Utz Reichard Abteilung für Medizinische Mikrobiologie

Utz Reichard
Abteilung für Medizinische Mikrobiologie
Universitätsklinik Göttingen
FUO (Fever of Unknown Origin)
bei Granulozytopenie
neu aufgetretenes Fieber (1x oral >38.3°C
oder 2x >38°C innerhalb 12 Std.) ohne
richtungsweisende klinische oder
mikrobiologische Infektionsbefunde
häufigste Ursache: Infektionen!
(DGHO 2003)
klassische Definition: mehrfache Fieberschübe über 38.3°C, welche ohne Diagnose über mehr als 3 Wochen persistieren (trotz intensiver Diagnostik in der
Klinik über mindestens eine Woche) (Petersdorf & Beeson Medicine 1961 40: 1-30)
Granulozytopenie-Dauer ⇒ Infektionsrate
Granulozytopenie-Schwere
1 Woche 2 Wochen 3 Wochen
4 Wochen
100-500
Granulozyten /µl
20 %
30 %
45 %
65 %
< 100
Granulozyten /µl
30 %
50 %
80 %
100 %
Ann Intern Med 64: 328328-340 (1966)
Initiales Erregerspektrum bei FUO
bei Granulozytopenie
grampositive Bakterien (ca. 60-70%)
• koagulase-negative Staphylokokken (zweimaliger
Nachweis aus BK
• Corynebakterien
erforderlich!)
• Staphylococcus aureus
• Enterokokken
anaerobe Bakterien
• Streptokokken
• Clostridium difficile
gramnegative Bakterien
• Escherichia coli
• Klebsiella
• Pseudomonas aeruginosa
Pilze
• Candida spp.
• Aspergillus spp.
Mikrobiologische Initialdiagnostik bei FUO
vor Einleiten der primären Antibiose:
• mindestens zwei separate Blutkulturen aus
peripherem Blut im Abstand von 30-60
Minuten (jeweils aerob und anaerob)
• bei liegendem Venenkatheter zwei weitere
Blutproben / Blutkulturen
• Kulturen möglichst schon auf Station
bebrüten
(Standardempfehlungen der AG
Infektiologie d. DGHO 2003)
Erst nach Abnahme der Blutkultur kalkulierte Antibiose
mit:
¾ Mono- oder Duo-Therapie
mit Wirksamkeit gegen die
häufigsten Erreger (auch
Pseudomonas)
¾ bei klinischer
Verschlechterung,
Lungenherden,
therapieresistentem Fieber
(>72-96 h): zusätzliche
Antimykotikagabe
(Standardempfehlungen der AG
Infektiologie d. DGHO 2003;
Annals of Hematology Suppl. 2,
82))
Pilzinfektionen
autoptisch nachgewiesene invasive Candidosen und Aspergillosen
an der Göttinger Uni-Klinik 1988-1997
Candida spp. und Entitäten
•
•
•
•
•
C. albicans ca. 50 % aller Isolate
C. parapsilosis
C. glabrata (Fluconazol-res.)
C. tropicalis
C. krusei (Fluconazol-res.)
Entitäten
• Haut- und Schleimhautmykosen (Soor)
• Fungämien
• tiefe Organmykosen
akut
chronisch (hepatolienal)
Candida spp. - akute tiefe Organmykose
Hämatogene Absiedlung
von Candida spp. z.B. in
•
•
•
•
•
•
Leber
Milz
Niere
Lunge
Haut
Hirn
Klinische Zeichen
oft nur unspezifisch,
Prognose schlecht!
Candida spp. - Hepatolienale Mykose
Mykotische Herdbildung in
Leber und Milz
• FUO, aber keine eindeutige
Klinik während d.
Agranulozytose
• Manifestation i.d.R. nach
Leukozytenwiederanstieg
• Sono u. CT hinweisgebend
„wheel-in-wheel“
„bull‘s eye lesions“
• Diagnose: Herdbiopsie
Candida spp. - Mikrobiologischer Nachweis
• Kultur: Blut,
Katheterspitze,
Biopsiematerial etc.
Resistenztestung möglich!
• Direktnachweis:
Biopsiematerial, BAL etc.:
Pilzfärbung anfordern!
• Serologie:
Antikörpertests oft
wertlos; Antigentests von
rel. geringer Spezifität
und Sensitivität
Aspergillus fumigatus
Epidemiologie
• Eine Invasive Aspergillose tritt im Verlauf
von 5 - 25% aller Leukämien auf
Denning Clin. Inf. Dis. (1998) 25, 781-805
• Die Letalität der Invasiven Aspergillose
liegt trotz Therapie bei über 50 %; bei
KMT-Patienten ist die Prognose besonders
Lin Clin. Inf. Dis. (2001) 32, 358-366
schlecht!
Inzidenz der Invasiven Aspergillose
Abhängigkeit zur Dauer der Granulozytopenie
Das Risikorate einer Invasiven Aspergillose beträgt
ca. 1% pro Tag während der frühen Phase der
Granulozytopenie. Sie steigt auf über 4% pro Tag
jenseits Tag 24!
Gerson (1984) Ann Intern Med 100: 345-351
Aspergillus fumigatus
verursacht 90% der Infektionen
Konidien
3-5 µm
Invasive Aspergillose
Klinik bei Neutropenie
80-90% als Lungenaspergillose
• FUO bei Neutropenie oft
einziges Symptom
• Röntgen Thorax oft
unauffällig
• hoch-auflösendes CT: ev.
kleine Knötchen oder
kleine pleural gelegene
Läsionen mit Halo; oft
gerade Ränder (Infarzierung kleinerer Lungensegmente)
Invasive Aspergillose
Klinik nach Wiederanstieg der Granulozyten
• diffuse Lungenverschattungen
• ev. „air crescent sign“ im CT
Invasive Aspergillose
Extrathorakale Manifestationen
• Sinus-Aspergillose (ca. 5-10%)
• disseminierte Aspergillose oft mit
ZNS-Manifestation
Aspergillus - Mikrobiologischer Nachweis
• Kultur: BAL, Biopsiematerial,
Blut (nur selten positiv!).
• Direktnachweis: BAL,
Biopsiematerial: Pilzfärbung
anfordern!
• Serologie: Antikörpertests
wertlos; Antigentest
möglich!
= Galaktomannan-ELISA
(verfügbar seit 2000)
Antimykotika
Wirkprinzipien
Polyene = Komplexbildung
mit Ergosterol
Azole = Hemmung der
Ergosterolsynthese
Echinocandine = Hemmung
der Glucansynthese
Antimykotische Therapie
Polyene
Amphotericin B
(breite Wirkung aber schlechte Verträglichkeit!)
Azole
¾ Fluconazol (nicht wirksam bei Aspergillus, Mucor, Fusarium)
¾ Itraconazol (nicht wirksam bei C. glabrata, Mucor, Fusarium)
¾ Voriconazol (nicht wirksam bei Mucor)
Voriconazol ist dem Ampho B bei Therapie der Invasiven Aspergillose
überlegen (Herbrecht et al. New Engl J Med 347:408.415) - Therapieerfolge auch bei cerebraler
Aspergillose (gute Liquorgängigkeit)!
Echinocandine
¾ Caspofungin (nicht wirksam bei Cryptococcus, Mucor, Fusarium)
wirkt auch gegen Pneumocystis carinii
Infektionen bei KMT-Patienten
Granulo- Frühe Phase (neutropenisch)
zytopenie • Bakterien (übl. Gram+ und Gram-)
• Pilze (Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp.)
+
Lymphopenie • Viren (HSV, RSV)
•
Protozoa (Toxoplasma gondii)
Mittlere Phase (nach KM-Erholung, bes. bei GVHD)
•
Viren (CMV, VZV, HHV-6, Adenovirus, RSV)
•
Pilze (Aspergillus spp., Pneumocystis carinii)
•
Protozoa (Toxoplasma gondii)
Späte Phase (> 100 d nach KMT)
gestörte •
Bakterien (S. pneumoniae, S. aureus)
Lymphozyten-•
Viren (VZV, CMV, RSV)
funktion •
Pilze (Pneumocystis carinii)
Clin. Microbiol. Rev. (1997)
•
Protozoa (Toxoplasma gondii)
Vol. 10, 277-297
Pneumocystis carinii
• Pilz mit unbekanntem
Habitat
• Erreger von interstitiellen
Pneumonien bei
Immunsupprimierten
• Entwicklungszyklus unklar,
in der Lunge finden sich
Zystenform und freie
Formen
• Hauptrisikofaktor:
eingeschränkte zelluläre
Immunität
Zystenform
ca. 5-8 µm
freie Form
(Trophozoit)
Pneumocystis carinii
Pneumocystis-Pneumonie
Kurzatmigkeit
nicht-prod. Hust
Fieber (nicht obligat)
Diffusionsstörung
(Partialinsuffizienz)
pO2↓; pCO2 ev. normal
RT: anfangs oft unauffällig!
später perihiläre bilateraldiffuse Infiltrationen
Pneumocystis carinii
Mikrobiologische Diagnose
• Direktnachweis aus Bronchiallavage
• keine Anzucht möglich
• keine Serologischen Tests
Toxoplasma gondii
• Einzelliger Parasit aus der
Klasse der Sporozoa
• geschlechtliche
Vermehrung in der Katze
• ungeschlechtliche intrazell.
Vermehrung in Säugetieren
und Mensch
• Zystenbildung
• Infektion bei
Immunsuppression meist
durch Reaktivierung einer
alten Infektion (Zyste)
Toxoplasma gondii
ZNS-Toxoplasmose
Lungen-Toxoplasmose
(3/4 d. Fälle)
Myokard-Toxoplasmose
- fokale neurol. Ausfälle
- Herde mit Ringenhancement im CT
Toxoplasma gondii
Mikrobiologische Diagnose
• Serologie (unsicher): AKTests verfügbar; zeigen
meist alte Serumnarbe
• Direktnachweis (beweisend):
Tachyzoitennachweis,
Cystennachweis, PCR aus
Biopsiematerial
• Kultur (möglich): Zellkultur;
Tierversuch!