GI Oncology 2008 4. Interdisziplinäres Update - GI
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GI Oncology 2008 4. Interdisziplinäres Update, 5. Juli 2008 Molekulare Prädiktoren und ihre Pitfalls - sind sie schon reif für die Praxis? Thomas Seufferlein Klinik für Innere Medizin I Universität Ulm Molekulare Prädiktoren und ihre Pitfalls sind sie schon reif für die Praxis? Molekulare Prädiktoren/Prädiktive Marker: Messparameter, die mit einem Ansprechen oder NichtAnsprechen auf eine spezifische Therapie assoziiert sind. • Palliativsituation – Anti-EGFR Therapie – Anti-VEGF Therapie • Adjuvante Situation – 5-FU • MMR K-ras Status im Tumor und PFS in der Monotherapie beim mCRC (≥ 2nd line) Panitumumab bei chemorefraktärem KRK PFS Wildtyp PFS PFSmutiert Mut 1.0 Events/N (%) 0.9 Pmab + BSC BSC Alone Proportion with PFS 0.8 0.7 76/84 (90) 95/100 (95) Median Mean In Weeks In Weeks 7.4 7.3 9.9 10.2 HR = 0.99 (95% CI: 0.73 –1.36) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 Patients at Risk 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Weeks Pmab + BSC 84 78 76 72 26 10 8 6 5 5 5 5 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 BSC Alone 100 91 77 61 37 22 19 10 9 8 6 5 5 4 4 4 4 4 4 3 3 3 2 2 2 2 Amado et al. ASCO 2007 Aktivierung von RAS RAS - Proteine sind GTP spaltenden Enzyme Ras-GDP (INAKTIV) RAS - GTP (AKTIV) Mutiert oder nach Aktivierung Downward J. Nat Rev Cancer 2003 Aktivierung von RAS RAS - Proteine sind GTP spaltenden Enzyme Ras-GDP (INAKTIV) RAS - GTP (AKTIV) Mutiert oder nach Aktivierung Downward J. Nat Rev Cancer 2003 ¾Ligandenbindung an den EGFR führt zur Aktivierung von RAS (H-, N-, K-Ras) ¾ Punktmutationen v.a. in K-ras im Kodon 12, 13 und 61 ¾ 80% der Mutationen in Kodon 12 ¾ Mutationen in ~ 45% aller KRKs ¾ in 95% Übereinstimmung im Mutationsstatus Primärtumor <-> Metastase ¾ Mutation führt zur konstitutiven Aktivierung von K-ras Erstlinientherapie: OPUS und Crystal Trial Bokemeyer et al. und Van Cutsem et al. ASCO 2008 OPUS Erstlinientherapie: OPUS und Crystal Trial Bokemeyer et al. und Van Cutsem et al. ASCO 2008 OPUS Crystal Erstlinientherapie: OPUS und Crystal Trial Bokemeyer et al. und Van Cutsem et al. ASCO 2008 Opus ITT Population KRas Population 233/337 evaluierbar K-ras: 58% WT; 42% Mutation Crystal ITT Population KRAS Population 587/1198 evaluierbar K-ras: 64,4% WT; 35,6% Mutation RR K-ras Wildtyp Opus Crystal p = 0.106 p = 0.011 37%->61% 43%->59% K-ras Mutante 49%->33% 40%->36% PFS Opus K-ras Wildtyp 7.2->7.7 Mo p= 0.016 Crystal 8.7->9.9 Mo p= 0.017 K-ras Mutante 8.6->5.5 Mo p= 0.0192 8.1->7.6 Mo p= 0.75 PFS Opus Crystal wt wt mut Cetux: mut + - wt wt mut Cetux: mut + - K-ras Status ist nicht prädiktiv für eine effektive Chemotherapie! Fazit: K-ras Wildtyp: Kombination von FOLFOX bzw. FOLFIRI mit Cetuximab verbessert - RR (61% vs. 37%, bzw. 59% vs. 43%) - PFS (HR 0.57 bzw. 0.68) K-ras Mutante: Kein Benefit durch die Kombination mit beiden Schemata K-ras Status: Prädiktiv nur für die Effektivität von antiEGFR Strategien Fazit: Cetuximab bei K-ras Mutation im Tumor in der Erstlinientherapie des mKRK - K-ras Mutation ist ein negativer Prädiktor der Therapieeffektivität beim Einsatz von Cetuximab - Analyse des K-ras Mutationsstatus vor jeder anti-EGFR Therapie ist obligat - Wie lässt sich die Refraktärität gegenüber EGFR-Targeting in K-ras mutierten Tumoren begründen? Refraktärität gegenüber EGFR Targeting in K-ras mutierten Tumoren Ras Isoformen: Distinkte biologische Funktion Kolonkarzinome exprimieren K-ras und N-ras Mausmodelle Mutiertes K-ras: Hyperproliferation Mutiertes N-ras: Apoptoseresistenz Haigis, Nature Genetics 2008 Refraktärität gegenüber EGFR Targeting in K-ras mutierten Tumoren Ras Isoformen: Distinkte biologische Funktion Kolonkarzinome exprimieren K-ras und N-ras Mausmodelle Mutiertes K-ras: Hyperproliferation Mutiertes N-ras: Apoptoseresistenz K-ras Mutation: Hypersensitivität gegenüber RafInhibition MEK-Hemmung zeigt keinen Effekt auf Proliferation und Stammzellmarker -> nicht kanonische Raf Targets? Hochregulation von VEGF Haigis, Nature Genetics 2008 Refraktärität gegenüber EGFR Targeting in K-ras mutierten Tumoren Ras Isoformen: Distinkte biologische Funktion Kolonkarzinome exprimieren K-ras und N-ras Mausmodelle Mutiertes K-ras: Hyperproliferation Mutiertes N-ras: Apoptoseresistenz Lässt sich durch Doppeltargeting -VEGF-anti K-ras Mutation: EGFR- die Resistenz von K-ras mutierten Hypersensitivität gegenüber RafInhibition gegenüber Cetuximab durchbrechen? Tumoren MEK-Hemmung zeigt keinen Effekt auf Proliferation und Stammzellmarker -> nicht kanonische Raf Targets? Hochregulation von VEGF Haigis, Nature Genetics 2008 BOND-Studien Efficacy (“Historisch”) Pat mit mKRK und Progress unter Irinotecan BOND I BOND II Cetux-Irino Cetux-Irino + Bev P Wert Resp Rate 23% 38% 0.03 TTP 4m 8.5 m >0.01 Cetux Mono Cetux + Bev P Wert Resp Rate 11% 23% 0.05 TTP 1.5 m 6.9 m >0.01 Saltz, ASCO GI 2005 Überwindet Doppeltargeting anti-VEGF/anti-EGFR die K-ras vermittelte Cetuximab-Refraktärität? Die CAIRO 2-Studie Punt et al., ASCO 2008, LBA #4011 Capecitabin + Oxaliplatin + Bevacizumab C1-6: R Ab C7: Cape: 1g/m2 d1-14 Oxali: 130 mg/m2 d1 Beva 7.5 mg/kg d1 Cape 1250 mg/ m2 d1-14 Beva 7.5 mg/kg d1 Capecitabin + Oxaliplatin + Bevacizumab + Cetuximab Prim. Endpunkt: PFS Sek. Endpunkt: OS, RR, Toxizität n = 755, 731 Pat ≥1 Zyklus, 60% der Patienten PFS = 0 CAIRO 2 Punt et al., ASCO 2008 LBA 4011 +Cet +Cet CAIRO 2 Punt et al., ASCO 2008 LBA 4011 +Cet +Cet CAIRO 2 Punt et al., ASCO 2008 LBA 4011 +Cet +Cet CAIRO 2 Punt et al., ASCO 2008 LBA 4011 +Cet +Cet CAIRO 2 Punt et al., ASCO 2008 LBA 4011 +Cet +Cet CAIRO 2 Punt et al., ASCO 2008 LBA 4011 +Cet +Cet Keine Überlegenheit in PFS/OS CAIRO 2 Punt et al., ASCO 2008 LBA 4011 +Cet +Cet PACCE Studie CT/Bev/Pmab n=407 CT/Bev n=405 G3/4 Tox 53/28 (81%) Keine Überlegenheit in 51/18 (69%)PFS/OS PFS (Mo) 9.0 (HR 1.29) 10.5 OS (Mo) 18.6 (HR 1.44) NA CAIRO 2 Punt et al., ASCO 2008 LBA 4011 Toxizität: Mehr Diarrhoe bei Cetuximab 26% vs. 19% p = 0.026 60-Tages Mortalität vergleichbar PFS Sek. Metastasenresektionen: 5% in beiden Armen CAIRO2: PFS nach K-ras Mutationsstatus + Cet K-ras mut + Cet Einfluss des K-ras Mutationsstatus auf das mOS WT Mutante p-Wert Cape/Ox/Bev 23 Mo 24.9 Mo Cape/Ox/Bev+C 22.2 Mo 19.1 Mo p-Wert 0.49 0.35 0.9 0.52 Doppeltargeting ? Fazit Doppeltargeting EGFR-VEGF: - 1st line: -Kein Benefit für K-ras WT Tumoren -Kein Durchbrechen der EGFR-Targeting Resistenz bei K-ras Mutation im Tumor -Pot. negativer Einfluss auf das PFS bei K-ras Mutation in therapienaivem Tumor -Kein negativer Einfluss des K-ras Status auf die Effektivität einer anti-VEGF Therapie - ≥ 2nd line: Benefit bei multiresistenten Tumoren ? Weitere prädiktive Marker für anti-EGFR Strategien: PTEN Expression Loupakis et al., ASCO 2008, #4003 PTEN: PIP3 dephosphorylierende Phosphatase (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) bei Fehlen -> PIP3 erhöht -> konstitutive AKT-Aktivierung -> antiapoptotisch Retrospektive Analyse, n = 302 Patienten mit mKRK, 45 Proben von Primarius und Metastase auswertbar Therapie mit Cetuximab + Iri nach Progress unter Irinotecan Scoring System: Score ≥ 4 = PTEN positiv 1 2 3 Intensität 1+ 2+ 3+ %+ cells 0-25 25-50 50-100 PTEN Expression in KRK Metastasen und Primärtumoren als Prädiktor der Aktivität von Cetuximab + Irinotecan Loupakis et al., ASCO 2008, # #4003 ¾Keine Korrelation Expression im Primärtumor – Expression in Metastasen ¾ Fehlende Expression in Metastasen korreliert signifikant mit Nichtansprechen auf Iri/Cet ¾ besonders günstige Gruppe: K-ras WT, PTEN + in der Metastase Nur Mets PTEN+ PTEN- Responder 12 (36%) 1 (5%) NonResponder 21 (64%) 21(95%) p = 0.008 PTEN Expression in KRK Metastasen und Primärtumoren als Prädiktor der Aktivität von Cetuximab + Irinotecan Loupakis et al., ASCO 2008, # #4003 ¾Keine Korrelation Expression im Primärtumor – Expression in Metastasen ¾ Fehlende Expression in Metastasen korreliert signifikant mit Nichtansprechen auf Iri/Cet ¾ besonders günstige Gruppe: K-ras WT, PTEN + in der Metastase Nur Mets PTEN+ Responder 12 (36%) 1 (5%) NonResponder PTEN- Frage: Sind alle Metastasen gleich? 21 (64%) 21(95%) p = 0.008 Biomarker für anti-VEGF Therapie? Biomarker Ergebnis Plasma-VEGF Nicht prädiktiv VEGF im Primärgewebe (ISH, ICH) Nicht prädiktiv Regulatoren von VEGF (Ras, Raf, p53) Nicht prädiktiv Angiogene Mediatoren (TSP-2) Nicht prädiktiv Molekulare Prädiktoren und ihre Pitfalls sind sie schon reif für die Praxis? • Palliativsituation – Anti-EGFR Therapie – Anti-VEGF Therapie • Adjuvante Situation – 5-FU • MMR Defektes Mismatch Repair System als prädiktiver Marker für eine 5-FU basierte Chemotherapie in der adjuvanten Situation Sargent et al., ASCO 2008 • Defektes Mismatch Repair System = dMMR – Mikrosatelliteninstabilität – Verlust von MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Expression – Klin. Bild: • (>) 15% der sporadischen KRKs • >90% Verlust von MLH1 • Rechtsseitiges Kolon, v.a. Frauen, bessere Prognose • Undifferenzierte Tumoren, Siegelringzellkarzinome, lymphozytäre Infiltrate • dMMR Zellen gegen 5-FU resistent MSI-H Tumoren prognostisch günstiger MSI-H Tumoren prognostisch günstiger Chemotherapie bei MSI-H Tumoren ungünstiger - prädiktiver Faktor Defektes Mismatch Repair System als prädiktiver Marker für eine 5-FU basierte Chemotherapie in der adjuvanten Situation Sargent et al., ASCO 2008 • Retrospektive Analyse von Patienten aus adjuvanten Studien, die mit 5-FU behandelt wurden • dMMR: MSI-H/ Verlust von MLH1 oder MSH2 • pMMR: MSS/ MSI-L oder normale Proteinexpression Defektes Mismatch Repair System als prädiktiver Marker für eine 5-FU basierte Chemotherapie in der adjuvanten Situation Sargent et al., ASCO 2008 • Retrospektive Analyse von Patienten aus adjuvanten Studien, die mit 5-FU behandelt wurden • dMMR: MSI-H/ Verlust von MLH1 oder MSH2 • pMMR: MSS/ MSI-L oder normale Proteinexpression Defektes Mismatch Repair System als prädiktiver Marker für eine 5-FU basierte Chemotherapie in der adjuvanten Situation Sargent et al., ASCO 2008 • Retrospektive Analyse von Patienten aus adjuvanten Studien, die mit 5-FU behandelt wurden • dMMR: MSI-H/ Verlust von MLH1 oder MSH2 • pMMR: MSS/ MSI-L oder normale Proteinexpression Defektes Mismatch Repair System als prädiktiver Marker für eine 5-FU basierte Chemotherapie in der adjuvanten Situation Sargent et al., ASCO 2008 • Retrospektive Analyse von Patienten aus adjuvanten Studien, die mit 5-FU behandelt wurden • dMMR: MSI-H/ Verlust von MLH1 oder MSH2 • pMMR: MSS/ MSI-L oder normale Proteinexpression 5-FU bringt keinen Vorteil bei dMMR Patienten Defektes Mismatch Repair System als prädiktiver Marker für eine 5-FU basierte Chemotherapie in der adjuvanten Situation Sargent et al., ASCO 2008 • dMMR ist ein prognostischer und prädiktiver Marker beim KRK • dMMR Patienten profitieren nicht von einer 5FU Therapie • Im SII bei dMMR Patienten sogar geringeres Überleben bei 5-FU Therapie • Vor geplanter 5-FU Therapie im SII sollte das MMR System untersucht werden! • Ergebnisse sind nicht auf FOLFOX übertragbar Einige molekulare Prädiktoren sind schon reif für die Praxis • Adjuvante Situation: – MMR System prognostisch und prädiktiv für eine 5FU Therapie • Palliative Situation: – K-ras: Prädiktiver Marker für die Wirksamkeit einer anti-EGFR Therapie – „dominant“ gegenüber Hautreaktion • Obligate Bestimmung vor Therapiebeginn! – PTEN in Metastasen: Selektion einer besonders günstigen Subgruppe und von Nonrespondern unter Iri/Cet möglich – Keine Rolle: EGFR, pAKT, ERK – VEGF Targeting: (Noch) keine Biomarker
