Prognostische und prädiktive Marker beim - GI

Prognostische und prädiktive Marker beim kolorektalen Karzinom
Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel
Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum
Prognose und Prädiktion
Während prognostische Marker Aussagen zum Krankheitsverlauf, der Prognose,
erlauben, sind prädiktive Marker Parameter, die die Effektivität einer gewählten
Therapie voraussagen. Prognosemarker sind Parameter, die eine Abschätzung des
Krankheitsverlaufs – unabhängig von der gewählten Therapie - ermöglichen.
Prädiktive Marker sind biologische Eigenschaften, die das Ansprechen einer
Therapie
vorhersagen
helfen,
und
damit
prinzipiell
unabhängig
von
Prognosefaktoren, wie z.B. der aktuelle „performance“ Status des Patienten oder
dem UICC-Stadium zum Zeitpunkt der Erstdiagnose.
In der Literatur wird zwischen beiden Parametern nicht immer klar unterschieden,
wichtig ist jedoch die Beobachtung, dass die meisten prognostischen Marker auch
prädiktiv sein können.
Als rein prognostischer Marker, unabhängig von der Art der gewählten Therapie, ist
z.B. das TNM-Stadium (nach UICC) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose des
kolorektalen Karzinoms.
Prognoseparameter können in drei unterschiedliche Kategorien eingeteilt werden, in
Patienten-assoziierte, Tumor-assoziierte und Therapie-assoziierte Faktoren. Darüber
hinaus können Prognosefaktoren des kolorektalen Karzinoms als „sichere“,
„wahrscheinliche“ und „fragliche“ Prognostikatoren differenziert werden. Als sichere
Prognosefaktoren gelten bei kurativ resezierten kolorektalen Karzinom allgemein
akzeptierte Faktoren, die die essentielle Basis der Therapieentscheidung bilden. Hier
sind die TNM-Parameter sowie auch Center-assoziierte Faktoren zu nennen (so z.B.
das „hospital volume“).
Wahrscheinliche Prognosefaktoren erlauben keine definitive Therapieentscheidung,
sondern geben Hinweise zur feineren Prognoseabschätzung, hier sind das Grading,
Gefäß- Lymphgefäß- oder Perineuralscheideninfiltration zu nennen. Fragliche
Prognoseparameter
sind
biologische
Parameter,
deren
Datenlage
bisher
unterschiedlich ist (z.B. Ploidie, p53).
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Prognose- und/oder Prädiktion
Die Mikrosatelliteninstabiltät (MSI) kolorektaler Karzinome ist ein weiteres Beispiel für
einen Faktor, der sowohl prädiktiv als auch prognostisch sein kann.
Die Mikrosatelliteninstabilität ist eine Eigenschaft, die bei vererbbaren Lynch
(HNPCC)-Tumoren nachgewiesen werden kann. Allerdings entstehen 15% der
sporadischen
kolorektalen
Karzinome
Mikrosatelliteninstabilitäts-Pathway.
Hier
ebenfalls
liegt
keine
nach
dem
sog.
Keimbahn-vermittelte
Inaktivierung vor, sondern eine epigenetische „Deaktivierung“ einzelner MismatchRepairproteine.
Hochgradig
mikrosatelliteninstabile
Tumoren
zeigen
einen
besonderen Phänotyp, der charakterisiert ist durch schlecht differenzierte, meistens
rechtsseitig lokalisierte Tumoren, die ein dichtes lymphoides Stoma besitzen, z. T.
den sog. medullären Differenzierungstyp ausbilden.
Hochgradig mikrosatelliteninstabile, sporadische kolorektale Karzinome scheinen
eine verbesserte Prognose zu besitzen. Damit gilt die Mikrosatelliteninstabilität als
wahrscheinlicher Prognoseparameter.
Neuere Daten zeigen, dass kolorektale Karzinome, die eine BRAF-Mutation (V600E)
besitzen, ein signifikant verkürztes tumorfreies Überleben aufweisen. Die V600EBRAF-Mutationen ist in etwa 10 % aller kolorektalen Karzinome nachweisbar.
BRAF-Mutationen finden sich in 52% der MSI-Tumoren, lediglich in 5% der
mikrosatellitenstabilen Karzinome. BRAF-Mutationen zeigten in allen UICC-Stadien
kolorektaler Karzinome einen negativen Prognoseeffekt, in mikrosatelliteninstabilen
Tumoren konnte eine derartige Assoziation allerdings bisher nicht nachgewiesen
werden.
K-ras ist ein weiteres Beispiel eines prädiktiven und wohl auch prognostischen
Markers, aktuell scheint die prädiktive Rolle von K-ras allerdings zu überwiegen.
K-ras gehört zur Familie der RAS-Gene, gilt als wesentlicher Effektor von
EGF/EGFR-Interaktion und aktiviert PIC3K durch direkte Interaktion mit der
katalytischen Untereinheit. 32-40% aller kolorektalen Karzinom zeigen eine K-rasMutation. 85-90 % dieser Mutationen werden in Kodon 12 oder 13 detektiert,
einzelne Mutationen betreffen Kodon 61 und Kodon 146 mit jeweils 5%. Die seltenen
Kodon 61 Mutationen haben den gleichen Effekt wie die innerhlab von Kodon 12.
Kodon 13-Mutationen besitzen allerdings in-vivo geringere transformatorische
Eigenschaften. Kodon 164-Mutationen zusammen mit anderen K-ras-Mutationen
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vorkommen, als Hinweis, dass diese Mutationen keinen wichtigen onkogenen Effekt
ausübt.
Neue Daten zeigen, dass die einzelnen K-ras Mutationen differenziert betrachtet
werden müssen. Die klinische Beobachtung, dass z.B. Patienten mit Kodon 13-K-ras
Mutationen auf anti-EGFR-Therapie ansprechen, konnte in einer Untersuchung
untermauert werden. Die häufigste Kodon 13 Mutation resultiert in einem Austauch
von Glycin (G) zu Aspartat (D) – und wird daher pG13D genannt.
Während die K-ras Kodon 12-Mutation ein guter prädiktiver Marker ist, der ein
fehlendes Ansprechen auf anti-EGFR-Therapie präjudiziert, scheint die Situation bei
Kodon 13 Mutation unklar. Eine größere Studie konnte zeigen, dass Patienten, die
eine G13D Mutation besitzen, ein deutlich verbessertes Überleben nach anti-EGFR
Therapie aufweisen, im Vergleich zu denjenigen mit Kodon 12-Mutationen.
Kolorektale Karzinome mit K-ras Wildtyp, BRAF und N-ras Mutationen sprechen
signifikant geringer auf eine anti-EGFR-Therapie an, als „triple-wild-type“-Patienten.
Mutationen von PIK3CA werden in 15% aller kolorektalen Karzinome gefunden.
BRAF, N-ras und PIK3C Exon20-Mutationen zeigen eine signifikant verringerte
Ansprechrate bei Anti-EGFR-Therapie.
Zusammenfassend kann die K-ras-Mutationsanalyse für Anti-EGFR-Behandlung
empfohlen werden, BRAF-Mutationsstatus scheint eine prognostische Signifikanz zu
besitzen. MSI zeigt ein positiver Prognoseparameter zu sein.
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