung der Risikoorgane wird zunächst eine Planungsbildgebung durchgeführt, dabei ist immer eine Computertomographie notwendig, wahlweise eine Kernspintomographie. Die Lagerung der Patienten ist sehr
wichtig für die Qualität der Behandlung, es sind Lokalisationsfehler zu vermeiden
und es ist sicherzustellen, dass der Tumor über den gesamten Behandlungszeitraum von der entsprechenden Referenzisodose umschlossen wird. Die früher ausschließlich übliche scharfe Fixierung ist weitgehend durch entsprechendes Maskensystem ersetzt worden. Zur Qualitätssicherung wird ein on board imaging durchgeführt, entweder mit der Therapiestrahlung (MV) oder über eine externe, an das
Gerät angedockte kV-Bildgebung (IGRT Image Guided Radiotherapy). Die kVBildgebung kann entweder als Radiographie oder Computertomographie erfolgen.
Dadurch lässt sich die tägliche Reproduzierbarkeit der Strahlenbehandlung gewährleisten. Die Vorteile der IGRT für die SRS wurden z. B. in der Arbeit von Guckenberger et al. 2012 (42) diskutiert. Die Autoren konnten zeigen, dass der SetupFehler von 3,9 ± 1,7 mm auf 0,9 ± 0,6 mm reduziert werden konnte. Bei der Verwendung von Rundkollimatoren kann die Dosisverteilung durch eine Art „Kugelhaufen“ weitgehend konformal realisiert werden, allerdings müssen Überlappungen der „Kugeln“ und damit Überdosierungen in Kauf genommen werden. Bei
Multileafkollimatoren tritt dieser Effekt nicht auf (43).
100
5.3.2.2
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
Fraktionierungsschemata (Einzeit/Mehrzeit)
Einzeitbestrahlung: Radiochirurgie oder Stereotactic Radio-Surgery (SRS)
Die stereotaktische Einzeitbestrahlung kommt typischerweise bei einzelnen Hirnmetastasen (nicht mehr als drei Herde) zum Einsatz, dabei wird die verordnete
Dosis (zwischen 15 und 25 Gy) in einer einzigen Sitzung appliziert. Die medianen
Überlebenszeiten nach Radiochirurgie von Hirnmetastasen verschiedener Primärtumoren liegen zwischen sechs und zwölf Monaten (44).
Eine Einzeldosis von 20 Gy stellt einen sinnvollen Kompromiss zwischen dem
zu erreichenden therapeutischen Effekt (lokale Kontrolle, partielle Remission) und
den möglichen Spätnebenwirkungen dar. Höhere Dosen (22–25 Gy) können für
kleinere Läsionen (<1 cm) verwendet werden. Da die Infiltrationszone von Hirnmetastasen klein ist, ist evtl. eine Dosisreduktion auf 18 Gy bei größeren Metastasen (>2,5–3 cm) erforderlich (45).
Fraktionierte Stereotaxie: Stereotaktischen Radiotherapie (SRT)
Bei ungünstig lokalisierten Hirnmetastasen bietet sich die Mehrzeitbestrahlung an,
dabei wird die Gesamtdosis auf mehrere Fraktionen aufgeteilt. Das übliche Fraktionierungsschema ist die Zweizeitbestrahlung (20 Gy à 10 Gy je Fraktion oder
dreimalige Bestrahlung à 7 Gy je Fraktion) aber auch die Normalfraktionierung
(50.4 Gy bzw. 45 Gy à 1.8 Gy) ist möglich. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft,
wenn sensible Strukturen wie die Sehnerven, das Chiasma oder der Hirnstamm in
der unmittelbaren Nachbarschaft eines Zielvolumens liegen. Die fraktionierte stereotaktische Bestrahlungstherapie stellt eine sichere und vom Patienten gut tolerierte Möglichkeit der Tumorbehandlung dar (31).
Dem bisherigen Stand der Forschung zufolge sollten Patienten mit soliden
Tumoren (ausgenommen Keimzelltumoren und kleinzellige Bronchialkarzinome),
die eine Lebenserwartung von mehr als drei Monaten und singuläre Hirnmetastasen (< 3 cm) haben, für die SRS in Betracht gezogen werden. Insbesondere bei
inoperablen Metastasen, Hirnstammmetastasen und bei Metastasen ohne Masseneffekt (lebensbedrohende Kompression) sollte die SRS angeboten werden (45).
Mit SRS als primärer Therapie sollten ebenfalls Patienten mit multiplen Metastasen (2–4), dabei alle mit einem Durchmesser <2,5 cm und bei einer Lebenserwartung von mehr als drei Monaten behandelt werden (statt einer Ganzhirnbestrahlung). Eine adjuvante WBRT nach SRS von 1–4 Hirnmetastasen erhöht die
lokale Kontrolle und reduziert das Auftreten weiterer Hirnmetastasen, verlängert
aber das Gesamtüberleben im Vergleich zu einer primären, alleinigen SRS nicht
(45).
Der Nachweis einer solitären oder singulären Hirnmetastase schließt das Vorhandensein von weiteren nicht bildgebend relevanten Läsionen nicht aus. Somit
hat sich die Ganzhirnbestrahlung als adjuvante Therapie bei Patienten mit zerebra-
Palliative Strahlentherapie
101
len Metastasen nach zuvor erfolgter lokaler Therapie als sinnvoll etabliert. Es verringert sich die Wahrscheinlichkeit eines intrakraniellen Rezidivs durch die WBRT
von 80 % auf 50 %.
Die Studie 22952-26001 der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zum Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung als konsolidierende Therapie nach Operation oder Radiochirurgie von 1–3 Hirnmetastasen
hat Einschränkungen in der Lebensqualität (physische und kognitive Funktionen;
Müdigkeit) nach Ganzhirnbestrahlung bestätigt (46). Der Stellenwert der Einschränkungen ist aber umstritten (39).
Die Radiochirurgie wird derzeit meist als primäre Behandlung einzelner oder
multipler Läsionen mit einem Durchmesser von 15 bis zu 30 mm oder als Rezidivbehandlung bei Patienten eingesetzt, die ein Rezidiv in einer zuvor konventionell
bestrahlten Region zeigen. Die lokalen Kontrollraten liegen in einem Bereich von
73–94 % (35). Retrospektive Kohortenstudien weisen auf eine Gleichwertigkeit
von Radiochirurgie und neurochirurgischer Resektion hin (47,49).
5.3.2.3
Lebensqualität mit Hirnmetastasen
Im Allgemeinen hängt die strahlentherapieinduzierte Neurotoxizität von der applizierten Gesamtdosis, aber auch von der Höhe der Einzeldosen ab. Die Entscheidung über die therapeutische Strategie ist abhängig vom klinisch-neurologischen
Status des Patienten, von der Biologie des Primärtumors und der Anzahl und Lokalisation der Metastasen.
Da die Patienten im Allgemeinen nur eine kurze Lebenserwartung haben,
bleibt – nach klinischen Erfahrungen – die mit WBRT verbundene Risikowahrscheinlichkeit neurokognitiver Spätfolgen sehr gering. Auch die Annahme des
Vorhandenseins von bildgebend nicht nachweisbaren Läsionen im Gehirn lässt
den Einsatz der adjuvanten Ganzhirnbestrahlung zu. Einen Überlebensvorteil für
eine zusätzliche Ganzhirnbestrahlung zeigten nur Patienten mit guten prognostischen Faktoren der RPA-Klasse I.
5.4
Symptomlinderung exemplarisch
5.4.1
Obstruktions- und Kompressionssyndrome
Wenn ein Tumor in Hohlorgane einwächst und diese komprimiert, gehört die
Strahlentherapie zum Notfallkonzept. In 60–80 % der Fälle ist ein palliativer Effekt zu erreichen (Befundverkleinerung, Symptomlinderung, vgl. Tabelle 3). Je
nach Lokalisation und Ausdehnung des Befundes eignen sich die perkutane Strahlentherapie oder die Brachytherapie als Methoden. Die Brachytherapie ermöglicht
die Applikation hoher Einzeldosen mit schnellem Wirkeintritt bei geringer Belastung des umgebenden Gewebes (z. B. endobronchialer Tumor, tumoröse Ösopha-
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
102
gusstenose). Wenn angesichts der Lokalisation und der Tumorausdehnung eine
Brachytherapie nicht möglich oder alleine nicht ausreichend ist, wird perkutan
bestrahlt. Übliche Konzepte für die perkutane Strahlentherapie, z. B. bei einer
oberen Einflussstauung, sind 3–4 x 4 Gy nach konventioneller Lokalisation oder
Direkteinstellung, dann ggf. Umstellung auf CT-geplante Strahlentherapie je nach
Histologie und Tumorstadium. Parallel dazu werden Korticosteroide gegeben (z.
B. Dexamethason 12–16 mg 1-0-0).
Tabelle 3: Klinische Symptome bei tumorbedingter Obstruktion bzw. Kompression
von Hohlorganen
Organ
Symptom
Ösophagus
Schluckstörung, Passagestop, Regurgitation
Trachea, Bronchialsystem
Dyspnoe, Stridor, Angst, Unruhe
Darm
Ileus, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen
V. cava superior Syndrom
Obere Einflussstauung, Dyspnoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Angst, Unruhe
Leberpforte, Gallengänge
Ikterus, Schmerzen, Pruritus
Hirnventrikel
Hirnödem, Erbrechen
Myelon
Querschnittssymptomatik
Gefäße
Thrombose, Ödem, Schmerzen, Schwellung
Ureteren
Harnstau, Schmerzen
5.4.1.1
Strahlentherapie zur Linderung von Dyspnoe
Bei einer durch eine Kompression/Infiltration der Trachea oder der großen Bronchien oder durch kompressionsbedingte poststenotische Atelektasen hervorgerufenen Luftnot kann eine lokale Strahlentherapie ergänzend zur medikamentösen
Therapie zur Symptomlinderung beitragen. Klinisch unter dem Bild der „oberen
Einflussstauung“ wird oft gleichzeitig die obere Hohlvene komprimiert bzw. infiltriert. Insgesamt wird die Luftnot bei 35–90 % der Patienten wirksam gelindert. In
einer Studie zur hypofraktionierten palliativen Bestrahlung beim nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinom hielt die Wirkung im Mittel 7–14 Wochen an und umfasste
damit gut 50 % der medianen Überlebenszeit der Studienpatienten (50). Da eine
Wirkung der Strahlentherapie bereits nach 3–4 Tagen erwartet werden kann, profitieren auch Patienten mit sehr limitierter Prognose von der Behandlung. Bezüglich
Ausmaß und Dauer der Symptomlinderung sind Kurzzeitkonzepte (2 x 7,5 Gy, 5 x
4 Gy) nicht schlechter als moderat hypofraktionierte Konzepte (12–15 x 3Gy) (51).
Durch eine Kurzzeitbestrahlung tritt die Linderung schneller ein. Patienten in
schlechtem Allgemeinzustand sollten – unter adäquater supportiver Therapie – mit
symptomorientierten Kurzzeitkonzepten behandelt werden. Patienten in gutem
Palliative Strahlentherapie
103
Allgemeinzustand (ECOG 0-1) und ohne Metastasen bzw. mit Oligometastasierung sollten wegen der länger anhaltenden lebensverlängernden Wirkung mit höheren Gesamtdosen moderat hypofraktioniert behandelt werden. Die Kombination von perkutaner Strahlentherapie mit Brachytherapie kann für Patienten mit
lokalem Bronchusverschluss einen zusätzlichen Benefit bedeuten (52). Auch eine
erneute Bestrahlung ist nicht ausgeschlossen. Kramer und Kollegen berichteten
über eine Rückbildung von Hämoptysen und oberer Einflussstauung bei allen
Patienten mit Bronchialkarzinomrezidiv nach Rebestrahlung (n=28). Husten besserte sich bei 67 %, Dyspnoe bei 35 %. Der Effekt hielt im Median vier Monate an
(53).
5.4.1.2
Blutungen, Exulceration und Schwellungen
Eine akute Blutung ist immer eine Notfallsituation und kann, wenn nicht operativ,
so doch vielfach mit einer hochdosierten perkutanen Bestrahlung (hypofraktioniert) oder HDR-Brachytherapie zum Sistieren gebracht werden. Häufige Indikationen für die palliative Strahlentherapie sind vaginale Blutungen bei ausgedehnten
Zervix- oder Corpuskarzinomen, exulcerierte, blutende Hauttumoren oder Metastasen ebenso wie Hämoptysen bei Bronchialkarzinom, gelegentlich bei auch blutende Harnblasen- oder Rektumkarzinomen. Die perkutane Strahlentherapie wird
bei Blutungen immer notfallmäßig mit höheren Einzeldosen (3–4 Gy) begonnen
und dann in Abhängigkeit von der erreichten Besserung, der Prognose und dem
Gesamtzustand des Patienten umgestellt auf die übliche Fraktionierung mit 2 Gy
Einzeldosis, eventuell auch in Kombination mit einer palliativen Chemotherapie.
In der Regel sistiert die Blutung innerhalb von 24–48 Stunden nach der Bestrahlung bzw. nach Applikation von kumulativ 20 Gy.
Auch Patienten mit exulcerierten Hautmetastasen und Lymphknotenmetastasen, ausgedehnten exulcerierten Mammakarzinomen oder Tumoren im HNOBereich profitieren von einer in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen und der
Verträglichkeit auch höher dosierten Strahlentherapie, die vielfach zu einer Verkleinerung der Befunde führt. Im Verlauf von Wochen ist auch eine Abheilung
möglich. Durch die lokale Bestrahlung wird die Wundversorgung vereinfacht und
Superinfektion, Geruchbelästigung sowie die kosmetische Beeinträchtigung (Ansehen, Würde) minimiert. Oberflächliche Tumoren werden mit Elektronen bestrahlt,
tiefer gelegene Herde werden nach CT-Planung mit Photonen bestrahlt.
Bei schmerzhaften Schwellungen und Entzündungen (marantische Bursitis,
Parotitis etc.) kann im Einzelfall auch eine niedrigdosierte Entzündungsbestrahlung mit 4–10 x 0,3–1 Gy wirkungsvoll eingesetzt werden. Splenomegalie und
Leberkapselspannungsschmerz können mit gutem Erfolg mit 3–6 x 1–2 Gy gelindert werden.
104
5.5
Birgitt van Oorschot, Franz-Josef Prott, Uwe Haverkamp
Haut- und Schleimhautpflege
Wesentliche Grundlage der Prophylaxe der Radiodermatitis ist die Reduktion des
oberflächlichen Zellverlustes, da durch die Bestrahlung die für die Regeneration
verantwortliche Basalzellschicht geschädigt wird. Deshalb sind radiogene Hautreaktionen nicht mit „Verbrennungen“ zu vergleichen. Der Erhalt der schützenden
oberflächlichen Zellschichten kann durch weite, nicht abschließende, nicht scheuernde, luftdurchlässige Kleidung unterstützt werden. Duschen und normales Waschen mit vorsichtigem Abtrocknen wird empfohlen. Pflaster sollten nicht im Bestrahlungsfeld aufgeklebt werden. Dünne Applikation von Lotionen, Puder und
Deodorant ist auch vor der täglichen Bestrahlung akzeptabel. Pflege mit Basiscreme oder Lipolotion unter Zusatz von Urea (2–5%) ohne allergisierende Substanzen (Duftstoffe, pflanzliche Inhaltsstoffe) wird entsprechend allgemeingültiger
dermatologischer Empfehlungen angeraten.
Die Pflege mit Puder ist über viele Jahre tradiert, es gibt aber keinen Nachweis
dafür, dass Puder einer Pflege mit Creme oder ganz ohne zusätzliche Substanzen
überlegen ist. Puder ist vor allem deshalb beliebt, weil es die Haftung der Anzeichnungen von Isozentrum und Feldkonturen auf der Haut verbessert. PuderFormulierungen sind jedoch aufgrund ihrer ungünstigen Eigenschaften (austrocknend und verklebend) für die topische Therapie aus heutiger dermatologischer
Sicht allgemein nicht zu empfehlen.
Für die Therapie von Erythem und trockenen Epitheliolysen gelten die gleichen Grundsätze wie für die Prophylaxe. Bei radiogen bedingten feuchten Epitheliolysen, Nekrosen und Ulcerationen sind trockene Wundverbände (wirkstofffreie
Fettgazen, Schaumstoffe aus z. B. Polyurethan, Calciumalginatwatten bzw. kompressen) und feuchte Wundverbände (Hydrogele, Hydrokolloide und hydroaktive Verbände) geeignete Verbandsstoffe. Ein genereller Vorteil von Wundauflagen, die eine feuchte Wundbehandlung ermöglichen, ist belegt. Aus der Behandlung venöser Ulcera besteht zudem Evidenz, dass die Schmerzhaftigkeit der Wunde unter hydrokolloidalen und Schaumstoff-Wundverbänden geringer ausgeprägt
ist. Eine prinzipielle Überlegenheit einer bestimmten Wundauflage gegenüber anderen wurde bislang nicht gefunden. (Schaum-)Verbände können während der
Bestrahlung belassen werden.
Relevante radiogene Schleimhautreaktionen können im Mund-Rachen-Bereich
bei Bestrahlungen im Kopf-Hals-Bereich auftreten, genau wie Knochenmetastasen
im Bereich obere HWS/Schädelbasis. Im Zusammenhang mit einer Bestrahlung
von zentralen Lungenkarzinomen/mediastinalen Raumforderungen, Ösophaguskarzinomen oder auch von Knochenmetastasen im Bereich der unteren HWS
oder der BWS können schmerzhafte Schleimhautreaktionen der Speiseröhre auftreten.
Bei der enoralen Mukositis sind eine Soorprophylaxe und ggfs. zügige Therapie
(Amphomoronal Suspension) und Mundspülungen alle drei bis vier Stunden wichtig. Dabei sind Mundspüllösungen dem Wasser oder Panthenolspüllösungen nicht
Palliative Strahlentherapie
105
überlegen. Die Patienten sollten die Zahnpflege mit weichen Zahnbürsten durchführen. Die Schmerztherapie kann mit Lokalmaßnahmen durchgeführt werden
(anästhesierende Spüllösung), ggf. ergänzt durch Novaminsulfon oder Stufe-2Opioide. Nur selten sind Opioide der WHO-Stufe 3 erforderlich. Gewichtsverlust
durch schmerzbedingte Ernährungseinschränkungen sollte vermieden werden,
kalorienreiche Zusatznahrung oder vorübergehend parenterale Ernährung sind
indiziert. Bei einer schmerzhaften radiogenen Ösophagitis hat sich der Einsatz von
Tepilta® (Oxetacain + Magnesiumhydroxid + Aluminiumhydroxid) oder Maaloxan® (Algeldrat + Magnesiumhydroxid) vor den Mahlzeiten und zur Nacht zur
Verbesserung der Nahrungsaufnahme bewährt. Die Soorinfektion des Ösophagus
sollte mit Fluconazol oral therapiert werden, Mundspülsuspensionen reichen in der
Regel nicht aus.
Eine radiogene Mukositis tritt in der Regel in der zweiten oder dritten Bestrahlungswoche auf und klingt innerhalb von zwei bis drei Wochen nach Bestrahlungsende ab.
Die Ursachen für die vielfach berichtete Zunahme der Müdigkeit (Progress der
Grunderkrankung, Fatigue) während einer Strahlentherapie sind multifaktoriell.
Nach Ausschluss somatischer Ursachen (z. B. Anämie) ist durch moderate körperliche Bewegung, Physiotherapie oder Entspannungsverfahren mehr Besserung zu
erwarten als durch Ruhe und den Verzicht auf körperliche Aktivitäten.
5.6
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6.
Nuklearmedizin – Endoradiotherapie mit
spezifischen und unspezifischen Verfahren
Prof. Dr. med. Uwe Haberkorn
Radiologische Universitätsklinik, 69120 Heidelberg
6.1
Einleitung
Unter Endoradiotherapie von Tumoren versteht man eine lokalisierte Einbringung
radioaktiv markierter Teilchen oder Moleküle mit therapeutisch nutzbarer Strahlung. Dies kann entweder durch invasive Verfahren geschehen, bei denen radioaktiv markierte nicht tumor-affine Partikel direkt an das zu behandelnde Gewebe
gebracht werden (unspezifische Verfahren) oder aber durch die Gabe von tumoraffinen Molekülen, die sich nach intravenöser Applikation im Tumor selektiv anreichern (spezifische Verfahren).
6.2
Unspezifische Therapie – Selektive interne
Radiotherapie (SIRT)
Bei der SIRT werden Radionuklide nach Kopplung an Glas- oder KunstharzKügelchen (Mikrosphären) über die arteriellen Gefäße in den Tumor oder die Metastasen eingebracht. Die bei der SIRT eingesetzten Isotope sind 90Y, 131I und
188Re, wobei zur Zeit der Schwerpunkt auf den kommerziell erhältlichen 90YMikrosphären liegt. Therasphere®s sind nicht abbaubare Glas-Mikrosphären, in
die 89Y eingearbeitet ist, welches durch Neutronenbeschuss in einem Reaktor zu
112
Uwe Haberkorn
90Y umgewandelt wird. Die SIR-Spheres® sind Kunstharzpartikel, an deren Oberfläche das Radionuklid gebunden wird. Therasphere® weist eine wesentlich höhere
Aktivität pro Partikel als die SIR-Spheres® auf. Daher werden mit SIR-Spheres
deutlich mehr Partikel benötigt als mit Theraspheres. Die höhere Anzahl der Partikel sowie der größere Durchmesser der SIR-Spheres® führen gewöhnlich zu einer
Embolisation des Tumors und seiner zuführenden Gefäße. 90Y emittiert ß-Partikel
mit einer Energie von 2,24 MeV und weist eine Halbwertszeit von 64 Stunden auf.
Die ß-Teilchen haben im Gewebe eine mittlere Reichweite von 2,5-3,5 mm.
Die SIRT-Therapie wird entweder zur Therapie von Lebermetastasen oder des
hepatozellulären Karzinoms (HCC) eingesetzt. Die Therapie des HCC mit 90YMikrosphären basiert auf der starken arteriellen Hypervaskularisation dieser Tumoren. Da die arteriell injizierten Mikrosphären proportional zur Perfusion deponiert
werden, ergibt sich im stark durchbluteten Tumor eine höhere Anreicherung als in
der Leber und damit eine höhere Strahlendosis. Wichtige Vorraussetzungen neben
dem Nachweis der Hypervaskularisierung sind eine verifizierte Tumordiagnose,
eine adäquate Leberfunktion, fehlende extrahepatische Metastasen, kein oder ein
korrigierbarer viszeraler Shunt, eine Shunt-bedingte Lungendosis unter 30 Gy,
keine sonstigen gefäßanatomischen Kontraindikationen und eine fehlende Pfortaderthrombose (gilt nur SIR-Spheres) (1).
Bisher liegen für das HCC und bei Lebermetastasen lediglich nichtrandomisierte Studien vor. Dennoch belegen viele offene Phase-2-Studien trotz
deren Heterogenität bezüglich der Patientenpopulationen sowie des Tumorstadiums einen positiven Effekt auf Überleben und Lebensqualität. Ebenso belegen
diese Studien, dass die Toxizität der Therapie bei optimaler Vorbereitung des Patienten auf ein geringes Maß reduziert werden kann (2; 3; 4). Eine multivariate Analyse der Prognosefaktoren ergab, dass eine Dosis von >104 Gy, ein Tumor im
Okuda-Stadium I und, im Hinblick auf die Verteilung der Mikrosphären, eine Tumor-zu-Leber-Ratio von >2 signifikant mit einem verbesserten Überleben korrelierten (2). Die mediane Überlebenszeit wird in verschiedenen größeren Studien für
Okuda-I-Patienten mit 628 bis 649 Tagen und Okuda-II-Patienten mit 302 bis 324
Tagen angegeben und ist damit gegenüber der historischen Kontrolle mit 244 und
64 Tagen deutlich besser. Ein Vergleich mit der Chemoembolisation bezüglich des
Postembolisationssysndroms (PES) mit Fieber, Übelkeit und abdominellen
Schmerzen zeigte bei besserem radiologischen Tumoransprechen, dass das PES
nach Therapie mit 90Y-Mikrosphären ca. viermal seltener auftrat als nach Chemoembolisation (5;6).
Mehrere Studien beschäftigten sich mit der Therapie von Lebermetastasen mit
ebenfalls positiven Ergebnissen (7; 8). In einer großen aktuellen Studie führten
Sato et al. 225 therapeutische Gaben bei 137 Patienten durch. Die Primärtumoren
bei diesen Patienten waren im Kolon, Brust, neuroendokrine Tumoren, Pankreas,
Lunge, Cholangiokarzinom, Melanom, Niere, Ösophagus, Ovar, Adenokarcinom
unbekannten Ursprungs, Lymphom, Magen, Duodenum, Blase, Angiosarkom,
Schilddrüse, Nebenniere und Parotis. Die mittlere Anzahl der Therapien betrug
Nuklearmedizin – Endoradiotherapie mit spezifischen und unspezifischen Verfahren
113
1,6, die mittlere Aktivität und die Dosis lagen bei 1,83 GBq und 112,8 Gy. An
Nebenwirkungen traten Müdigkeit (56 %), abdominelle Schmerzen (26 %) und
Übelkeit (23 %) auf. Die weitere Verlaufsbeobachtung zeigte ein Ansprechen bei
42,8 % der Patienten (2,1 % komplett, 40,7 % partiell). Das mediane Überleben bei
allen Patienten lag bei 300 Tagen (Einjahresüberleben 47,8 %, Zweijahresüberleben 30,9 %). Bei Patienten mit kolorektalen Tumoren lag das mediane Überleben
bei 457 Tagen, bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren sogar bei 776 Tagen
(9).
6.2.1
Tracer mit Anreicherung in Zonen des Knochenumbaus
Patienten in Spätstadien ihrer Tumorerkrankungen weisen oft Knochenmetastasen
mit starken Schmerzen auf. Hier hat die Radionuklidtherapie mit knochensuchenden Molekülen ein großes Potential. Das Verfahren wird eingesetzt, wenn im Knochenszintigramm multiple Läsionen mit assoziierter Schmerzsymptomatik dargestellt sind.
Die anionischen knochensuchenden Substanzen, meist basierend auf organischen Phosphaten, werden in die Knochenmatrix eingebaut. Rhenium und Samarium reichern sich dabei spezifisch an der Stelle der ossären Umbauzonen an. Dabei ermöglicht der γ-Anteil der Strahlung eine posttherapeutische Bildgebung bzw.
die Verlaufsbeobachtung bei mehreren Zyklen (10).
Zunächst war diese Therapie eher in Spätstadien eingesetzt. Mittlerweile
herrscht jedoch die Ansicht, dass ein früherer Einsatz auch zu einer Verlängerung
des Überlebens führen könnte. Absolute Kontraindikationen sind Schwangerschaft
und Stillen, relative Kontraindikationen sind niedrige hämatologische Parameter, d.
h. Werte für Thrombozyten < 1.105/μl, Leukozyten < 3.103/μl, Erythrozyten <
3.106/μl, Hämoglobin < 12 g/l oder Hämatokrit < 30 %. Einige randomisierte
Studien zeigten eine signifikante Besserung der Schmerzsymptomatik für Rhenium
(11) und Samarium (12) gegenüber der Placebogruppe mit Ansprechraten bezüglich der Schmerzreduktion von über 80 %. Bei 30-60 % kam es zu einem kompletten Verschwinden der Schmerzen. Ein kurzfristiger Anstieg der Schmerzintensität
(„flare phenomenon“) kann beobachtet werden (in unter 10 % der Fälle) und tritt
gewöhnlich an Tag 2 oder 3 auf, um dann nach einer Woche wieder abzuklingen.
Die Reduktion der Schmerzen kann bis zu einem Jahr dauern. Weiterhin kann es
zu einer Stabilisierung oder sogar Regression der Läsionen kommen (13). Als weitere Effekte wurden Abfall der Tumormarker und bis zu einem Jahr verlängertes
Überleben beschrieben (14), besonders bei frühzeitigem Einsatz.
Die hämatologische Toxizität ist in der Regel gering und nur transient mit einer Normalisierung innerhalb von drei Monaten. Der Nadir mit einem Abfall von
25-30 % wird etwa nach zwei bis sechs Wochen erreicht. Faktoren, die Ausmaß
und Dauer der Toxizität beeinflussen, sind die Dosis und begleitende Chemo- oder
Strahlentherapie. Auch wiederholte Therapien mit Sm-153-EDTMP bei Patienten
Uwe Haberkorn
114
mit metastasierten Prostatakarzinomen führten nicht zu ausgeprägten und langanhaltenden hämatologischen Effekten.
Trotz der bekannten Wirkung bei geringen Nebenwirkungen wurde die Radionuklidtherapie mit Rhenium oder Samarium bisher nur in geringem Umfang von
den onkologischen Kollegen genutzt (15).
Umso erstaunlicher ist die Akzeptanz von Radium-223-Chlorid (Xofigo). Radium-223 ist ein Alphastrahler mit einer Halbwertszeit von 11,4 Tagen und einer
Penetrationsstrecke von 80-90 um. In einer multinationalen Phase-III-Studie (ALSYMPCA trial) wurden die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen von Xofigo bei
Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom gegenüber
einer Placebogruppe evaluiert. Dabei verlängerte die Therapie mit Ra-223 das mediane Überleben um ca. drei Monate bei geringen hämatologischen und nichthämatologischen (Diarrhoe) Nebenwirkungen. Weiterhin kam es zu einer Verzögerung von ossären Komplikationen und einer Schmerzreduktion bei mindestens
50 % der Patienten (16; 17).
Eine kontrollierte Studie, die das therapeutische Potential von Rhenium und
Samarium gegenüber Radium (Ra)-223 untersucht, wäre nun wünschenswert.
6.3
Spezifische Verfahren
Spezifische Verfahren nutzen Transportmoleküle, die spezifisch an Zielstrukturen
binden. Diese Transportmoleküle können dann mit Chemotherapeutika oder radioaktiven Isotopen gekoppelt werden. In den meisten Fällen werden dafür Antikörper gegen Tumorantigene oder Peptide, die an überexprimierte Rezeptoren binden,
eingesetzt. Dieser Abschnitt wird sich auf die Verwendung von tumor-affinen
Peptiden bzw. deren Modifikationen konzentrieren.
6.3.1
Peptid Rezeptor Radionuklidtherapie (PRRT)
Peptide sind nützliche Moleküle für den zielgerichteten Transport von Radionukliden an den gewünschten Ort in einem Organismus. Wenn der entsprechende Rezeptor in einem Tumor überexprimiert ist, können dort therapeutisch relevante
Dosen bei reduzierten Nebenwirkungen erreicht werden. Abhängig von den verwendeten Isotopen erlauben radioaktiv markierte Peptide zusätzlich noch eine
Bildgebung. Das attraktive Merkmal besteht hier darin, dass zunächst das Peptid
mit einem oder Positronenemitter markiert und dieses dann dazu eingesetzt werden kann, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer PRRT profitieren können. Kriterium ist hier eine hohe Anreicherung im Tumor. Dann kann
dasselbe Molekül mit einem  oder -Emitter markiert und zur Therapie eingesetzt werden.
Ein weiterer Vorteil der Endoradiotherapie gegenüber traditionellen Therapien
oder Immuntherapie liegt im Kreuzfeuereffekt, der durch die ß-Partikel induziert
Nuklearmedizin – Endoradiotherapie mit spezifischen und unspezifischen Verfahren
115
wird, die von der Bindungsstelle ausgehen. Diese Partikel führen zu einer Zerstörung multipler Zellen in der näheren Umgebung der rezeptor-positiven Zelle und
können daher eine heterogene Expression der Zielstruktur im Tumor teilweise
kompensieren. Dies kann mit nicht-radioaktiven Verfahren nicht erreicht werden,
da hier gewöhnlich nur die Zellen zerstört werden, die das therapeutisch eingesetzte Molekül binden. Eine weitere Steigerung des Therapie-Effekts erfolgt durch den
„radiation-induced bystander effect“ (RIBE). RIBE beschreibt die Situation, bei
der Zellen, die nicht direkt ionisierender Strahlung ausgesetzt sind, sich so verhalten wie exponierte Zellen: Diese Zellen sterben ab oder zeigen chromosomale
Instabilitäten. Obwohl der genaue Mechanimus der RIBE derzeit noch nicht vollständig aufgeklärt ist, gibt es Evidenz dafür, dass chemische Signalwege deletäre
Informationen von strahlenexponierten Zellen an benachbarte Zellen weiterleiten.
6.3.2
Somatostatin-Rezeptoren
Die Bildgebung und Therapie mit Somatostatinrezeptorliganden kann als Paradigma für eine ganze Reihe von möglichen Verfahren angesehen werden, die auf der
Verwendung von Peptiden beruhen. Die hohe Affinität der Peptide für den Rezeptor sowie die Internalisierung des Rezeptor-Peptid-Komplexes erleichtert die Retention der Strahlenquelle in Rezeptor-positiven Tumoren, während die relativ
geringe Größe eine schnelle Clearance aus dem Blut ermöglicht. Somatostatinrezeptoren werden von einer Vielzahl von Tumoren exprimiert, wie neuroendokrine
Tumoren von Pankreas und Intestinum, Hypophysenadenom, Phäochromozytom,
Paragangliom, kleinzelligem Lungenkarzinom,Neuroblastom, medullärem Schilddrüsenkarzinom und Meningeom. Aufgrund ihrer hohen Rezeptordichte stellen
gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren, Phäochromozytomae, Paragangliome und bronchiale Karzinoide vielversprechende Kandidaten für die PRRT
dar. In einzelnen Fällen können auch kleinzellige Lungenkarzinome und medulläre
Schilddrüsenkarzinome oder ein geringer Anteil von nichtoperablen Meningeomen, Neuroblastomen, Schilddrüsenkarzinomen, Nierenzellkarzinomen oder
Mammakarzinome behandelt werden.
Verschiedene Peptide wurden bereits für therapeutische Zwecke mit folgenden
Radionukliden markiert: 111In, 90Y und 177Lu. Aufgrund seiner hohen Partikelenergie und relativ kurzen Halbwertszeit (HWZ) führen 90Y-markierte Moleküle zu einer höheren Tumorzelldosis pro Peptid und zu einem besseren Kreuzfeuereffekt. Dieses Merkmal wird besonders bei der Behandlung größerer Tumoren und
bei Tumoren mit heterogener Rezeptorexpression benötigt. Im Gegensatz dazu
führen die niedrigere Energie und die geringere Partikelreichweite von 177Lu zu
einer besseren Absorption in kleineren Tumoren. Weiterhin kann die  Strahlung
von 177Lu zusätzlich zur Bildgebung und Dosimetrie genutzt werden. Präklinische
Studien an tumortragenden Tieren bestätigten diese Eigenschaften anhand exzellenter Anti-Tumor-Effekte und des erwarteten Einflusses der Tumorgröße. Daher
wurde bereits eine Kombination beider Radionuklide zur Behandlung von Tumo-
116
Uwe Haberkorn
ren mit unterschiedlichen Größen und inhomogener Verteilung der Rezeptorexpression vorgeschlagen (18).
Die bisher verfügbaren klinischen Studien leiden etwas unter der Heterogenität
der Patientenpopulationen und der Verwendung unterschiedlicher Isotope, Peptide
und nicht-standardisierten Dosen. Im Unterschied zu Antikörpern bei Radioimmuntherapien wurden keine Hinweise auf eine Immunogenität der Peptide gefunden. Erste Studien mit hohen Dosen (kumulative Dosen zwischen 20 und > 100
GBq) des Auger-Elektronen emittierenden [111In-DTPA0]octreotide bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumors und in schlechtem klinischen
Zustand ergaben positive Effekte bezüglich der Symptome, jedoch nur wenige
partielle Remissionen (19). Toxizität wurde hauptsächlich in Form einer Knochenmarksuppression beobachtet.
[90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide (DOTATOC) bindet an den Somatostatinrezeptor Subtyp 2 mit einer etwa zehnfach höheren Affinität als [111InDTPA0]octreotide. Daher wurden einige Phase-1- und Phase-2-PRRT-Studien mit
diesem Molekül durchgeführt. Erste Versuche mit Dosen von 6 und 7.4 GBq,
gegeben über vier Zyklen, zeigten eine generelle Ansprechrate von 24 % oder 33 %
bei Gabe von 7.4 GBq in zwei Zyklen (20). Eine Dosiseskalation bis zu 5.6
GBq/Zyklus ergab keine schwerwiegenden akuten Reaktionen und eine reversible
Grad 3 hämatologische Toxizität bei 43 % der Patienten nach Gabe von 5.2 GBq.
Diese Dosis wurde dann als maximal tolerierte Dosis pro Zyklus definiert. Der
Anteil der partiellen (PR) und kompletten Remissionen (CR) lag bei 28 % bei 87
Patienten (21). Andere Studien berichten über ähnliche Ergebnisse mit einem medianen Intervall bis zur klinischen Progression von 33 Monaten (22). Zusammengefasst lagen die CRs und PRs trotz der Unterschiede in den Protokollen bei den
meisten dieser Studien mit [90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide bei 10-30 %, also höher
als die mit [111In-DTPA0]octreotide erreichten Daten.
177Lu-DOTATATE war vergleichbar zu [111In-DTPA0]octreotide bezüglich
seiner Anreicherung in Niere, Milz und Leber, zeigte jedoch eine drei- bis vierfach
höhere Anreicherung in Tumoren (23). [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate stellt eine
interessante Entwicklung dar, da es zu höheren absorbierten Tumordosen bei vergleichbaren Dosen für möglicherweise dosis-limitierenden Organen führt. Therapie von Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren mit
[177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate führte zu kompletten oder partiellen Remissions
bei 30 %, metabolischem Ansprechen bei 12 %, „stable disease“ bei 40 % und
Progression bei 18 % von 76 Patienten. Die Tumorregression war dabei positiv
korreliert zur Höhe des OctreoScan® Uptakes, einer limitierten hepatischen Tumormasse, und einem hohen Karnofsky-Index. Nebenwirkungen traten bei der
Therapie mit [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate nur selten und transient auf, hauptsächlich als geringe Kochenmarksuppression.
Zusammenfassend konnten Besserungen bezüglich der Symptome nach Therapie mit Somatostatinanaloga mit besseren Ergebnissen für die Tumorregression
durch die Verwendung von [90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide und [177Lu-
Nuklearmedizin – Endoradiotherapie mit spezifischen und unspezifischen Verfahren
117
DOTA0,Tyr3]octreotate beobachtet werden. Die Nierentoxizität konnte durch die
simultane Infusion von Lysin und Arginin reduziert werden. Weitere Nebenwirkungen dieser Therapie traten nur gelegentlich und in milder Ausprägung auf. Die
Dauer des Therapieansprechens lag bei beiden Radiopharmazeutika bei mehr als
zwei Jahren. Unterschiede in der therapeutischen Effizienz sind höchstwahrscheinlich durch die bereits erwähnten Variationen der Dosen, Therapieschemata (dosiseskalierend versus fixierte Dosis) und Patientenpopulationen verursacht. Ein kritischer Punkt ist hier die angemessene Selektion der Patienten, die von einer Behandlung profitieren können. Kriterien für eine erfolgreiche Anwendung sind die
Höhe des Uptakes bei der prätherapeutischen Bildgebung (d. h. die Rezeptordichte), die gesamte Tumorlast, und das Ausmaß der Leber- und Nieren-Anreicherung.
Daher werden weiterhin randomisierte Studien zur Etablierung des optimalen
Ablaufs und der verwendeten Tracer benötigt.
Zusätzlich zu Kombinationen von Peptidanalogen, die mit unterschiedlichen
Radionukliden markiert sind, könnten zukünftige Aktivitäten mehrere Strategien
anwenden: Hochregulation der Somatostatinrezeptor-Expression von Tumoren,
frühe Diagnose mit PET-Tracern (könnte Patienten mit einer niedrigen Tumorlast
und höherer Chance auf Ansprechen identifizieren), Peptide mit Bindung an mehrere Rezeptoren oder Rezeptorsubtypen und Kombination mit Radiosensitizern,
Operation, Chemotherapie, Immuntherapie und Strahlentherapie.
6.3.3
Liganden für das Prostata Spezifische Membranantigen (PSMA)
zur Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms
PSMA ist ein Transmembran-Protein mit einer großen, 707 Aminosäuren langen,
extrazellulären Domäne, das stabil an der Zellmembran verankert ist. Das Protein
kommt in gutartigen Prostataveränderungen wie Hyperplasie nur wenig bis moderat vor, ist aber bei fast allen Prostatakarzinomen überexprimiert. Dabei steigt die
PSMA-Expression mit zunehmender Aggressivität des Tumors, so dass diese am
ausgeprägtesten bei höhergradigen Tumoren, Metastasen und Androgenunabhängigen Tumoren ist. Die PSMA-Expression in Prostatakarzinomen ist etwa
zehnfach höher als in normalem Prostatagewebe. In den meisten anderen Organen
wurde keine PSMA-Expression beobachtet. Lediglich eine geringe Expression
konnte im Gehirn, Dünndarm, Leber, den proximalen Tubuli der Nieren und den
Speicheldrüsen nachgewiesen werden. PSMA internalisiert sowohl spontan als
auch nach Bindung von Antikörpern oder spezifischen Hemmstoffen. Dies ermöglicht die intrazelluläre Anreicherung von zytotoxischen Medikamenten oder
Radionukliden (24;25). Für den diagnostischen und therapeutischen Einsatz wurden sogenannte „small molecules“ eingesetzt (26;27;28;29). Diese Moleküle sind
derzeit in der Diagnostik anderen Ansätzen wie z. B. dem Cholin-PET/CT eindeutig überlegen. Für den therapeutischen Einsatz wurde zunächst ein mit I-131 markierter Ligand für PSMA (MIP-1095) bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom eingesetzt. Ein Zyklus mit dem Liganden führte bei
Uwe Haberkorn
118
60,7 % der Patienten zu einem Abfall der PSA-Werte >50 %. 84.6 % der Patienten
mit Knochenschmerzen erfuhren eine komplette oder teilweise Reduktion der
Symptome. Die hämatologische Toxizität war gering. 25 % der Patienten berichteten über einen transienten trockenen Mund. Nebenwirkungen bezüglich der Nieren waren nicht zu beobachten. Mittlerweile wurde ein weiterer Ligand synthetisiert, der eine Therapie mit 177Lu oder 225Ac ermöglicht. Hier konnten bereits
vielversprechende Ergebnisse beobachtet werden.
6.4
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7.
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
Dr. med. Stefan Fuxius
Onkologische Schwerpunktpraxis Heidelberg, 69115 Heidelberg
7.1
Zusammenfassung
In der Onkologie werden heute im Rahmen der systemischen/medikamentösen
Tumortherapie zahlreiche Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten eingesetzt, z. B. Zytostatika, Hormone bzw. Antihormone, monoklonale Antikörper,
molekulare Wirkstoffe zur gezielten Signaltransduktionshemmung, antiangiogene
Substanzen, Protease-Inhibitoren (sog. „targeted therapies“), Impfstoffe etc. Eine
besondere Form der Therapie stellt die Stammzelltherapie dar (1).
Während Zytostatika direkt in die Zellteilung eingreifen, zielt der Wirkmechanismus der anderen Medikationsgruppen in der Regel nicht direkt auf die Zellteilung. Sie werden daher auch nicht den Zytostatika zugerechnet. Dennoch sind sie
systemisch, also im ganzen Körper wirksam (Abbildung 1). Ziel ist eine maximale
Schädigung des Tumorgewebes bei möglichst weitgehender Schonung gesunder
Zellen. Immer häufiger werden deshalb verschiedene Ansätze zur Effizienzsteigerung und Reduktion von Nebenwirkungen kombiniert. Auch können Substanzen
in geringen Dosen (niedrige Toxizität) häufiger (täglich oder mehrmals täglich)
verabreicht werden (z. B. „metronomische Therapie“).
124
Stefan Fuxius
Abbildung 1: Zelluläre Angriffspunkte unterschiedlicher Therapieprinzipien
1: Extrazelluläre Matrix: Medikamente gegen Angiogenese (z. B. Anti-VEGF-Antikörper), Integrine,
Metalloproteinasen, etc;
2: Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren (z. B. Her2neu, EGFR);
3: Inhibitoren der Signaltransduktionswege (Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, AKT, Proteinkinase C,
PI3K, etc);
4: Zerstörung der Zellkernfunktionen (Zytostatika, Cyklin-abhängige Kinasen (CDK), mTOR, cGMP,
p53, bsl-2, etc);
5: Zerstörung der Zytosolfunktionen (Zytostatika, Proteasombeeinflussung, etc.).
In der Palliativsituation müssen möglicher Nutzen und Toxizität besonders sorgfältig abgewogen werden, wobei individuelle Umstände eine wichtige Rolle spielen
(z. B. mehr oder weniger realistische Wunschvorstellungen, Alter, Komorbidität
oder die häusliche Situation). Ein therapeutischer Nihilismus ist nicht angebracht.
Auch die systemische Tumortherapie kann zu einer Linderung der Symptome beitragen, indem z. B. Schmerzen gelindert und der Bedarf an Analgetika vermindert,
die Darmmotilität bei Peritonealkarzinose länger aufrechterhalten oder das Risiko
pathologischer Frakturen reduziert werden. Im Mittelpunkt steht dabei aber stets
die Voraussetzung, dass die Therapie nicht belastender als der natürliche Erkrankungsverlauf wird.
Im Folgenden werden die verschiedenen Möglichkeiten der systemischen/medikamentösen Tumortherapie in der Palliativmedizin vorgestellt.
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
7.2
125
Zytostatika
Tumorzellen haben bei erhöhter Zellteilungsrate nur eingeschränkte Reparaturkapazitäten. Dadurch sind sie empfindlicher gegenüber Substanzen, die die Zellteilung stören, als gesunde Körperzellen. Dies liegt der therapeutischen Breite vieler
Zytostatika zugrunde und ist somit die Basis für deren Einsatz. So hemmen sie z.
B. das Zellwachstum, indem sie den Wachstumszyklus in dem Moment behindern,
in dem sich die Zelle in einer aktiven Replikationsphase befindet. Befindet sich die
Zelle in einer anderen Phase ihres Zellzyklus, ist die Therapie u. U. wirkungslos
und es bedarf daher wiederholter Gaben der Zytostatika um eine ausreichende
Menge aktiver Tumorzellen in ihrer „vulnerablen“ Phase angreifen zu können
(Tabelle 1).
Tabelle 1: Substanzgruppen mit Wirkmechanismus, Toxizität und Resistenzmechanismen mit Beispielen im Einzelnen.
Substanzgruppe
Wirkmechanismus
Toxizität
Resistenzmechanismen
Alkylanzien
Kopplung von reagiblen Alkylgruppen
an die DNS, Vernetzung der DNS;
Hämatotoxizität: Cyclophosphamid: Neutropenie >
Thrombopenie (AldehydDehydrogenase in Megakaryozyten); Verzögerte Restitution durch Nitrosoharnstoffe
(4-6 Wo.); Immunsuppression;
Gastrointestinale Toxizität:
Nausea / Emesis (Hochdosierte Therapien hoch emetogen); Gonadale Toxizität
(bis Infertilität) und Teratogenität;
Pulmonale Toxizität:
Pneumonitis und Fibrose;
Induktion von Zweitneoplasien
Steigerung der
DNAReparatur, Resistenzmechanismen gegenüber Cisplatin:
Reduzierte
intrazelluläre
Platinakkumulation durch
verminderte
Aufnahme;
Inaktivierung;
Beispiele:
Stickstoff-Lost-Derivate: Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Melphalan,
Chlorambucil, Estramustin, Bendamustin
Alkylsulfonate: Busulfan, Treosulfan
Nitrosoharnstoffe: Carmustin, Lomustin, Nimustin, Streptozotocin
Platinanaloga: Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin
Andere: Procarbazin, Dacarbazin, Temozolomid, Thiotepa
Stefan Fuxius
126
Substanzgruppe
Wirkmechanismus
Toxizität
Resistenzmechanismen
Antibiotika:
Interkalierende Topoisomerase II Inhibitoren; meist DNSVernetzung; DNS /
RNS Polymerasen
Hemmung; Radikalbildung; Zellmembran-Interferenz,
Chelatbildung
Hämatotoxizität: Myelosuppression;
Gastrointestinale Toxizität:
Nausea & Emesis;, Mukositis
& Stomatitis;
Hauttoxizität: Erytheme /
Recall-Phänomene; Alopezie:
Pegyliertes Doxorubicin
induziert weniger Alopezie
als freies Doxorubicin;
Bleomycin induziert reversible Hyperpigmentierung
und Lungenfibrose (RecallEffekt auch Jahre später)
Kardiotoxizität: V. a. Anthracycline, akut und chronisch durch freie SauerstoffRadikale, Fehlen der Superoxid-Dismutase, etc. Ursache
u. A. Ruptur der Myofibrillen, Lmphozyteninfiltration,
Gefügedilatation, Fibrosen.(2) Reduktion der Kardiotoxizität durch liposomale
Galenik bei äquivalenter
Wirksamkeit.
Nekrosebildung bei Paravasat („Alles was Farbe
hat“): Therapieoptionen:
Kühlen, (DMSO), Dexrazoxane, Chirurgische Sanierung.
Multi-Drug
Resistence.
Aktivitätssteigerung Glutathion S Tranferase, Erhöhte
DNS Reparatur
Beispiele:
Anthracene: Mitoxantron, Lysoxatron
Anthrazykline: Adriamycin, Aclarubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin
Phenoxazone: Actinomycin-D; Chronomycine, Mithramycin
Sonstige: Bleomycin (Glykopeptidanalogon); Mitomycin-C (Alkylans)
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
127
Substanzgruppe
Wirkmechanismus
Toxizität
Resistenzmechanismen
Antimetaboliten:
Strukuranaloga der
DNS Basen -> kompetitive Verdrängung
einer natürlichen
Base, Einbau in DNS
und RNS als
„falsche“ Base.
Inhibition von
Schlüsselenzymen.
Hämatotoxizität: Myelosuppression;
Gastrointestinale Toxizität:
Mukositis;
Hepatotoxizität (akut und
chronisch); Pneumonitiden;
Nephrotoxizität durch Auskristallisation in den Nierentubuli;
• Wichtiger „Interaktionsort“
ist die Niere; Interaktion mit
Cotrimoxazol und Penicillin:
Verminderte tubuläre Sekretion und Verdrängung aus
der Plasmaproteinbindung
=> MTX Spiegel erhöht =>
Hämatotoxizität erhöht
• Auch PPIs hemmen die
MTX – Elimination
Gemcitabine (Myelosuppression, Grippe ähnliches
Syndrom, Ödemneigung,
Dyspnoe, z.T. Bronchospastik, Pruritus, Proteinurie /
Hämaturie
Resistenzvermittlung bei
Methotrexat via
Thymidin –
Salvage Pathway und
Genamplifikation
Beispiele:
Folsäureantagonisten: MTX, Pemetrexed
Purinanaloga: Azathioprin, Cladribin, Fludarabin, Mercaptopurin, Pentostatin, Thioguanin
Pyrimidinanaloga: Azacytidin, Capecitabin, Cytarabin, Decitabin, Fluorouracil, Gemcitabin
Stefan Fuxius
128
Substanzgruppe
Wirkmechanismus
Toxizität
Resistenzmechanismen
Mitose
gifte:
Störung der Struktur
der Mikrotubuli und
Mitosespindeln:
Vinca-Alkaloide
inhibieren die Polymerisation der Tubuli-M-Phasen Synchronisation; Taxane / Epothilone
inhibieren die Depolymerisation der
Tubuli - G2/M Arrest
Neue Taxane (Larotaxel und Cabacitaxel) sind schlechte
Substrate für P170
Glykoprotein, passieren die Blut-HirnSchranke, haben
Aktivität bei
Doxorubicin-, Vinblastin- und Taxanresistenz. Cabazitaxel
zugelassen für Kastrationsrefraktäres
und Docetaxel vorbehandeltes Prostatakarzinom. (3)
Vincaalkaloide:
Hämatotoxizität: dosislimitierend Neutropenie, Anämie;
Neurotoxizität (Vincristin):
Periphere Polyneuropathie,
aber auch Obstipation, Paralyt. Ileus (Vinblastin),
Sonstiges: Alopezie, RRAlteration, Anorexie, Asthenie, Mukositis, BrustBauchschmerzen (Vinorelbine). Phlebitis unter Vinorelbin (Therapieoptionen:
Wärmen, Hyaluronidase,
chirurgische Sanierung).
Taxane:
Hämatotoxizität: dosislimitierend Neutropenie, Anämie;
Neurotoxizität: Periphere
Polyneuropathie / Myalgien,
Sonstiges: Hypersensitivitätsreaktionen Kardiotoxizität (Bradykardien, AVBlockierungen, Ergüsse,
Ödeme, Flüssigkeitsretention
(Membranpermeabilitätsstörung - Ergüsse durch Diuretika nicht mobilisierbar),
Nageldystrophie, Onycholyse.
Zentraler Mechanismus ist
MDR-1: VincaAlkaloide: Multidrug resistance (MDR1 P-170 GP):
hyperstabile
Tubuli, Tubulinmutation
(Bindungskapazität ↓); Taxane
Multidrug resistance (MDR1 P-170 GP):
insuffiziente
Tubuli
Beispiele:
Vinca-Alkaloide (Inhibition des Tubulusapparates): Vinblastin, Vincristin, Vindesin,
Vinflunin Vinorelbin,
Taxane (Hyperstabilisation des Tubulusapparates): Docetaxel, Cabazitaxel, Larotaxel,
Paclitaxel
Epothilone: Ixabepilon, Patupilon
Sonstige: Eribulin
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
129
Substanzgruppe
Wirkmechanismus
Toxizität
Resistenzmechanismen
Topoisomerasehemmer:
bewirken DNSStrangbrüche und
spontane Vernetzungen
Topoisomerasen sind
nukleäre Enzyme zur
Erzeugung und Reparatur von Einzelstrangbrüchen, Aufhebung und Einleitung der Überspiralisierung (Supercoiling
der DNS), Vorbereitung von Translation, Transkription
und Reparaturprozessen.
• Topoisomerase I:
Induktion von
Strangbrüchen für
die Replikationsgabel
• Topoisomerase II:
Überspiralisierung /
Entwindung
Neutropenie und Diarrhoe
sind dosislimitierend, Diarrhoe durch cholinerges Frühsyndrom (Irinotecan),; Atropin s.c./i.v. oder Scopolamin,
die Spätdiarrhoe ähnelt klinisch der Cholera Loperamid 2-4 mg alle 2
Stunden, nach 48 Stunden:
Ciprofloxazin, nach 72 Stunden: Hospitalisation + i.v.
Hydratation (Reservemedikamente: Octreotid / Budesonid) Achtung Irinotecan
bei M. Meulengracht (Wirkungsverstärkung)
Übliche Resistenzmechanismen s. o. ; Detoxifikation via
UDPGlucoronylTransferase
Topoisomerase I
Campthotecine: Irinotecan, Topotecan
Topoisomerase II
Epipodophyllotoxine: Etoposid (Epipodophyllotoxin), Teniposid
Antitumorantibiotika: Anthrazykline, Anthracene, Actinomycin D
Sonstige: Amsacrin
Varia:
LAsparaginase
depletiert Asparagin
(manche Leukämiezellen können kein
Asparagin synthetisieren)
Myelotoxizität, allerg. Reaktionen, Abfall der Glucosetoleranz, Lethargie, Somnolenz
Stefan Fuxius
130
Hydroxycarbamid
(Hydroxyurea)
hemmt die Ribonukleotid-Reduktase
Myelotoxizität, Mucositis,
Neurotoxizität, Hauttoxizität
(Pigmentierung, Nagelatrophie)
Mitotan
hemmt spezifisch
Nebennierenrindentumore
Übelkeit, Durchfall und
Schwindel bis hin zu Sprechstörungen
Trabectedin
hemmt durch Bindung an DNA die
Transkription von
Genen
Fatigue, Myelotoxizität,
Übelkeit, Erbrechen
Zudem existieren primäre Resistenzen gegen Zytostatika, auch scheinen Tumorstammzellen grundsätzlich schlechter beeinflussbar zu sein. Sekundäre Resistenzen
entstehen durch Selektion unter Behandlung. Die Mechanismen sind vielfältig:
unzureichende Aufnahme der Zytostatika in die Zelle, vermehrte Ausschleusung
(multi drug resistance-Mechanismus, MDR) oder rascher intrazellulärer Abbau.
Vermutlich kann eine Zytostatikatherapie immer nur einen bestimmten Anteil an
Tumorzellen erfassen (z. B. nach einem Zyklus 90 % der Tumorzellen, nach dem
zweiten Zyklus insgesamt 99 %, nach dem dritten Zyklus 99,9 %, usw.) (4). Durch
schlechte Vaskularisierung und damit schlechte Nährstoffversorgung kann bei
großen Tumoren das Wachstum behindert sein, sodass eine medikamentös induzierte Verkleinerung eines Tumors ein erneutes Wachstum begünstigen wird (5).
Hinzu kommt eine ungünstige Pharmakokinetik bei schlecht perfundierten Tumoren. Die Aktivierung mehrerer Resistenzmechanismen wird durch eine höhere
genetische Instabilität und höheren Selektionsdruck der Tumore gefördert. Mit
zunehmender Größe des Tumors steigt somit die Wahrscheinlichkeit, daß bereits
resistente Klone vorliegen (6).
Nebenwirkungen (NW) stellen fast ausnahmslos ein limitierendes Problem
aller Therapiemodalitäten dar. Akute NW beruhen auf Schädigungen vieler schnell
wachsender Gewebe wie Knochenmark, Schleimhäute, Haare und Gonaden. Hinzu kommen substanzabhängige organspezifische NW wie z. B. Neurotoxizität von
Tubulingiften, Nephrotoxizität von Platinderivaten sowie Oto-, Neuro- und Kardiotoxizität von Anthrazyklinen. Wenn bei einer palliativen Chemotherapie die
Lebensqualität oberstes Gebot ist, müssen sie durch geeignete Substanzauswahl,
Einsatz von Mono- statt Kombinationstherapien oder Dosisanpassungen soweit
möglich und sinnvoll minimiert werden. Langzeit-NW sind naturgemäß im Rahmen der Palliativmedizin irrelevant.
Ob ihrer hohen Relevanz für die Therapieentscheidung werden die Nebenwirkungen gesondert bei den entsprechenden Substanzgruppen in Tabelle 1 erwähnt.
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
7.3
131
Hormone bzw. Antihormone
Manche Neoplasien (z. B. Mamma-Ca oder Prostata-Ca) unterliegen (zumindest
anfänglich) noch einer gewissen hormonellen Kontrolle, die allerdings mit zunehmender Entdifferenzierung abnimmt. In der Phase der Hormonabhängigkeit können einige Substanzen hemmend in die Regelkreise eingreifen und das Wachstum
bremsen (Tabelle 2).
Tabelle 2: Antihormonelle Substanzen im Einzelnen
Antihormone: Blockade der Hormonrezeptoren auf der Tumorzelloberfläche
Antiöstrogen (Mamma-Ca)
Tamoxifen, Fulvestrant
Antiandrogen (Prostata-Ca)
Hemmung der Hormonsynthese
Bicalutamid
Aromatasehemmer (Mamma-Ca)
Anastrozol, Letrozol, Exemestan
(Prostata-Ca)
Kontrasexuelle Hormone
Abirateron
Gabe männlicher Hormone beim Mamma-Ca bzw weiblicher Hormone beim Prostata-Ca
Hormonentzug
Kastration
7.4
Operativ oder medikamentös mittels GnRH-Agonisten u.
–Antagonisten (Mamma-Ca oder Prostata-Ca)
Antikörper, Signaltransduktionshemmer und andere
molekulare Therapien
Neue Substanzgruppen richten sich z. B. gegen extrazelluläre (membranständige)
Bestandteile (Rezeptoren) oder sind in der Lage, die Signalkaskaden wichtiger
Stoffwechselwege an einer oder mehreren Stellen intrazellulär zu unterbrechen.
Man spricht daher von molekularen oder zielgerichteten („targeted“) Therapien
(einige Beispiele in Tabelle 3). Das Ziel ist die selektive Blockade unkontrollierter
Informationsweiterleitung in aberranten Zellen. Diese findet weit weniger in gesunden Zellen statt, welche durch diese Therapien weniger beeinträchtigt werden
sollten. Teilweise sind diese Substanzen nur bei bestimmten Mutationen im Tumor
wirksam, sodass die Tumorproben zunächst hierauf untersucht werden müssen
(z. B. Cetuximab bei All-RAS-Mutationen oder Vemurafenib bei BRAFMutationen).
Stefan Fuxius
132
Tabelle 3: Monoklonale Antikörper, deren Rezeptorstrukturen und klinischer
Einsatz
(Namensendung „-mab“)
Name
Struktur, gegen die der
AK gerichtet ist
Indikation
Alemtuzumab
CD52
CLL, bestimmte NHL
Bevacizumab
VEGF
Endothel versch. Tumoren
Brentuximab vedotin
CD30 (AK gekoppelt mit
dem Zytostatikum Monomethylauristatin E)
M. Hodgkin, NHL (sALCL)
Catumaxomab
EpCam
maligner Aszites
Cetuximab
EGFR
kolorektales Ka., HNO-Tumoren
Denosumab
RANKL
Knochenmetastasen
Eculizumab
C5
PNH, HUS
GemtuzumabOzogamicin
CD33
AML
IbritumumabTiuxetan
CD20 (AK gekoppelt mit
90Y)
follikuläres NHL
Ipilimumab
CTLA4
malignes Melanom
Obinutuzumab
(GA101)
CD20
CLL, NHL
Panitumumab
EGFR
kolorektales Ca.
Pertuzumab
Her2/Neu
Mamma-Ca
Rituximab
CD20
NHL, CLL, rheumatoide Arthritis u.a. Autoimmunerkrankungen
Trastuzumab
Her2/neu
Mamma-Ca., Magen-Ca.
Trastuzumab
Emtansin
Her2/neu (AK gekoppelt
mit dem Zytostatikum
Mertansin)
Mamma-Ca.
Man unterscheidet murine Antikörper (Endung -omab), z. B. Catumaxomab (Removab®), chimäre Antikörper, d. h. nur der variable Teil des AK ist von der Maus (-ximab),
z. B. Cetuximab, humanisierte Antikörper, d. h. nur noch die Antigenbindungsstelle ist
von der Maus (-zumab), z. B. Pertuzumab und vollständig humanisierte Antikörper
(-umab), z. B. Panitumumab.
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
133
Eine wichtige Struktur bei den molekularen Therapien solider Tumoren stellt der
„Epidermal growth factor receptor (EGFR)“ dar. Der Rezeptor besitzt eine
extrazelluläre und eine intrazelluläre Domäne. Er dimerisiert (zwei Rezeptoren
gehen zusammen) in seinem aktiven Zustand und eine Ligandenbindung führt zur
Aktivierung des RAS-Onkogens mit seinen drei Isoformen (H-RAS, N-RAS, KRAS). Diese beeinflussen die Regulation diverser Signaltransduktionswege für
Wachstum, Proliferation, Differenzierung, Überleben/Apoptose und Angiogenese
(5). Der EGFR findet sich bei vielen Tumoren (Kopf/Hals-Tumore (SCC) in 90–
100 %; Prostata und NSCLC in 40–80 %; Mammakarzinom in 14–91 %; Kolorektales Karzinom in bis zu 80 %, etc.). Therapeutisch nutzen z. B. Cetuximab und
Panitumumab den extrazellulären Platz als Liganden. Monoklonale Antikörper
dringen nicht in die Zellen ein (Tabelle 3).
Gefitinib, Erlotinib, und Afatinib sind Anti-EGF-R Tyrosinkinaseinhibitoren
(TKI, Tabelle 4). Sie dringen in die Zellen ein und führen zu einem Zellzyklusarrest in der G1-Phase und somit zur konsekutiven Apoptose. Ein Synergismus mit
Chemotherapie ist nur in präklinischen Modellen beschrieben. Objektive Remissionen werden nur in ca. 10 % der Fälle erreicht, jedoch kommt es in 30–50 % der
Fälle zur Stabilisierung des Gesundheitszustandes. Die Substanzen sind relativ gut
verträglich und gut kombinierbar mit anderen therapeutischen Prinzipien. Typische
Nebenwirkungen sind Hautreaktionen mit periungualen Granulationen und Akne.
Das Ansprechen korreliert mit dem Ausmaß dieser kutanen Effloreszenzen.
Tabelle 4: In der Hämato-Onkologie eingesetzte TKI
Kleine Moleküle (sog. „small molecules“: Namensendung „-nib“ oder „-mib“)
Name
Gerichtet gegen
Indikation
Afatinib
EGFR
NSCL
Axitinib
VEGFR1–3,c-KIT, PDGFRβ
Nierenzell-Ca.
Bosutinib
BCR/ABL, SRC
CML
Crizotinib
EML4-ALK
NSCLC
Dabrafenib
BRAF-V600F
malignes Melanom
Dasatinib
BCR/ABL, SRC, c-KIT
CML, ALL
Erlotinib
EGFR
NSCLC, Pankreas-Ca.
Gefitinib
EGFR
NSCLC
Ibrutinib
Bruton-Tyrosinkinase
CLL
Stefan Fuxius
134
Imatinib
BCR/ABL, PDGRF, c-KIT
CML, GIST, bestimmte Formen des HES,
der Mastozytose, Dermatofibrosarcoma
protuberans
Lapatinib
HER2/Neu
Mamma-Ca.
Nilotinib
BCR/ABL, c-KIT, PDGFRβ
CML, ALL
Pazopanib
VEGFR/PDGFR/c-KIT
Nierenzell-Ca.
Ponatinib
BCR/ABL incl. T315I
CML
Ruxolitinib
JAK1/2
OMF
Sorafenib
VEGFR/PDGFR/FLT3/RAF
Nierenzell-Ca., Leberzell-Va.
Sunitinib
VEGFR/PDGFR/c-Kit, FLT3
Nierenzell-Ca., GIST,
pankr. NET
Vandetanib
RET/VEGFR/EGFR
Medulläres Schilddrüsen-Ca.
Vemurafenib
BRAF-V600F
malignes Melanom
GIST = gastrointestinaler Stromatumor; HES = hypereosinophiles Syndrom;
NET = neuroendokriner Tumor; OMF = Osteomyelofibrose, bzw. primäre
Myelofibrose
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
135
1971 publizierte J. Folkmann seine Hypothese zur Neo-Angiogenese, d. h. der
Notwendigkeit der Entstehung von neuen Gefäßen zum Wachstum von Tumoren
ab einer bestimmten Größe (8). 1989 wurde einer der entscheidenden Faktoren
charakterisiert („vascular epithelial growth factor“ – VEGF, bzw. der Rezeptor
VEGFR) und 1997 wurde in Deutschland die erste klinische Studie mit einem
Angiogeneseinhibitor durchgeführt (9). 2004 erhielt „Bevacizumab“ als erste
Substanz die Zulassung beim kolorektalen Karzinom. Seither wurden viele Substanzen mit diesem Wirkmechanismus in klinischen Studien getestet oder sind
bereits zugelassen worden (Aflibercept, Regorafinib, etc.) (Abbildung 2). Erschwerend hat sich gezeigt, dass verschiedene Signalwege zur Angioneogenese beitragen
und bei Blockade eines Weges die anderen Wege hochreguliert und somit wirksam
werden.
PLGF
3
2
1
1
1
1 VEGF
4
Y Y
P
P
P
P
P
P
P
P
VEGF-R 1
VEGF-R 2
1
5
1
Angiogenese
Endothelzelle
Abbildung 2: Wirkmechanismen von Anti-VEGF und Anti-VEGFR Therapien (8)
1. Anti-VEGF-Antikörper (z. B. Bevacizumab); 2. Lösliche VEGF-Rezeptoren (FEGF-Trap: z. B.
Aflibercept); 3. Anti-VEGF-Aptamere (z. B. Pegaptanib); 4. Anti-VEGFR-Antikörper (z. B. Ramucirumab); 5. VGFR-TKI (z. B. Regorafinib); PLGF: placenta growth factor.
Stefan Fuxius
136
Die Hemmung des Histondeacetylase-Proteinkomplexes durch Histondeacetylase-Inhibitoren spielt bei der Transkription von Genen eine wichtige Rolle. Vorinostat und Romidepsin sind für die klinische Anwendung beim kutanen T-ZellLymphom in den USA zugelassen.
Proteasominhibitoren hemmen die proteolytische Aktivität des Proteasoms.
Es kommt zur Akkumulation von „alten“ Proteinen in der Zelle und dadurch zum
Wachstumsstillstand (Bortezomib, Carfilzomib). Problematisch erweist sich für die
Patienten eine kumulierende Neurotoxizität.
mTOR-Inhibitoren („Mammalian target of rapamycin“) gehören zu den intrazellulären Serin/Threonin-Proteinkinasen, die ebenfalls in das Zellwachstum
eingreifen. Eine orale Form (Everolimus für fortgeschrittenes Nierenzell-Ca.,
Mamma-Ca. und pNET des Pankreas) und eine intravenöse Form (Temsirolimus
für fortgeschrittenes Nierenzell-Ca. und rezidiviertes oder refraktäres MantelzellLymphom) sind zugelassen. Haut- und Schleimhautveränderungen sowie Lungenschäden (Pneumonitis) erweisen sich als dosislimitierend.
7.5
Immuntherapie
Immuntherapien beeinflussen das Immunsystem. Dazu zählen multiple Therapieverfahren, von denen die wenigsten wissenschaftlich belegt sind. Das Immunsystem als „Black Box“ bietet reichlich Raum für komplementärmedizinische oder
„alternative“ Ansätze, die eine „natürliche Krebsabwehr“ versprechen und für
viele Patienten naturgemäß attraktiv sind. Klar ist: Es gibt immuntherapeutische
Ansätze, die vielversprechende Erfolge zeigen und mit denen große Hoffnungen
verknüpft werden (s. PD1 und PDL1-Inhibitoren im Kapitel 14: Perspektiven in
der Onkologie). Frei von Nebenwirkungen sind sie aber keineswegs: Das Spektrum
reicht derzeit von Abgeschlagenheit bis hin zu lebensbedrohlichen Immunreaktionen.
Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid gehören zur Gruppe der „immunomodulatory drugs“ (Immunmodulatoren - IMiDs). Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt, jedoch haben sie z. B. Einfluss auf Zytokine und TLymphozyten. Sie induzieren unter anderem eine Angiogenesehemmung und die
Apoptose von Tumorzellen. Dosislimitierend ist dabei ihre Neuro- und Hämatotoxizität.
Bei Interferon u/o Interleukin-2 handelt es sich um körpereigene Zytokine
(zelluläre Botenstoffe). Diese induzieren direkt oder indirekt durch die Freisetzung
von Mediatoren (IL-6, etc.) Entzündungsreaktionen, die unspezifisch auch gegen
Tumorzellen wirksam sein können (u. a. Nierenzell-Ca, Melanom, indolente Lymphome). Die notwendigen hohen (überphysiologischen) Dosen, die dafür benötigt
werden, schränken aber ihren Einsatz ein, zumal ihre Nebenwirkungen (Akutphasereaktion mit Fieber, Schüttelfrost und grippalem Gefühl) die Lebensqualität
deutlich beeinträchtigen können.
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
137
Seit vielen Jahren werden Tumor-Impfungen versucht. Dazu werden autologe
oder allogene Tumorzellen verwendet, die entsprechend attenuiert (verändert)
werden, ebenso wie Oligopeptide von Tumoren. Diese werden zusammen mit
antigenpräsentierenden Zellen (dendritischen Zellen) appliziert, woraus eine TZell-Antwort resultiert. Diese seriösen Ansätze sind bisher noch experimentell.
Hieraus ergibt sich eine einfache Regel für Patienten: Seriöse Anbieter von Therapien verlangen beim aktuellen Stand des Wissens für die Therapie kein Geld!
Erstmalig ist beim Melanom mit dem Antikörper Ipilimumab die Aktivierung
der körpereigenen Immunabwehr klinisch erfolgreich geglückt. Eine Expression von CTLA4 auf T-Helferlymphozyten bremst die körpereigene Immunreaktion
gegen die Tumorzellen. Ipilimumab blockiert CTLA4, wodurch das Immunsystem
wieder gegen den Tumor aktiv wird. Allerdings braucht das Immunsystem ausreichend Reaktionszeit und der Effekt ist bisher von begrenzter Dauer.
Antikörper gegen den Programmed-Death-1 (PD-1)-Rezeptor oder seinen Ligandnen (PDL-1) auf T-Lymphozyten (Nivolumab, Lambrolizumab,
Pembrolizumab und Pidilizumab) haben eine ähnliche das Immunsystem aktivierende Wirkung (Einsatz bei Melanom, NSCLC, Nierenzell-Ca, u.v.m.). Die therapievermittelte entzündliche Infiltration der Tumoren kann vorübergehend eine
Zunahme der Größe (und damit auch der Symptome) verursachen und eine Progression vortäuschen (Pseudoprogression). Gefürchtete, teils lebensbedrohliche
Nebenwirkungen sind z. B. Hypophysitis oder Sarkoidose-ähnliche Krankheitsbilder. Diese Substanzgruppe zeigt aber derzeit die höchsten Ansprechraten und das
bei diversen Tumorentitäten und zum Teil erheblich vorbehandelten Patienten.
Zumeist sind die Nebenwirkungen dabei doch so akzeptabel, dass in Kürze mehrere Substanzen zugelassen werden dürften, die durchaus auch bei Palliativpatienten
in Betracht zu ziehen sind.
Aktuell ist auch die Gabe von tumorzellzerstörenden Lymphozyten, die in
vivo oder in vitro expandiert wurden. Dieser Ansatz wurde bisher bei einer therapierefraktären ALL mit genetisch veränderten T-Lymphozyten erfolgreich getestet
und soll auch bei CLL wirksam sein (11).
7.6
Gentherapie
Auch in der onkologischen Gentherapie bestehen unterschiedliche Ansätze. Zur
Steigerung der Immunantwort gegenüber Tumorzellen dient z. B. eine direkte
Steigerung der Immunantwort (Aktivitätssteigerung tumorinfiltrierender Lymphozyten und ihrer Zytokinproduktion) oder die bessere Erkennbarkeit der Tumorzellen für das Immunsystem durch Gene für spezielle Oberflächenantigene, die dann
spezifisch von den Tumorzellen exprimiert und vom Immunsystem erkannt werden können.
Es besteht die Möglichkeit der Einbringung von Tumorsuppressorgenen in die
malignen Zellen als Gegenspieler von Onkogenen. Eine weitere Möglichkeit be-
Stefan Fuxius
138
steht darin, Antikörper gegen die von den Onkogenen exprimierten Proteine oder
Antisense-Oligonukleotide einzusetzen, die die mRNA der Onkogene inaktivieren
und somit einer Expression entgegenwirken können.
Selbstmord-Gene können für Enzyme kodieren, die ungiftige Prodrugs in giftige Metabolite umwandeln (z. B. Thymidinkinase). Damit werden nur Zellen
durch das Medikament geschädigt, die diese Enzyme exprimieren: vorzugsweise
Tumorzellen.
So mächtig alle diese Ansätze sind, so schwierig sind sie. Die wichtigste Herausforderung liegt in der Selektivität: Wie trifft man mit eingebrachten Genen (aber
auch mit Medikamenten oder Strahlen) vorzugsweise den Tumor und schont das
normale Gewebe? Bis heute bietet die Gentherapie keinen klinisch relevanten
Durchbruch – erst recht nicht für Patienten in der Palliativsituation.
7.7
Stammzelltherapie
Stammzelltherapien (SZT) (intravenöse Gabe von Stammzellen der Hämatopoese)
spielen in palliativen Situationen eine untergeordnete Rolle. Dennoch können sie
auch in nicht kurativer Intention langanhaltende Remissionen herbeiführen (z. B.
Myelom) und manche Patienten in der Palliativsituation werden eine solche Behandlung zumindest in der Vergangenheit erhalten haben. Daher sollen auch die
Grundlagen zu diesem Behandlungskonzept dargestellt werden.
Unter einer autologen Stammzelltherapie versteht man die Sammlung von
Stammzellen eines Patienten nach einer mobilisierenden Chemotherapie. Diese
werden kryokonserviert und nach einer Hochdosistherapie (HD) demselben Patienten wieder infundiert. Die „myeloablative HD“ dient der Eradikation (Vernichtung) aller vorhandenen hämatopoetischen Zellen. Die transfundierten Stammzellen besiedeln erneut das Knochenmark und bilden wieder Tochterzellen. Bei einer
allogenen Stammzelltherapie stammen die Zellen von einem anderen Individuum,
der sie als Spender zur Verfügung stellt.
7.7.1
Autologe Stammzelltransplantation
Da der Empfänger bei der autologen SZT gleich dem Spender ist (eigene Stammzellen), entsteht in der Regel kein Immunkonflikt. Allerdings besteht auch die Gefahr der Wiedergabe kranker Zellen. Eine „Reinigung“ von diesen Zellen ist bis
heute noch umstritten und nicht gänzlich möglich. Die häufigsten Indikationen
sind das multiple Myelom und Lymphome. Zweck der autologen Transplantation
ist ausschließlich, eine Hochdosis-Chemotherapie zu ermöglichen, die sonst wegen
ihrer Myelotoxizität nicht vertragen würde.
Typische NW der Hochdosischemotherapie sind Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Hypotoniel. In der Phase der tiefen Leukozytopenie nach Restitution tritt eine Gefährdung durch Infekte ein. Die körpereigene Immunabwehr bricht
Systemische/medikamentöse Tumortherapie
139
zusammen und die Besiedelung durch körpereigene oder nosokomiale Erreger
wird möglich (40–60 % febrile Neutropenien). Nur ein entsprechendes Management dieser Situation macht die Therapie überhaupt überlebbar. Nach Rekonstitution der Myelopoese kommt es zu einer mehrwöchigen lymphatischen Abwehrschwäche. Hier besteht die Gefahr der Reaktivierung von Viren, z. B. der Herpesgruppe (HSV, CMV), oder einer Pneumocystis jirovecii-Infektion. Auch heute
noch liegt die transplantationsbezogene Mortalität (TRM) bei 2–5 %. Im Allgemeinen ist eine autologe SZT bis zum 65. –70. Lebensjahr möglich, allerdings abhängig vom klinischem Kontext und dem biologischen Alter der Patienten.
7.7.2
Allogene Stammzelltransplantation
Die Gabe nicht eigener Zellen hat zwei Folgen: Zum einen ermöglicht sie es dem
Patienten, ein neues, gesundes KM aufzubauen, zum anderen setzen sich seine
neuen Zellen mit den „Wirtszellen“ auseinander. Dies bedeutet einen immuntherapeutischen Effekt der Spenderzellen gegen die jeweilige hämatologische Neoplasie („Graft-versus-Leukämie“-, bzw. „Graft-versus-Lymphom“-Effekt) und ist
erwünscht. Hierin liegt auch der grundlegende Unterschied zur autologen Transplantation. Allerdings kommt es je nach Stärke des Effektes zu einer „graft versus
host disease“ (GvHD, „Spender-gegen-Wirt-Erkrankung“), die äußerst problematisch sein kann. Indikationen zur allogenen SZT sind akute Leukämien, myelodysplastische Syndrome, schwere aplastische Anämien und primäre/sekundäre Myelofibrosen.
Die transplantationsbezogene Mortalität ist abhängig von Grunderkrankung,
Komorbidität, Alter der Patienten, Konditionierungsverfahren und HLAÜbereinstimmung zwischen Patient und Spender. Sie liegt immer noch zwischen
10 und 40 %. Die Nebenwirkungen ähneln denen der autologen SZT (beides
Hochdosischemotherapien), können aber schwerwiegender verlaufen. Wegen
Spätkomplikationen (Zweitneoplasien, Kataraktbildung, Lungenfibrosen) ist eine
langfristige Nachsorge notwendig.
7.8
Literatur
(1)
Preiss, Dornhoff, Schmieder, Honecker, Claßen (Hsgb): Taschenbuch
Onkologie 2014/15. Zuckschwendverlag München; 2014
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Stefan Fuxius
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(PTK/ZK) in patients with liver metastasis of advanced cancer. Proc. Am. Soc.
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(10)
Schematisiert nach: Podar & Anderson, Blood 2005;105:1383–1395.
(11)
Porter DL, NEJM 2011, Porter D L et al, ASH 2012, Abstr. #717.
8.
Lebensqualität unter (und durch)
Tumortherapie
PD Dr. med. Bernd Alt-Epping
Universitätsmedizin Göttingen, 37075 Göttingen
8.1
Einleitung
Für an Krebs Erkrankte stellt es wesentliche Behandlungsziele dar, durch die Tumortherapie länger und/oder besser leben zu können. Oft ist eine Heilung und
damit eine weitgehend normale Lebenserwartung ein realistisches Behandlungsziel,
aber auch dann, wenn eine Heilung nicht zu erwarten ist, können durch die Tumortherapie häufig sowohl die Lebenslänge als auch möglicherweise die Lebensqualität verbessert werden. Tabelle 1 stellt den Zusammenhang zwischen Lebenslänge und Lebensqualität im Kontext der medizinischen Indikationsstellung zur
Tumortherapie schematisch dar. Sehr vereinfacht dargestellt, treten vor allem dann
weitere individuelle Aspekte der Entscheidungsfindung hinzu, wenn die Einleitung
einer Tumortherapie bei einem der beiden vorrangigen Therapieziele, Lebenszeit
bzw. Lebensqualität, zu negativen Auswirkungen führen würde. Rechtfertigt z. B.
eine mit hoher Wahrscheinlichkeit anzunehmende vorübergehende Einschränkung
der Lebensqualität durch die Tumortherapie einen (mit nicht so hoher Wahrscheinlichkeit erhofften) Lebenszeitgewinn? Entscheidungen für oder gegen eine
Tumortherapie sind immer in die Zukunft gerichtet und implizieren die Abwägung
von Wahrscheinlichkeiten. Diese Wahrscheinlichkeiten werden unter anderem
beeinflusst durch die Charakteristika der Tumorerkrankung (z. B. tumorbiologische Eigenschaften) sowie die klinische Situation der Patienten selbst (z. B. ein
prätherapeutisch guter oder kompromittierter Allgemeinzustand). Für die Betroffenen selbst stellt die Zustimmung zur Tumortherapie jedoch immer eine ein-
Bernd Alt-Epping
142
malige Situation dar, in der eine Vielzahl subjektiver Bewertungsmomente und
individueller Erfahrungen zur Geltung kommen (1).
Tabelle 1: Medizinische Entscheidung für oder gegen eine Tumortherapie in einer
nicht heilbaren Behandlungssituation mit Blick auf zwei vorrangig empfundene
Therapieziele (Lebenszeitgewinn bzw. Lebensqualitätsverbesserung)
Therapieentscheidung
Lebensqualität
Lebenszeit
länger
gleich
kürzer
besser
+
+
?
gleich
+
-
-
schlechter
?
-
-
+ Tumortherapie indiziert
- keine Indikation zur Tumortherapie
? individuelle Abwägung, auch unter Einbezug der Präferenzen des Patienten
Die Konzeption von „Lebensqualität“ ist daher bei der Behandlung von Patienten
mit Krebserkrankungen von zentraler Bedeutung. Nachfolgend soll daher eine
Definition von Lebensqualität gegeben werden sowie Methoden der Erfassung und
ein Verständnis von Lebensqualität als Ziel onkologischer Behandlungen innerund außerhalb von Studien dargestellt werden.
8.2
Erfassung von „Lebensqualität“
Der Begriff „Lebensqualität“ (quality of life, QoL) beschreibt Aspekte des Befindens
und der Eigenwahrnehmung und spielt insbesondere in der umfassenden Behandlung und Versorgung von Patienten mit Krebserkrankungen eine herausragende
Rolle.
Die subjektive Wahrnehmung der Lebensqualität durch Patienten mit Krebserkrankungen wird geprägt von Symptomen und Belastungen (tumorbedingt oder
tumortherapiebedingt), aber auch von psychischen, sozialen und existenziellen/spirituellen Dimensionen. Daher haben weitere Begriffe wie „Leid“ (engl.:
suffering), „Patientenbelastung“ (engl.: distress) (2), „Patientenautonomie“ (engl.:
autonomy) (3) und „Würde“ (engl.: dignity) neben der Lebensqualität einen wichtigen
Stellenwert, überlappen sich aber auch und lassen sich nicht immer klar voneinander trennen.
In randomisierten klinischen Studien zeigte sich, dass eine frühzeitige, strukturierte Erfassung und Berücksichtigung von Lebensqualitätsaspekten nicht nur mit
Lebensqualität unter (und durch) Tumortherapie
143
einer Verbesserung der erfassten Lebensqualitätsparameter selbst, sondern mit
einer Besserung weiterer klinischer Outcome-Parameter einhergeht (4).
Für die Erfassung einzelner Lebensqualitätsparameter, wie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health related quality of life, HR QoL), aber auch globalerer
QoL-Parameter steht eine Vielzahl von Instrumenten zur Verfügung, die derzeit
vor allem im Studienkontext genutzt werden und auch spezifische tumortherapiebedingte Belastungen mit erfassen. Der in Europa am häufigsten genutzte Fragebogen zur strukturierten Erfassung der Lebensqualität von Patienten mit Krebserkrankungen ist der EORTC-QLQ-C30-Fragebogen1. Dieser Fragebogen kann
durch Module für spezifische Krebserkrankungen (z. B. Brustkrebs/EORTCQLQ-BR23), für spezielle Behandlungssituationen (z. B. palliative Betreuung/EORTC-QLQ-P15) oder für Patientengruppen (z. B. alte Patienten/EORTCQLQ-ELD14) ergänzt werden.
Ein strukturiertes Basis-Screening von Symptomen und Belastungen, wie es in
der Palliativmedizin gebräuchlich ist, wird jedoch nicht nur im Rahmen von Studien, sondern auch für den klinischen Alltag in der Onkologie empfohlen. Dies
kann und darf jedoch das eingehende Gespräch mit dem Patienten nicht ersetzen.
Krankheitsassoziierte Belastungen und die damit verbundenen Beeinträchtigungen verschiedener Lebensqualitätsdimensionen schlagen sich auch in einer
reduzierten verbleibenden Lebenszeit nieder; insofern ist die selbsteingeschätzte
Lebensqualität des Patienten mit Krebserkrankung auch prognostisch relevant (5).
8.3
Studienendpunkte in der Onkologie
In den letzten Jahrzehnten hat sich das wissenschaftliche, klinische und auch das
öffentliche Interesse (u. a. von Zulassungsbehörden) (6,7) bei der Behandlung von
inkurabel erkrankten Krebspatienten sehr auf die Verbesserung der verbleibenden
Lebenszeit der Patienten fokussiert (8). Bei einer inkurablen Krebserkrankung
werden in der Regel mehrere Substanzen sequentiell appliziert, weshalb der Einfluss einzelner Substanzen auf die Gesamtlebenszeit nur schwer erfassbar ist. In
diesem Kontext werden häufig auch mittel- und kurzfristige Zielparameter, so
genannte Surrogatparameter, wie das progressionsfreie Überleben (progression free
survival, PFS) oder die Zeit bis zum erneuten Voranschreiten der Erkrankung (time
to progression, TTP) als Studienzielparameter in den Vordergrund gestellt – auch
wenn noch nicht endgültig geklärt ist, ob diese zeitbezogenen Parameter wirklich
mit einer Verlängerung der verbleibenden Gesamtüberlebenszeit korrelieren.
Aus palliativmedizinischer Perspektive stellen PFS oder TTP insofern interessante Zielparameter onkologischer Studien dar, als dass es Hinweise gibt und dem
Verständnis der Tumorbiologie entspricht, dass ein Aufhalten des Fortschreitens
einer Tumorerkrankung mit einer Stabilisierung der Symptomlast und anderer
1 EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; QLQ = Quality of life
questionnaire; C = Cancer; 30 = 30 Fragen
144
Bernd Alt-Epping
Belastungen einhergeht, und umgekehrt ein Voranschreiten der Grunderkrankung
mit einer Zunahme der palliativmedizinisch relevanten Symptome und Bedürfnisse
einhergeht.
Zudem sollte berücksichtigt werden, dass die Verlängerung der Lebenszeit für
viele Patienten ein wichtiges Behandlungsziel darstellt, auch im Kontext einer inkurablen („palliativen“) Erkrankungssituation: In einer Befragung von Chu (2009)
äußerten sich 60 % der Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom
(NSCLC) im Stadium IV vor Einleitung ihrer Erstlinienchemotherapie (in palliativer Intention), dass ihre Hoffnung an die Chemotherapie sei, eine maximale Verlängerung ihres Überlebens unter Inkaufnahme hoher Toxizitäten zu erreichen.
(Es gibt jedoch keine Folgebefragung derselben Patienten nach Applikation der
cisplatinhaltigen Kombinationschemotherapie und dem tatsächlichen Erleben von
tumortherapieassoziierter Toxizität.)
8.4
Lebensqualität als klinische Outcome-Parameter in
onkologischen Studien
Andererseits steht jedoch außer Frage, dass auch der Erhalt oder die Wiederherstellung von Lebensqualität selbst weitere wichtige und relevante Ziele therapeutischer Interventionen in der Onkologie aus Sicht von Therapeuten und Patienten
selbst sind (9). Gerade vor den palliativen Rahmenbedingungen einer inkurablen
Grunderkrankung muss sich der Therapieerfolg tumorspezifischer Maßnahmen u.
a. daran bemessen lassen, inwieweit therapieassoziierte Schäden und Belastungen
für den Patienten vermieden werden, und ob durch die Tumortherapie nicht auch
Symptome und Belastungen der Grunderkrankung selbst aufgehalten oder gar
verringert werden können (siehe Tabelle 1).
Diese Erwartung spiegelt sich auch in Patientenbefragungen wieder, in denen
deutlich wird, dass für Patienten neben dem Wert eines verlängerten Lebens (10)
auch der Erhalt und die Wiederherstellung von Lebensqualität wichtige Ziele der
Tumortherapie selbst darstellen (11, vgl. auch 9). Diese lebensqualitätsbezogenen
Zielparameter sowie die Bedeutung der subjektiven Bewertung von Therapieerfolg
an sich schlagen sich unter anderem nieder in der Begrifflichkeit der sog. „patient
reported outcomes“.
Untersuchungen zur Wirkung von Tumortherapie auf Lebensqualitätsaspekte
betrafen nicht nur den Einsatz zytotoxischer Chemotherapien, sondern auch von
Tyrosinkinasehemmern (z. B. 12,13), Antikörpern (z. B. 14,15) oder antihormonellen Substanzen (z. B. 16).
Für viele interventionelle Maßnahmen im palliativen Kontext, insbesondere bei
lokalen Medikamentenapplikationen (z. B. intrathekal bei Meningeosis carcinomatosa), bei strahlentherapeutischen oder nuklearmedizinischen Verfahren (z. B.
bei ossären Metastasen) oder bei endoskopischen Prozeduren (z. B. Stenteinlagen
bei Bronchusobstruktion), stehen diese Aspekte der Symptomkontrolle und Le-
Lebensqualität unter (und durch) Tumortherapie
145
bensqualität mit einer größeren Selbstverständlichkeit noch mehr im Vordergrund
als bei den systemischen (medikamentösen) Tumortherapien.
Zu den systemischen (medikamentösen) Tumortherapien finden sich nur sehr
wenige Studien (Phase II/III oder Therapieoptimierungsstudien nach Zulassung),
die das Kriterium der Lebensqualität(sverbesserung) oder der Symptomkontrolle
als primären Studienendpunkt verfolgten (17,18). Die meisten Lebensqualitätsdaten, die von Krebspatienten vor und unter einer Tumortherapie existieren, stellen
studienbegleitende QoL-Erfassungen dar, die im Nebengang zu zeitbezogenen
Studienendpunkten mit durchgeführt wurden. Leider erfolgen diese QoLMiterfassungen nicht bei allen onkologischen Studien und werden auch nicht routinemäßig explizit publiziert (19). Dies impliziert auch, dass über Patienten, die
nicht im onkologischen Studienkontext behandelt wurden, noch weniger Daten
zur Symptomlast und anderen Belastungen unter Tumortherapiebedingungen in
inkurabler Situation existieren, obwohl davon auszugehen ist, dass deren Belastungen und Einschränkungen größer sind als diejenigen von (in der Regel „fitten“)
Studienpatienten.
Ein nicht unerheblicher Teil der im oben genannten systematischen Review gefundenen Studien mit Merkmalen der Symptomverbesserung als primäre Studienendpunkte bezieht sich auf ältere Studien zu Patienten mit Oberbauchtumoren
wie Magen-, Gallengangs- und Pankreastumoren (20,21). Für die Chemotherapiewirkung auf Patienten mit Pankreaskarzinom wurde eigens ein Index (clinical benefit
response) definiert, der sich aus Schmerzintensität, Karnofsky-Index und Körpergewicht zusammen setzt (22). Inwieweit dieser Index mit der subjektiv empfundenen
Perzeption von Symptomen und Belastungen korreliert, ist weiterhin in der Diskussion (23), dennoch wurde der Index „clinical benefit response“ auch noch später
und bei anderen Tumorentitäten als Zielkriterium verwendet (z. B. 24). Aber auch
aus jüngerer Zeit gibt es eine nicht unerhebliche Anzahl von Hinweisen, dass ein
differenzierter Einsatz von Tumortherapeutika im Vergleich zu einem tumortherapiefreien Vorgehen nicht nur zu keiner relevanten Beeinträchtigung der Lebensqualität, sondern auch zu einer Verbesserung oder Stabilisierung von Lebensqualitäts- und Funktionsparametern führen kann (25). Ein positiver Effekt auf die Lebensqualität in der letzten Lebenswoche durch den Einsatz von Chemotherapie im
Vorfeld wurde jedoch nicht nachgewiesen (26). Im Gegenteil existieren auch Daten, dass der (unreflektierte?) Einsatz von Chemotherapie im letzten Lebensmonat
zu einer zunehmenden Häufigkeit von Reanimationshandlungen, mechanischer
Beatmung und dem Versterben auf einer Intensivstation führt (27).
Die European Society of Clinical Oncology (ESMO) schlug kürzlich mit Hilfe
eines Scoring-Systems eine Brücke zwischen lebenszeitbezogenen Effekten einerseits und Toxizität und Lebensqualität andererseits (28).
146
Bernd Alt-Epping
In einem systematischen Review des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG 2014) wurden in diesem Zusammenhang onkologische Therapiestudien zu
aggressiven Tumorentitäten (Glioblastom inklusive anaplastisches Astrozytom, NSCLC Stadium ≥ IIIb, Malignes Melanom Stadium IV, und Pankreaskarzinom) mit einer postulierten
medianen Überlebenszeit von weniger als zwei Jahren mit Blick auf Studienendpunkte, Therapieziele und Terminologie untersucht. Von jeder Tumorentität wurden die aktuellsten 25 RCTs
bis zum Jahr 2012, d. h. insgesamt 100 Studien, untersucht. In 38 Studien wurden die Therapieziele konkret benannt (davon 30 x Lebenszeitverlängerung, 2 x Symptomkontrolle, 6 x
beides). In nahezu allen Studien (98) wurde die Gesamtüberlebenszeit (OS) als Studienendpunkt
benannt, in 45 Studien auch die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS). Therapieziele und Studienendpunkte waren konsistent. Lebensqualitätsbezogene Ziele (patient reported outcomes,
PROs) wurden in 36 Studien als sekundäre/tertiäre Studienendpunkte benannt; in 32 (84,2
%) dieser Studien wurden auch die verwendeten Lebensqualitätserfassungsinstrumente benannt.
In 31 (86 %) der Studien wurden die entsprechenden Ergebnisse publiziert; in 21 (58 %) der
Studien war die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HR QoL) als Parameter benannt. Das
Nutzen-/Schadensverhältnis wurde 88 Mal diskutiert; in 34 Studien wurde eine Überlegenheit,
in 29 Studien eine Unterlegenheit der Intervention herausgelesen.
8.5
Symptomlinderung – Toxizitätsvermeidung –
Lebenszeit: Das Beispiel Q-Twist
Den unmittelbaren Effekt von Tumortherapie auf die Symptomlast zu ermitteln
setzt voraus, dass prätherapeutisch bereits erfassbare Symptome und Belastungen
vorhanden sind, wie dies bei vielen Krebserkrankungen der Fall ist. Bei weniger
aggressiven Verläufen ohne bereits vorhandene relevante Belastungen, insbesondere in der Erstlinien-Behandlungssituation, bedarf es anderer Modelle, um die in
Frage kommende Tumortherapie unter Lebensqualitätsgesichtspunkten zu evaluieren.
Ein Modell, mit dem zwischen den Therapiezielen „Verbesserung der Lebensqualität“ und „Verlängerung der Lebenszeit“ abgewogen werden kann, stellt z. B.
Q-TWIST dar (quality-adjusted time without symptoms or toxicity) (29, 30). Dieses Konzept bildet sowohl die Zeit bis zur neuerlichen Progression als auch die dafür in
Kauf zu nehmende Toxizität ab, indem es z. B. die Dauer von unterschiedlichen
Erkrankungsphasen aufsummiert, die geprägt sind von tumortherapiebedingter
Toxizität, von Tumortherapie ohne Toxizität, von behandlungs- und symptomfreien Phasen und von einer Progression der Grunderkrankung (31).
Lebensqualität unter (und durch) Tumortherapie
8.6
147
Zusammenfassung und Ausblick
Trotz der nur wenigen, primär auf Symptomkontrolle und Lebensqualitätsverbesserung ausgerichteten Tumortherapiestudien lassen sich eine Vielzahl von Hinweisen (z. B. aus Auswertungen sekundärer Studienendpunkte) dafür zusammentragen, dass sich eine behutsam und angemessen eingesetzte lokale, aber auch systemische Tumortherapie positiv auf das Befinden und die Belastungen von unheilbar
erkrankten Krebspatienten auswirken kann. Für die palliativmedizinische Perspektive bedeutet dies, auch explizit onkologische Therapieoptionen in individueller
und differenzierter Weise in das Behandlungskonzept einzubeziehen, so wie umgekehrt eine Vielzahl von Hinweisen existiert, (32,33,34,35) die die Sinnhaftigkeit
und Notwendigkeit des frühzeitigen Einbezugs palliativmedizinischer Expertise in
das onkologische Behandlungssetting belegt.
8.7
Literatur
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9.
Zuerst einmal nicht schaden, dann aber
Fürsorge und Selbstbestimmung gewichten
PD Dr. med. Dr. phil. Eva C. Winkler, Dr. med. Bernd Oliver Maier
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, 69120 Heidelberg
St. Josefs-Hospital Wiesbaden, 65189 Wiesbaden
9.1
Abstract
Die Positionierung für oder gegen die Empfehlung einer tumorspezifischen Therapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung wird im klinischen Alltag oft
als herausfordernd empfunden und ist häufig Anlass für Meinungsverschiedenheiten und Spannungen in den Behandlungsteams. Eine angemessene Entscheidungsfindung sollte sich dabei an den medizinethischen Grundprinzipien orientieren,
deren reflektierte Anwendung auch dazu beitragen kann, „sprachfähig“ zu werden
bezüglich der Art und Weise, wie Therapieempfehlungen zustande kommen. In
diesem Kapitel werden typische Szenarien diskutiert, die auf einen Bewertungskonflikt zwischen Fürsorgeüberlegungen und Selbstbestimmung des Patienten oder
Unsicherheiten in der Interpretation von Nutzen und Schaden für den Patienten
zurückzuführen sind.
9.2
Einleitung
Eines der ältesten handlungsleitenden medizinethischen Prinzipien ist die Schadensverhütungsregel „Primum nil nocere – zuerst einmal nicht schaden“. Diesen
Eva C. Winkler, Bernd Oliver Maier
152
Rat soll der Hofarzt Scribonius Largus (50 n. Chr.) des Kaisers Tiberius Claudius
Nero Drusus seinen ärztlichen Kollegen gegeben haben. Dieses Prinzip war auch
als vertrauensbildende Maßnahme für den Ruf der Ärzte bei Hof gedacht, die bei
prominenten Todesfällen schnell unter Verdacht der Giftmischerei gerieten. Aber
schon in der Schriftensammlung des Corpus Hippocraticum im 5. Jahrhundert vor
Christus hieß es: „Die Regeln zur Lebensweise werde ich zum Nutzen der Kranken einsetzen, nach Kräften und gemäß meinem Urteilsvermögen; vor Schaden
und Unrecht werde ich sie bewahren“ (1). Bereits in dieser Ausführung wird deutlich, dass letztlich das Nichtschadensprinzip um das Fürsorgeprinzip ergänzungsbedürftig ist, da es in der Betreuung Kranker nicht primär um das Nichts-Tun,
sondern um die Rechtfertigung des richtigen Verhältnisses von möglichem Nutzen
und Schaden geht.
Ein Kernanliegen der Palliativmedizin ist gerade diese sorgfältige Abwägung
von Nutzen und Schaden der Maßnahmen, die Patienten in der letzten Lebensphase zukommt. Eine solche Abwägung kann aber immer nur im Hinblick auf ein
bestimmtes Therapieziel erfolgen und gerade dieses Ziel ändert sich zum Lebensende hin: von einer Behandlung, die primär auf den Gewinn an Lebenszeit durch
tumorspezifische Therapie ausgerichtet war, hin zu einer Behandlung, die die
Symptomkontrolle und bestmögliche psychosoziale Begleitung von Patient und
Angehörigen in den Mittelpunkt stellt. Diese Änderung des Therapieziels verlangt
vom Patienten ein hohes Maß an Krankheitseinsicht und realistischer Einschätzung seiner Situation und vom Onkologen eine Kommunikation über den gesamten Krankheitsverlauf, die dem Patienten realistische Erwartungen vermittelt, damit eine Entscheidung zur palliativen Zielsetzung gemeinsam mit dem Patienten
getroffen werden kann (2). Nach einer Umfrage unter Onkologen werden gerade
diese Gespräche zur Therapiezieländerung als die größte kommunikative Herausforderung empfunden – noch vor der Mitteilung einer unheilbaren Diagnose oder
dem Progress der Erkrankung (3).
Die Situationen, in denen diese gemeinsame Entscheidungsfindung gerade
nicht gelingt, es also zu Meinungsverschiedenheiten zwischen Behandlungsteam,
dem Patienten und/oder den Angehörigen kommt, sind einer der häufigsten Anlässe für eine klinische Ethikberatung oder eine ethische Falldiskussion. Nach einer
immer noch aktuellen Umfrage unter Ärztlichen Direktoren und Pflegedirektoren
deutscher Universitätskliniken stellen Therapiebegrenzung und -abbruch, Aufklärung und Einwilligung sowie insbesondere Konflikte zwischen Fürsorgepflicht und
Patientenselbstbestimmung die wichtigsten ethischen Herausforderungen im klinischen Alltag dar (4).
Die häufigsten ethischen Herausforderungen im klinischen Alltag:
•
Entscheidung zum Abbruch oder Begrenzung einer Therapie
•
Aufklärung und Einwilligung
•
Konflikt zwischen Fürsorgepflicht und Patientenselbstbestimmung
Zuerst einmal nicht schaden, dann aber Fürsorge und Selbstbestimmung gewichten
153
In Konflikt kommen die beiden Prinzipien Fürsorge und Selbstbestimmung, wenn
ihre Befolgung unterschiedliche Handlungsweisen nahelegen. Hier sind im Wesentlichen zwei unterschiedliche Konstellationen denkbar: Der Patient lehnt eine nützliche Therapie ab, die ihm der Arzt nahelegt, oder der Patient wünscht eine Therapie, von der sich der behandelnde Arzt keinen Nutzen verspricht oder von der er
sogar befürchtet, dass sie schaden könnte.
Eine Differenz auf der Bewertungsebene bedeutet, dass Ärzte und Patienten
die medizinischen Informationen z. B. bezüglich des Nutzens oder der Belastung
einer Behandlung oder der Bedeutung eines zu erreichenden Therapieziels unterschiedlich gewichten. Es ist wichtig, solche Bewertungsdifferenzen von Meinungsverschiedenheiten abzugrenzen, die nicht auf einer unterschiedlichen Bewertung
bei gleicher Informationslage beruhen, sondern darauf zurückzuführen sind, dass
der Patient von einer anderen Situation ausgeht, weil er wichtige Informationen
noch nicht bekommen hat, er sie nicht verstanden hat oder zum Zeitpunkt der
Beratung nicht wahrhaben möchte. Bei den Beispielen wird daher Wert gelegt auf
die „Ursachenforschung“ für die unterschiedlichen Bewertungen.
9.3
Der „starke Therapiewunsch“
Fall 1: 67-jähriger Patient mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in fortgeschrittenem Stadium mit Lebermetastasen in beiden Leberlappen (diffus hepatisch metastasiertes
Pankreaskarzinom Stadium IV): Aktuell besteht der Nachweis der Größenzunahme der Tumorabsiedlungen in der Bildgebung und ein aussagekräftiger Anstieg des
Tumormarkers CA 19-9, also ein eindeutiger Progress der Erkrankung. Der Patient
hatte als tumorspezifische Therapie primär eine Kombinationschemotherapie mit
FOLFIRINOX (5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan) über drei Monate erhalten. Darunter kam es zu erheblichen Nebenwirkungen (Schweregrad 4 nach CTC (Common
Toxicity Criteria nach NCI (National Cancer Institute))5 mit einer lebensbedrohlichen Infektion wegen therapiebedingt geschwächtem Immunsystem (Sepsis in
Neutropenie). Deshalb erfolgte zuletzt der Wechsel der tumorspezifischen Therapie auf die Kombinationschemotherapie Gemcitabine und nab-Paclitaxel bis zur
jetzigen Kontrolle. Der Patient wird beschrieben als „sehr motiviert, mit ausgeprägtem Therapiewunsch“.
In dieser Situation stellt sich die Frage, was man dem Patienten „mit ausgeprägtem
Therapiewunsch“ noch anbieten kann und darf, ohne ihm zu schaden. Vor allem
aber gilt es herauszufinden, welche Gründe und Vorstellungen hinter dem Therapiewunsch stehen. Wie sieht der Patient seine Erkrankungssituation? Weiß er um
seine Prognose und hat er verstanden, dass er bereits alle wirksamen Substanzen
erhalten hat? Warum hat er einen ausgeprägten Therapiewunsch?
Zwei Drittel der Patienten mit infauster Prognose wünschen in der letzten Lebensphase eine palliative Behandlung, die auf Symptomkontrolle ausgerichtet ist.
Ein Drittel wünscht jedoch, wie der Patient hier, mittels Maximaltherapie Lebens-
154
Eva C. Winkler, Bernd Oliver Maier
zeit zu gewinnen (6). Die erste Frage, die geklärt werden muss, geht an den Arzt:
Falls es der gut informierte Wunsch des Patienten ist, primär Lebenszeit zu gewinnen, ist das ein erreichbares Therapieziel? Der Arzt geht davon aus, dass es sehr
unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen ist, dass der Patient durch die Umstellung auf eine Therapie mit Gemcitabine/Erlotinib – einer Chemotherapie mit
einer neuen Substanz und einer, die der Patient bereits erhalten hat – etwas länger
lebt, als wenn er eine rein symptomatische Therapie erhält. Der Patient war primär
progredient auf das nebenwirkungsreiche Folfirinox-Protokoll und die besser verträgliche Therapie mit Gemcitabine/nab-Paclitaxel, sodass nicht zu erwarten ist,
dass die Tumorerkrankung chemotherapiesensibel ist und durch den Einsatz einer
weiteren Substanz wesentlich am Fortschreiten gehindert wird. Der Arzt argumentiert zudem, dass die Nebenwirkungen der nochmalig umgestellten Therapie mit
Gemcitabine/Erlotinib gegenüber dem wahrscheinlich marginalen Nutzen beträchtlich sein können, da der Patient bei mangelnder Knochenmarkreserve auf die
initiale Kombinationstherapie mit einem deutlichen Leukozytenabfall reagiert hat.
Das birgt die Gefahr, dass die gewonnene Zeit mit der Behandlung von Therapienebenwirkungen, wie z. B. einer erneuten Infektion, vertan wird. Das Therapieziel ist also fraglich erreichbar und wahrscheinlich unter einem ungünstigen Nutzen/Belastungsverhältnis.
Hier stehen daher die Verpflichtungen des Arztes, seinen Patienten vor Schaden zu bewahren und seinen Willen zu achten, in Konflikt. In solchen Fällen ist es
besonders wichtig, herauszufinden, worauf der Wunsch des Patienten nach einer
Therapie mit ungünstigem Nutzen-Risiko-Verhältnis beruht. Hier sind im Wesentlichen zwei Konstellationen zu unterscheiden: Wünscht der Patient eine weitere
Chemotherapie, weil er seine Situation nicht realistisch einschätzt oder hat er verstanden, dass es allenfalls um einen geringen Zeitgewinn mit möglicherweise erheblicher Belastung geht? Laut Studienlage weiß weniger als die Hälfte der Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium, dass ihre Behandlung keine kurative Intention mehr hat (7). In einer Studie mit Patienten mit Lungenkarzinomen konnte
gezeigt werden, dass eine unrealistische Erwartung an die Therapieeffekte mit einer
aggressiveren Behandlung einhergeht und dass die intensiver behandelten Patienten nicht notwendig länger leben (8, 9). Gründe für die unrealistische Erwartung
der Patienten sind die mangelnde prognostische Aufklärung von Ärzteseite, aber
auch Verdrängungsmechanismen im Umgang mit der schweren Krankheit. Diese
sind durchaus nachvollziehbar und sollen nicht eine Zwangsaufklärung des Patienten nahelegen. Jedoch bestehen für den Fall, dass ein Patient entgegen der ärztlichen Empfehlung eine Therapie mit ungünstigem Nutzen-Belastungsverhältnis
einfordert, hohe Anforderungen für eine realistische Einschätzung der Situation,
da hier das Prinzip des Respekts vor der autonomen Entscheidung des Patienten
stark gemacht wird. Diese beinhaltet aber notwendigerweise eine informierte Entscheidung. Hingegen kann ein Patient, der qua Verdrängung von seinem Recht auf
Nichtwissen Gebrauch macht, nicht in eine solche Therapieentscheidung einbezogen werden, weil diese notwendigerweise einen Wirklichkeitsbezug voraussetzt.
Zuerst einmal nicht schaden, dann aber Fürsorge und Selbstbestimmung gewichten
155
Die Überlegung, ob eine geringe Chance auf einen Gewinn an Lebenszeit einen
Therapieversuch mit der Chemotherapie rechtfertigt oder ob die dann gewonnene
Lebenszeit durch eine nebenwirkungsbedingte Verschlechterung des Allgemeinbefindens als erstrebenswert angesehen wird, beinhaltet eine Wertentscheidung.
Die Studienlage zeigt, dass sich die Bewertung eines erträglichen NutzenBelastung-Verhältnisses im Krankheitsverlauf eines Menschen häufig ändert:
Schwerkranke Patienten sind im Vergleich zu gesunden Menschen viel eher bereit,
intensive Therapien auch mit geringer Aussicht auf einen Nutzen auf sich zu nehmen (10). Diese Perspektivenverschiebung zu berücksichtigen ist wichtig, wenn
Ärzte sich in die Lage ihrer Patienten versetzen. Wenn der Patient seine Situation
realistisch einschätzt, sollte der Arzt seine Bewertung von Nutzen und Belastung
und die Konsequenzen der verschiedenen Optionen im besten wie im schlechtesten Verlaufsfall mit dem Patienten besprechen. Wenn dieser sich dann nach gemeinsamer Überlegung in Abwägung der Vor- und Nachteile für eine Chemotherapie entscheidet, hat der Arzt gute Gründe, diesem Wunsch zu entsprechen.
9.4
Was heißt „Nihil nocere“?
Fall 2: 86-jährige Patientin mit Erstdiagnose eines aggressiven Lymphoms (diffus
großzelliges B-NHL Stadium IIIA): Klinisch auffällig geworden waren tastbare
Lymphknotenvergrößerungen am Hals, die zur stationären Einweisung mit der
Bitte um Abklärung führten. Die Patientin wird aufgrund einer seit ca. sechs Jahren
zu beobachtenden dementiellen Entwicklung durch ihren Sohn betreut. Spezifische Aussagen bzgl. ihrer Erwartungen an Therapie oder Therapiebegrenzung
lassen sich nicht erheben. Sie lebt in einem Pflegeheim. Relevante Komorbidität
besteht in Form einer substituierten Hypothyreose, einer medikamentös behandelten und darunter kompensierten Herzinsuffizienz und einer seit langem bekannten
depressiven Stimmungslage.
Bei dieser Patientin besteht rein mit Blick auf die gerade diagnostizierte Lymphomerkrankung kein Zweifel bezüglich des Nutzens einer tumorspezifischen Therapie. Mit sechs bis acht Zyklen einer Kombinationschemotherapie (CHOP14 und
Rituximab) leben nach zwei Jahren im Durchschnitt 80 % der Patienten geheilt
(11). Allerdings ist die Belastung durch die Therapie schon bei jüngeren Patienten
nicht unerheblich, da Phasen der geschwächten Immunabwehr und eine damit
verbundene Gefahr für schwere Infektionen zu erwarten sind. Bei älteren Patienten ist dieses Risiko aufgrund der bestehenden Komorbiditäten und altersphysiologischen Veränderungen zusätzlich gesteigert (12, 13). Soll der Arzt die Patientin in
kurativer Intention behandeln? Ist das in ihrem Sinne? Wie würde sie die Belastungen der Therapie empfinden und bei eingeschränkter kognitiver Funktion verarbeiten?
Hier steht mit Blick auf die Belastung durch die Therapie die Klärung des Patientenwunschs tatsächlich vor den Fürsorgeüberlegungen an erster Stelle. Da die
Eva C. Winkler, Bernd Oliver Maier
156
Patientin aufgrund ihrer Demenz und zusätzlich schweren Depression selbst nicht
mehr entscheidungsfähig ist, muss der Arzt zunächst mit dem betreuenden Sohn
besprechen, ob die Mutter sich dazu geäußert hat, ob sie in einer Situation, wie der,
in der sie sich jetzt befindet, eine Behandlung mit dem Ziel der Heilung oder Lebensverlängerung gewollt hätte. Wenn sie das nicht schriftlich, z. B. in einer Patientenverfügung, festgehalten hat, muss der mutmaßliche Wille aus Äußerungen
hierzu eruiert werden. Sollte auch ein mutmaßlicher Wille nicht rekonstruierbar
sein, dann gilt es, danach zu entscheiden, was allgemein als eine vernünftige Abwägung von wertvollen Zielen, Nutzen und Schaden gelten könnte.
In diese Abwägung sollte eingehen, ob die derzeitige Lebenssituation der Patientin eine ist, die man durch eine medizinische Behandlung erhalten möchte.
Wenn dies schon verneint wird, weil die Patientin unter ihrer dementiellen Erkrankung und Depression leidet, dann könnte man annehmen, dass sie einer Therapie
nicht zustimmen würde. Wenn sie jedoch aktuell nicht leidet, dann wäre prinzipiell
das Ziel gerechtfertigt, ihre sonst tödlich verlaufende Erkrankung zu behandeln. Es
stellt sich dann jedoch die Frage, wie sie die Nebenwirkungen und Veränderungen
erlebt, die die zweiwöchentliche Therapie mit sich bringt. Auch hier kann man
gemeinsam mit dem Sohn zu dem Ergebnis kommen, dass die zu erwartende Verschlechterung ihres Allgemeinzustandes unter Therapie, die wiederholten Hospitalisierungen und der damit einhergehende Verlust ihres gewohnten Umfelds den
Nutzen, den eine Lebensverlängerung bedeuten würde, aufwiegen. Hier wäre es
also tatsächlich das Prinzip der Schadensvermeidung, welches eine Entscheidung
gegen eine Therapie begründen würde.
9.5
Kein palliativer „Fatalismus“
Fall 3: 47-jähriger Patient mit kleinzelligem Lungenkarzinom rechts zentral im
Stadium IV: Die Erstdiagnose wurde acht Monate vor der jetzigen Konsultation
gestellt. Bekannt sind seit Diagnosestellung intrapulmonale Metastasen kontralateral, Lymphknotenfiliae mediastinal und eine hepatische Metastasierung. Daher
wurde eine palliative systemische Chemotherapie empfohlen. Metabolisch auffällig
war eine LDH 780 U/ml. Die initiale systemische Therapie mit Carboplatin/Etoposid über sechs Zyklen brachte eine schnell rückläufige LDH und bildgebend objektivierbares Ansprechen im Sinne einer guten partiellen Remission nach
RECIST. Daraufhin wurde eine prophylaktische Ganzhirnradiatio diskutiert, die
ambulant eingeleitet wurde. Wegen zunehmender Wesensveränderung unter Radiatio wurde der Patient stationär aufgenommen. Dabei zeigte sich eine (korrigierte)
Hyperkalzämie von 3.1 mmol/l. Im Ultraschall des Abdomen sah man einen neuerlichen Progress der Lebermetastasen. Der Patient ist Architekt, vor der Erkrankung selbständig berufstätig, verheiratet und hat zwei Kinder, die 15 und 17 Jahre
alt sind. Er lebt in einem eigenen Haus mit seiner Familie.
Zuerst einmal nicht schaden, dann aber Fürsorge und Selbstbestimmung gewichten
157
In Anbetracht des massiven Tumorprogresses und der zusätzlichen neuropsychologischen Verschlechterung unter Tumortherapie scheint es auch bei diesem Patienten naheliegend, gleich in die Diskussion einzusteigen, wie intensiv weiter Diagnostik betrieben werden soll und ob man sich nicht besser auf ein palliatives Konzept mit einem Fokus auf die Symptomkontrolle umstellen sollte. So wichtig es ist,
im Verlauf einer infausten Tumorerkrankung das Therapieziel (z. B. Lebenszeit
versus Lebensqualität primär) und die Rechtfertigbarkeit belastender Therapien
und Diagnostik zu überprüfen, so unverzichtbar ist es dennoch, differentialdiagnostisch mögliche andere Ursachen für die Verschlechterung des Allgemeinzustandes eines Patienten auszuschließen. Das bedeutet in diesem Fall, dass zunächst
die Hyperkalzämie ausgeglichen werden sollte und eine ossäre Metastasierung als
deren Ursache untersucht werden sollte. Die Wesensveränderung wäre dann reversibel. Anschließend ist die prognostisch ungünstige Situation mit dem dann neuropsychologisch wiederhergestellten Patienten zu erörtern. Dazu gehört tatsächlich
die Frage nach dem Therapieziel und den Möglichkeiten, Lebenszeit bei vertretbarer Lebensqualität zu gewinnen.
9.6
Das Spannungsfeld von Fürsorge und
Selbstbestimmung des Patienten
Fall 4: Eine 43-jährige Patientin mit aktuell ossär und hepatisch metastasiertem
Mammakarzinom stellt sich mit progredienter Tumorerkrankung auf Veranlassung
einer Freundin vor. Die Erstdiagnose war vor sechs Jahren. Die Patientin hat zwei
kleine Kinder und ist alleinerziehend. Sie berichtet, dass sie nur „alternative“ Therapien in Anspruch nimmt. Bislang ist nur eine antihormonelle Therapie für die
ersten zwei Jahre erfolgt, seitdem kam keine spezifische Tumortherapie zur Anwendung, obwohl anderslautende Empfehlungen an die Patientin herangetragen
wurden.
Die chemotherapeutische Behandlung ist in einer viszeral-metastasierten Erkrankungssituation, bei der die Notwendigkeit einer raschen Remission besteht, eine
von allen Fachgesellschaften empfohlener Therapiestandard, weil sie im Vergleich
zur alleinigen Hormontherapie deutlich besser geeignet ist, das Gesamtüberleben
zu verlängern. Wichtig ist es daher, in einem ersten Schritt herauszufinden, welche
Gründe hinter der bisherigen Ablehnung der Chemotherapie stehen und ob die
Patientin so aufgeklärt ist, dass sie die Vor- und Nachteile der beiden Möglichkeiten (Chemotherapie gegenüber Hormontherapie) und die Konsequenzen einschätzen kann. Nutzen und Risiken verständlich zu machen und so zu kommunizieren,
dass sie für Patienten als Entscheidungsgrundlage dienen können, ist dabei keine
triviale Aufgabe (14, 15). Es ist wichtig, die Befürchtungen und Erwartungen bezüglich der Chemotherapie zu erfragen. Häufig lassen sich so Ängste vor Nebenwirkungen nehmen oder ein Weg finden, damit umzugehen.
Eva C. Winkler, Bernd Oliver Maier
158
Nachdem die Patientin informiert ist und nach eingehender Aufklärung für sich
selbst entscheidet, dass sie die Nebenwirkungen der Chemotherapie schwerer gewichtet als den Gewinn an Lebenszeit, hätte der Arzt gute Gründe, dem Prinzip
des Respekts vor der Autonomie der Patientin zu folgen und ihre selbstbestimmte
Entscheidung zu respektieren. Denn das Therapieangebot, das aus seiner Sicht
zum Wohlergehen der Patientin beiträgt, bedarf immer der Zustimmung des Patienten, damit es umgesetzt werden kann.
Der Respekt vor der informierten und selbstbestimmten Entscheidung fällt in
unserem Beispiel auch deshalb schwer, weil die Patientin Verantwortung für zwei
kleine Kinder hat und noch nicht klar ist, ob sich beide Seiten über die Informationsbasis verständigen können. Schwierig wird es, wenn die Vorstellungen von
Krankheitsentstehung, daraus resultierenden Behandlungskonzepten oder wissensabsichernder Evidenz zwischen Patientin und Arzt weit auseinander liegen und
Patienten beispielsweise Therapien mit erwiesenermaßen hoher Aussicht auf Heilung zugunsten von Ansätzen ohne nachgewiesenen Nutzen ablehnen. Aber auch
hier greift das Prinzip der Selbstbestimmung. Der Patient kann auch Therapieangebote ablehnen, die ihm das Leben retten.
Gerade bei schweren oder chronischen Erkrankungen spielt die patienteneigene Erfahrung und Interpretation dessen, was ihm widerfährt, im Kontext seiner
Biographie eine wichtige, teilweise stabilisierende, handlungsleitende und handlungsrechtfertigende Rolle. Arthur Kleinmann, Medizinanthropologe und -ethiker,
hat zwischen „disease“ und „illness“ unterschieden, um die medizinische Krankheitstheorie von der subjektiven Erfahrung zu differenzieren und legt allen Klinikern Schlüsselfragen nahe, um nicht nur Heilung, sondern auch Fürsorge anzubieten (care as well as cure) (16).
Schlüsselfragen zur Anamnese der subjektiven Krankheitserklärung und
-erfahrung:
„Was ist Ihr Problem?“
„Was denken Sie, ist die Ursache?“
„Welche Auswirkungen hat es auf Ihren Körper?“
„Was fürchten Sie am meisten daran und an der Behandlung?“
Das heißt, auch hier beginnt die gemeinsame Entscheidungsfindung auf der kommunikativen und informationellen Ebene.
Zuerst einmal nicht schaden, dann aber Fürsorge und Selbstbestimmung gewichten
9.7
159
Zusammenfassung
Aus der Diskussion der verschiedenen Fälle lässt sich folgende erste Handreichung
zum Umgang mit Fragen im Spannungsfeld zwischen dem Fürsorge- und Autonomieprinzip ableiten. Zunächst sollte geklärt werden, worin die Meinungsverschiedenheit begründet ist: Gibt es Unterschiede im Informationsstand und Verständnis oder tatsächlich in der Bewertung der Therapieoptionen oder der vertretbaren Ziele? Die Konstellationen unterscheiden sich, je nachdem, ob ärztlicherseits
eine Therapie angeboten wird – hier spielt die Indikationsstellung eine wichtige
Rolle. Indikationen lassen sich immer nur mit Blick auf ein gemeinsam definiertes
Therapieziel (Kuration, Lebenszeitgewinn, Lebensqualitätsgewinn) stellen und
dabei nach dem Härtegrad der Empfehlung abstufen. Dabei fußt die Empfehlungsstärke auf einer möglichst präzisen Einschätzung des Onkologen bezüglich
der vorhersehbaren biologischen Dynamik der Krebserkrankung auf eine spezifische Therapieoption. Die Empfehlungsstärke kann dann entsprechend ausgeprägt
sein von „dringend angeratener Therapie“ über „zu rechtfertigende Therapie“ bis
hin zu „kontraindizierter oder unzulässiger Therapie“. In den ersten beiden Fällen
sollte der Arzt eine Therapie anbieten und gemeinsam mit dem Patienten entscheiden, ob die Risiken für diesen im Verhältnis zum Nutzen mit Blick auf das Therapieziel vertretbar erscheinen. Dabei hat der Patient natürlich das Recht, die Therapieangebote zu prüfen und selbstbestimmt zu entscheiden, ob er das Angebot
annimmt. Eine mit Blick auf das Therapieziel kontraindizierte Behandlung darf der
Arzt nicht anbieten. Hier ändert sich der Kommunikationsfokus: Es wird zur Aufgabe des Arztes, zu vermitteln, warum keine Therapie zum Einsatz kommen sollte.
9.8
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10.
Spezielle Supportivtherapie
Dr. med. Sabine Mousset, PD Dr. med. habil. Christoph Kahl
Agaplesion Markus Krankenhaus, 60431 Frankfurt am Main
Klinikum Magdeburg, 39130 Magdeburg
10.1
Einleitung
„Supportive Therapie umfasst alle unterstützenden Maßnahmen zur Vermeidung
oder Behandlung von Nebenwirkungen der Tumorerkrankung oder -therapie.
Diese können sich auf das Management von physischen, psychischen Symptomen
oder auf Nebenwirkungen über den gesamten Behandlungsprozess und Krankheitsverlauf beziehen, beginnend von der Diagnose über die Tumortherapie bis hin
zur Nachsorge.“ [www.s3supportiv.de]. Gerade im Kontext frühzeitiger palliativmedizinischer Mitbehandlung von Krebspatienten (d. h. auch unter onkologischen
Tumortherapiebedingungen), besteht eine relevante inhaltliche und zeitliche Überschneidung palliativmedizinischer und supportivtherapeutischer Behandlungsansätze. Oftmals sind Hausärzte und Mitarbeitende in der spezialisierten Palliativversorgung diejenigen, die z. B. in der häuslichen Umgebung als erste wahrnehmen,
dass sich bei einem Patienten unter Tumortherapie eine interventionsbedürftige
tumortherapieassoziierte Nebenwirkung oder gar eine potentiell letale Komplikation abzeichnet. Daher sind Grundkenntnisse der Supportivtherapie und des onkologischen Komplikationsmanagements – neben einem raschen, akutmedizinischen
Handeln und einer engstmöglichen Kommunikation mit dem behandelnden Onkologen – auch für die Palliativmedizin unabdinglich.
Im Folgenden wird eine Auswahl an Situationen, die vor allem aus der Perspektive
einer aktuellen Tumortherapie besonders relevant sind, dargestellt.
Sabine Mousset, Christoph Kahl
164
10.2
Therapie von Infektionen
Eine der schwerwiegenden Nebenwirkungen von Chemotherapie besteht in der
Knochenmarktoxizität, welche eine Myelosuppression, d. h. einen Abfall aller drei
Reihen der Blutbildung, bedingen kann. Durch den Abfall der weißen Blutkörperchen, insbesondere der neutrophilen Granulozyten, haben hämato-onkologische
Patienten ein erhöhtes Risiko für Fieber, Infektionen, Sepsis und somit für eine
tumortherapieassoziierte Sterblichkeit. Hierdurch ergeben sich einige Besonderheiten im Management von Infektionen, welche im Folgenden aufgeführt werden.
Wird bei einem Patienten unter tumorspezifischer Therapie eine bestimmte Infektion nachgewiesen (z. B. Pneumonie, Clostridien-assoziierte Kolitis, Herpes zoster), so wird diese dokumentierte Infektion gemäß den allgemeinen Empfehlungen
für nicht-onkologische Patienten behandelt.
10.2.1
Neutropenes Fieber
Als „neutropenes Fieber“ bezeichnet man Fieber (Temp. ≥ 38.3 °C) ohne klinischen Infektfokus bei Patienten mit Werten für die neutrophilen Granulozyten
von < 500/µl. Das neutropene Fieber gilt bei hämato-onkologischen Patienten im
kurativen Setting als Notfall und bedarf einer raschen Therapie mit Antibiotika;
eine verzögerte Gabe von Antibiotika ist mit einen erhöhten Risiko des Versterbens an der Infektion verbunden. Nach einer ersten diagnostischen Abklärung
(Laborwerte, Blut- und Urinkultur, evtl. Röntgen-Thorax) muss entschieden werden, ob der Patient ambulant oder stationär behandelt werden sollte. Dies geschieht anhand von Risiko-Scores, hier hat sich der Score der MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) (1) bewährt. Wichtige klinische
Kriterien sind die zu erwartende Länge der Neutropenie (in Kenntnis der vorangegangenen Chemotherapie), die Schwere der aktuellen Infektion (z. B. SepsisZeichen) und Begleiterkrankungen (z. B. COPD).
Nach der Risikoeinschätzung richtet sich auch die Entscheidung für ein Antibiotikaregime (orale versus intravenöse Therapie). In der Abbildung 1 findet sich
ein Beispiel für einen Algorithmus, wie er an einer deutschen Universitätsklinik
erarbeitet wurde. Erfüllt der Patient die Kriterien für eine stationäre Aufnahme, so
muss unmittelbar eine intravenöse Therapie mit einem Breitbandantibiotikum
(z. B. Imipenem oder Piperacillin/Tazobactam) begonnen werden.
Besteht eine Konstellation mit einer zu erwartenden Neutropenie von mehr als
sieben Tagen und entfiebert der Patient nach 72–96 Stunden unter einem Breitbandantibiotikum nicht, so wird gemäß deutschen und internationalen Leitlinien
eine Behandlung mit einem schimmelpilzwirksamen Antimykotikum (z. B. Caspofungin, Voriconazol oder liposomales Amphotericin B) empfohlen (1). Man
spricht in diesem Fall von einer empirischen Therapie von Pilzinfektionen, da bei
diesem Patientenkollektiv (zumeist Patienten mit akuten Leukämien oder nach
allogener Stammzelltransplantation) Schimmelpilzinfektionen eine häufige Ursache
Spezielle Supportivtherapie
165
von anhaltendem Fieber sind. Eine erneute diagnostische Abklärung mittels Computertomographie der Lunge ist in diesen Fällen notwendig, um nachträglich aufgetretene Infiltrate auszuschließen.
Auch wenn der Patient rasch entfiebert, sollte die antibiotische Therapie mindestens bis zum Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf > 500/µl (hämatopoetische Regeneration) und bis 48 Stunden nach Ende des Fieber fortgeführt werden.
Bei einer anhaltenden Neutropenie wird die antibiotische Therapie bis sieben Tage
nach der Entfieberung fortgeführt.
Neutropenes Fieber = Hämatologischer Notfall:
• Klinische Untersuchung + Anamnese
• BB, CRP, Kreatinin, Blutkultur, Urin-Stix
• Rö Thorax (nur bei resp. Symptomen)
Niedrig-Risiko:
Erwartete Neutropenie
≤ 7 Tage
Ambulante Therapie,
wenn
 keine Antibiotikaprophylaxe innerhalb der
letzten sieben Tage
 und gute orale Resorption
 und schnelle Erreichbarkeit/ häusliche Versorgung gesichert
 und keine Kolonisation
mit Problemkeimen
Stationäre
Aufnahme, wenn
• nachgewiesene Infektion (z. B.
Pneumonie)
• oder Komorbiditäten (z. B. COPD)
• oder Kreislaufinstabil
Antibiotika + Diagnostik
siehe LL
„Hochrisiko-Patienten“
Ciprofloxacin (2 x 500 mg/d) +
Amoxicillin/Clav. (2 x 1g/d) p.o.
(alternativ: Levofloxacin
1 x 500 mg/d)
 Wiedervorstellung nach
spät. 48 h
Abbildung 1: Algorithmus zur Risiko-Stratifikation bei neutropenem Fieber
Hoch-Risiko:
Erwartete Neutropenie
> 7 Tage
Stationäre
Aufnahme!
Antibiotika +
Diagnostik siehe LL
„Hochrisiko-Patienten“
Sabine Mousset, Christoph Kahl
166
10.2.2
Schimmelpilzinfektionen
Bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und einer anhaltenden Neutropenie von mehr als sieben Tagen steigt das Risiko, dass es zu einer Schimmelpilzinfektion kommt. Diese betrifft zumeist die Lunge oder die Nasennebenhöhlen und
wird in der Regel durch Aspergillus Spezies bedingt. Um diese Infektionen zu diagnostizieren, bedarf es einer Bildgebung der Pilzinfiltrate mittels Computertomographie sowie einem histologischen oder kulturellen Nachweis aus einer Biopsie.
Da eine Biopsie nicht immer leicht zu gewinnen ist und je nach klinischem Kontext dem Patient evtl. nicht zuzumuten ist, wurden neuere Verfahren (AntigenNachweis, PCR) entwickelt, welche den Nachweis von Schimmelpilz-Antigenen
bzw. -DNA im Blut führen können (2).
Die Therapie einer Schimmelpilzinfektion mit einem Antimykotikum (z. B.
Voriconazol i.v., liposomales Amphotericin B i.v.) wird meist intravenös begonnen, kann im weiteren Verlauf aber oralisiert (Voriconazol p.o., Posaconazol p.o.)
werden. Die Dauer der Therapie sollte mindestens sechs Wochen betragen (3).
Besteht z. B. im palliativen Setting einer akuten Leukämie oder eines MDS eine
irreversible Neutropenie, so können Pilzinfektionen trotz adäquater Therapie unheilbar sein. Hier muss abgewogen werden, ob eine Fortsetzung der antimykotischen Therapie zur Symptomkontrolle sinnvoll ist oder ob diese in Anbetracht des
Gesamtkontextes abgesetzt werden kann.
10.2.3
Infektionen mit Hefepilzen
Bei hämato-onkologischen Patienten kommen ebenso oberflächliche Hefepilzinfektionen (z. B. oraler Soor) und invasive Infektionen (z. B. Candida-Sepsis) vor.
Oberflächliche Infektionen können lokal mit Amphotericin B Mundspüllösung
behandelt werden. Bei immunsupprimierten Patienten empfiehlt sich jedoch eine
kurze systemische Therapie mit niedrig dosiertem Fluconazol (100 mg/d für sieben bis zehn Tage).
Invasive Infektionen mit Candida Spezies bedürfen einer differenzierten Diagnostik (Entnahme von Blutkulturen, Augenhintergrundspiegelung zum Ausschluss
einer Endophtalmitis; Sonographie Abdomen zum Ausschluss eines Leber- und
Milzbefalls) und eine längerdauernde Therapie von mindestens zwei bis sechs Wochen. Falls eine Erregergewinnung gelingt, sollte sich die antimykotische Therapie
nach der jeweiligen Resistenzbestimmung richten (3). Bei mit Fluconazol vorbehandelten oder neutropenen Patienten sollte bis zum Erhalt der Resistenzbestimmung mit einem Echinocandin (Caspofungin, Anidulafungin oder Micafungin)
behandelt werden.
Spezielle Supportivtherapie
10.3
Prophylaxe von Infektionen
10.3.1
Hygienemaßnahmen
167
Patienten mit Neutrophilen-Werten < 500/µl oder Leukozyten von < 1000/µl
sollten im Krankenhaus eine Umkehrisolierung (Händedesinfektion, Mundschutz,
Schutzkittel für die Besucher/Behandler) erhalten. Bei einer anhaltenden Neutropenie im palliativen Setting kann von diesen Maßnahmen nach Aufklärung des
Patienten Abstand genommen werden. Auch im häuslichen Umfeld werden diese
Maßnahmen nicht empfohlen.
Eine wichtige Bedeutung zur Vermeidung der Übertragung von Krankheitserregern kommt der Händedesinfektion zu. Hierüber sollten auch die Angehörigen
aufgeklärt werden.
Für die Ernährung in der Phase der Neutropenie gelten ebenfalls besondere
Empfehlungen, hierzu gibt die Leitlinie des Robert Koch-Instituts detaillierte Hinweise (4). Zusammengefasst sollten neutropene und immunsupprimierte Patienten
darauf achten, kein rohes Fleisch oder rohen Fisch, keine rohen Eier, keine Rohmilchprodukte und keine offenen Salate zu sich zu nehmen, um nahrungsmittelassoziierte Erkrankungen zu vermeiden.
10.3.2
Medikamentöse Prophylaxe
Eine systemische antibiotische Prophylaxe während der Chemotherapie kann die
Rate von febrilen Episoden und Infektionen reduzieren, hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Sterblichkeit (Mortalität). Um Antibiotika-Resistenzen zu
vermeiden, sollte eine antibiotische Prophylaxe nur bei Patienten mit hohem Infektionsrisiko durchgeführt werden (zu erwartende Neutropenie mehr als sieben Tage
oder schwere Begleiterkrankungen) (5). Als Subtanzen kommen hier bevorzugt
Chinolone zum Einsatz, z. B. Levofloxacin 500 mg/d oder Ciprofloxacin 2 x 500
mg/d.
Bei Patienten z. B. unter einer Lymphomtherapie sowie nach allogener oder autologer Stammzelltransplantation besteht zusätzlich zu den Phasen der Neutropenie
häufig eine Lymphopenie. Ab einem Wert der CD4-Lymphozyten (Helferzellen)
von < 200/µl haben diese Patienten ein erhöhtes Risiko für schwere Herpesinfektionen und -reaktivierungen sowie für eine Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii. Um diesen Infektionen vorzubeugen, erhalten lymphopene Patienten eine antivirale Prophylaxe (in der Regel mit Aciclovir, z. B. zwei bis drei Mal 400 mg/d)
und eine Pneumocystis-Prophylaxe mit Cotrimoxazol/Trimethoprim (z.B. Cotrim
forte drei Mal pro Woche) (5,6).
Sabine Mousset, Christoph Kahl
168
10.3.3
Gabe von Myeloischen Wachstumsfaktoren zur Prophylaxe von
Neutropenem Fieber
Die Indikation zur Gabe von myeloischen Wachstumsfaktoren (Granulozytencolony stimulating factor, G-CSF) richtet sich nach dem zu erwartenden Risiko für
eine febrile Neutropenie (7). Je nach Chemotherapie-Regime und Grunderkrankung sind Richtwerte für das Risiko einer febrilen Neutropenie bekannt. Ab einem
Risiko von mehr als 20 % wird der Einsatz von Granulozyten-stimulierenden
Wachstumsfaktoren prophylaktisch empfohlen (7). Dies trifft z. B. für Chemotherapien zur Behandlung von Lymphomen, akuter lymphatischer Leukämie und
bestimmten Chemotherapien zur Behandlung des Mammakarzinoms zu. An Präparaten stehen Filgrastim, Lenograstim, pegyliertes Filgrastim und Biosimilars
(z. B. XM02) zu Verfügung, welche alle subkutan verabreicht werden.
Häufige Nebenwirkungen der Granulozyten-stimulierenden Wachstumsfaktoren sind Knochenschmerzen und grippeähnliche Symptome bis hin zu Fieber.
Hierüber sollten die Patienten im Vorhinein aufgeklärt werden.
10.3.4
Impfungen bei Krebspatienten
Bei hämato-onkologischen Patienten sollte gemäß den Empfehlungen der STIKO
an eine jährliche Impfung gegen Influenza und an eine Impfung gegen Pneumokokken (bevorzugt mit dem konjugierten Impfstoff PVC-13) gedacht werden. Der
günstigste Zeitpunkt für eine Impfung liegt vor dem Beginn der Chemotherapie,
da hier noch eine optimale Impfantwort zu erwarten ist. Ist dies nicht möglich,
kann auch während der Chemotherapie geimpft werden, da ein partieller Impfschutz einen milderen Verlauf z. B. der saisonalen Influenza bedingen kann und
keine ernsthaften Nebenwirkungen zu erwarten sind. Das Personal in medizinischen Einrichtungen sowie die Angehörigen von immunsupprimierten Patienten
sollten ebenfalls jährlich gegen Influenza geimpft werden, um so einen „Schutzwall“ gegen Ansteckung um den Patienten zu bilden.
10.4
Antiemese
10.4.1
Allgemeines
Übelkeit und Erbrechen sind zwei Symptome, die häufig im Verlauf einer unheilbaren Erkrankung auftreten. Grundsätzlich kann man aufgrund der Ätiologie folgende Unterscheidungen treffen:
- Störungen im Bereich des gesamten Verdauungstrakts: vom Pharynx
bis zum Rektum, einschließlich Leber, Pankreas und Gallenwegen, wie
Entzündungen, mechanische Hindernisse oder toxische Reizungen
Spezielle Supportivtherapie
169
-
Zentrales Erbrechen: Reizung des Brechzentrums in der dorsolateralen
Formatio reticularis bzw. der Chemorezeptor-Triggerzone (CTZ) in der
Area postrema des IV. Ventrikels durch Zytostatika (oder Morphin)
-
Psychogenes Erbrechen: Konditionierung von Brechzentrum und CTZ
→ antizipatorisches Erbrechen
Differentialdiagnostisch sind die Ursachen von Übelkeit und Erbrechen sowohl im
Magen-Darm-Trakt (Mukositis, Soorbefall, Ulcera, Tumor, Opioide), auf ZNSEbene (erhöhter Hirndruck, Meningeosis), psychogen (Stress, Angst) als auch metabolisch medikamentös zu suchen. Gerade die medikamentöse Ursache von
Übelkeit und Erbrechen sollte bei onkologischen Patienten immer in Betracht
gezogen werden, da hier neben dem in der Palliativmedizin verbreiteten Einsatz
von Antikonvulsiva oder Opioiden auch die spezifische antitumoröse Therapie mit
Zytostatika als Ursache in Betracht kommt.
Bei der Therapie mit Zytostatika nimmt man je nach dem zeitlichen Auftreten
der Übelkeit folgende Unterscheidungen vor:
Antizipatorisches Erbrechen: Emesis als konditionierte Erfahrung früherer
Therapien. Einsetzen vor Therapiebeginn, spricht auf Antiemetika nur bedingt an,
in der Regel durch Psychopharmaka zu beeinflussen, selten ganz zu beherrschen.
Deshalb schon bei der ersten Chemotherapie optimale Antiemese, um Patienten
vor „schlechten Erfahrungen“ zu bewahren!
Akutes Erbrechen: Abhängig von der emetogenen Potenz des Zytostatikums
sowie von der Dosis und Konstitution des Patienten. Frauen neigen häufiger zu
Erbrechen als Männer, junge Patienten mehr als ältere, und nach langjährigem
höherem Alkoholkonsum kann der Brechreiz fast vollständig fehlen. Setzt innerhalb 24 Stunden nach Applikation ein und hält in der Regel nicht länger als 48
Stunden an.
Verzögertes Erbrechen: Häufig nach Cisplatin, setzt nach über 24 Stunden
ein und hält mehrere Tage an. Entsprechend der Wahrscheinlichkeit und Häufigkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen werden Zytostatika entsprechend
ihrer emetogenen Potenz eingeteilt (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Emetogene Potenz der wichtigsten Zytostatika, Antikörper und molekularen Inhibitoren
Sehr schwache
Emetogenität
(< 10 %)
Bevacizumab, Bleomycin, Busulfan, Chlorambucil, Chlorodeoxyadenosin, Cladribin, Erlotinib, Fludarabin, Gefitinib, Hydroxyurea,
Lenalidomid, Melphalan, Mercaptopurin, MTX (< 100 mg/m²), Pentostatin, Rituximab, Sorafenib, Thioguanin, Vincristin, Vinblastin,
Vinorelbin i.v.
Schwache
Emetogenität
Asparaginase, Bendamustin, Bortezomib, Capecitabin, Catumaxomab,
Cetuximab, Cytarabin (< 1 g/m2), Decitabin, liposomales Doxorubi-
Sabine Mousset, Christoph Kahl
170
(10–30 %)
cin, Etoposid, 5-Fluorouracil, Gemcitabin, Lenalidomid, Mitomycin,
Mitoxantron, MTX (> 100 mg/m²), Panitumumab, Pemetrexed,
Sunitinib, Taxane, Temsirolimus, Thalidomid, Topotecan
Mittlere
Emetogenität
(30–90 %)
Anthrazykline (Mono-Tx), Alemtuzumab, Azacytidin, Carboplatin,
Clofarabin, Cyclophosphamid (< 1500 mg/m²), Cytarabin (> 1 g/m²),
Ifosfamid, Imatinib, Irinotecan, Oxaliplatin, Temozolomid, Trabectedin, Treosulfan, Vinorelbin p.o.
Hohe
Emetogenität
(> 90 %)
Anthrazykline (in Kombination mit anderen Zytostatika, z. B. AC,
FEC, TAC, VAIA), Cisplatin, Carmustin (BCNU), Cyclophosphamid
(> 1500 mg/m²), Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Pentostatin,
Procarbazin, Streptozotocin, jede HD-Tx
10.4.2
Diagnostik
Da Übelkeit und Erbrechen Symptome sind, die die Lebensqualität erheblich beeinflussen und verschlechtern, sollte immer versucht werden, mit einer adäquaten
Diagnostik die Ursache abzuklären. Hierbei spielt die Anamneseerhebung eine
zentrale Rolle (insbesondere die Frage nach einer stattgehabten Zytostatikatherapie, s. o.). Die Frage nach der Häufigkeit, der auslösenden Ursache und einer möglichen Assoziation zur Einnahme von Medikamenten ist ebenso wichtig wie die
Frage nach dem Geruch, dem Aussehen und der Farbe von Erbrochenem. Die
körperliche Untersuchung sollte die Inspektion des Mund- und Rachenraumes
zum Ausschluss einer Mukositis bzw. eines Soorbefalls ebenso umfassen wie die
Untersuchung des Abdomens zum Ausschluss von Aszites, Stuhlverhaltes, Tumors, Vergrößerung der Leber. Unterstützend kann hierbei als bildgebende Maßnahme eine Ultraschalluntersuchung des Bauchraumes vorgenommen werden. Als
weitere apparative Untersuchung macht sich manchmal bei gastroösophagealem
Reflux, Gastritis oder Magenatonie eine Gastroskopie erforderlich. Zum Ausschluss von metabolischen Ursachen oder Medikamentenintoxikationen sollte eine
Laboruntersuchung mit den entsprechenden Parametern erfolgen.
10.4.3
Therapie
Grundsätzliche sollten reversible Ursachen wie z. B. Schmerzen, Obstipation oder
Hirndruck behandelt werden. Des Weiteren sollte eine gründliche Medikamentenanamnese durchgeführt werden und Medikamente, die nicht unbedingt notwendig sind und potentiell emetogen sind, weggelassen werden. Sollte beides nicht
den gewünschten Erfolg bringen, ist eine reine Symptomkontrolle indiziert. Dabei
ist es wichtig zu betonen, dass häufig eine Beeinflussung der Frequenz des Erbrechens ausreichend ist. Die meisten Patienten tolerieren es sehr gut ein bis zweimal
am Tag zu erbrechen. Es können verschiedene Wirkgruppe der Antiemetika unterteilt werden. Grundsätzlich wirken die Antiemetika über eine Blockade verschiede-
Spezielle Supportivtherapie
171
ner Neurotransmitter. Die Rezeptoren dieser Neurotransmitter sind sowohl im
Gastrointestinaltrakt als auch im vierten Ventrikel im Hirnstamm lokalisiert. Die
Wahl des Emetikums ist abhängig von der Ursache des Erbrechens. Eine Übersicht über die unterschiedlichen Substanzgruppen mit den entsprechenden Dosierungen und Applikationsintervallen ist in folgender Tabelle aufgeführt.
Tabelle 2: Antiemetika entsprechend der verschiedenen Substanzgruppen und
Dosierungen
Substanzgruppe
Wirkstoff
Dosis (mg)
Intervall (h)
Antihistaminika
Dimenhydrinat
100–200
8
Neuroleptika
Haloperidol
Levomepromazin
0,3–0,5
3
8–12
8
Anticholinergika
Scopolamin
0,2–0,4 s.c.
8
Prokinetika
Metoclopramid
10
4–5
5-HT3-Antagonisten
Ondansetron
4–8
8–12
Glycokorticoide
Dexamethason
4–8
8–24
Cannabinoide
Drobabinol
2,5–5
6–8
Benzodiazipine
Lorazepam
0,5–2
8–12
Die Applikation des Antiemetikums sollte nach einem festen Zeitschema erfolgen.
Eine kurzfristige Kontrolle der Wirksamkeit muss erfolgen, damit bei Nichtwirksamkeit entweder die Dosis angepasst oder ein Medikament mit einer anderen
Rezeptoraffinität eingesetzt werden kann. Oft werden zwei Medikamente mit unterschiedlicher Rezeptoraffinität benötigt. Grundsätzlich ist als Applikationsweg
immer die enterale Aufnahme zu wählen. Bei rezidivierendem Erbrechen sollte auf
einen parenteralen oder rektalen Weg ausgewichen werden.
Des Weiteren sollte neben der medikamentösen Therapie auf nichtmedikamentöse Maßnahmen geachtet werden. Hierbei spielen vor allem die Umgebung
(Gerüche) und die Art und Weise der Zubereitung von Mahlzeiten eine große
Rolle.
Wichtig ist auch die Prophylaxe und Therapie des Zytostatika-indizierten Erbrechens. Ziel der Therapie ist der Zustand ohne Übelkeit während der Chemotherapie, welcher mit einer konsequenten Therapie bei ca. 60–80 % aller Patienten
zu erreichen ist. Die antiemetische Therapie richtet sich nach der emetogenen
Potenz der verwendeten Zytostatika (s. o.) und der subjektiven Empfindlichkeit
des Patienten. Jeder Patient mit Nausea/Erbrechen wird beim nächsten Zyklus mit
der Therapie der höheren Gruppe behandelt (siehe Tabelle 3). Bei den sehr
schwach emetogenen Zytostatika ist in der Regel keine Therapie notwendig.
Sabine Mousset, Christoph Kahl
172
Tabelle 3: Antiemetische Prophylaxe entsprechend des emetogenen Risikos der
Zytostatika
Risikogruppe Emesisrisiko Akutes Erbrechen
Verzögertes Erbrechen
Minimal
< 10 %
keine präventiven Maßnahmen
keine präventiven Maßnahmen
Niedrig
10–30 %
Dexamethason o. Dopaminantagonist
keine präventiven Maßnahmen
Moderat
30–90 %
Tag 1: 5-HT3-Antagonist +
Dexamethason
Tag 2 + 3: Dexamethason
o. 5-HT3-Antagonist, (evtl.
+ NK1-Antagonist)
Hoch
> 90 %
Tag 1: 5-HT3-Antagonist +
Dexamethason
+ NK1-Antagonist (i.v. oder
p.o.) ± Lorazepam
Tag 2 + 3: Dexamethason
(evtl. auch Tag 4)
+ NK1-Antagonist (p.o.)
(nicht nötig, wenn Tag 1
i.v.) ± Lorazepam
10.5
Anämie
10.5.1
Allgemeines
Eine Anämie ist definiert als ein Abfall des Hämoglobinwertes im Blut unter 12
g/dl bzw. 7,5 mmol/l und ist ein häufiges Begleitsymptom bei Patienten in einer
Terminalphase von chronischen Erkrankungen. Es kommen verschiedene Ursachen dafür in Frage: Eisenmangel bei chronischer Blutung, infektionsbedingte
Veränderungen, Hämolyse, Knochenmarkschädigung bei zytotoxischer Therapie
oder Metastasierung. Je nach Dynamik der Entwicklung können die Anämiesymptome variieren. Grundsätzlich kann man sagen, dass eine sich langsam entwickelnde Anämie aufgrund einer Adaptation wenige Symptome hervorruft. Im Gegensatz
dazu wird eine sich schnell entwickelnde Anämie, z. B. in Folge einer akuten Blutung, relativ schnell Symptome verursachen.
10.5.2
Symptome
Die Symptome sind Folge eines erhöhten Herzzeitvolumens und der Gewebehypoxie. Die Ausprägung der Symptome ist einerseits von der Schwere der Anämie,
andererseits von der Geschwindigkeit der Entstehung abhängig. Bei langsam entstandenen Anämieformen ist die Kreislaufsymptomatik weniger dramatisch. Das
klinische Bild der chronischen Anämie wird bestimmt durch Allgemeinsymptome
wie Müdigkeit, Tinnitus, Schwäche, Schwindel, Leistungsabfall, Herzklopfen, ra-
Spezielle Supportivtherapie
173
scher Pulsanstieg bei Belastung, Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen und
Kopfschmerzen. Die Blässe der Haut stellt kein zuverlässiges Kriterium dar, da
diese auch von der gefäßbedingten Durchblutung und der Pigmentierung abhängt.
Ein zuverlässigeres Anämiezeichen ist dagegen die Blässe der Konjunktiven, die
Beurteilung der Handinnenflächen und der Nagelphalangen. Bei rascher Ausbildung einer Anämie treten Symptome des Herzkreislaufsystems wie z. B. Kurzatmigkeit, Blutdruckabfall, Herzjagen in den Vordergrund.
10.5.3
Diagnostik
Entsprechend der zugrundeliegenden Ursache der Anämie ergeben sich unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten. Um diese auszuschöpfen, sollte eine differenzierte Diagnostik erfolgen, die sich allerdings nach dem Ausmaß der Symptome, der Invasivität und der therapeutischen Konsequenz richten muss. Ist aufgrund des klinischen Zustands eine weiterführende Diagnostik unzumutbar, sollte
man sich auf eine reine Beschwerdelinderung beschränken. Grundsätzlich muss
man differentialdiagnostisch folgende Ursachen einer Anämie bedenken: Blutungen (akut, chronisch), chronische Infektionen, Mangelernährung, Hämolyse, Knochenmarkkarzinose. Neben der ausführlichen Anamnese (Medikamente) sind als
initiale obligate Laboruntersuchungen das Blutbild, Erythrozytenindices und ein
Hämoccult-Test empfehlenswert. Als weiterführende Laboruntersuchungen sollten
je nach klinischer Verdachtsdiagnose ein Differentialblutbild, Retikulozyten, Ferritin, Vitamin B12, Folsäure, LDH, Haptoglobin, Bilirubin und ein Coombs-Test
durchgeführt werden. Die Indikationsstellung zur weiterführenden, insbesondere
apparativen Diagnostik, muss unter Würdigung der Gesamtsituation und der therapeutischen Konsequenz getroffen werden.
10.5.4
Therapie
Die Therapie einer Anämie richtet sich nach den Symptomen und nicht nach den
Laborwerten. Grundsätzlich gilt: Eine Anämie ohne Symptomatik, unabhängig
vom Ausmaß, stellt keine Therapieindikation dar. Ist in den Untersuchungen eine
grundsätzlich therapierbare Ursache ermittelt worden, kann die Möglichkeit der
Kausaltherapie erwogen werden. An erster Stelle stehen hier beispielsweise interventionelle Behandlungsverfahren zur Blutungsstillung, der Einsatz von Steroiden
bei hämolytischer Anämie oder eine antineoplastische Therapie bei Knochenmarkkarzinose. Neben einer Kausaltherapie besteht in Abhängigkeit der Symptomatik
die Substitution in Form von Bluttransfusionen bzw. die Stimulation der Erythropoese durch Zytokine (Erythropoetin) im Vordergrund. Gerade die Bluttransfusion hat einen Stellenwert bei der raschen Linderung von Anämiesymptomen, sollte
aber immer im Kontext der Gesamtsituation, sowohl der persönlichen als auch der
erkrankungsbedingten, gesehen werden. Auch die Option, auf eine spezifische
Anämietherapie zu verzichten, muss berücksichtigt werden.
174
10.6
Sabine Mousset, Christoph Kahl
Prophylaktische Transfusion von Thrombozyten
Bereits in den 1960er Jahren konnte bei Patienten mit akuter Leukämie gezeigt
werden, dass ein Wert der Thrombozyten (Blutplättchen) von unter 20.000/µl mit
einer erhöhten Blutungsgefahr einhergeht. So wurde bei hämato-okologischen
Patienten, welche unter einer Chemotherapie einen Abfall der Thrombozyten zu
verzeichnen haben, die prophylaktische Transfusion von Thrombozytenkonzentraten Standard (1).
In den letzten Jahren wurden neue Studien publiziert und unterschiedliche
Grenzwerte je nach Patientenkollektiv neu definiert. So wird bei Patienten mit
akuter Leukämie ein Grenzwert der Thrombozyten von 10.000/µl, ab welchem
prophylaktisch transfundiert wird, als sicher angesehen. Allerdings lassen sich auch
trotz prophylaktischer Thrombozytengaben schwere Blutungen bei Patienten mit
akuter Leukämie nicht vollständig vermeiden.
Bei klinisch stabilen Patienten mit chronischen Thrombozytopenien (z. B.
beim Myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder der Aplastischen Anämie) sollten
Thromboyztenkonzentrate erst bei Unterschreiten eines Thrombozytenwertes von
5.000/µl prophylaktisch gegeben werden.
Im palliativen Setting lässt sich im Rahmen der Therapiezieländerung und der
Vermeidung von häufigen Klinikbesuchen eine therapeutische Strategie vertreten.
Beim therapeutischen Ansatz werden, im Gegensatz zum prophylaktischen Ansatz,
Thrombozytenkonzentrate nur verabreicht, wenn geringgradige Blutungen (mehr
als nur Petechien) auftreten. Hierdurch lassen sich häufige Transfusionen vermeiden, da in der Regel schwerwiegende Blutungen bei Patienten mit chronischer
Thrombozytopenie nur dann auftreten, wenn weitere Risikofaktoren (z. B.
Schleimhautläsionen, Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern) hinzukommen. Hierüber sollten die Patienten informiert werden. Ein weiterer Aspekt ist
der, dass häufige Thrombozytentransfusionen zur Bildung von Antikörpern gegen
humane Leukozytenantigene (HLA) oder Plättchenantigene (HPA) führen können.
Diese Antikörper können die transfundierten Thrombozyten rasch abbauen und
somit Thrombozytentransfusionen wirkungslos werden lassen. Hier besteht im
Falle von Blutungen nur noch die Möglichkeit der Gabe von kompatiblen Thrombozytenkonzentraten von Einzelspendern, welche logistisch sehr aufwendig ist (8).
10.7
Medikamentöse Behandlung von Knochenmetastasen
Zur Behandlung von Knochenmetastasen stehen zwei Medikamentenklassen zur
Verfügung, welche die Osteoklasten hemmen und somit einen vermehrten Abbau
der Knochenmatrix unterbinden. Zum einen gibt es die Bisphosphonate, Analoge
des Pyrophosphates, welche direkt die Osteoklasten inhibieren. Zum anderen steht
seit wenigen Jahren der monoklonale Antikörper gegen den RANK-Liganden Denosumab zur Verfügung, welcher ebenfalls eine Inhibition der Osteoklasten-
Spezielle Supportivtherapie
175
Aktivität verursacht. Die am häufigsten eingesetzten Substanzen, ihre Dosierung
und ihre Zulassung können der Tabelle 4 entnommen werden.
Beide Substanzklassen werden bei Patienten mit Knochenmetastasen durch solide Tumoren mit dem Ziel eingesetzt, skelettbezogene Komplikationen zu vermeiden. Hierzu zählen pathologische Frakturen, die Notwendigkeit einer Bestrahlung der Knochenmetastasen, die Notwendigkeit einer operativen Therapie, die
Rückenmarkkompression sowie eine Hyperkalzämie (9).
Eine häufige Nebenwirkung beider Substanzklassen ist die Hypokalzämie, sodass begleitend zur Therapie eine ausreichende Supplementierung mit Vitamin D
und Calcium sichergestellt werden sollte. Des Weiteren besteht die Gefahr einer
Osteonekrose des Kieferknochens, insbesondere bei längerfristiger Anwendung
der Substanzen und vorhandenen Wundherden im Zahnbereich. Deshalb ist eine
ausführliche zahnärztliche Untersuchung und konsequente Sanierung des Gebisses
vor Beginn einer Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab unabdingbar.
Sowohl Bisphosphonate als auch der RANK-Ligand Inhibitor können eine
deutliche Reduktion der skelettbezogenen Ereignisse bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren und beim Multiplen Myelom erreichen. Eine
Verlängerung der Überlebenszeit konnte bisher nicht gezeigt werden. Jedoch findet sich unter beiden Substanzklassen eine deutliche Reduktion der Knochenschmerzen. Deshalb sollte bei Patienten im palliativen Setting auch nach Beendigung oder Pausieren einer tumorspezifischen Therapie die Indikation zur Gabe
von knochenstabilisierenden Substanzen großzügig gestellt werden, um Lebensqualität zu erhalten. Eine Therapiedauer von 2–3 Jahren ist in der Regel ausreichend, anschließend sollte eine „Erhaltungstherapie“ in größeren Abständen fortgeführt werden.
Unter einer hormonablativen Therapie z. B. mit GnRH-Analoga beim Prostatakarzinom aber auch bei der Therapie mit Aromatase-Inhibitoren beim Mammakarzinom tritt häufig eine therapieassoziierte Osteoporose auf. Zur Behandlung dieser
Komplikation sind ebenfalls bestimmte Präparate zugelassen, in der Regel in einer
niedrigeren Dosierung als zur Behandlung von Knochenmetastasen (Beispiele
finden sich in Tabelle 4).
Tabelle 4: Beispiele der Indikation und Zulassung von Bisphosphonaten und
Denosumab (modifiziert nach Coleman 2014)
Indikation
Substanz
Zulassung in der EU
Vermeidung von skelettbezogenen Komplikationen bei
Knochenmetastasen
Zolendronat 4 mg i.v. alle
3–4 Wochen
Alle soliden Tumoren und
Multiples Myelom
Pamidronat 90 mg i.v.
alle 3–4 Wochen
Brustkrebs und Multiples
Myelom
Ibandronat 6 mg i.v. alle
3–4 Wochen
Brustkrebs
Sabine Mousset, Christoph Kahl
176
Prävention von therapieassoziierter Osteoporose
10.8
Ibandronat 50 mg p.o.
täglich
Brustkrebs
Denusomab 120 mg s.c.
alle 4 Wochen
Alle soliden Tumoren
Denusomab 60 mg s.c.
alle 6 Monate
Prostata- und Brustkrebs
unter hormonablativer
Therapie
Ibandronat 3 mg i.v. alle
3 Monate
Nur für postmenopausale
Osteoporose zugelassen
Literatur
(1)
Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et
al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic
patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin
Infect Dis. [Practice Guideline Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2011 Feb
15;52(4):e56-93.
(2)
Ruhnke M, Bohme A, Buchheidt D, Cornely O, Donhuijsen K, Einsele
H, et al. Diagnosis of invasive fungal infections in hematology and oncology-guidelines from the Infectious Diseases Working Party in Haematology and Oncology of the German Society for Haematology and Oncology (AGIHO). Ann
Oncol. [Practice Guideline Review]. 2012 Apr;23(4):823-33.
(3)
Mousset S, Buchheidt D, Heinz W, Ruhnke M, Cornely OA, Egerer G,
et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients-updated recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. [Consensus Development Conference Practice Guideline]. 2014 Jan;93(1):13-32.
(4)
Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention beim
Robert Koch-Institut. Anforderungen an die Hygiene bei der medizinischen Versorgung immunsupprimierter Patienten. Bundesgesundheitsblatt. 2010;53:357-88.
(5)
Neumann S, Krause SW, Maschmeyer G, Schiel X, von Lilienfeld-Toal
M. Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors : guidelines of
the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. [Practice Guideline Review]. 2013
Apr;92(4):433-42.
Spezielle Supportivtherapie
177
(6)
Sandherr M, Einsele H, Hebart H, Kahl C, Kern W, Kiehl M, et al. Antiviral prophylaxis in patients with haematological malignancies and solid tumours:
Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German
Society for Hematology and Oncology (DGHO). Ann Oncol. [Practice Guideline].
2006 Jul;17(7):1051-9.
(7)
Vehreschild JJ, Bohme A, Cornely OA, Kahl C, Karthaus M, Kreuzer
KA, et al. Prophylaxis of infectious complications with colony-stimulating factors
in adult cancer patients undergoing chemotherapy-evidence-based guidelines from
the Infectious Diseases Working Party AGIHO of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol. [Research Support, Non-U.S.
Gov't]. 2014 Sep;25(9):1709-18.
(8)
Wandt H, Schafer-Eckart K, Greinacher A. Platelet transfusion in hematology, oncology and surgery. Dtsch Arztebl Int. 2014 Nov 28;111(48):809-15.
(9)
Coleman R, Body JJ, Aapro M, Hadji P, Herrstedt J. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. [Practice Guideline].
2014 Sep;25 Suppl 3:iii124-37.
Für eine deutsche Zusammenfassung der Leitlinien der DGHO siehe auch:
www.dgho-onkopedia.de
11.
Die Rolle der onkologischen
Fachkrankenpflege
Bärbel Heise
Universitätsmedizin Göttingen, 37075 Göttingen
11.1
Einführung in das Berufsbild
Die Pflege von onkologischen Patienten und die Mitbetreuung ihrer Angehörigen
ist eine besondere Herausforderung. Bedingt durch sich permanent verändernde
Tumortherapien, die allgemeine Zunahme von Krebserkrankungen und die Verbesserung der Überlebenschancen gehen die Anforderungen an das onkologische
Pflegepersonal oft weit über die in der dreijährigen Ausbildung erworbenen Kompetenzen hinaus.
Daher wurden Anfang der neunziger Jahre die ersten Fachweiterbildungen für
onkologische Pflegekräfte angeboten, die sich berufsbegleitend über eine Dauer
von zwei Jahren erstrecken und mehrfach aktualisiert und überarbeitet worden
sind.
Die Bundesarbeitsgemeinschaft der Leitungen der Weiterbildungsstätten für
die Fachkrankenpflege in der Onkologie (BAGL) hat dabei schon 2004 folgendes
Aufgaben- und Kompetenzprofil verfasst.
Bärbel Heise
180
Dieses beinhaltet:
 fachpraktisches Handeln, wie z. B. die direkte Unterstützung von Patient
und Familie in allen Erkrankungsphasen, systematische Problemerfassung
und Pflegeevaluation
 Anleitung und Beratung, z. B. über Nebenwirkungen und deren Management (ergänzend zum ärztlichen Gespräch), mögliche Unterstützungsangebote der Einrichtung
 Gestaltung von Beziehungen, Wahrnehmung von Zustand und Bedürfnissen der Patienten und ihrer Angehörigen
 Einsatz für den Patienten, manchmal als Vermittler zu den anderen Berufsgruppen
 Koordination und Organisation
 Mitwirkung bei der Forschung
 berufs- und gesellschaftspolitische Aktivität, z. B. eigene Weiterbildung,
Schulung von Kollegen, Mitarbeit in Berufsverbänden (1)
Im Rahmen dieses Kapitels soll speziell auf die pflegerischen Möglichkeiten beim
Nebenwirkungsmanagement eingegangen werden, um praxisorientierte Hilfestellung im Arbeitsalltag anzubieten.
11.2
Pflegerische Handlungsmöglichkeiten am Beispiel
häufiger Nebenwirkungen
11.2.1
Orale Mukositis
Unter oraler Mukositis versteht man eine durch Radio- und/oder Chemotherapie
bedingte Entzündung der Mundschleimhaut, die für den Patienten eine große Belastung darstellt. Nicht nur Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme werden beeinträchtigt; der Mund ist das wichtigste Kommunikationsorgan und daher können
Mundgeruch, kosmetische Beeinträchtigungen und Schmerzen auch zu sozialer
Isolation führen.
Zum Thema „Mukositis“ gibt es einige sehr unterschiedliche Veröffentlichungen. Im Rahmen der Arbeitsgruppe „Netzwerk onkologische Pflege“ an der Universitätsmedizin Göttingen wurden daraus folgende Pflegeempfehlung zur Prophylaxe und Therapie zusammengestellt:
Die Rolle der onkologischen Fachkrankenpflege
181
Zielsetzung:





Vermeidung bzw. Reduzierung einer Mukositis
effiziente Schmerzlinderung
rasche Abheilung
Vermeidung einer Superinfektion
Erhaltung des Ernährungszustandes
Risiken:








Chemotherapie
Bestrahlung
Infektionen mit Bakterien, Viren und Pilzen
Immunsuppression
Behandlung mit Corticoiden und Antibiotika
Mangelernährung/Vitaminmangel
mangelnde Mundhygiene
chronische Darmerkrankungen
Begutachtung/Verlaufskontrolle:
Eine gezielte Befragung und eine Mundinspektion sollten bei stationären Patienten
täglich, bei ambulanten Patienten bei jedem Besuch stattfinden. Diese sind in der
Akte/Kurve zu dokumentieren. Bei auftretenden Problemen ist eine Schweregradeinteilung, z. B. nach CTC, hilfreich.
Prophylaxen:



Feuchthalten der Mundschleimhaut, z. B. durch Mundspülungen wie Salbeilösung, Kochsalzlösungen oder kohlensäurehaltiges Mineralwasser,
Kauen von zuckerfreien Kaugummis, Lutschen von Eiswürfeln oder gefrorenen Ananasstückchen. Die Auswahl an Mundspüllösungen ist groß
und sollte nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten hinsichtlich
Geschmacks, Kosten, Handling und bevorzugter Methode (pharmazeutisch, komplementär) ausgewählt werden, da es bisher keine in Studien
nachgewiesene Effektivität gibt (2).
Vermeidung von scharfen, sauren, zu heißen und sehr harten Speisen
Benutzung einer weichen Zahnbürste
Bärbel Heise
182
Therapiemöglichkeiten:




Intensivierung der Mundspülungen, Spüllösungen mit Lokalanästhetikaanteil (Stomatitislösung), evtl. Gabe von Antimykotika
Schmerzlinderung lokal, z. B., mit Dynexan®-Gel, Anästhesin®Lutschtabletten oder Xylocain Gel viskös® (Vorsicht: Gefahr von Verschlucken)
systemische Schmerztherapie nach ärztlicher Anordnung
notfalls parenterale Ernährung und i.v.-Gabe von Schmerzmitteln
Wichtig ist die kontinuierliche Unterstützung und Motivation des Patienten, trotz
vielleicht ausbleibenden Erfolgs weiterhin konsequente Mundpflege zu betreiben.
Spätestens mit dem Wiederanstieg der Leukozyten tritt eine Besserung ein.
11.2.2
Übelkeit und Erbrechen
Übelkeit und Erbrechen gehören zu den Schutzreflexen des Menschen und sind
ein natürlicher Mechanismus des Körpers, um sich vor Giftstoffen zu schützen.
Übelkeit soll die Aufnahme von schädlichen Stoffen verhindern, Erbrechen die
bereits aufgenommenen Stoffe entfernen. Diese Symptome können auch unabhängig voneinander auftreten.
Man unterscheidet beim chemotherapieinduzierten Erbrechen zwischen akutem (innerhalb von 24 Stunden nach Therapiebeginn), verzögertem (ein bis fünf
Tage nach Therapiestart) und antizipatorischem Erbrechen (vor bzw. bei Therapiestart, erlernter Schutzreflex nach negativen Therapieerfahrungen), siehe auch
Kapitel Supportive Therapie. Auch Strahlentherapie kann abhängig vom Bestrahlungsfeld zu Übelkeit und Erbrechen führen.
Diese Nebenwirkungen der Therapie werden von vielen Patienten gefürchtet,
obwohl sie durch die deutlich verbesserten Antiemetika nicht mehr ein so großes
Problem darstellen. Das Gefühl von Kontrollverlust, aber auch Scham und Ekel
(teilweise auch bei Angehörigen und Pflegenden) sind oft schwer zu ertragen. Angehörigen, die ihre Fürsorge gerne durch das Mitbringen von Essen zeigen („Liebe
geht durch den Magen“), wird diese Möglichkeit genommen.
Im Beratungsgespräch sollte man versuchen, diese belastende Situation anzusprechen und gemeinsam nach möglichen Unterstützungsmöglichkeiten zu suchen.
Dabei ist wichtig, den Patienten zu verdeutlichen, dass die Medikamente, die sie
prophylaktisch gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten, regelmäßig nach Vorschrift
eingenommen werden müssen, um Übelkeit möglichst erst gar nicht entstehen zu
lassen. Außerdem sollte auf eine ausreichende Reservemedikation geachtet werden,
besonders im ambulanten Bereich, denn eine optimale antiemetische Therapie
verhindert schlechte Erfahrungen, Angst vor der nächsten Therapie und somit die
Gefahr von antizipatorischer Übelkeit.
Die Rolle der onkologischen Fachkrankenpflege
183
Zusätzlich zur medikamentösen Therapie können folgende Tipps empfohlen
werden:
Ernährung:





kleine, appetitlich angerichtete Mahlzeiten (v. a. keine großen Mahlzeiten
unmittelbar vor und während der Chemotherapie, aber auch nicht nüchtern sein)
langsam essen
geruchsarme, lauwarme, trockene, leichte Speisen wie Zwieback, Knäckebrot, Toast, Kartoffeln (stark gewürzte, fettreiche und sehr süße Gerichte
eher meiden)
Saures wie z. B. Zitronenbonbons
Ingwertee (wirkt antiemetisch)
Gerüche vermindern:



gut lüften, eine hohe Raumtemperatur vermeiden
Parfum/Zigarettenrauch vermeiden
Vorsicht mit Blumen
Entspannungsmethoden:

Atemtherapie, Fantasiereisen, Musiktherapie oder Aromatherapie
Ablenkung:

11.2.3
z. B. Musik hören, Fernsehen, Gespräche über andere Themen als Übelkeit
Ernährungsprobleme
Außer unter Übelkeit und Erbrechen leiden viele Patienten unter Appetitlosigkeit,
verändertem Geschmacks- und Geruchsempfinden und Mundtrockenheit oder
zähem Speichel. Dies führt häufig zu Gewichtsverlust, besonders, wenn Schluckstörungen oder Diarrhoen hinzukommen.
Es ist wichtig, dies zu erkennen, bevor ein massiver Gewichtsverlust bei den
Patienten eintritt. Hierfür gibt es einige relativ einfache Screeningbögen (SGA
(Subject Global Assessmant), MNA (Mini Nutritional Assessment), MUST (Malnutrition Universal Screening Tool), NRS 2002 (Nutritional Risk Screening), Innsbrucker Ernährungs-Score), die man z. B. beim Erstkontakt und im weiteren The-
Bärbel Heise
184
rapieverlauf einsetzen kann. Bei Auffälligkeiten sollte man, falls möglich, eine Ernährungsberatung hinzuzuziehen.
Ähnlich wie bei Übelkeit und Erbrechen können hier kleine Tipps hilfreich
sein:
Appetitlosigkeit:







viele kleine Mahlzeiten, kleine Portionen auf großen Tellern appetitlich anrichten, farbliche Kontraste setzen, schöne Tischdekoration
immer essen, wenn Appetit vorhanden ist, d. h. ständiges Angebot durch
gute Vorratshaltung mit Lieblingssnacks o. ä., kurze Zubereitungszeiten
starke Essensgerüche vermeiden, evtl. geruchsarme Speisen (Nudeln, Reis
oder Kaltes) bevorzugen
alkoholischer Aperitif, falls ärztlich erlaubt, oder ein kleines Glas Obstoder Gemüsesaft vor dem Essen (z. B. Tomatensaft)
Bitterstoffe wirken appetitanregend: Tonic Water, Grapefruitsaft (Vorsicht
vor Medikamentenwechselwirkungen), Tees mit Bitterstoffen z. B. Wermutkraut, Galgantwurzel, Tausendgüldenkraut, Artischockenblätter,
Schafgarbe, Enzianwurzel, Hopfenzapfen, Koriander, auch in Mischungen
mit Kamille/Pfefferminze
auch leichte Bewegung fördert den Appetit
evtl. Ablenkung beim Essen
Geschmacksveränderungen:
Die Geschmacksschwelle für bitter ist oft herabgesetzt, die für süß erhöht, viele
Patienten klagen über einen Geschmack nach Pappe oder einen metallischen Geschmack.
 bei fadem Geschmack mit Gewürzen, frischen Kräutern, Knoblauch oder
Zwiebeln experimentieren
 bei metallischem Geschmack Kunststoffbesteck versuchen
 bei Abneigungen gegen Fleisch/Fisch süße Marinaden z. B. aus Obstsäften oder Sojasauce
 allgemein andere Zubereitungsarten ausprobieren und versuchen, neue
Vorlieben zu entdecken
 unterschiedliche „Bisserlebnisse“ (flüssig, knackig, weich, körnig) als Ausgleich zum Geschmacksverlust anbieten
 motivieren, nicht so schnell aufzugeben
Die Rolle der onkologischen Fachkrankenpflege
185
Mundtrockenheit (Xerostomie):







gute Mundpflege
ausreichende Flüssigkeitszufuhr, wasserhaltige Nahrungsmittel bevorzugen
häufig, auch nur schluckweise, trinken; kalte Getränke halten die Mundschleimhaut länger feucht
Bonbons und Kaugummi regen die Speicheldrüsen an, auch kleine Zitronen-, Kiwi- oder Ananasstückchen sind zum Lutschen geeignet, sofern die
Säure vertragen wird
Eiswürfel z. B. aus Tonic Water, Fruchtsaft, Joghurt, Kräuterteemischung
wirken lindernd
Getränke in ein Zerstäuberfläschchen füllen und in den Mund sprühen
evtl. spezielles Mundspray (künstlicher Speichel) verschreiben lassen
Zäher Speichel:





ausreichende Flüssigkeitszufuhr (1,5–2 l) verflüssigt Schleim; kohlensäurehaltige Getränke können beim Schleimlösen unterstützen und so auch das
Geschmacksempfinden verbessern
ein paar Tropfen Zitronensaft ins Getränk geben
falls Milchprodukte einen schleimigen Film auf der Mundschleimhaut hinterlassen, den Mund hinterher spülen
Lebensmittel meiden, die lange gekaut werden müssen (z. B. trockenes
Brot)
evtl. inhalieren
Schluckstörungen:






breiige Kost ohne Einlagen (Pürierstab)
Essen sollte cremig und gleitfähig sein: Zugabe von Milch, Sahne, Crème
fraîche, Öl
Puddingsuppen, feinmehliges Brot ohne Kruste mit streichfähigem Belag
probieren, weich gegartes Gemüse, gegartes Obst ohne Schale, Hackfleisch, etc.
evtl. Einsatz von Babynahrung
Getränke ggf. andicken (Speisestärke, Verdickungsmittel aus der Apotheke, auf Amylaseresistenz achten)
für Dysphagiepatienten gibt es auch spezielle Trinknahrungen und hochkalorischen Pudding
Bärbel Heise
186
Möglichkeiten zur Gewichtszunahme bzw. -stabilisierung:
a) Anreicherung der normalen Ernährung:




Verzehr fettreicher Lebensmittel (doppelt so hohe Kaloriendichte im Vergleich zu Proteinen und Kohlenhydraten)
Anreicherung von Suppen, Saucen und Milchspeisen mit Sahne, Butter,
Eigelb, Crème fraîche
griffbereite kleine Snacks zum Knabbern zwischendurch (z. B. Nüsse)
bei Milchprodukten die hochprozentigen Sorten wählen
b) Einsatz von Nährstoffkonzentraten:



Kohlenhydratkonzentrate, z. B. Maltodextrin von verschiedenen Anbietern. Ein Esslöffel enthält ca. 40 kcal und kann ohne Auswirkungen auf
Geschmack und Konsistenz in Getränke, Suppen oder Saucen gegeben
werden.
Fettemulsionen, z. B. Fresubin shot, Calogen, Liquigen. Diese Emulsionen
sind mit 4,5–5 kcal/ml sehr energiereich und ihre Dosierung sollte in
Rücksprache mit dem Arzt oder Diätassistenten festgelegt werden. Die
neutralen Sorten können zum Anreichern von Speisen verwendet werden.
Eiweißkonzentrate, z. B. Fresubin Protein Powder. Auch diese können in
Speisen eingerührt werden und enthalten etwa 1 kcal pro Milliliter der Zubereitung.
Nährstoffkonzentrate sind nicht verordnungsfähig!
c) Einsatz von Trinknahrung:



Trinknahrung ist verordnungsfähig, wenn zur alleinigen Ernährung geeignet (vollbilanziert)
Akzeptanz oft schwierig, daher nur kleine Portionen anbieten (anfangs
200 ml in drei Portionen aufteilen), leicht gekühlt servieren oder als Anreicherung in normalen Speisen (neutrale Sorten)
zwischen den Mahlzeiten trinken
Die Rolle der onkologischen Fachkrankenpflege
11.2.4
187
Hautreaktionen
11.2.4.1 Hautreaktionen durch Chemotherapie
Hautveränderungen unter Chemotherapie treten relativ häufig auf, sind aber meist
harmlos und verschwinden in der Regel wieder, wenn auch oft erst nach längerer
Zeit. Nicht vergessen sollte man aber den oft stigmatisierenden Effekt und die
damit verbundene Beeinträchtigung der Lebensqualität.
Folgende Veränderungen können auftreten (3):
 Hyperpigmentation
 Erythem, Exantheme
 allergische Reaktionen
 Nagelveränderungen: durch Verlangsamung des Wachstums entstehen
pigmentierte Linien, diffuse Pigmentflecken oder Vertiefungen. Auch
Brüchigkeit, Ablösung des Nagelbettes und Verlust des Nagels (Oncholyse) sind möglich. Bei Nagelfalz- und Nagelbettentzündungen (Paronychie)
helfen antiseptische Bäder oder Salben. Prophylaktisch sollte auf eine
schonende Nagelpflege geachtet werden (kein Zurückschieben der Nagelhaut, Nägel kurz und gerade abschneiden und evtl. Schutzlack verwenden)
 Photosensibilisierung: direkte Sonneneinstrahlung meiden, bedeckende
Kleidung bzw. Creme mit hohem Lichtschutzfaktor für exponierte Stellen
wählen
 Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie): beginnt mit einer
leichten Rötung der Haut, übergehend in ein meist schmerzhaftes Erythem mit Schwellung und anschließender Abschuppung der Haut. Uridinhaltige Salbe, kühle Kompressen und evtl. dünne Baumwollhandschuhe
bzw. -söckchen können hilfreich sein, häufig sind auch Schmerzmittel erforderlich. Unbedingt mechanische Belastung vermeiden. Die mögliche
Wirkung von antioxidantienhaltigen Salben wird noch untersucht.
 Xerose: eine zunehmende Hauttrockenheit, die oft mit juckenden Ekzemen einhergeht und zu Rhagaden an Fingerkuppen und Fersen führen
kann.
 Fissuren/Rhagaden: die Vulnerabilität der Haut kann durch die Therapie
stark erhöht sein. Entstandene Fissuren und Rhagaden sollten frühzeitig
mit Dexpanthenol-Verbänden (über Nacht), tetracyclinhaltigen Salben o-
Bärbel Heise
188
der Hydrokolloidverbänden versorgt werden. Bei Bedarf können sie auch
mithilfe von Cyanoacrylatkleber verschlossen werden.
11.2.4.2 Hautreaktionen bei „targeted therapies“
Diese moderneren Therapieansätze (Tyrosinkinaseinhibitoren bzw. Gabe von
EGFR-Antikörpern) sind besonders häufig mit schweren kutanen Nebenwirkungen verbunden und können die Patienten in ihrer Lebensqualität stärker beeinträchtigen als die zugrunde liegende Tumorerkrankung.
a) EGFR-Antikörper-induzierte Hautreaktionen
Bekanntester Wirkstoff ist das Cetuximab. Die dadurch auftretenden Hautreaktionen weisen variable klinische Bilder auf, die zudem in einer zeitlichen Dynamik
auftreten. In der frühen Phase (zweite bis dritte Therapiewoche) tritt häufig im
Gesicht und am oberen Körperstamm ein akneiformes Exanthem auf, manchmal
ist auch die Kopfhaut betroffen. In der späten Phase (nach vier oder mehr Therapiewochen) kann sich dann eine generalisierte Hauttrockenheit entwickeln (Xerosis, s. u.). Eine weitere Komplikation der späten Phase ist die Paronychie.
Evidenzbasierte Leitlinien zur Prophylaxe und Therapie dieser Hautreaktionen
existieren bisher nicht, da es nur wenige Studienergebnisse gibt (Stand 2/2013).
Der Hersteller von Cetuximab empfiehlt jedoch anhand der vorliegenden Ergebnisse, dem aktuellen Stand der Literatur sowie eigenen klinischen Erfahrungen
seiner Autoren folgende Vorgehensweise: Zur Prophylaxe ab Behandlungsbeginn
kann neben den unten folgenden allgemeinen Maßnahmen der Einsatz von oralen
Tetrazyklinen erwogen werden, auch gibt es positive Erfahrungen mit Vitamin-K1haltiger Creme. Spätestens bei Auftreten von Hautreaktionen sollte mit oraler Antibiotika-Gabe begonnen werden, hinzu kommt die Behandlung mit lokalen Antibiotika (z. B. Erythromycin, Metronidazol), bei stärkeren Reaktionen auch lokale
Kortikosteroide. Bei Befall der Kopfhaut sollte auch diese mitbehandelt werden.
In der späten Phase empfiehlt sich die Verwendung von Duschölen und von harnstoffhaltigen Pflegeprodukten, bzw. Fettsalbe bei starker Hauttrockenheit. Beim
Auftreten von Ekzemen können je nach Ausprägung schwache bis stärkere Glucocorticoid-Cremes eingesetzt werden. Leichte Paronychen können mit antiseptischen Bädern oder Salben behandelt werden (4).
b) Hautreaktionen bei Tyrosinkinasehemmern
Die Hautreaktionen ähneln denen der EGFR-Antikörper, sind aber meist nicht so
stark ausgeprägt. Zusätzlich erwähnenswert ist die Veränderung der Gesichtsbehaarung (Tarceva®), eine Gelbfärbung der Haut und mögliche Haarverfärbung
bzw. Depigmentierung bei den Multikinase-Inhibitoren (z. B. Sutent®, Votrient®).
Die Rolle der onkologischen Fachkrankenpflege
189
11.2.4.3 Allgemeine Maßnahmen zur Prävention kutaner Nebenwirkungen
Reduktion von mechanischer Belastung:




lockere Kleidung, nicht einengendes Schuhwerk
Schutz von Händen und Füßen durch leichte Baumwollhandschuhe/
-söckchen
hohe Druck- und Scherkräfte vermeiden (knien, wandern, applaudieren,...)
Haut nicht trockenrubbeln, sondern tupfen
Reduktion von thermischer Belastung:



nur lauwarm duschen
nicht heiß föhnen
Saunagänge meiden
Reduktion von chemischer Belastung:




11.2.5
Verwendung rückfettender, pH-neutraler und parfümfreier Waschlotionen, sowie rückfettender, ureahaltiger Pflegeprodukte
keine alkoholhaltigen Lotionen benutzen
kein direkter Kontakt zu Putzmitteln etc.
Reduktion der Sonnenexposition
Fatigue
Fatigue, die von Außenstehenden am meisten unterschätzte Nebenwirkung von
Krebserkrankungen und -therapien, bedeutet übersetzt so viel wie „Müdigkeit“
oder „Mattigkeit“. Dieser Ausdruck bezeichnet in der medizinischen Fachsprache
eine oft völlige körperliche und seelische Erschöpfung, die weit über ein normales
Maß hinausgeht und in keinem Verhältnis zu den vorhergegangenen Aktivitäten
steht. Das Ruhebedürfnis der Betroffenen ist massiv erhöht, sie haben keine Energiereserven mehr und auch ausreichend Schlaf schafft keine Linderung.
Schätzungen zufolge leiden zwischen 60–90 % aller Tumorpatienten zumindest zeitweise unter dieser Begleiterscheinung ihrer Erkrankung und Therapie;
während und auch oft noch nach der Behandlung. Die Intensität der Betroffenheit
hängt von der Art und Dauer der Krebsbehandlung sowie dem Alter des Patienten
ab. Im Allgemeinen tritt eine Normalisierung spätestens drei Monate nach Therapieende ein, bei einigen Patienten bleibt das Krankheitsbild aber weiter bestehen
und wird dann als „chronische Fatigue“ bezeichnet.
Bärbel Heise
190
Mögliche Ursachen:










die Tumorerkrankung selbst
Folgen der Therapie (OP, Beeinträchtigung der Blutbildung durch Chemotherapie und Bestrahlung, Immuntherapie)
Mangelernährung, Dehydration, Elektrolytverschiebungen (durch Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Durchfall, Tumorstoffwechsel)
Hormonmangel (Schilddrüse, Nebennieren, Geschlechtshormone)
Begleiterkrankungen, chronische Infekte und Organschäden
psychische Faktoren (Angst, Stress, Depressionen)
Schlafstörungen
Schmerzen
Nebenwirkungen von Medikamenten
Muskelabbau durch Mangel an körperlichem Training
Symptome/Definition:
Laut WHO liegt Fatigue dann vor, wenn von folgenden Symptomen mindestens sechs auftreten:











Müdigkeit/Energiemangel/erhöhtes Bedürfnis, sich auszuruhen
Gefühl der Gliederschwere und allgemeiner Schwäche
Schwierigkeiten bei der Bewältigung des Alltags
besonders langanhaltende Erschöpfung/Unwohlsein nach Anstrengungen
Konzentrationsstörungen
Störungen des Kurzzeitgedächtnisses
Gestörtes Schlafmuster (Schlaflosigkeit/übermäßiges Schlafbedürfnis)
Empfinden des Schlafs als wenig erholsam
Motivationsmangel, auch bei den normalen Alltagsaktivitäten
Gefühl, sich zu jeder Aktivität zwingen zu müssen
ausgeprägte emotionale Reaktion auf die empfundene Erschöpfung (Reizbarkeit, Frustration, Niedergeschlagenheit)
Die Rolle der onkologischen Fachkrankenpflege
191
Diese Symptome entwickeln und verstärken sich häufig in einem „Teufelskreis“:
Zur Erfassung von Fatigue gibt es verschiedene Fragebögen. Dennoch gilt der
Patient als „Experte seiner Müdigkeit“, da Müdigkeit ebenso wie Schmerz nicht
oder nur schwer objektiv messbar ist. Aufgrund der Multikausalität der Erkrankung sollte die Einschätzung der Fatigue auf mehreren Ebenen erfolgen, und zwar
auf der körperlichen („Leistungsfähigkeit“), der emotionalen („Niedergeschlagenheit, Antriebsschwäche“) und der mental-kognitiven („Konzentrationsschwierigkeiten“). Häufig wird auch die Frage nach der Dauer der Beschwerden einbezogen.
Im Klinikalltag genügt aber meistens die Erfassung der Müdigkeit im Gespräch.
Maßnahmen:
Die vielen möglichen Ursachen der Fatigue bedingen auch eine möglichst multiprofessionelle Behandlung und Betreuung. Neben medikamentösen Maßnahmen,
mit denen Ursachen wie Anämie, Vitamin- oder Hormonmangel und Schmerzen
kontrolliert werden können, hat auch die physiotherapeutische, psychoonkologische und pflegerische Betreuung einen hohen Stellenwert. Vor allem die Beratung
und Information zu Strategien im Umgang mit Fatigue ist wichtig für Betroffene
und Angehörige, um den Teufelskreis an einer Stelle aufbrechen zu können.
Folgende Inhalte können dabei vermittelt werden:
Energie- und kräftesparende Maßnahmen:
Auch wenn man Energie nicht ansparen kann, sollte man sich seine Kräfte einteilen. Eine Unterforderung führt zum Abbau von Kraft, genau wie eine Überforderung zur völligen Erschöpfung führt. Das Führen eines Energietagebuchs kann
Betroffenen helfen, ihre Situation immer wieder zu reflektieren und in kleinen
Bärbel Heise
192
Schritten zu verbessern. Dabei werden an jedem Tag die durchgeführten Tätigkeiten mit dem Energieaufwand und dem Erschöpfungszustand in Beziehung gebracht, um am nächsten Tag zu beurteilen, ob man sich über- oder unterfordert
hat und wie man weiter vorgehen möchte (5).
Im Gespräch mit dem Patienten und den Angehörigen sollte man auch folgende mögliche Verhaltensänderungen ansprechen:
 Prioritäten setzen, Unwichtiges delegieren
 nicht zu viel auf einmal machen, Pausen einlegen
 Vereinfachungen von täglichen Verrichtungen
 wichtige Aktivitäten auf Tageszeiten legen, zu denen man sich leistungsfähiger fühlt
 Wechsel von Ruhe und Aktivität
Energieerhaltende Maßnahmen:



erholsamer Schlaf
nur kleine Nickerchen tagsüber
ausgewogene Ernährung
ablenkende Aktivitäten/Krankheitsverarbeitung:


Kraft und Zeit auch für Tätigkeiten einplanen, die Spaß machen und einen
persönlichen Wert haben,
Gespräche mit Familie/Freunden, evtl. in Selbsthilfegruppen oder mit
professioneller Unterstützung
energiesteigernde Maßnahmen:
Hierzu gehört eine gute Ausgewogenheit zwischen Aktivität und Ruhe. Wie bereits
vorgeschlagen, kann das Führen eines Energietagebuchs helfe, dies umzusetzen.
Zusätzlich kann ein aufbauendes Ausdauertraining nach ärztlicher Rücksprache
und unter physiotherapeutischer Anleitung erfolgen. Die Deutsche Fatigue Gesellschaft hat dazu eine Broschüre mit einem speziellen Trainingsprogramm für Patienten herausgegeben („Fitness trotz Fatigue“) (6). Laut Studien ist Aktivität die am
besten belegte Strategie gegen Fatigue.
Fatigue im fortgeschrittenen Krankheitsstadium ist ein Bestandteil des Sterbeprozesses und sollte akzeptiert werden. In Übereinstimmung mit den Wünschen
des Patienten könnte statt aktivierender Pflegemaßnahmen mehr die kompensierende Pflege in den Vordergrund rücken. Durch Übernahme von Tätigkeiten, die
der Patient eigentlich (unter Anstrengung) noch selbst durchführen könnte, kann
er diese Energie für andere, ihm wichtigere Dinge, nutzen.
Die Rolle der onkologischen Fachkrankenpflege
193
11.3
Literatur
(1)
2008
Bäumer R, Maiwald A. Thiemes onkologische Pflege. Thieme; Stuttgart
(2)
Wylegalla C, König P, Kirchhofer B, Uschok A, Saum G. Prävention
und Management der oralen Mukositis. In: Forum Onkologische Pflege 3/2013,
48-60
(3)
Margulies A, Fellinger K, Kroner Th, Gaisser A. Onkologische Krankenpflege, 5. Auflage, Springer; Heidelberg 2010
(4)
Gutzmer R, Wollenberg A, Ugurel S, Homey B, Ganser A, Kapp A.
Kutane Nebenwirkungen von neuen medikamentösen Tumortherapien. Dt Ärzteblatt 109(8): 133-40
(5)
Deutsche Krebshilfe. Die blauen Ratgeber: Fatigue Nr. 51 Stand 5/2011
http://www.krebshilfe.de/metanavigation/presse/archiv-meldungen/archivmeldungen-einzelansicht/browse/3/article/fatigue-chronische-muedigkeit-beikrebs/1167.html. Zugriff am: 28.09.2015
(6)
Deutsche Fatigue Gesellschaft. Fitness trotz Fatigue.
http://www.deutsche-fatiguegesellschaft.de/oeffentlich/daten/fitness_trotz_fatigue.pdf. Zugriff am 28.09.2015
Weitere Quellen:
Reese A, Pech P. Tyrosinkinasehemmer zur oralen Tumortherapie, Fortbildungstelegramm Pharmazie 2013;7(4), S 127-144, www.uni-duesseldorf.de. Zugriff am:
04.07.2015
Sehouli J, Lichtenegger W. Update 2006/07 Innovative Therapien in der gynäkologischen Onkologie, adamos Wissenschaftsverlag; Hamburg 2006
12.
Psychoonkologie
Dipl.-Psych. Dipl.-Biol. Stefan Zettl
Schwerpunktpraxis für Psychoonkologie, 69126 Heidelberg
12.1
Einleitung
In den letzten Jahren hat sich ein schrittweiser Wandel in der Onkologie vollzogen.
Er bewirkt eine reduzierte Mortalität mit vielfach verlängerten Überlebenszeiten:
80 % der Patienten leben länger als vier Jahre nach der Diagnosestellung. Gleichzeitig hat sich das Spektrum von palliativmedizinischen Behandlungsmöglichkeiten
vergrößert; es beinhaltet komplexe und lang andauernde multimodale Behandlungen, die in der Regel durch multiprofessionelle Behandlungsteams durchgeführt
werden. Viele Patienten leben auch mit einer chronisch metastasierten Erkrankung
bei zum Teil sehr guter Lebensqualität – aber sie werden auch mit neuen Herausforderungen für ihr Coping konfrontiert. Köhler (2015) äußerte dazu: „Medizinische
Innovation rettet und verlängert Menschenleben. Aber sie sagt nicht, wie wir mit diesem geretteten
Leben umgehen müssen.“
Stefan Zettl
196
Die Entwicklung von Leitlinien in der Palliativmedizin (AWMF 2015) soll die Behandlung von Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung und ihren Angehörigen verbessern, indem…
 die den Bedürfnissen der Betroffenen und ihren Angehörigen entsprechende palliativmedizinische Versorgungsstruktur rechtzeitig angeboten
wird
 die Gespräche mit Patienten und Angehörigen angemessen geführt und
die Therapieziele gemeinsam festgelegt werden
 häufige Symptome nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft und der
klinischen Expertise behandelt werden
 die Betreuung in der Sterbephase angemessen und optimal erfolgt
Psychoonkologische Aspekte spielen im Rahmen der interdisziplinären Behandlungskonzepte eine zentrale Rolle. Primäres Ziel ist es, die Lebensqualität von
Menschen mit einer lebensbedrohenden Erkrankung und deren Angehörigen zu
erhalten oder zu verbessern. Dies erfolgt durch psychosoziale Interventionen im
physischen, psychischen, sozialen und spirituellen Bereich, die in den folgenden
Abschnitten näher beschrieben werden. Dabei wird auch immer wieder Bezug auf
die Leitlinienprogramme „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren
Krebserkrankung (2015)“ sowie das Leitlinienprogramm „Psychoonkologische
Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten (2014)“
genommen.
12.2
Der Sturz aus der Wirklichkeit
Die Konfrontation mit einer unheilbaren Krebserkrankung löst bei den Betroffenen und ihren Angehörigen in besonderer Weise Angst und Verunsicherung aus.
Gerdes (1984) spricht von einem „Sturz aus der Wirklichkeit“, der durch die Befundmitteilung ausgelöst wird. 25–40 % aller Krebspatienten benötigen professionelle psychoonkologische Unterstützung (Tschuschke 2005). Goleman (1997)
bemerkt dazu kritisch: „Problematisch wird es, wenn das medizinische Personal sich zwar um
den körperlichen Zustand des Patienten kümmert, aber über seine emotionalen Reaktionen hinweggeht. Diese mangelnde Beachtung der emotionalen Realität lässt die wachsende wissenschaftliche Erkenntnis außer Acht, dass die emotionalen Zustände sowohl für die Krankheitsanfälligkeit
als auch für die Genesung von erheblicher Bedeutung sein können“ (S. 210 f.).
Psychoonkologie
12.3
197
Der Verlust von Kontrolle
Menschen haben lebenslang das Bedürfnis, über sich und ihr Leben selbst entscheiden zu können, „die Kontrolle zu haben.“ Erfahrungen wie der Verlust von nahen Angehörigen durch Scheidung oder Tod, der Verlust des Arbeitsplatzes usw.
sind deshalb mit Angst verbunden. Auch die Konfrontation mit einer unheilbaren
Erkrankung stellt einen solchen Kontrollverlust dar, wie es ein Patient beschreibt:
„Ich hatte das Gefühl, dass mir keiner konkret sagen kann oder will, wie die konkreten Zukunftsperspektiven in meinem Fall aussehen. Ich war zum ersten Mal gezwungen, mich mit der
Tatsache auseinander zu setzen, dass es etwas in meinem Leben gab, das ich nicht unter Kontrolle hatte. Diese Erkenntnis löste Angst und Unsicherheit in mir aus.“
Die Vermittlung von möglichst vielen Entscheidungs- und Handlungsmöglichkeiten im Rahmen der medizinischen Behandlung („Patient Empowerment“), stellt
daher einen wichtigen Ansatz zur Reduzierung krankheitsbezogener Ängste dar.
12.4
Befundmitteilung
Das Überbringen schlechter Nachrichten stellt für den behandelnden Arzt bei aller
Routine immer wieder eine neue Herausforderung dar. Die Schwierigkeiten bei der
Befundmitteilung haben in den letzten Jahren zu einer Vielzahl von Versuchen
geführt, durch Verhaltensanweisungen und Trainings mehr professionelle Kompetenz zu entwickeln. Beispielhaft für diese Ansätze steht das SPIKES-Protokoll
(Baile et al. 2000), das den Aufklärungsprozess in sechs Abschnitte untergliedert
und ein stufenweises Vorgehen empfiehlt:

Setting


Perception
Invitation


Knowledge
Exploration
of Emotions
Strategy
and Summary

einen ruhigen, ungestörten Gesprächsrahmen gestalten
Kenntnisstand des Patienten erfragen
Einladung durch den Patienten zur Aufklärung und
Informationsweitergabe einholen
Wissensvermittlung
Emotionen ansprechen und mit Empathie reagieren
Entwicklung eines Behandlungsplans und Zusammenfassung
Stefan Zettl
198
Antrainierte gesprächstechnische Verhaltensregeln (z. B. „Stay with the feelings!“)
geben zu Beginn mehr Sicherheit, werden allerdings den existenziellen Erfordernissen einer Aufklärungssituation – gerade in der Palliativmedizin – nur bedingt
gerecht. Gottschlich (2007) äußert dazu kritisch: „So als würden ein paar hingeworfene
freundliche Phrasen schon den Anspruch gelingender Arzt-Patient-Kommunikation erfüllen.
Damit wird das eigentliche Problem einer gestörten Arzt-Patienten-Beziehung auf unzulässige
Weise banalisiert. … Kommunikation, die sich mehr an vorgefertigten Regeln als am anderen
und der mit ihm geteilten Situation orientiert, wird ihrem eigentlichen Anspruch nicht gerecht“
(S. 66 f.).
12.5
Reaktionen auf die Aufklärung
Nur wenige Patienten wirken in der Aufklärungssituation vollkommen aufgewühlt
und verzweifelt. Die Diagnosemitteilung löst bei vielen zunächst zu einen schockartigen Zustand aus, der von einer mehr oder weniger ausgeprägten Abwehr der
begleitenden Emotionen gekennzeichnet ist („freezing“). Dadurch werden aber
auch die kognitiven Fähigkeiten mehr oder weniger eingeschränkt, d. h. darauf
folgende Informationen werden möglicherweise nur noch eingeschränkt oder gar
nicht mehr aufgenommen und verarbeitet. Nachbefragungen nach Diagnosemitteilung zeigen, dass deren Inhalte von vielen Patienten entweder nur teilweise oder
gar nicht wahrgenommen oder verfälscht erinnert werden. So nahmen in einer
Befragung von Patienten mit metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zu Behandlungsbeginn 32 % der Befragten an, dass die Krebserkrankung
heilbar sei. 69 % gingen davon aus, dass die Krankheitssymptome durch die Therapie völlig beseitigt werden können (Temel 2011). Bei diesem unzutreffenden
Informationsstand können die Betroffenen keine bewussten und verantwortlichen
Entscheidungen treffen.
Es erscheint daher sinnvoll, neben einer schrittweisen und wiederholten Aufklärung wenn möglich einen Familienangehörigen oder eine andere Person des
Vertrauens in das Gespräch mit einzubeziehen („Vier Ohren hören mehr als zwei“).
Die Schockstarre kann sich im weiteren Verlauf verändern und z. B. in Verzweiflung und Suizidgedanken umschlagen. Die Art der Reaktion hängt von der jeweiligen Diagnose, der Persönlichkeit, den Krankheitsvorerfahrungen und der aktuellen
Lebenssituation ab.
12.6
Angst
Die Konfrontation mit einer schwerwiegenden und unheilbaren Erkrankung löst
bei den Betroffenen und deren Angehörigen in der Regel heftige Ängste aus –
gleichgültig, ob es im Einzelfall aus medizinischer Sicht angezeigt erscheint oder
nicht. 12–30 % der Krebspatienten entwickeln deshalb Angstsymptome in einem
klinisch relevanten Ausmaß, bis zu 40 % weisen klinisch relevante depressive
Psychoonkologie
199
Symptome auf (Angenendt et al. 2007). Dies gilt insbesondere bei einem Fortschreiten der Erkrankung und einer palliativen Behandlungssituation. Das Ausmaß
an Angst ist allerdings unterschiedlich ausgeprägt. Dabei spielen lebensgeschichtliche Erfahrungen, Vorerfahrungen mit Krankheiten und die aktuelle Lebenssituation eine bedeutsame Rolle.
Neben der Panikstörung (ICD-10 F 41.0) werden generalisierte Angststörungen (ICD-10 F 41.1) sowie Angst und depressive Störung (ICD-10 F 41.2)
beobachtet; diese können jedoch auch schon prämorbid bestanden haben. Am
häufigsten treten Reaktionen auf schwere Belastungen und Anpassungsstörungen (ICD-10 F 43) auf. Stehen die Angstsymptome in direktem zeitlichem
Zusammenhang mit organischen Ursachenfaktoren mit Auswirkungen auf das
zentralen Nervensystem (z. B. ZNS-Tumoren) oder auch unerwünschten Nebenwirkungen von Medikamenten, handelt es sich differentialdiagnostisch um eine
organisch bedingte Angststörung (ICD-10 F 06.4). Diese Störung bildet sich in
der Regel nach Behandlung der zugrunde liegenden organischen Ursache zurück.
12.7
Angstinhalte
Unheilbare Erkrankungen bedrohen das seelische Gleichgewicht und lösen eine
Vielzahl von Ängsten aus, die ausgehalten und verarbeitet werden müssen. Betroffene berichten über Ängste vor
 den fehlenden kurativen Behandlungsmöglichkeiten
 mit der Krankheit und Behandlung verbundenen Empfindungen von
Hilflosigkeit und Kontrollverlust
 Abhängigkeit und Gefühlen des Ausgeliefert-Seins
 belastenden diagnostischen und therapeutischen Eingriffen und möglichen
Nebenwirkungen
 qualvollen Schmerzen
 vorübergehenden, bleibenden oder zunehmenden Verlusten von Körperfunktionen, z. B. motorischen Einschränkungen
 vorübergehenden oder bleibenden Körperbildveränderungen, z. B. verstümmelnde operative Eingriffe
 negativen Auswirkungen auf Partnerschaft und Familie
 vorübergehender Einschränkung oder dauerhaftem Verlust der Arbeitsfähigkeit
 finanziellen Belastungen, sozialer Ausgrenzung
 Sterben und Tod
Stefan Zettl
200
Vorerfahrungen in der Familie oder im näheren Freundeskreis beeinflussen Inhalte
und das Ausmaß der Ängste. Ebenso färben eigene vorhergehende Krankheitserfahrungen die Hoffnungen und Befürchtungen in der aktuellen Situation ein: So
hofft der Patient z. B. entweder auf eine gute ärztliche und pflegerische Betreuung
oder er ist bereits voller Angst oder Misstrauen. Ebenso wird die bewusst empfundene Angst durch mögliche (Fehl-)Informationen und Vorurteile über die eigene
Erkrankung verstärkt (z. B. „Wahrscheinlich habe ich nur noch ein paar Wochen, aber es
sagt mir keiner!“). In gleicher Weise können dramatisierende Schilderungen von
Mitpatienten oder dem sozialen Umfeld Ängste auslösen. Die Ängste werden dabei
in der Regel nicht ununterbrochen wahrgenommen, aber in Form von wiederkehrenden und sich nahezu zwanghaft aufdrängenden Gedanken (Intrusionen).
12.8
„Angst essen Seele auf“
Der Titel des gleichnamigen Films von Rainer Werner Fassbinder aus dem Jahr
1974 beschreibt die destruktive Wirkung überschießender oder chronifizierter
Ängste. Ab wann das Ausmaß an Angst als „nicht mehr angemessen“ oder „dysfunktional“ bewertet werden kann, hängt vom jeweiligen Einzelfall und dem subjektiven
Erleben des Patienten ab – es gibt keine klare Grenze zwischen „normal“ und
„anormal“. Eine Reihe von Risikofaktoren kann allerdings die Entwicklung überschießender Ängste erschweren:
Krankheitsbezogene Faktoren
 schwerwiegende körperliche Symptome, z. B. zunehmende Atemnot
 nebenwirkungsreiche Therapieverfahren
 unzureichende somatische Behandlungsmöglichkeiten, z. B. bei Tumorschmerzen
 Fatigue
Komorbidität
 seelische Erkrankungen, z. B. Panikstörung, Agoraphobie, Depression
 regelmäßige Einnahme von Psychopharmaka
 Alkohol- und/oder Medikamentenabusus
 körperliche Begleiterkrankungen, z. B. kann eine Hyperthyreose Panikattacken auslösen
 Nebenwirkungen von Medikamenten, z. B. Kortikosteroide, L-Thyroxin
Psychoonkologie
201
Soziale Situation
 Beziehungskonflikte
 familiäre Auseinandersetzungen
 wirtschaftliche Probleme, z. B. Arbeitslosigkeit, Armut
 soziale Isolation
Es sind aber nicht nur die Patienten, sondern auch deren Partner und Familien, die
durch die Diagnosemitteilung in Angst versetzt werden. So weist in Studien fast die
Hälfte aller Partner von Krebspatienten erhöhte Angstwerte auf (Bergelt et al.
2009). Im Rahmen der Behandlungsplanung sollten Ängste frühestmöglich identifiziert und Möglichkeiten einer Prävention oder Therapie mit eingeplant werden.
12.9
Überhaupt keine Angst?
Manche Patienten berichten darüber, dass sie trotz Voranschreiten der Erkrankung
kaum oder überhaupt keine Angst spüren. Ein Patient schildert dieses Erleben mit
den Worten: „Ich weiß, dass sich mein Arzt Zeit genommen hat, um mir das Rezidiv und die
notwendige Behandlung ausführlich zu erklären. Aber irgendetwas verschloss sich in mir. Ich
habe ihm zwar zugehört, aber irgendwie drangen seine Worte zu mir nicht durch. Gespürt habe
ich überhaupt nichts.“
Diese „Gefühllosigkeit“ ist in den meisten Fällen auf den Einsatz seelischer
Abwehrmechanismen zurückzuführen, die eine Überflutung des Ichs durch Ängste
verhindern sollen. Dies geschieht automatisiert und unterliegt nicht der Kontrolle
des Bewusstseins. In manchen Fällen steht dann nicht das bewusste Erleben von
Angst im Vordergrund, sondern es werden eher körperliche Beschwerden wie
motorische Unruhe, Beklemmungsgefühle, Herzrasen, Schwitzen oder Einschlafund Durchschlafstörungen geschildert. Die Angst wird in diesen Fällen also nur
körperlich erfahren. Die relative Angstfreiheit kann aber auch Ausdruck einer gelungenen Auseinandersetzung mit der eigenen Erkrankung und dem bevorstehenden Sterbeprozess sein.
Auch bei präfinalen Patienten können solche Abwehrmechanismen wirksam
werden und die realistische Wahrnehmung der Situation bis zum letzten Moment
behindern. Ziel dabei ist immer der Schutz vor einer Angstüberflutung. Es ist
wichtig, diese schützende Funktion der Abwehrmechanismen zu sehen und nicht
in bester Absicht zu versuchen, den Patienten mit der Realität zu konfrontieren.
Jeder Patient benötigt sein eigenes Tempo, um sich seiner Krankheitsrealität innerlich anzunähern.
Stefan Zettl
202
12.10
Diagnostik und Behandlung der Angst
Angstsymptome können durch ein Screeningverfahren (z. B. Hospital Anxiety and
Depression Scale HADS-D, Patient Health Questionnaire PHQ-D) erfasst werden.
Sie ersetzen jedoch nicht das persönliche Gespräch zwischen Arzt und Patient. Da
sich die Befindlichkeit eines Patienten im Verlauf einer Krebserkrankung und deren Behandlung immer wieder verändern kann, sollte diese Diagnostik in regelmäßigen Abständen erfolgen.
Die Behandlung von überschießenden Ängsten kann sowohl mit psychotherapeutischen Ansätzen als auch medikamentös erfolgen. Als niedrigschwellige Intervention sind Entspannungs- und achtsamkeitsbasierte Verfahren (z. B. Carlson u.
Speca 2013) geeignet, die es dem Patienten ermöglichen, die aufkeimenden Affekte
selbst zu regulieren. Bei der nicht-medikamentösen Behandlung von Angstsymptomen können sowohl verhaltenstherapeutische als auch tiefenpsychologisch fundierte Verfahren eingesetzt werden.
Bei einer medikamentösen Anxiolyse stehen sowohl schnell wirksame Benzodiazepine (z. B. Lorazepam) als auch Antidepressiva (z. B. Mirtazapin®, Citalopram®, Escitalopram® oder Venlafaxin® zur Verfügung. Bei den Benzodiazepinen ist auf das Abhängigkeitspotential zu achten, eine Behandlungsdauer über
mehr als 14 Tage ist zu vermeiden. Bei weit fortgeschrittener Erkrankung, z. B. bei
angstgetriggerter Hyperventilation oder akuter Dyspnoe, treten diese Überlegungen
allerdings in den Hintergrund, da es um einen schnellen Wirkungseintritt in einer
für den Patienten bedrohlichen Situation geht. Für einen längerfristigen Einsatz
erscheinen Antidepressiva eher geeignet, die anxiolytische Wirkung setzt allerdings
häufig erst verzögert nach einer Stimmungsaufhellung ein. Im Bedarfsfall sollte
deswegen zu Behandlungsbeginn ein Benzodiazepinpräparat zum Einsatz kommen.
12.11
Depression
Die Entwicklung einer vorübergehenden depressiv getönten Stimmungslage oder
von Trauergefühlen im Kontext einer schwerwiegenden körperlichen Erkrankung
stellt eine normale und angemessene menschliche Reaktion auf das Geschehen dar.
Darin ist aber auch einer der Hauptgründe dafür zu sehen, dass depressiven Störungen bei Krebspatienten häufig nicht erkannt und adäquat behandelt werden.
Wenn es sich nicht mehr um vorübergehende Gefühlsschwankungen handelt,
die Lebensqualität durch depressive Symptome erheblich beeinträchtigt wird und z.
B. die Adhärenz bedroht wird, spricht man von einer depressiven Störung. Die
Symptomatik ist weit gefächert und zeigt sich in Elementen wie depressiver
Grundstimmung mit Freudlosigkeit und psychischer Einengung, Antriebsminderung bis hin zur Apathie (häufiges „Morgentief“), Hemmung von Denken und
Wollen und somatischen Beschwerden (z. B. Einschlaf- und Durchschlafstörungen).
Psychoonkologie
203
Depressive Symptome entsprechend ICD-10 (F 32) treten bei Krebspatienten in
Deutschland durchschnittlich bei 6,0 % (adjustierte Punktprävalenz für deutsche
Studien; international 8,2 %) auf. Je nach Schweregrad werden leichte (F 32.0),
mittelgradige (F 32.1) und schwere depressive Episoden ohne (F 32.2) und
mit psychotischen Symptomen (F 32.3) unterschieden. Auch hier kann die depressive Episode bereits prämorbid bestanden haben. Wird das Vorliegen einer
Depression vermutet, orientiert sich die klinische Diagnose an der Schwere, der
Dauer der depressiven Symptome und dem Grad der Beeinträchtigung entsprechend den Kriterien der ICD-10. Weitere differentialdiagnostische Hinweise ergeben sich z. B. durch die Art, wie sich der Patient mitteilt, nonverbalen Signalen wie
Körperhaltung, Gestik und Mimik. Je mehr die affektive Kommunikation beeinträchtigt und je weniger der Patient im Gespräch erreichbar erscheint und je mehr
der Untersucher selbst Gefühle einer lähmenden Schwere und Hilflosigkeit erlebt,
umso schwerer ist die depressive Episode einzuordnen.
Hoffnungslosigkeit und Antriebshemmung sind auch dafür verantwortlich,
dass viele Patienten von sich aus nicht ihr subjektives Erleben schildern. Depressive Symptome müssen daher aktiv erfragt und/oder durch ein Screeningverfahren
(z. B. Hospital Anxiety and Depression Scale HADS-D, Patient Health Questionnaire PHQ-D) erfasst werden. Manchmal wird auch die Erhebung einer Fremdanamnese erforderlich. Da sich die Befindlichkeit eines Patienten im Verlauf einer
Krebserkrankung und deren Behandlung immer wieder verändert, sollte diese Diagnostik in regelmäßigen Abständen wiederholt werden.
Eine Depression geht mit einer erhöhten Suizidalität einher. Im Vergleich zur
Allgemeinbevölkerung ist die Suizidrate bei Krebspatienten um das Zweifache
erhöht (Anguiano et al. 2012). Die S3-Leitlinie „Psychoonkologische Diagnostik,
Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten (2014)“ führt anhand
von 33 ausgewerteten Studien zur Suizidalität bei meist fortgeschritten an Krebs
erkrankten Patienten an, dass bei durchschnittlich 14,7 % der Patienten Suizidgedanken auftraten (Spannweite 0,8–32,6 %). Die Häufigkeit von Suizidversuchen lag
bei durchschnittlich 5,6 % (Spannweite 0–22,6 %). Im Vergleich zu Frauen haben
an Krebs erkrankte Männer ein 6,2-fach erhöhtes Risiko für einen Suizid (Pessin et
al. 2012). Das Vorliegen von Suizidphantasien ist jedoch nicht immer ein Hinweis
auf eine akut bestehende Suizidalität, sondern häufig Ausdruck des Wunsches nach
einer Kontrolle in einer bedrohlich erlebten Situation („Ich muss nicht alles aushalten!“).
Mögliche Selbsttötungsgedanken oder konkrete -pläne müssen einfühlsam und
respektvoll erfragt werden, da sich der Betroffene sonst eher verschließt. Die Leitlinie „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung
(2015)“ schlägt dazu folgende Fragen vor:
Stefan Zettl
204










„Haben Sie in letzter Zeit daran denken müssen, nicht mehr leben zu wollen?“
„Häufig?“
„Haben Sie auch daran denken müssen, ohne es zu wollen?
D. h. mit anderen Worten:
Haben sich Suizidgedanken aufgedrängt?“
„Konnten Sie diese Gedanken beiseiteschieben?“
„Haben Sie konkrete Ideen, wie Sie es tun würden?“
„Haben Sie Vorbereitungen getroffen?“
„Umgekehrt: Gibt es etwas, was Sie davon abhält?“
„Haben Sie schon mit jemandem über Ihre Suizidgedanken gesprochen?“
„Haben Sie jemals einen Suizidversuch unternommen?“
„Hat sich in Ihrer Familie oder Ihrem Freundes- und Bekanntenkreis
schon jemand das Leben genommen?“ (S. 115)
Bei der Dysthymie (ICD-10 F 34.1) handelt es sich um eine chronisch (mindestens zwei Jahre) verlaufende depressive Verstimmung, die nach Schweregrad und
Dauer der einzelnen Episoden nicht die Kriterien für eine leichte oder mittelgradige rezidivierende depressive Störung erfüllt. Die Dysthymie weist bei Krebspatienten eine durchschnittliche Punktprävalenz von 10,8 % auf.
Von einer depressiven Episode ist die Anpassungsstörung (ICD-10 F 43.2)
abzugrenzen. Bei ihr ist der depressive Zustand weniger stark ausgeprägt und nur
vorübergehend – in der Regel hält er nicht länger als einen Monat an. Bei den Anpassungsstörungen erfüllt die depressive Verstimmung die Kriterien für eine leichte oder mittelgradige depressive Episode nie oder nur sehr selten.
Stehen die depressiven Symptome in direktem zeitlichem Zusammenhang mit
organischen Ursachenfaktoren mit Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem
(z. B. ZNS-Tumore, Hyperkalzämie, Hypothyreose) oder auch unerwünschten
Nebenwirkungen von Medikamenten, handelt es sich differentialdiagnostisch um
eine organisch bedingte depressive Störung (ICD-10 F 06.3). Diese Störung
bildet sich in der Regel nach Behandlung der zugrunde liegenden organischen Ursache zurück. Von einer depressiven Störung sind weiterhin das Fatigue, das hypoaktive Delir, die Demenz und das Parkinsonoid differenzialdiagnostisch abzugrenzen.
Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung einer Depression im Kontext einer palliativmedizinischen Behandlung sind Depressionen in der Eigen- oder
Familienanamnese, gleichzeitig bestehende Belastungen (z. B. Arbeitslosigkeit),
fehlende soziale Unterstützung, jüngeres Alter, schlechte Symptomkontrolle (ins-
Psychoonkologie
205
bes. Fatigue, Tumorschmerzen), schlechter körperlicher Funktionsstatus und körperliche Beeinträchtigungen.
Wenn sich ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Depression abzeichnet
oder bereits depressive Symptome ausgebildet haben, sind ein Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie, ein Facharzt für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie und/oder ein psychologischer/ärztlicher Psychotherapeut hinzuzuziehen.
Es stehen grundsätzlich vier Behandlungsstrategien zur Verfügung, die sich u. a. an
den Schweregraden orientieren:




aktiv-abwartende Begleitung
medikamentöse Behandlung
psychotherapeutische Behandlung
Kombinationstherapie
Entsprechend den S3-Leitlinien zur Behandlung der unipolaren Depression
(AWMF 2012) sollten Antidepressiva nicht generell zur Erstbehandlung bei leichten
depressiven Episoden eingesetzt werden, sondern allenfalls unter besonders kritischer Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Zur Behandlung akuter leichter
bis mittelschwerer depressiver Episoden wird eine Psychotherapie angeboten. Zur
Behandlung einer akuten mittelgradigen depressiven Episode wird eine medikamentöse Therapie (Antidepressivum) empfohlen. Bei akuten schweren depressiven
Episoden soll eine Kombinationsbehandlung mit medikamentöser Therapie und
Psychotherapie angeboten werden. Bei der nicht-medikamentösen Behandlung von
Depressionen werden verhaltenstherapeutische oder tiefenpsychologisch fundierte
Verfahren eingesetzt. Ergänzend können andere Verfahren (z. B. Kreativtherapien,
Achtsamkeitsbasierte Verfahren) angewendet werden. Eine Behandlung der Depression bei Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung soll auch bei
kurzer Lebensprognose von wenigen Wochen erfolgen. In der Sterbephase soll die
Therapie mit Antidepressiva beendet werden.
12.12
Holding Function
Krankheitsbezogene Ängste und depressive Symptome im Kontext einer Krebserkrankung lösen häufig den regressiv getönten Wunsch nach der konkreten Präsenz
und Steuerung durch eine haltgebende Person („holding function“) aus: „Was ist bloß
mit den Ärzten los? Warum begreifen sie nicht die Bedeutung ihrer schieren Gegenwart? Warum
können sie nicht erkennen, dass gerade der Augenblick, in dem sie sonst nichts mehr zu bieten
haben, der Augenblick ist, in dem man sie am nötigsten hat?“ (Yalom 2000, S. 31). Die
Behandelnden können Patienten und Angehörige dabei unterstützen, die unausweichlich auftauchenden bedrohlichen Gefühle von Angst, Ohnmacht und Kon-
Stefan Zettl
206
trollverlust auszuhalten und mit ihnen in einer adäquaten Weise umzugehen (z. B.
nicht zu flüchten, oder eine notwendige und medizinisch sinnvoll erscheinende
Behandlung zu verweigern usw.). Die damit verbundene Förderung von Selbstwirksamkeit beeinflusst ganz entscheidend, ob und wie sich eine Person einer Herausforderung bzw. einer schwierigen Aufgabe stellt – dies gilt erst recht in der
Palliativsituation.
12.13
Auseinandersetzung mit Sterben und Tod
In unserer Kultur existieren kaum positiv getönte Bilder von Sterben und Tod; im
Alltag denken die meisten Menschen kaum darüber nach, dass sie einmal sterben
werden. „Der moderne Mensch redet nicht gerne über das Sterben. … Wir sagen zwar, dass es
neulich auf irgendeiner Veranstaltung sterbenslangweilig war. Am Abend davor haben wir uns
noch totgelacht. Und wenn es um extensives Feiern, Arbeiten oder Durchhalten geht, sind viele
absolut nicht totzukriegen. Vor allem aber ist unsere Gesellschaft nicht totzukriegen darin, so zu
tun, als gäbe es für immer ein Morgen“ (zu Salm 2013, S. 9). Dazu trägt bei, dass Patienten heute häufig nicht mehr zu Hause, sondern in Institutionen wie Krankenhäusern, Heimen oder Hospizen sterben. Bestatter versorgen den Leichnam, der unmittelbare Kontakt mit dem Toten ist oft nicht mehr möglich. Friedhöfe liegen
nicht mehr mitten im Ort, sondern weit außerhalb. Dadurch werden aber Sterben
und Tod für den Einzelnen immer weniger „begreifbar“ und es verstärkt sich die
Furcht vor dem unausweichlichen Ende des Lebens (Yalom 2008).
Für viele Patienten wird dies aber durch ihre Erkrankung unausweichliche
psychische Realität – unabhängig von der jeweiligen spezifischen Erkrankung,
deren Behandlungsmöglichkeiten und zeitlichen Prognose. Ein möglichst offener
Umgang mit den Themen Sterben und Tod erscheint daher in der Palliativsituation
besonders notwendig. Umfassende Hilfestellungen zur Gesprächsführung finden
sich bei Yalom (2008).
Ein positiver Zugang zur Religiosität kann ebenso die Auseinandersetzung mit
der eigenen Sterblichkeit erleichtern. Die Zugehörigkeit zu einer Glaubensgemeinschaft fördert soziale Unterstützung; Religiosität (Glauben) vermag Sinnorientierung, positives Selbstwertgefühl, internale Kontrollüberzeugungen, Optimismus,
Dankbarkeit und Vergebungsbereitschaft zu fördern (Grom 2007). Durch diese
Pufferwirkung werden auch Depressivität und Ängstlichkeit reduziert sowie die
Lebensqualität verbessert. Zur palliativmedizinischen Teamarbeit gehört deshalb
auch die Zusammenarbeit mit Klinikseelsorgern und anderen kirchlichen Mitarbeitern.
Psychoonkologie
12.14
207
Spiritualität und Sinnsuche
Sinnsuche und Spiritualität beinhalten die Frage nach der Sinnhaftigkeit des eigenen Lebens oder der aktuellen Lebenssituation. Von Nietzsche ist der Satz überliefert: „Wer ein Wofür im Leben hat, der kann fast jedes Wie ertragen.“ Und der Psychologe
Viktor Frankl (1992) äußerte im Zusammenhang mit seinen Erfahrungen im Konzentrationslager „… eröffnet sich auch noch in den schwierigsten Situationen und noch bis zur
letzten Minute des Lebens eine Fülle von Möglichkeiten, das Leben sinnvoll zu gestalten“
(S. 110). Das Erfassen spiritueller Bedürfnisse und Ressourcen und sinnbasierte
Interventionen stellen daher einen weiteren Aspekt psychoonkologischer Interventionen dar. Einen Gesprächsleitfaden bietet das SPIR-Modell von Frick (2009). Es
umfasst Fragen zu




spirituellen und Glaubensüberzeugungen (S)
Platz und Einfluss, den diese Überzeugungen im Leben des Patienten einnehmen (P)
seiner Integration in eine spirituelle, religiöse oder kirchliche Gemeinschaft (I)
der Rolle des Arztes/der Pflegenden: Wie sollen sie mit den spirituellen
Bedürfnisse und Ressourcen des Patienten umgehen? (R)
Beispielhafte Fragen zu spirituellen und Glaubensüberzeugungen (S)





Würden Sie sich im weitesten Sinne als gläubigen (religiösen/spirituellen)
Menschen betrachten?
In wen oder was setzen Sie Ihre Hoffnung?
Woraus schöpfen Sie Kraft?
Gibt es etwas, das Ihrem Leben einen Sinn verleiht?
Welche Glaubensüberzeugungen sind für Sie wichtig?
Stefan Zettl
208
Beispielhafte Fragen zu Platz und Einfluss spiritueller Überzeugungen (P)
 Sind die Überzeugungen, von denen Sie gesprochen haben, wichtig für Ihr
Leben und Ihre gegenwärtige Situation?
 Welchen Einfluss haben diese Überzeugungen darauf, wie Sie mit sich
selbst umgehen und in welchem Maß Sie auf Ihre Gesundheit achten?
 Wie haben Ihre spirituellen und Glaubensüberzeugungen Ihr Verhalten
während dieser Erkrankung beeinflusst?
 Welche Rolle spielen Ihre Überzeugungen dabei, dass Sie wieder gesund
werden?
Beispielhafte Fragen zu spirituellen und/oder religiösen Gruppen (I)



Gehören Sie zu einer spirituellen oder religiösen Gemeinschaft?
Bedeutet dies seine Unterstützung für Sie?
Gibt es eine Person oder eine Gruppe von Menschen, die Ihnen wirklich
viel bedeuten und die wichtig für Sie sind?
Beispielhafte Fragen zur Rolle des Arztes/Pflegenden (R)





Wie soll ich als Arzt/Pflegender mit diesen Fragen umgehen?
Wer ist Ihr wichtigster Gesprächspartner in Bezug auf spirituelle und
Glaubensüberzeugungen?
Welche Rolle sollen diese Überzeugungen in der ärztlichen Behandlung
spielen?
Spirituelle und Glaubensfragen sind für Krank- und Gesundsein ein wichtiger Bereich. Haben Sie den Eindruck, dass wir über Ihre Überzeugungen
so gesprochen haben, wie Sie es sich wünschen?
Möchten Sie etwas hinzufügen?
12.15 Nicht an Krebs erkrankt, aber betroffen:
die Angehörigen
Eine gelingende Partnerschaft stellt eine bedeutsame Ressource dar, die es Menschen ermöglicht, krankheitsbedingte Belastungen zu kompensieren. Diese inzwischen durch zahlreiche Studien empirisch gesicherte Erkenntnis ist keineswegs
neu; so kommentierte bereits Paracelsus (1493–1541): „Die beste Medizin für den
Menschen ist der Mensch.“ Dieser positiven Betrachtungsweise von Beziehungen steht
Psychoonkologie
209
jedoch entgegen, dass Partner und Angehörige nicht nur eine wichtige tragende
Rolle für den Patienten übernehmen. Schwerwiegende Erkrankungen wie Krebs
sind nicht nur im medizinischen Verständnis eine „systemische Erkrankung“, sondern sie führen ebenso zu Belastungen des sozialen Systems des Erkrankten –
insbesondere dessen Partner und Familienangehörigen. Zahlreiche Untersuchungen weisen übereinstimmend darauf hin, dass Angehörige durch eine Tumorerkrankung und deren Behandlung ebenso belastet erscheinen wie die Patienten:
„Krebskrankheiten ‚metastasieren‘ auch in familiäre Beziehungen und sind somit eher selten
Einzelschicksal, sondern meist ein Familienereignis.“ (Kappauf u. Gallmeier, 1995, S. 145).
12.16
Supportives dyadisches Coping
Kohäsion, Stabilität sowie die Veränderbarkeit und Anpassungsfähigkeit einer
Partnerschaft sind wichtige Determinanten für eine erfolgreiche Krankheitsverarbeitung. Unter supportivem dyadischen Coping wird die Möglichkeit von Paaren verstanden,
diese Belastungen gemeinsam zu bewältigen oder bei Stress, der nur einen Partner betrifft, angemessene Unterstützung zur Bewältigung zu geben (supportives dyadisches Coping). In vielen
Partnerschaften entwickelt sich jedoch in der Folge ein wechselseitiges „Schonklima“, in dem jeder versucht, den Anderen nicht zusätzlich zu belasten. In einer
Untersuchung von Faller (1998) geben 87 % der Patienten an, dass sie oft ihre
Empfindungen für sich behalten und vor Familienmitgliedern verbergen. Eine
fehlende unverstellte Kommunikation über Ängste, Sorgen, Wünsche und Bedürfnisse kann jedoch unbeabsichtigt zu gravierenden wechselseitigen Fehleinschätzungen führen. Unter self-perceived burden versteht man die Besorgnis von
Patienten bezüglich der Auswirkungen der eigenen Krankheit und Pflegebedürftigkeit auf ihre Angehörigen, d. h. diesen zur Last zu fallen. Diese führt zu Schuldgefühlen, Kummer, Verantwortungsdruck, vermindertem Selbstwertgefühl sowie
potentiell zu Suizidwünschen (McPherson 2007).
Eine gemeinsame Bewältigung wird weiter erschwert, wenn




die Partner schon vor dem Ausbruch der Erkrankung auf vorhergehende
Krisen mit einer mehr oder weniger ausgeprägten Sprachlosigkeit reagiert
haben
bereits vor der Erkrankung deutliche Konflikte zwischen den Partnern
vorlagen oder von diesen verleugnet wurden
fixierte Rollenerwartungen in der Partnerschaft vorherrschen
sich die Partner wechselseitig zu schonen versuchen
Stefan Zettl
210



der Partner eine gut gemeinte, aber eher überfürsorgliche Haltung einnimmt und es dadurch dem Erkrankten schwer macht, eigene Aktivitäten
zu entwickeln
Belastungen nicht ausgesprochen werden und es dadurch zu wechselseitigen Fehleinschätzungen kommt; hier besteht die Gefahr, dass sich die Beteiligten überfordern
sich der Partner wegen der Erkrankung des Anderen alle positiv getönten
Aktivitäten versagt („Wie kann ich es mir gut gehen lassen, wenn der Andere leidet?“)
Partner und Familienangehörige können auch in einem Einzelgespräch durch zirkuläres Fragen mit einbezogen werden, obwohl sie nicht anwesend sind. Ein Beispiel für ein „Paargespräch ohne Partner“: „Wenn Ihr Mann / Ihre Frau jetzt hier wäre:
was würde er zu dem Problem sagen?“ Grundsätzlich sollte der Patient immer aktiv dazu
eingeladen werden, zu allen ärztlichen Gesprächen den Partner mitzubringen
(„Vier Ohren hören einfach mehr als zwei!“). Manche Paare benötigen eine Ermutigung
dazu, sich trotz oder gerade wegen der Erkrankung zu öffnen und sich dadurch
möglicherweise gegenseitig auch etwas „zuzumuten“. Aber nur dann hat das Paar
eine Chance, sich wechselseitig effektiv zu unterstützen. Zudem verlangen sich
Partner oft eine unrealistische Stärke und Belastbarkeit ab; in diesen Fällen geht es
darum, dass sie ihrer eigenen Person, ihren Wünschen, Ängsten und Sorgen mehr
Platz einräumen. Hilfreich erscheinen in vielen Fällen das Einführen von ritualisierten, regelmäßig (z. B. einmal wöchentlich) stattfindenden gemeinsamen Gesprächen des Paares und damit verbunden eine regelmäßige wechselseitige Rückmeldung: Was läuft gut, was erscheint eher schwierig?
Von Zimmermann und Heinrichs (2008) wurde ein kognitiv-behaviorales Therapieprogramm entwickelt, das für Paare konzipiert ist, bei denen die Frau mit
einer gynäkologischen Malignomerkrankung konfrontiert ist, das aber auch auf
andere Krebserkrankungen übertragbar erscheint. Paaren, die trotz dieser Angebote in ihren Bewältigungsmöglichkeiten überfordert erscheinen oder bei denen dysfunktionale Interaktionszirkel dominieren, sollte eine gezielte psychoonkologische
Unterstützung vermittelt werden – insbesondere auch dann, wenn gemeinsame
Kinder mit betroffen sind. Ein nach Postleitzahlen geordnetes Verzeichnis qualifiziert ausgebildeter und von der Deutschen Krebsgesellschaft zertifizierter
Psychoonkologen findet sich unter www.dapo-ev.de. Hilfestellungen können auch
ambulante Krebsberatungsstellen sowie die Mitarbeiter von Ehe-, Familien- und
Lebensberatungsstellen geben, deren Anschriften über die Webseite www.efl.de
abgerufen werden können.
Psychoonkologie
12.17
211
Literatur
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(26)
zu Salm C.(2013): Dieser Mensch war ich. München: Goldmann
13.
Das Schnittstellenproblem
Dr. med. Marianne Kloke, Dr. med Manuela Sauren
Kliniken Essen-Mitte, 45136 Essen
Universitätsklinikum Köln, 50937 Köln
13.1
Einleitung
Fortschritte in den tumorspezifischen Therapien haben zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit von Krebspatienten selbst in der metastasierten Situation geführt. In der Folge hat der Anteil der Patienten mit palliativmedizinischem
und -pflegerischem Behandlungsbedarf deutlich zugenommen. Bereits 2003 wurde
in der EU Recommendation 24 betont, dass Palliative Care nicht gleichbedeutend mit
End-of-Life-Care sei, sondern allen Patienten, die einer Palliativbetreuung bedürfen,
zur Verfügung stehen müsse (1). Diese Herangehensweise erlangte erst durch die
2010 publizierte Arbeit von J. Temel nachhaltigen Einfluss auf die Betreuung von
Krebspatienten. Zur Charakterisierung des Miteinanders von Onkologie und Palliative Care wurde der Begriff der shared responsibility verwandt (2). Nur durch freien
und niederschwelligen Zugang zu situationsgerechter Palliativversorgung unabhängig von der Länge der prospektiven Lebenserwartung und dem jeweiligen Behandlungsort kann dem Recht des Patienten auf optimale Linderung von Schmerzen
und anderen Problemen, seien sie physischer, psychischer, sozialer oder spiritueller
Natur, besonders in komplexen Situationen entsprochen werden (3). Dies ermöglicht die frühe und kontinuierliche Integration von Palliative Care in ein umfassendes Konzept zur Behandlung des Tumorkranken. Somit stellt die Gestaltung dieser
Schnittstelle mit Blick auf den Wunsch der Menschen mit einer unheilbaren Er-
Marianne Kloke, Manuela Sauren
216
krankung nach Kontinuität und Verlässlichkeit eine zentrale Herausforderung für
beide Fachgebiete mit ihren jeweils spezifischen Herangehensweisen sowie eigenständigem Wissen und Können dar. Die Strukturmodelle müssen eine gemeinsame
Verantwortlichkeit von palliativmedizinisch, hausärztlich und onkologisch tätigen
Ärzten, Pflegenden und therapeutischen Berufen ermöglichen, um dem hohen
Bedürfnis des Patienten nach Kontinuität und Verlässlichkeit in der Behandlung
gerecht zu werden.
13.2
Strukturmodelle
Hierzu wurden unterschiedliche Strukturmodelle beschrieben, deren Effizienz und
Übertragbarkeit in das deutsche Gesundheitssystem wenig wissenschaftlich untersucht wurde (4, 5, 6). Das dem Erkrankungsverlauf angepasste Modell ist das traditionell praktizierte: PC findet erst in weit fortgeschrittenen Stadien oder in Form
von End-of-life Care Eingang in das Behandlungskonzept. Dass bei einem solchen
Vorgehen palliativer Unterstützungsbedarf nicht erkannt und konsekutiv Leiden
auch nicht angemessen gelindert wird, ist hoch wahrscheinlich. Wenn die so „austherapierten“ Patienten dann einer spezialisierten Palliativmedizin überstellt werden, ist offenkundig, dass wichtige Prinzipien wie die „Kontinuität der medizinischen Betreuung“ und das „Nicht-Verlassen des Patienten“ in diesem Konzept nur
schwer beachtet werden können. Im sogenannten onkozentrischen Modell ist der
Onkologe umfassend verantwortlich auch für die palliative Versorgung, spezialisierte Palliativversorgung wird allenfalls konsiliarisch eingefordert. Gewichtige
Vorteile sind die Sicherung der Kontinuität der Betreuung sowie die Option einer
zeitnahen Palliation. Eine Voraussetzung für das Gelingen dieses Modells wäre
eine nicht erhebliche Aufstockung der Zeit, die dem onkologischen Team für den
Patienten und seine Angehörigen zur Verfügung steht. Bezweifelt werden darf
auch, dass eine Fachperson zugleich auf dem aktuellen Wissens- und Könnensstand zweier komplexer Fachgebiete zugleich sein kann. Dies impliziert die Gefahr,
dass Unterdiagnose zu Untertherapie führt. Erfahrungen haben gezeigt, dass innerhalb dieses Modells häufig deutliche Defizite in der Multiprofessionalität des
Vorgehens bestehen.
Innerhalb des sogenannten pallizentrischen Modells gibt es drei verschiedene
Konzepte. Das Zuweisungsmodell sensibilisiert Onkologen, die den kooperierenden
Palliativspezialisten frühzeitig einbeziehen. Hier rückt PC in die Nähe von End-oflife Care. Im Einheitsmodell haben einige Mitglieder des onkologischen Teams eine
zusätzliche Palliativausbildung. Hier sind eine zeitnahe und zumeist qualifizierte
Betreuung ebenso gewährleistet wie die Kontinuität der Betreuung. Das Defizit
dieses Konzeptes ist die fehlende Verfügbarkeit einer spezialisierten Palliativmedizin. Dieses ist durch Integration einer solchen in das Team der Onkologie möglich.
Dieses würde dann dem von J. Temel evaluierten Betreuungsmodell (sogenanntes
Zwei-Köpfe-Prinzip) entsprechen. Sein absoluter Vorteil besteht in der kontinuierli-
Das Schnittstellenproblem
217
chen Verfügbarkeit der höchsten Kompetenz beider Fachgebiete zu jedem Zeitpunkt. Dieses somit als ideal anzusehende Modell ist sehr personal- und damit
auch kostenintensiv, was seine Umsetzbarkeit erheblich einschränkt.
Die jüngst publizierte S3-Leitlinie Palliativmedizin des Leitlinienprogrammes
Onkologie stellt die konsentierte Forderung auf, dass der Evidenz entsprechend
die Integration spezialisierter Palliativteams in die Behandlung onkologischer Patienten in Abhängigkeit von der Phase der Krebserkrankung (Nicht-Heilbarkeit)
erfolgen und im Verlauf der Belastung bzw. dem Bedarf und den Bedürfnissen der
Patienten und ihrer Angehörigen angepasst werden sollte (7). Alle Patienten mit
einer Krebserkrankung sollen unabhängig vom Krankheitsstadium Zugang zu
Informationen über Palliativversorgung haben (8).
13.3
Das Recht des Patienten auf eine umfassende
Betreuung
13.3.1
Information
Die meisten Krebspatienten und ihre Behandler fokussieren ihre Aufmerksamkeit
auf innovative Therapieansätze, die vorrangig eine Verlängerung der Lebenszeit
zum Ziel haben. Informationen zur palliativen Versorgung werden häufig als
„noch nicht aktuell“ beiseitegeschoben. Palliativmedizinisch relevante Informationen zu einem Zeitpunkt der Therapie zu geben, in dem das Fehlen einer kurativen
Chance zwar deutlich, jedoch die Hoffnung auf einen bedeutsamen Zugewinn an
Lebenszeit durch spezifische Therapien das Denken und Fühlen der Patienten und
ihrer Angehörigen bestimmt, gestaltet sich oft schwierig und bedarf einer empathischen Kommunikation durch den Onkologen. Hieraus ergibt sich eine erste Empfehlung: Der Information Betroffener, Angehöriger und des medizinischen Fachpersonals über Ziele und Chancen der Integration von Palliativversorgung in ein
umfassendes onkologisches Therapiekonzept kommt eine Schlüsselfunktion für
die Verbesserung der Versorgung von Tumorpatienten zu (9).
13.3.2
Assessment
Die Erfassung der mit der Krebserkrankung verbundenen Probleme, seien sie
physischer, psychischer, sozialer oder auch spiritueller Natur, ist wesentlich für
eine angemessene und umfassende Betreuung in allen Phasen der Erkrankung.
Dieses in freier, ausführlicher Kommunikation zu gewährleisten, stellt im klinischen Alltag eine Herausforderung dar und erfolgt idealerweise systematisch. Darüber hinaus halten Patienten und Angehörige das onkologische Team oft nicht für
den richtigen Adressaten, wenn es um andere als körperliche Symptome geht. Hieraus ergibt sich eine zweite Empfehlung: Ein umfassendes Assessment physischer,
Marianne Kloke, Manuela Sauren
218
psychischer, sozialer oder auch spiritueller Probleme mittels geeigneter und validierter Selbsterfassungsinstrumente sollte zu Beginn einer Behandlung und danach
in angemessenen Abständen erfolgen. Handlungsempfehlungen und -pfade zum
Umgang mit einmal erkannten (palliativen) Problemen und Bedürfnissen sollten
verfügbar sein.
13.3.3
Interdisziplinäre Kommunikation
Die Mehrzahl der systemischen Tumortherapien erfolgt heute ambulant. Eine
vollstationäre Behandlung findet zumeist nur bei hoch toxischen oder aufwändigen
Therapien, bei problematischer Komorbidität oder bei Komplikationen statt. Die
besonderen Bedingungen tumorspezifischer Therapien (getaktete Therapieschemata mit regelmäßigen, oft engmaschigen Wiedervorstellungen beim Onkologen,
kontinuierliche Therapie oft über viele Monate bis mehrere Jahre) können dazu
führen, dass die Rolle des Hausarztes auf administrative Aufgaben reduziert wird
(z. B. Blutbildkontrolle, Laborkontrollen, Ausstellen von Transport- und Einweisungsscheinen). In langjährigen Verläufen besteht somit die Gefahr der Entfremdung von Patient und Hausarzt. Dieser kommt oft erst in der Sterbephase wieder
in die Rolle als medizinischer Begleiter. Somit mag eine dritte Empfehlung lauten:
Die zeitlich, formal und inhaltlich strukturierte Kommunikation zwischen palliativ, hausärztlich und onkologisch tätigen Ärzten, Pflegenden und Vertretern
therapeutischer Berufe ist Schlüssel zur Betreuungskontinuität für Betroffene über
alle Phasen der Erkrankung hinweg. Die Übernahme einer gemeinsamen Verantwortung setzt klare Absprachen und eine unvoreingenommene Analyse der Probleme und Bedürfnisse des Patienten und seiner Angehörigen voraus. Die routinemäßige Verwendung von Assessmentinstrumenten zu Screening und Dokumentation von relevanten Befunden und des Befindens kann dabei für alle beteiligten
Berufsgruppen sinnvoll und hilfreich sein. Die Beteiligung von Palliativmedizinern
an Tumorboards ist ebenso wie die von Onkologen an palliativmedizinischen Fallkonferenzen wünschenswert.
13.3.4
Interdisziplinäre Fort- und Weiterbildung
Nahezu monatlich erweitern die Zulassung neuer Krebsmedikamente oder die
Etablierung neuer Therapieverfahren die onkologischen Behandlungsmöglichkeiten. Auch in der Palliativmedizin gibt es erhebliche Fortschritte. Beide Gebiete
verstehen sich als eigenständige Fachgebiete und verfügen somit über jeweils spezifisches Wissen, Können und Fähigkeiten. Defizite in dem Wissen um die fachlichen Optionen des jeweils anderen Faches begünstigen Über-, Unter- und Fehltherapien. Hieraus ergibt sich eine vierte Empfehlung:
Onkologisch tätige Ärzte, Pflegende und Vertreter therapeutischer Berufe sollten über ein Basiswissen in Palliativmedizin, Tätige im Bereich der Palliativversor-
Das Schnittstellenproblem
219
gung über ein Basiswissen in Onkologie verfügen. Dieses bedarf der regelmäßigen
Fort- und Weiterbildung.
13.3.5
Sektorenübergreifende vernetzte Versorgung
Die Über-/Zuweisung zu einer Palliativstation, einem stationären Hospiz oder
auch zur Weiterbetreuung im Rahmen der Allgemeinen oder Spezialisierten Ambulanten Palliativversorgung erfolgt vorrangig nach der Verfügbarkeit der palliativen
Versorgungstrukturen und dem Informiertheitsgrad des Zuweisers und der jeweils
Beteiligten. Somit kommt der Qualität regionaler Netze oder auch der lokalen Infrastruktur (Großstadt versus ländliche Region) größere Bedeutung als erkrankungsbedingten Faktoren zu. Auch der Einfluss gesetzgeberischer Vorgaben und
regionaler Besonderheiten darf nicht unterschätzt werden. Die Entwicklung eines
für alle Regionen und Patienten sowie Angehörigen gültigen einheitlichen Struktur-, Organisations- und Personalkonzeptes an der ausgesprochenen Vielfalt der
gegebenen Bedingungen erscheint unrealistisch. Hieraus wird eine fünfte Empfehlung abgeleitet:
Es sollten Minimalanforderungen für eine flächendeckende Verfügbarkeit einer
angemessenen und an den aktuellen Problemen und Bedürfnissen des Patienten
und seiner Angehörigen orientierten Palliativversorgung formuliert werden. Dies
bedeutet im Gegenzug, dass sich verschiedene, lokal unterschiedliche BestPractice-Modelle entwickeln können, die sich aber hinsichtlich ihrer Effizienz gleichen Ziel- und Bewertungskriterien stellen müssen.
13.4
Mindestanforderungen für eine
Schnittstellengestaltung
Mindestanforderungen für eine Schnittstellengestaltung ergeben sich somit auf
struktureller und organisatorischer sowie auf personeller Ebene (10, 11, 12, 13).
Organisation und Struktur müssen eine Zugangsgerechtigkeit gleichermaßen zu
Palliativmedizin und Onkologie ermöglichen und zugleich Garant für eine Kontinuität der Versorgung durch alle Phasen der palliativen Erkrankung sein. Unverzichtbare Elemente zur Erreichung dieser Ziele sind:
1. Information des Patienten und seiner Angehörigen über die Möglichkeiten
und die lokale Verfügbarkeit einer Palliativversorgung und Hospizbegleitung bei Eintritt in die palliative Therapiesituation
2. Niederschwelliger Zugang und sichere Verfügbarkeit palliativmedizinischer Kompetenz auf qualifiziertem Niveau rund um die Uhr für jeden
Krebspatienten (14). Das bedeutet z. B.:
Marianne Kloke, Manuela Sauren
220
a.
Einrichtung von Palliativstationen in der von den Fachgesellschaften
vorgegebenen Dichte
b. Bereitstellung von palliativmedizinischen Notfallbetten
c. Etablierung von Palliativmedizinischen Diensten in Krankenhäusern
mit einer zumindest 24-stündigen telefonischen Erreichbarkeit
d. Stärkung der Strukturen der Allgemeinen und Spezialisierten Palliativversorgung
3. Verfügbarkeit hospizlicher ambulanter und stationärer Begleitung für jeden Betroffenen, der sie in Anspruch nehmen möchte
4. Etablierung von Routinen wie klinischen Pfaden und Standards, die die
Bedürfnisse von Patienten mit einer Krebserkrankung und ihrer Angehörigen systematisch erfassen und die individuell unterschiedliche, rechtzeitige Einbeziehung von Palliativversorgung gewährleisten.
5. Option der Durchführung von ethischen Konsilen/Einzelfallbesprechungen bei schwierigen Therapie- und Entscheidungssituationen
(z. B. Durchführung einer tumorspezifischen Therapie bei nicht oder eingeschränkt entscheidungsfähigen Menschen, Therapiezieländerungen bei
schwierigen Komplikationen wie z. B. Dialyseabbruch, Beendung einer
maschinellen Beatmung, Verzicht auf die Gabe von Blutprodukten)
6. Strukturierte Kooperation von onkologischen (Schwerpunkt-)praxen/
ambulanten onkologischen Versorgungszentren mit Institutionen der Palliativ- und Hospizversorgung (z. B. Ambulanten Palliativpflegediensten,
niedergelassenen Palliativärzten, Palliative Care Teams der Spezialisierten
Ambulanten Palliativversorgung, ambulanten Hospizgruppen, stationären
Hospizen und regionalen Palliativnetzen), Beispiele der Realisation einer
solchen sind:
a. Fallbesprechungen
b. Tumor- und Palliativkonferenzen, an denen die jeweils andere Fachrichtung teilnimmt
c. Entwicklung von gemeinsamen Standards und Abläufen innerhalb
eines Versorgungsbereiches sowie Verfügbarkeit relevanter Behandlungsdaten sektoren- und berufsgruppenübergreifend
d. Etablierung neuer Versorgungsmodelle wie z. B. palliativen Tageskliniken, palliativen (Pflege-)visiten, Patientenscouts
Das Schnittstellenproblem
221
7. Mitwirkung/Mitgliedschaft in einem regionalen Palliativnetz für onkologische Hauptfach- oder Schwerpunktabteilungen sowie für onkologische
Praxen und ambulante Versorgungszentren zur Weiterentwicklung von
Palliative Care und der Schaffung eines öffentlichen Bewusstseins für die
Notwendigkeit des Miteinanders von Onkologie und Palliativmedizin
Die personellen Maßnahmen sichern in erster Linie die Qualität der integrierten
palliativen/onkologischen Betreuung, dienen aber ebenso der Vernetzung und
garantieren somit die Nachhaltigkeit der strukturellen und organisatorischen Maßnahmen.
1. Integration von palliativen Inhalten in die onkologische und von onkologischen in die palliative Ausbildung. Überprüfung dieses Wissens und
Könnens in den jeweiligen Fachprüfungen.
2. Kontinuierliche, nachzuweisende Fortbildung der onkologisch und palliativmedizinisch tätigen Ärzte und Pflegenden über die spezifischen Optionen des jeweils anderen Fachgebietes und Anerkennung der Grenzen der
jeweiligen Fachkompetenz auch nach Abschluss der Fachweiterbildung
3. Strukturierter Erwerb weitergehender Qualifikationen
a. im Erkennen und Bearbeiten ethischer Konflikte
b. im Arbeiten im Multiprofessionellem Team
c. in der Kommunikation mit Patienten, An- und Zugehörigen sowie
Teammitgliedern und ehrenamtlichen Hospizmitarbeitern
d. in der Sterbe- und Trauerbegleitung
13.5
Fazit und Ausblick
Analyse, Erprobung und wissenschaftliche Begleitung maßgeschneiderter regionaler Versorgungs- und Strukturkonzepte bleiben eine dauernde Herausforderung.
Es sollten jedoch Mindeststandards erfüllt werden, um dem Anspruch einer umfassenden Betreuung von Menschen mit Krebserkrankungen gerecht zu werden.
Das Recht auf eine (spezialisierte) Palliativversorgung muss aktiv gelebt und nicht
nur verbal eingefordert werden. Dies gelingt nur durch ein koordiniertes Miteinander von Onkologen, Hausärzten und Palliativmedizinern. Hier erscheint die Orientierung an Best-Practice-Modellen sinnvoll (15, 16). Sie ermöglichen eine den jeweiligen Bedingungen angepasste Struktur zur Gestaltung der oft schwierigen
Marianne Kloke, Manuela Sauren
222
Schnittstellen zur Wahrung von Kontinuität und Zuverlässigkeit für den Patienten
und seine Zugehörigen.
13.6
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http://leitlinienprogrammonkologie.de/Palliativmedizin.80.0.html (Zugriff am:
27.09.2015)
(11)
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie.
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http://www.dgho.de/informationen/stellungnahmen/patientenversorgung/Stellu
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14.
Perspektiven in der Onkologie
Prof. Dr. med. Florian Lordick
Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL), 04103 Leipzig
14.1
Zusammenfassung
Die zunehmende Kenntnis der Tumorbiologie ermöglichte zwei maßgebliche
Entwicklungen in der Onkologie. Auf der Grundlage genetischer Analysen werden
zielgerichtete, tumorspezifische Medikamente zum Einsatz gebracht. Da die genetischen Veränderungen zum Teil ganz charakteristisch für die individuelle Erkrankung sind, wird dieser Behandlungsansatz auch „personalisiert“ genannt. Außerdem gelingt es mittels neuer Technologien in immer mehr Fällen, das körpereigene
Immunsystem gegen maligne Erkrankungen zu aktivieren. Die Immun- und zellulären Therapien stehen am Anfang einer vielversprechenden Entwicklung. Als
dritte Revolution in der Onkologie der Gegenwart könnte man den Nachweis der
Wirksamkeit einer frühen Integration palliativmedizinischer Behandlungsangebote
in die onkologische Allgemeinversorgung bezeichnen.
14.2
Stand des Wissens
In den westlichen Zivilisationen erreichen Menschen heute ein höheres Lebensalter als in vorausgehenden Generationen. Weniger Menschen versterben in jungen
Jahren an Infektionen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder an den Folgen von
Unfällen, Katastrophen oder Kriegen. Das sind wesentliche Gründe, warum immer
226
Florian Lordick
mehr Menschen an Krebs erkranken. Hinzu kommen Zivilisations- und Umweltfaktoren wie Übergewicht, Bewegungsmangel, Alkohol- und Tabakkonsum oder
Ultraviolett-Strahlung, deren krebsfördernde Auswirkungen weitgehend unstrittig
sind und denen Menschen heute immer stärker ausgesetzt sind.
Krebserkrankungen sind zu einem dominierenden Gesundheitsproblem unserer Zeit geworden. Auch wenn mehr als die Hälfte der diagnostizierten Krebserkrankungen nicht zum Tode führen, bleibt die Prognose jenseits von Frühstadien
der Erkrankungen oft problematisch (1). Insofern stehen wir vor großen
Herausforderungen.

Lässt sich das Gesundheitsbewusstsein in der Bevölkerung modifizieren,
sodass krebsverursachendes Verhalten reduziert und sinnvolle Vorsorgemaßnahmen wahrgenommen werden?

Lassen sich Qualitätssicherungsmaßnahmen in der Krebsmedizin implementieren, die letztlich zu besseren Behandlungsergebnissen und Überlebenschancen führen?

Kann eine multidisziplinäre und multiprofessionelle Krebsmedizin flächendeckend und auf hohem Niveau angeboten werden?
Über diese Fragen hinaus sind spezifische Behandlungsstrategien zu entwickeln,
die schlussendlich zu einer effektiveren und an den Bedürfnissen des Individuums
orientierten Behandlung führen sollen. Dazu zählen

die personalisierte Therapie auf Grundlage von Biomarkern,

eine Aktivierung des körpereigenen Immunsystems gegen eine Krebserkrankung und

die frühzeitige Berücksichtigung palliativmedizinischer Gesichtspunkte im
Gesamtbehandlungsplan.
14.3
Personalisierte Krebstherapie – die molekulare Ära
Der Wunsch einer personalisierten Therapie ist wahrscheinlich so alt wie die abendländische Medizin selbst: Krankheiten scheinen so unterschiedlich zu sein wie die
Menschen selbst. Je genauer wir die Charakteristika einer Erkrankung verstehen,
desto besser sind die Chancen, eine für den einzelnen Patienten wirksame Behandlung anzuwenden. Je spezifischer wir behandeln, desto eher ersparen wir Nebenwirkungen durch Therapien ohne Nutzen. Mit dem Vorwurf, ungerechtfertigte
Belastungen hervorzurufen, sieht sich die Onkologie in besonderem Maße konfrontiert, da praktisch alle onkologischen Therapien mit einem ungewöhnlich starken Ausmaß an Risiken, Nebenwirkungen und Belastungen assoziiert sind.
Mit der Dechiffrierung des menschlichen Genoms und den damit verbundenen
Möglichkeiten, molekulare Veränderungen auf zellulärem Niveau zu charakterisie-
Perspektiven in der Onkologie
227
ren, begann ein rasanter Zuwachs an Wissen über genetisch determinierte Tumoreigenschaften. Dabei sind hauptsächlich sogenannte somatische Genveränderungen gemeint. Diese sind im Vergleich zu den genetisch veranlagten Keimbahnveränderungen nicht von einer Generation auf die nächste vererbbar. Sie werden –
aus unterschiedlichen Gründen – im Laufe des Lebens erworben und werden
maßgeblich mit der Entstehung von Krebserkrankungen in Zusammenhang gesehen.
Somatisch erworbene Genveränderungen können Mutationen oder Genamplifikationen sein. Sie sind bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen nachweisbar.
Die meisten Tumorerkrankungen weisen hunderte bis tausende unterschiedlicher
genetischer Veränderungen auf (2). Seit der Entdeckung der sogenannten Onkogene und Tumorsuppressorgene galt die bis heute anerkannte Hypothese, dass
wahrscheinlich eine begrenzte Zahl von Genen in der Lage ist, eine normale Zelle
in eine Krebszelle zu verwandeln. Dieses Konzept ist in der Regel gemeint, wenn
von „gene addiction“ (Genabhängigkeit) und von „genetic drivers“ (Genveränderungen, die eine bestimmte Erkrankung antreiben) die Rede ist. Aktuell wurden ca.
140 Gene identifiziert, die das Krebswachstum in besonderer Weise vorantreiben,
wenn sie mutiert oder anderweitig verändert und damit aktiviert oder deaktiviert
sind. Die Identifikation relevanter Genveränderungen und onkogener Signalwege
hat die Entwicklung zielgerichteter Medikamente enorm beflügelt.
So können heute Krebserkrankungen, bei denen spezifische Genveränderungen gefunden werden, effektiv mit zielgerichteten Medikamenten behandelt werden, die zuvor mit konventionellen Krebsmedikamenten als praktisch unbehandelbar galten. Praxisrelevante Beispiele sind die bcr/abl translozierte chronische
myeloische Leukämie (CML) oder das in ca. 50–60 % der Fälle im BRAF-Gen
mutierte maligne Melanom oder das im EGFR-Gen (epidermaler Wachstumsfakor-Rezeptor) mutierte oder EML4/ALK-translozierte Lungenkarzinom
(3,4,5,6). Die genannten Beispiele machen überaus deutlich, dass eine spezifische
Behandlung, welche – bildlich gesprochen – gegen die Achillesferse der Erkrankung gerichtet ist, zu dramatisch besseren Behandlungsergebnissen führt. So war z.
B. die CML vor 15 Jahren medikamentös kaum behandelbar. Eine langfristige
Kontrolle über die Erkrankung war nur mit Hilfe einer knochenmarkszerstörenden
Chemo- oder Strahlentherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation
von einem fremden Knochenmarkspender möglich. Heute hingegen können die
meisten Patienten, die an einer CML erkrankt sind, mit Hilfe spezifisch gegen das
veränderte Genprodukt gerichteten Inhibitoren (u. a. Imatinib, Dasatinib oder
Nilotinib) in eine zum Teil langanhaltende Kontrolle der Erkrankung gebracht
werden. Es ist noch nicht klar, ob einzelne Patienten mit CML durch die Gabe
dieser Inhibitoren sogar geheilt werden könnten.
Ein noch ungelöstes Grundproblem ist die Fähigkeit von Krebszellen, auch
gegen die initial wirksamsten Inhibitoren nach variabler Zeit Resistenzen zu entwickeln. Hier hat die Entwicklung krebsspezifischer Therapien noch ein großes Aufgabenfeld vor sich. Denn Resistenzentstehung von Krebserkrankungen ist eine
Florian Lordick
228
dynamische Entwicklung und weder in ihrer Geschwindigkeit noch in ihrer Ausprägung exakt vorhersagbar. Medikamente, die spezifische Resistenzen überwinden, sind erst vereinzelt in Erprobung, und nur wenige Beispiele scheinen sich in
der Praxis zu bewähren.
Eine weitere Herausforderung ist die Beherrschung von therapiebedingten Belastungen und Nebenwirkungen. Es soll nicht übersehen werden, dass auch die
Medikamente neuerer Generation häufig mit einem erheblichen und für den Patienten belastenden Spektrum an Nebenwirkungen einhergehen. Zum Teil handelt
es sich um qualitativ ganz andere Toxizitäten als jene, die durch klassische Chemotherapien hervorgerufen werden (7).
Es lässt sich zusammenfassen, dass genetische Untersuchungen von Tumorerkrankungen heute eine genauere Charakterisierung der Tumoreigenschaften zulassen und damit eine auf den individuellen Tumor zugeschnittene Behandlung ermöglichen. Zu berücksichtigen sind andere, zum Teil auch belastende Nebenwirkungen der neuen Medikamente. Solche molekular stratifizierten Therapien sind
zielgenauer; sie sind wirksamer und haben gegenüber der unspezifischen Chemotherapie zudem den Vorteil einer besseren Symptomkontrolle und Lebensqualität (8).
14.4
Immuntherapie
Hippokrates ist den meisten Menschen vor allem durch seine grundlegenden Formulierungen zur ärztlichen Ethik bekannt. Seine Schriften geben jedoch auch Einblick in Grundprinzipien der medizinischen Wissenschaft seiner Zeit. Eine Grundaussage gewinnt heute, in den Zeiten moderner Tumorimmunologie, besondere
Aktualität: „Die wirksamste Medizin ist die natürliche Heilkraft, die im Inneren
eines jeden von uns liegt.“ (Hippokrates von Kos, 460 bis etwa 377 v. Christus,
griechischer Arzt)
Arzneimittel, die jene „Heilkraft, die im Inneren von uns liegt“, stärken, stimulieren oder freisetzen, wurden bereits zahlreich entwickelt. Aber erst in jüngster
Zeit kann von maßgeblichen Erfolgen gesprochen werden. Es geht vor allem um
die Stimulation krebsbekämpfender T-Lymphozyten. T-Lymphozyten sind ein
wichtiger Bestandteil des zellulären Immunsystems, mit dem jeder gesunde Mensch
ausgestattet ist und der eine Abwehr gegen fremdes Gewebe, Erreger, Parasiten
und im Prinzip auch gegen entartete Krebszellen ermöglicht.
Doch Krebs vermag sich durch eine Vielzahl von Mechanismen dem Zugriff
des Immunsystems geschickt zu entziehen. In der naturwissenschaftlichen Fachsprache wird dieser Vorgang „Immuntoleranz“ genannt (9). Dass Krebs grundsätzlich einer Kontrolle durch Immunzellen unterworfen sein könnte, ist seit Längerem bekannt. Vor knapp zehn Jahren erreichte eine Publikation hohe Aufmerksamkeit, die andeutete, dass Dickdarmkrebserkrankungen, die mit einer Aktivierung von Immunzellen im Bereich des Tumors und an seiner Invasionsfront ein-
Perspektiven in der Onkologie
229
hergehen, eine deutlich bessere Prognose haben als Erkrankungen ohne immunaktivierende Eigenschaften (10). Mit zunehmendem Verständnis, über welche Signale
Krebs dem menschlichen Immunsystem Toleranz signalisiert und eine effektive
Immunantwort unterbindet, konnten in den vergangenen Jahren neue Medikamente entwickelt und zum Teil bereits zugelassen werden. Sie mindern jene Immuntoleranz oder schalten sie ab. Die Medikamente der aktuellen Generation richten sich
gegen Rezeptoren auf T-Lymphozyten, über welche Immuntoleranz durch Botenmoleküle der Krebszellen vermittelt wird. Die Botenmoleküle täuschen dem Immunsystem gewissermaßen vor, dass die Krebserkrankung nicht fremd ist und
nicht attackiert werden soll. Zu den Rezeptoren auf Seiten der T-Zellen zählen
CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4), auch benannt als CD152
(cluster of differentiation 152) und Programmed cell death protein 1, auch bekannt
als PD-1 oder CD279 (cluster of differentiation 279). Mit Hemmstoffen dieser TZellrezeptoren wie Ipilimumab (anti-CTLA-4) oder Nivolumab und Pembrolizumab (anti-PD-1) wurden in jüngster Zeit geradezu dramatische Wirkeffekte gegen
Erkrankungen wie das maligne Melanom oder das Lungenkarzinom beobachtet
(11,12,13). Auch Wirkstoffe gegen die entsprechenden Botenstoffe oder Liganden
wie z. B. den PD-1-Liganden (PD-L1) erweisen sich als wirksam (14). Dieses völlig
neue und fast schon revolutionär wirksam zu bezeichnende Behandlungsprinzip in
der Onkologie wird Immun-Checkpoint-Blockade (deutsch: Immun-KontrollpunktBlockade) genannt.
Ein anderes interessantes und vielversprechendes Behandlungsprinzip am Horizont ist die genetische Modulierung von T-Zellen außerhalb des Körpers und
Rückgabe von T-Zellen, die gegen den Krebs aktiv werden. Diese Therapie wird
zelluläre Immuntherapie genannt. Die genetisch modifizierten T-Zellen heißen CART
(chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen) (15,16).



Wie funktioniert die T-Zell-Transfer-Behandlung?
Immunzellen des Patienten (T Zellen) werden aus dem Körper entfernt
und genetisch modifiziert oder im Labor reprogrammiert.
Diese Modifikation oder Reprogrammierung erlaubt den T-Zellen, die
körpereigenen Krebszellen anzugreifen und zu zerstören. Die modifizierten T-Zellen (CTL019 Zellen) werden im Labor herangezüchtet und dann
in den Patienten rückinfundiert.
Wenn die modifizierten oder reprogrammierten T-Zellen die malignen
Zellen erkennen und an sie binden, werden sie aktiviert und können sie
abtöten.
Florian Lordick
230
Zusammenfassend stellen die neuen immuntherapeutischen Medikamente und
Strategien die vielversprechendste Entwicklung in der Krebsbehandlung des vergangenen Jahrzehnts dar. Es ist zu hoffen, dass bei einer Vielzahl von Erkrankungen wirksame immunologische Behandlungswege etabliert werden können.
14.5
Palliativmedizin in der Onkologie
Trotz bahnbrechender Entwicklungen in der Onkologie werden wir uns darauf
einstellen müssen, dass auch in Zukunft zahlreiche Krebserkrankungen nicht effektiv und langanhaltend genug behandelt werden können und zum Tode des Patienten führen. Deshalb sind und bleiben die Weiterentwicklungen in der supportiven und palliativen Medizin für Patienten und deren Angehörige von so maßgeblicher Bedeutung. Es ist eine der wichtigsten Erkenntnisse in der Onkologie des
vergangenen Jahrzehnts, dass eine frühzeitige Integration palliativer Behandlung in
den onkologischen Behandlungsalltag zu einer Verbesserung der Symptomkontrolle, einer besseren Lebensqualität und wahrscheinlich sogar zu einem verbesserten
Gesamtüberleben beiträgt (17). Es bleibt zu hoffen, dass infrastrukturell die Möglichkeiten geschaffen werden und genügend Ressourcen bereitgestellt werden, dass
auch die palliative Perspektive, man möchte es fast eine Revolution in der Onkologie nennen, ihren Weg fortsetzen kann.
14.6
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Autorenverzeichnis
PD Dr. med. Bernd Alt-Epping
Universitätsmedizin Göttingen
Georg-August-Universität Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
D-37075 Göttingen
E-Mail: [email protected]
+49-551-39170550
Prof. Dr. med. Stefan Delorme
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
D-69120 Heidelberg
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Prof. Dr. med. Norbert Frickhofen
HELIOS Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Ludwig-Erhard-Str. 100
D-65199 Wiesbaden
E-Mail: [email protected]
234
Dr. med. Stefan Fuxius
Onkologische Schwerpunktpraxis Heidelberg
Kurfürsten Anlage 34
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Bärbel Heise
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Institut für Palliative Care
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Prof. Dr. med. Florian Lordick
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Beethovenstraße 20
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Wilhelm-Epstein-Str. 4
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235
236
Autorenverzeichnis
PD Dr. med. Birgitt van Oorschot
UniversitätsklinikumWürzburg
Interdisziplinäres Zentrum Palliativmedizin
Josef-Schneider-Str. 11
D-97080 Würzburg
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Prof. Dr. med. Franz-Josef Prott
RNS Gemeinschaftspraxis Wiesbaden. Radiologie, Strahlentherapie
Beethovenstraße 20
D-65189 Wiesbaden
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+49-611-565891500
Prof. Dr. med. habil. Konrad K. Richter FRACS
Consultant General Surgeon and Surgical Oncologist
Clinical Associate Professor University of Otago
Associate Dean Southland
Southland Hospital Invercargill, New Zealand
E-Mail: [email protected]
Dr. med. Manuela Sauren
Uniklinik Köln
Medizinisches Versorgungszentrum
Kerpener Str. 62
D-50937 Köln
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+49-221-478-97449
PD Dr. med. Ulrich Wedding
Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Palliativmedizin
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D-07747 Jena
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+49-3641-9392201
Autorenverzeichnis
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Universitätsklinikum Heidelberg
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen
Im Neuenheimer Feld 460
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Dipl.-Psych. Dipl.-Biol. Stefan Zettl
Schwerpunktpraxis für Psychoonkologie
Bliesweg 10
D-69126 Heidelberg
E-Mail: [email protected]
+49-6221-372746
237
Ü
ISBN: 978-3-86395-229-7
Universitätsverlag Göttingen
Onkologie
für die
Palliativmedizin
Alt-Epping, Fuxius, Wedding (Hg.) Onkologie für die Palliativmedizin
ber 90% der in der spezialisierten Palliativversorgung betreuten Patienten leiden an einer Krebserkrankung. Sowohl der Impuls einer frühzeitigen, bedürfnisorientierten palliativmedizinischen Mitbehandlung als auch die erheblichen
Weiterentwicklungen einer (zunehmend molekular definierten) Onkologie erfordern, dass auch die in der Palliativversorgung Tätigen ein Grundverständnis von
Tumorbiologie, von modernen onkologischen Therapiekonzepten und von supportivtherapeutischen Möglichkeiten haben. Dieses Buch möchte dieses Grundverständnis von Krebs und onkologischer Behandlung in einer auch für NichtOnkologen verständlichen Form vermitteln und richtet sich vor allem an jene, die
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Palliativärzte, Palliativpflegende, aber auch Haus- und Fachärzte, Physiotherapeuten, Seelsorger, Psychotherapeuten und viele mehr. Es will kein Lehrbuch der
Onkologie ersetzen, sondern eine praxisorientierte, therapie- und versorgungsrelevante Hilfestellung im (palliativ-)medizinischen Arbeitsalltag sein – dort, wo
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Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP).
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Bernd Alt-Epping
Stefan Fuxius
Ulrich Wedding
AG Interdisziplinäre Onkologie
der Deutschen Gesellschaft
für Palliativmedizin
Universitätsverlag Göttingen
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