Malignes Melanom – Eine Betrachtung von Studenten der

UÈbersichtsarbeit/Review Article
Malignes Melanom ± Eine Betrachtung von
Studenten der Humanmedizin
Malignant melanoma ± A medical students' viewpoint
Moritz Felcht1*, Jens Christian Fischer1*, Martin Michels1*, Mario Weinhold1*, Christos C. Zouboulis2
(1) Benjamin-Franklin-Kolleg, Fachbereich Humanmedizin
(2) Klinik fuÈr Dermatologie, Venerologie und Allergologie, ChariteÂ-UniversitaÈtsmedizin Berlin
JDDG; 2005 ´ 3:421±430
Eingereicht: 28. 4. 2003 | Angenommen: 29. 3. 2005
SchluÈsselwoÈrter
Zusammenfassung
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Malignes Melanom
Epidemiologie
p53/ARF
Diagnostik
Therapie
Vakzinierung
Das einer steigenden Inzidenz unterliegende maligne Melanom entsteht als
melanozytaÈre Geschwulst uÈberwiegend auf der Haut und ist fuÈr etwa 90 %
der MortalitaÈt an boÈsartigen Hauttumoren verantwortlich. Als wichtigster Risikofaktor wurde noch vor dem UV-Licht die genetische Disposition erkannt,
wobei sich das Risiko durch bedachte UV-Licht-Exposition reduzieren laÈût.
Wichtige neue diagnostische Verfahren sind die Sentinel-Lymphadenektomie
und der Einsatz von Tumormarkern im Blut. Das Melanom zeichnet sich durch
eine ausgepraÈgte Therapieresistenz aus, so daû die derzeit einzige kurative
Therapie in der fruÈhen Exzision zu sehen ist. Damit ist eine verbesserte FruÈherkennung essentiell. Experimentelle TherapieansaÈtze wie die Vakzinierung
mit dendritischen Zellen zeigen erste Erfolge, muÈssen aber in multizentrischen, randomisierten Studien noch uÈberpruÈft werden.
Keywords
Summary
Einleitung
Auf der Haut eines jeden Menschen
finden sich Pigmentmale, die gutartige
Neubildungen des melanozytaÈren Systems darstellen. Diese Male ± im klinischen Sprachgebrauch gewoÈhnliche
melanozytaÈre NaÈvi ± stellen normalerweise keinen Grund zur Beunruhigung
dar. Es handelt sich dabei um AnhaÈufungen von pigmentbildenden Zellen.
Diese Melanozyten, unter anderem auch
in SchleimhaÈuten und der Conjunctiva
des Auges lokalisiert, produzieren das
Hautpigment Melanin. Melanin schuÈtzt
die Zellen vor mutagenem UV-Licht.
Kommt es zu einem unkontrollierten
·
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malignant melanoma
Epidemiology
p53/ARF
Diagnostics
Therapy
Vaccination
Malignant melanoma is a primarily cutaneous melanocytic tumour with increasing incidence responsible for 90 % of skin cancer mortality. Genetic predisposition has been identified as the most important risk factor, while UV is
second in importance and can be avoided. New diagnostic methods include
sentinel lymph node biopsy and the detection of tumour markers in blood.
Furthermore, malignant melanoma shows an extraordinary resistance to therapy; at present the only cure lies in early excision of the primary tumour. Thus
early recognition is of utmost importance. Experimental approaches, such as
dendritic cell vaccination, have shown some effectiveness which must be confirmed in multicenter, randomised trials.
Wachstum der Melanozyten, entsteht
der sogenannte ¹Schwarze Hautkrebsª,
das maligne Melanom. PrimaÈr wird die
Entstehung von Hautkrebs in Zusammenhang mit dem schaÈdigenden
Einfluû des Sonnenlichtes gebracht.
Mag dies fuÈr die neben dem malignen
Melanom existierenden Hautkrebsfor-
* Die Autoren sind alphabetisch geordnet. Alle haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen.
ã Blackwell Verlag GmbH ´ www.blackwell.de ´ 1610-0379/2005/0306-0421
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Malignes Melanom ± Eine Betrachtung von Studenten der Humanmedizin
Abbildung 1: Superfiziell spreitendes malignes Melanom.
Figure 1: Superficial spreading malignant melanoma.
Abbildung 2: NodulaÈres malignes Melanom (a) teils pigmentiert, (b) amelanotisch.
Figure 2: Nodular malignant melanoma (a) partially pigmented (b) amelanotic.
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men, das Plattenepithelkarzinom und
das Basalzellkarzinom durchaus zutreffen, so steht das UV-Licht als Risikofaktor beim schwarzen Hautkrebs eher an
zweiter Stelle.
Es hat sich herausgestellt, daû es vor
allem genetische Faktoren sind, die den
groÈûten Einfluû auf die Ausbildung
eines Melanoms haben. Das Pigmentsystem nimmt im menschlichen KoÈrper
nur etwa ein Volumen von 1,5 cm3 ein
[1]. Dies entspricht etwa der GroÈûe
eines StuÈckes WuÈrfelzucker. Trotzdem
zeichnen sich die aus diesem System
entstehenden Melanome durch eine
aggressive, lymphogene und haÈmatogene
Metastasierung aus, die bereits in Anfangsstadien der Tumoren auftritt.
Ist ein Melanozyt entartet, so beginnt
das Tumorzellwachstum meist im Stratum basale der Epidermis. Die primaÈre
Wachstumsrichtung, die Geschwindigkeit der Proliferation und die Lokalisation bestimmen nun unter anderem,
welcher der PrimaÈrtumortypen des malignen Melanoms entsteht [2]:
· das superfiziell spreitende maligne
Melanom (SSM, ca. 57,4 %) (Abbildung 1),
· das nodulaÈre maligne Melanom
(NMM, 21,4 %) (Abbildung 2),
· das Lentigo-maligna-Melanom
(LMM, 8,8 %) (Abbildung 3),
· das akrolentiginoÈse Melanom (ALM,
4,0 %) (Abbildung 4)
· und andere, z. T. nicht klassifizierbare Melanome (8,4 %).
Die rasch steigende Inzidenz
macht die Kenntnis von Risikofaktoren notwendig
In Deutschland werden jaÈhrlich etwa
14 Neuerkrankungen auf 100 000 Einwohner gezaÈhlt. Unter den Hautkrebsarten nimmt das maligne Melanom
neben Plattenepithel- und Basalzellkarzinomen einen Anteil von circa 5 % ein.
Dabei zeigt das maligne Melanom die
hoÈchste Sterblichkeitsrate der drei genannten Krebsarten [3]. Die Rate der
Neuerkrankungen unterliegt einer Steigerung von jaÈhrlich 8 %. Das entspricht
einer Verdoppelung der Erkrankungen
in einem Zeitraum von nur knapp
10 Jahren. Zudem zeigt sich ein Diagnostikgipfel fuÈr das maligne Melanom,
der zwischen dem 50. bis zum 60. Lebensjahr liegt. Dieser verschiebt sich
zunehmend in Richtung des 5. Lebensjahrzehntes [4].
Malignes Melanom ± Eine Betrachtung von Studenten der Humanmedizin
Trotz der immensen Bedeutung, die der
FruÈherkennung zukommt, kann ein
Screening der gesamten BevoÈlkerung
nicht realisiert werden. Daher ist es im
Sinne der Prophylaxe unumgaÈnglich,
Risikogruppen anhand verschiedener
Risikofaktoren zu umschreiben. In Fallkontrollstudien wurde das Vorhandensein einer groûen Anzahl verschiedener
Arten melanozytaÈrer NaÈvi als wichtigster
Risikofaktor herausgestellt. Trotz der
Rolle als Risikomarker, muÈssen diese
NaÈvi nicht selbst Ausgangspunkt einer
malignen Neoplasie sein. TatsaÈchlich
entsteht nur ein kleinerer Prozentsatz
von 33 % auf der Grundlage eines NaÈvus, waÈhrend der uÈberwiegende Anteil
von 2/3 sich de novo entwickelt. Wie
aus der Tabelle 1 ersichtlich ist, sind die
gewoÈhnlichen melanozytaÈren NaÈvi sowie die atypischen melanozytaÈren NaÈvi
mit dem hoÈchsten relativen Risiko behaftet. Die gewoÈhnlichen melanozytaÈren
NaÈvi sind die haÈufigsten Male in der
hellhaÈutigen BevoÈlkerung. Sie entwikkeln sich in der Regel meist bei Kindern
waÈhrend der ersten Lebensjahre und
durchlaufen danach eine Reihe von charakteristischen VeraÈnderungen. Mit zunehmender Anzahl gewoÈhnlicher Leberflecke, steigt das Risiko ein Melanom zu
entwickeln nahezu linear an [1].
Als atypische NaÈvi werden Male mit
einem Durchmesser von mehr als 5 mm
mit variierender Pigmentierung und
unregelmaÈûiger Begrenzung bezeichnet.
Das Vorhandensein des Syndroms der
atypischen NaÈvi ist auch unabhaÈngig
von der Gesamtzahl aller Male ein
bedeutender Risikomarker. Neben den
vererbten Disposition zur Ausbildung
von NaÈvuszellnaÈvi spielt auch die genetisch determinierte Hautpigmentierung eine Rolle. StaÈrker pigmentierte
ethnische Gruppen, wie Afrikaner und
Asiaten, zeigen hierbei eine geringe
Erkrankungsrate. Sie liegt bei etwa 1 auf
100 000 Einwohner pro Jahr. Innerhalb
der hellhaÈutigen BevoÈlkerung haÈngt das
Risiko der Erkrankung mit den Hauttypen zusammen. Personen, die sonnenempfindliche Haut (Typ I und II)
und Merkmale einer allgemein geringen Pigmentproduktion (rote oder
blonde Haare) haben, sind staÈrker betroffen als solche mit guter BraÈunungstendenz und starker Pigmentierung.
AuffaÈllig ist, daû die Haarfarbe allein
betrachtet einen groÈûeren statistischen
Einfluû hat.
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Abbildung 3: Lentigo-maligna-Melanom.
Figure 3: Lentigo maligna melanoma.
Abbildung 4: AkrolentiginoÈses malignes Melanom (a) pigmentiert, (b) amelanotisch.
Figure 4: Acrolentiginous malignant melanoma (a) partially pigmented (b) amelanotic.
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Tabelle 1: Vergleich der relativen Risikofaktoren fuÈr die Entwicklung eines malignen Melanoms (Daten der linken Tabelle aus [2] und der rechten Tabelle aus [36]).
Table 1: Comparison of relative risk factors for the development of malignant melanoma (left section from [2],
right section from [36]).
Risikofaktor
relatives Risiko
Risikofaktor
relatives Risiko
gewoÈhnliche melanozytaÈre NaÈvi
> 100 vs. < 10
7,6
atypische melanozytaÈre NaÈvi
2 bis 9
4,9±7,3
atypische melanozytaÈre NaÈvi
> 5 vs. keine
6,1
gewoÈhnliche melanozytaÈre NaÈvi
51 bis 100
3,0±5,4
Haarfarbe
rot vs. braun/
schwarz
3,5
blasenbildende
SonnenbraÈnde
3
3,8
Aktinische Lentigines
viele vs. keine
3,4
2
1,7
ja vs. nein
2,3
< 12. Lj.
3,3
I+II vs. III+IV
1,4
23.±40. Lj.
2,5
NaÈvuswachstum
Hauttyp
VerknuÈpfungen der heriditaÈren Faktoren untereinander weisen auf eine besondere GefaÈhrdung hin. So hat eine
Person mit Syndrom der atypischen
NaÈvi, bei der ein Melanom familiaÈr vorgekommen ist, ein 100fach erhoÈhtes
Melanomrisiko gegenuÈber der NormalbevoÈlkerung [1, 5]. In dieser Risikogruppe entwickeln 50 % der Personen
im Abschnitt zwischen 20±60 Jahren
einen Tumor.
Neben den genetisch bedingten Faktoren zeigten Studien, daû auch exogene
Komponenten, wie das Sonnenlicht, die
Entstehung des malignen Melanoms beguÈnstigen.
UnregelmaÈûige, starke Belastung
mit UV-Licht erhoÈht das Risiko
einer Erkrankung
Allgemein kann gesagt werden, daû mit
der NaÈhe zum AÈquator die ErkrankungshaÈufigkeit unter den HellhaÈutigen
zunimmt. FuÈnfundzwanzig FaÈlle jaÈhrlich in Arizona und 30 in Australien pro
100 000 Einwohner sind der Beweis
dafuÈr [4].
Ein weiterer Aspekt neben der IntensitaÈt
ist die Art der UV-Licht-Exposition.
Intermittierende, intensive Strahlung
erhoÈht das Risiko stark, ein malignes
Melanom zu entwickeln. Untersuchungen haben gezeigt, daû Berufsgruppen,
die regelmaÈûig Sonnenlicht ausgesetzt
sind, wie etwa Bauarbeiter, weit weniger
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Alter beim Auftreten
der SonnenbraÈnde
betroffen sind als Menschen, die einer
BuÈrotaÈtigkeit nachgehen und sich nur
einmal im Jahr intensiv der Sonne aussetzen, z. B. waÈhrend eines Urlaubes [3].
Ein anderer wichtiger Risikofaktor ist
die Ausbildung von SonnenbraÈnden vor
dem 10. Lebensjahr. Dieses Ergebnis
wird von der Beobachtung gestuÈtzt, daû
in Israel bzw. Australien geborene HellhaÈutige haÈufiger ein Melanom entwikkeln als dorthin emigrierte Personen, die
aÈlter als 20 Jahre alt waren [2]. Normalerweise schuÈtzt das in der Haut befindliche Melanin vor UV-Licht. Bei massiver Sonneneinstrahlung geschieht es
jedoch, daû nicht nur Melanin, sondern
auch die DNA der Melanozyten das
UV-Licht absorbiert. Durch die Aufnahme des energiereichen UV-Lichtes kann
es zur SchaÈdigung der DNA kommen.
UV-Licht schaÈdigt DNA
Bestrahlt man Zellen im Experiment
mit UV-Licht, so treten vermehrt DNASchaÈdigungen auf. Es kommt fast ausschlieûlich zu Mutationen in Basensequenzen, bei denen 2 Pyrimidinbasen
aufeinanderfolgen. Diese bilden unter
kovalenter VerknuÈpfung ein Pyrimidindimer, welches jedoch unter normalen
UmstaÈnden repariert werden kann [8].
Es wird vermutet, daû unter laÈngerfristiger UV-Belastung das Reparatursystem
der Melanozyten die MoÈglichkeit hat
verstaÈrkt hierauf zu reagieren und SchaÈ-
den zu beheben (u. a. durch vermehrte
AktivitaÈt von p53) [6]. Wird das Reparatursystem jedoch nur kurzfristig stark
beansprucht und hat es somit nicht die
MoÈglichkeit hierauf zu reagieren so besteht die minimale Gefahr, daû dem
Reparatursystem ein Fehler unterlaÈuft
[6]. Falls ein kodierender Abschnitt der
DNA betroffen ist, so kann das Genprodukt in seiner Struktur und Funktion
veraÈndert sein. Treffen diese Mutationen Gene, die fuÈr die Regulation des
Zellwachstums zustaÈndig sind, kann es
zur Entartung kommen.
Viele Studien versuchen derzeit, den
Zusammenhang zwischen UV-Licht
und der Transformation der Melanozyten zu erklaÈren. Der Vorgang der
Entartung bleibt jedoch weitgehend unverstanden und stellt ein komplexes
Zusammenspiel unterschiedlicher VeraÈnderungen dar. Die Beschreibung der
verschiedenen Gene, die vermutlich
dabei eine Rolle spielen, sind nur ein
Ausschnitt daraus. Besonderes Interesse
gilt dabei der Erforschung der Gene, die
unmittelbar im Zusammenhang mit der
Zellzyklusregulation stehen.
Die Tumorsuppressoren p53 und RbProtein (Retinoblastom-Protein) sind
fuÈr die Regulation des Zellwachstums
wichtig. P53 kann zu einer Proliferationspause der Zelle fuÈhren, in der die
Reparatur durchgefuÈhrt oder die Apoptose eingeleitet werden kann. PRb kann
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in dephosphoryliertem Zustand Transkriptionsfaktoren binden, die fuÈr eine
Fortsetzung des Zellzyklus notwendig
sind und somit unterbrochen werden
[7±10] (Abbildung 5).
StoÈrungen der ZellzykluswaÈchter p53
und pRb in ihrer Wirkung fuÈhren zu
Tumoren
Beim Malignen Melanom ist auffallend,
daû haÈufig weder pRb noch der Tumorsuppressor p53 selbst gestoÈrt, sie jedoch
in ihrer Wirkung beeintraÈchtigt sind.
Ursache dafuÈr ist, daû die Proteine
p16INK4a und p19ARF den Einfluû
von p53 und pRb modulieren (Abbildung 5) [7, 9, 10]. P16INK4a hemmt
in seiner natuÈrlichen Funktion die durch
den CDK4/Cyclin-Komplex ausgeloÈste
Phosphorylierung des Proteins pRb [7,
8, 10]. Transkriptionsfaktoren wie z. B.
E2F koÈnnen nicht freigegeben werden.
È bergang aus der G1Da E2F fuÈr den U
in die S-Phase des Zellzyklus verantwortlich ist, wird dieser unterbrochen.
È berschreiten die freien TranskriptionsU
faktoren in ihrer Anzahl einen gewissen
Schwellenwert, so aktiviert das Protein
p19ARF uÈber verschiedene Mechanismen den Tumorsuppressor p53 [7, 9,
10]. Auf dem Genlocus, der beide
Proteine kodiert, konnten haÈufig VeraÈnderungen der DNA in Form von
Deletionen bzw. bei familiaÈren Melanomformen in Form von Deletionen
oder Punktmutationen festgestellt werden [7]. Seltener kam es auf Transkriptionsebene zu einer Methylierung des
Promoters p16INK4A, die zu einer
abgeschwaÈchten Wirkung dieses Proteins fuÈhrt [7, 10]. Im Endeffekt ist die
Wachstumskontrolle der Zelle durch
p53 und pRb nicht mehr gegeben. Es
kann zur Tumorbildung kommen.
Die VerknuÈpfung zwischen der genetischen Disposition und den molekularbiologischen Mechanismen der Tumorentstehung konnte bis jetzt noch nicht
hergestellt werden. Man weiû, daû es
sogenannte ¹mutational hot spotsª gibt
± Genloci auf denen Mutationen vermehrt auftreten ± da eine regional verminderte AktivitaÈt des DNA-Reparatursystems vorliegt [6]. Ein solcher Hot
Spot ist der oben beschriebene Genlocus
INK4a/ARF. Es liegt nahe, hier die
Verbindung zur heriditaÈren Komponente zu suchen. Man koÈnnte annehmen, daû Personen, die eine geringe
Toleranz gegenuÈber Sonnenlichtexposi-
Abbildung 5: Physiologische Zellzyklusregulation durch p53 und pRb (pRb = Retinoblastomprotein, CDK4 = Cyclin-abhaÈngige Kinase 4).
Figure 5: Physiologic cell cycle regulation through p53 and pRb (pRb = retinoblastoma protein,
CDK4 = cyclin-dependent kinase 4).
tion zeigen, auch eine eingeschraÈnkte
AktivitaÈt der DNA-Reparatursysteme
aufweisen.
Das Melanom veraÈndert
das umgebende Gewebe
Dies geschieht in zweierlei Hinsicht. Einerseits baut der Tumor die ExtrazellulaÈrmatrix ab und andererseits beeinfluût
er das umliegende Gewebe durch humorale Faktoren, wie z. B. Teile des Immunsystems.
Der Tumor kann am Anfang seiner Entwicklung durch Diffusion seine NaÈhrstoffe beziehen. Schnell waÈchst er jedoch
zu einer GroÈûe heran, bei der dies nicht
mehr moÈglich ist. Er benoÈtigt ein eigenes GefaÈûsystem zur Beschaffung von
NaÈhrstoffen [6]. HierfuÈr ist die Synthese
von angiogenen MolekuÈlen notwendig
(z. B. Angiogenin). Auûerdem ist es der
Tumorzelle moÈglich, aktiv Gewebekompartimentgrenzen, wie z. B. die Basalmembran, zu durchdringen und so Tumorzellen in das Blut oder die Lymphe
abzugeben. Diese koÈnnen dann Metastasen bilden.
Die Melanomzelle benoÈtigt fuÈr diese
VorgaÈnge Platz und baut deshalb die um
sie befindliche extrazellulaÈre Matrix
durch Sekretion von proteolytischen Enzymen ab. Unter Abgabe verschiedener
Enzyme kann die Tumorzelle schlieûlich
auch die Basalmembran zerstoÈren, indem sie einzelne Bestandteile dieser spaltet (z. B. Kollagen I, IV, V, Laminin)
[6].
Gesichert scheint auch die Tatsache,
daû das Melanom Wege findet, sich vor
dem Immunsystem zu ¹tarnenª bzw.
dieses zu inaktivieren. Es wird spekuliert, daû dendritische Zellen, die zu den
professionell Antigen-praÈsentierenden
Zellen zaÈhlen, durch AusschuÈttung
von Interleukin-10 in ihrer normalen
Funktion gehemmt werden. So verlieren
sie die MoÈglichkeit, in benachbartes
Lymphgewebe einzuwandern und hier
durch AntigenpraÈsentation eine Immunantwort auszuloÈsen [13, 14].
Weiterhin zeichnet sich die Melanomzelle dadurch aus, daû sie Wachstumsfaktoren selbst synthetisiert und somit
ihr eigenes Wachstum steuern kann [8].
Neben der parakrinen Wirkung der
Wachstumsfaktoren auf die oben erwaÈhnte Neoangiogenese, stellt dieser
Mechanismus eine autokrine Stimulation der Melanomzelle dar. In beiden
FaÈllen handelt es sich um ein insgesamt
komplexes Zusammenspiel mehrerer
Faktoren.
Die ABCD(E)-Regel erleichtert
das Erkennen entarteten Wachstums
Die Tatsache, daû verdaÈchtige HautveraÈnderungen oftmals mit bloûem Auge
erkannt werden koÈnnen, bietet einen
groûen Vorteil bei der Diagnose von
Hauttumoren gegenuÈber anderen Krebsarten. Durch eine regelmaÈûige Eigenuntersuchung kann die Chance auf fruÈhzeitige Erkennung eines Hauttumors
deutlich erhoÈht werden. Um die Eigen-
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ihm neben der Dermatoskopie auch die
Ultraschalluntersuchung zur VerfuÈgung.
Erscheint das Areal weiterhin als verdaÈchtig, kann eine Diagnosesicherung
nur durch eine histologische Begutachtung nach vollstaÈndiger Exzision erfolgen. HierfuÈr wird die Geschwulst mit
einem Sicherheitsabstand exzidiert und
anschlieûend, wenn es die histologischen Kriterien fuÈr ein malignes Melanom erfuÈllt, bezuÈglich Tumoreindringtiefe (nach Breslow) und Invasionslevel
in tiefergelegene Hautschichten (nach
Clark) beurteilt. Nach dieser Untersuchung laÈût sich der Tumor genauer in
vier PrimaÈrtumorstadien (pT) unterteilen [1] (Tabelle 2).
Abbildung 6: Schema der ABCD(E)-Regel.
Figure 6: Scheme of the ABCD(E) rules.
untersuchung beim malignen Melanom
zu erleichtern, wurden verschiedene
Merkmale bei PigmentlaÈsionen zu der
sogenannten ABCD(E)-Regel zusammengefaût [1, 2] (Abbildung 6). FaÈllt bei
der Beurteilung eine deutliche Asymmetrie, eine unregelmaÈûige Begrenzung
und Colorierung, ein Durchmesser von
> 0,5 cm oder eine Erhabenheit des NaÈvus auf, gilt der NaÈvus als verdaÈchtig.
Spezifische Methoden koÈnnen
PrimaÈrmelanome erkennen und
klassifizieren
Wird eine PigmentlaÈsion auffaÈllig oder
erstmalig festgestellt, ist ein Besuch bei
einem Dermatologen dringend notwendig. Dieser wird unter BeruÈcksichtigung
des klinischen Aspekts, sowie anhand
von anamnestischen Daten die HautveraÈnderung klassifizieren. Hierbei steht
Tabelle 2: Klinische Stadieneinteilung nach den Empfehlungen der
Deutschen Dermatologischen Gesellschaft [1].
Table 2: Classification based on the guidelines of the German Dermatological Society [1].
Stadium
PrimaÈrtumor
Stadium Ia
pT1
(< 0,75 mm)
N0
M0
97
Stadium Ib
pT2
(0,76±1,5 mm)
N0
M0
90
Stadium IIa
pT3
(1,51±4,0 mm)
N0
M0
67
Stadium IIb
pT4 (> 4,0 mm)
N0
M0
43
Stadium IIIa
pTa, pTb
N0
M0
28
Stadium IIIb
Jedes pT
N1, N2
M0
19
Stadium IV
Jedes pT
Jedes N
M1
3
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Lymph- Fernmeta10-JahresÈ berlebensrate
knoten
stasen
U
[%]
WaÈchterlymphknoten und
Tumormarker verbessern das
Metastasenscreening
Je nach pT schlieûen sich nun eine
Reihe weiterer Folgeuntersuchungen an,
welche den Befall regionaÈrer Lymphknoten sowie etwaige Fernmetastasierungen
ausschlieûen sollen. Dazu gehoÈren, neben Ultraschall, RoÈntgen, Kernspinund Magnetresonanztomographie, die
immunhistochemische Untersuchung
mit Tumormarkern und die SentinelLymphadenektomie (SLNE) [2, 15].
Ziel der SLNE ist es, Mikrometastasen
in den regionaÈren Lymphknoten zu erkennen, welche durch grobmaschigere
Untersuchungsmethoden wie die Sonographie nicht diagnostiziert werden
koÈnnen. Dazu wird in direkter Nachbarschaft zum PrimaÈrtumor eine meist
radioaktive IndikatorloÈsung injiziert.
Anhand ihrer Verteilung im Lymphsystem kann durch Lymphszintigraphie
der erste drainierende Lymphknoten,
der Sentinel (¹WaÈchterª)-Lymphknoten
(SLN), identifiziert werden. Nach der
minimal-invasiven Entnahme des SLN
wird dieser in zahlreichen Schnitten
histologisch und immunhistologisch
untersucht. Die immunhistologischen
Untersuchungsmethoden beruhen, wie
auch die ¹Reverse Transkription-Polymerase-Kettenreaktionª (RT-PCR) auf
dem Nachweis moÈglichst melanomspezifischer MakromolekuÈle. Die verwendeten Marker unterscheiden sich zum Teil
erheblich in ihrer SensitivitaÈt und SpezifitaÈt, es bleibt jedoch festzuhalten, daû
bislang kein eindeutiger Tumormarker
bekannt ist.
Der in der Immunhistologie des SLN
verwandte Marker HMB-45 zeichnet
Malignes Melanom ± Eine Betrachtung von Studenten der Humanmedizin
Die fruÈhe Exzision
ist sehr erfolgreich
WaÈhrend im Tumorstadium I und II
relativ gute Chancen auf vollstaÈndige
Heilung bestehen, ist die Therapie im
Stadium III und IV haÈufig palliativer
Art, wobei betont werden muû, daû die
Prognose am engsten mit der Tumordicke korreliert [1]. Aus diesem Grund
ist die FruÈherkennung von enormer Bedeutung in bezug auf den weiteren
Krankheitsverlauf.
Im Stadium I und II ist die Therapie
primaÈr operativ, ab Stadium Ib wird zusaÈtzlich zur Exzision des PrimaÈrtumors
noch eine Sentinel-Lymphadenektomie
durchgefuÈhrt. Im Rahmen verschiedener
Studien wird der Erfolg von adjuvanten
Therapien im Tumorstadium II untersucht [24, 25]. Adjuvante Therapien haben nach der Exzision des pT das Ziel,
die Chance einer fortbestehenden Tumorfreiheit zu erhoÈhen. Die Nachteile
dieser Therapieform sind in der hohen
ToxizitaÈt im Zusammenhang mit dem
nicht gewaÈhrleisteten Erfolg zu sehen.
Als wichtigste Substanz in der adjuvanten Therapie hat sich Interferon-a herausgestellt [2, 26].
Sind In-Transit-, Satelliten- oder regionaÈre Lymphknotenmetastasen vorhanden, so erfolgt die radikale Lymphadenektomie, gegebenenfalls En-bloc,
zusammen mit dem regionalen Lymphknotenabfluûgebiet und dem pT. Bei
vereinzelten Metastasen auûerhalb des
ZNS kann eine systemische Chemotheraphie aber auch eine Bestrahlung erwogen werden [26±29]. Das am mei-
100
80
60
40
> 4,0 mm IIb
< 4,0 mm IIa
< 1,5 mm Ib
< 0,75 mm Ia
10 Jahre
0
4 Jahre
2 Jahre
0 Jahre
20
Fernmetastase IV
100
80
pT1 (<0,75mm)
60
pT2 (0,76-1,5mm)
40
20
0
pT3 (1,51-4,0mm)
pT4 (>4,0mm)
Fernmetastasen
Ja
hr
1 e
Ja
hr
2
Ja
hr
e
3
Ja
hr
e
4
Ja
hr
e
5
Ja
h
1 0 re
Ja
hr
e
Die Tumordicke ist der wichtigste
Prognosefaktor
Aufgrund der aggressiven MetastasieÈ berrung ist die Tumordicke fuÈr die U
lebensaussichten der Patienten ein auûerordentlich wichtiger Parameter.
Denn mit steigender Tumordicke
waÈchst auch die Gefahr der Streuung
der Geschwulst. FuÈr alle Patienten beÈ berlebensrate fuÈr 10 Jahre
traÈgt die U
etwa 69,4 %. Wird diese jedoch einzeln
fuÈr bestimmte Gruppen betrachtet, so
zeigen sich dramatische Unterschiede.
Hat der Tumor eine Dicke von mehr als
4 mm entwickelt, was in der Klinik dem
Stadium IIb entspricht, so sterben innerhalb von 5 Jahren bereits 52 % der
Patienten. Hat sich dazu noch eine
Fernmetastase ausgebildet (Stadium IV),
so kann angenommen werden, daû
schon nach zwei Jahren 75 % der Patienten versterben [1] (Abbildung 7).
0
sich durch eine hohe SpezifitaÈt aus, wird
aber nur in 4/5 der Melanomzellen exprimiert [16], S100-AntikoÈrper zeigen
eine hohe SensitivitaÈt, jedoch eine geringe SpezifitaÈt [16], da S100 unter anderem auch in paracortikalen dendritischen Zellen, in Schwann-Zellen und
in kapsulaÈren und trabekulaÈren NaÈvi
exprimiert wird. Die Verwendung von
MELAN-A (MART-1)- und Tyrosinase-AntikoÈrpern ist ebenfalls nur unter
BeruÈcksichtigung der Gesamthistologie
aussagekraÈftig [17], da beide Proteine
auch in normalen Melanozyten vorkommen.
Zum Nachweis der exprimierten Gene
wird neben der Immunhistologie auch
die RT-PCR herangezogen. Es werden
kleinste Mengen mRNA bis uÈber die
Nachweisgrenze amplifiziert. Dieses
Verfahren kann nicht nur zum Screenen
eines SLN angewandt werden, sondern
auch zum Nachweis von im Blut oder
anderen KoÈrperfluÈssigkeiten zirkulierender Tumorzell-RNA, die in Beziehung
zur Entstehung und dem Wachstum
maligner Melanome stehen. Zum Einsatz kommen teilweise die gleichen Marker. Eine hohe SensitivitaÈt konnte hier
fuÈr die Kombination des Nachweises
von MELAN-A und Tyrosinase mittels
RT-PCR des Blutes gezeigt werden
[18], da physiologischer Weise keine
Melanozyten im Blut zirkulieren.
Der Nachweis von Tumorzell-RNA im
peripheren Blut und im SLN ist unterschiedlich zu bewerten [19]. Es wurde
gezeigt, daû der SLN-Status gut mit
dem Breslow-Index korreliert [20], die
RT-PCR des Blutes allerdings nicht
[21]. Die Blut-RT-PCR kann daher
È berwachung der Tumor-Pronicht zur U
gression in Melanompatienten verwendet werden [22], auch nicht als Ersatz
fuÈr den SLN-Status [23].
UÈbersichtsarbeit/Review Article
È berlebensraten nach Diagnose des malignen Melanoms.
Abbildung 7: Beobachtete U
Figure 7: Calculated survival rates after diagnosis of malignant melanoma.
JDDG | 6´2005 (Band 3)
427
428
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sten verwendete Chemotherapeutikum
ist Dacarbazin, welches als Monotherapeutikum oder in einer Polychemotherapie gegeben werden kann [27]. Eine
Bestrahlung von Metastasen in der Haut
in Kombination mit Hyperthermiebehandlung zeigte vereinzelt gute Ergebnisse [28]. Liegen schon ZNS-Metastasen vor, so kann eine Radiatio und/oder
Temozolamid (ein Analogon von Dacarbazin, welches besser ZNS-gaÈngig ist)
ein Versuch wert sein [26, 27]. Ein
neuerer Ansatz bei ZNS-Metastasen ist
die stereotaktische Radiochirurgie, bei
welcher mit sehr hoch dosierter Strahlendosis der Tumor zerstoÈrt werden soll
bei weitgehender Schonung des umliegenden Gewebes [29].
Insgesamt sind jedoch alle TherapieansaÈtze insbesondere im Stadium III und
IV bisher wenig erfolgreich, so daû die
Entwicklung neuer Therapien wie z. B.
die Vakzinierung mit dendritischen Zellen notwendig sind.
Vakzinierung mit dendritischen
Zellen stimuliert das Immunsystem
Dieser Immuntherapie liegt die PraÈsentation von Antigenen und die Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen
Malignes Melanom ± Eine Betrachtung von Studenten der Humanmedizin
zugrunde. Dendritische Zellen (DC)
sind professionell Antigen-praÈsentierende Zellen des menschlichen Organismus. Sie sind in der Lage, Antigene aus
der Peripherie aufzunehmen, sie zu prozessieren und anschlieûend in lymphatischen Geweben zu praÈsentieren [30].
Als immunologisch wirksamste Zellen
gegen Melanome haben sich CD8+-TLymphozyten (zytotoxische T-Zellen =
CTL) erwiesen [31]. Spezialisierte CTL
muÈssen jedoch zuvor ein entsprechendes
Antigen der zu lysierenden Tumorzelle
zusammen mit einem MHC-I-MolekuÈl
(= Major-Histocompatibility-Complex)
praÈsentiert bekommen. MHC-MolekuÈle
sind Proteine, die als MHC-I auf den
Plasmamembranen aller kernhaltigen
Zellen exprimiert werden. MHC-II befindet sich auf Zellen des Immunsystems und wird fuÈr die PraÈsentation
von phagozytierten Antigenen benoÈtigt.
DCs sind in der Lage, eine sogenannte
¹cross-presentationª durchzufuÈhren. Das
heiût, daû normalerweise mit MHC-II
praÈsentierte Antigen auch in den endogenen MHC-I-Weg uÈberfuÈhrt werden
kann. Dazu benoÈtigt die DC aber stimulierende Faktoren von T-Helfer-Zellen
[32±35] (Abbildung 8).
Abbildung 8: Schematischer Ablauf einer CTL-Induzierung durch dendritische Zellen.
Figure 8: Scheme of CTL induction by dendritic cells.
JDDG | 6´2005 (Band 3)
Das Immunsystem ist offensichtlich in
der Lage, Melanomzellen zu erkennen
und abzutoÈten, was auch in der unmittelbaren Umgebung der Tumorzellen
stattfindet [31, 34]. Es gibt jedoch Mechanismen des Tumors, welche T-Helfer-Zellen inaktivieren koÈnnen. So exprimieren Melanomzellen Antigene mit
MHC-II. Daran bindende T-HelferZellen erhalten jedoch keine kostimulierenden Faktoren und werden somit dauerhaft inaktiv (anerg) [34].
Interleukin-2 (IL-2) wird fuÈr die Proliferation und Differenzierung der T-Zellen benoÈtigt [6]. Bis jetzt noch nicht
vollstaÈndig erforschte Mechanismen der
Melanomzellen, die IL-2-Produktion
von T-Helfer-Zellen zu inhibieren, sind
ebenfalls maûgeblich fuÈr die Inaktivierung von T-Zellen. Es wird eine VeraÈnderung in der Signaltransduktionskaskade der T-Zellen als ausschlaggebend
angesehen [34].
Melanomzellen haben ebenfalls verschiedene Strategien entwickelt, um DCs an
der AusloÈsung der Immunantwort zu
hindern. Daraus resultierte die Idee, Monozyten mit IL-4 und GM-CSF in vitro
zu stimulieren, sie so zu dendritischen
Zellen reifen zu lassen und dann mit spezifischen Melanom-Antigenen des autologen Tumors in Kontakt zu bringen
(z. B. gp100, Tyrosinase, MAGE). Im
folgenden wurden die mit Antigenen beladenen DCs in einen Lymphknoten injiziert, wo die Induzierung der CTLs erfolgen konnte [36]. Wie oben bereits
erwaÈhnt, ist bei der CTL-Induzierung die
Zusammenarbeit mit T-Helfer-Zellen
noÈtig. Die zusaÈtzliche Stimulierung mit
IL-2 zeigte deswegen einen positiven Effekt auf die Wirkung einer Vakzine [35].
Die Identifizierung spezifischer Melanomantigene und die Untersuchung der
Mechanismen der Melanomzelle, sich
dem Immunsystem zu entziehen, sind
ein wichtiger Schritt in der Therapie des
malignen Melanoms gewesen. Eine Vielzahl an Studien mit verschieden Vakzinierungen konnten zwar krankheitsfreie
Intervalle verlaÈngern, waren bis jetzt jedoch insgesamt enttaÈuschend.
Dendritische Zellen als natuÈrliches
Adjuvanz einer Vakzinierungstherapie
konnten eine Immunantwort auf spezifische Tumorantigene induzieren und
zeigten in vereinzelten klinischen Studien bereits Erfolge, welche jedoch
durch groûe randomisierte Studien belegt werden muÈssen, derer es dringend
Malignes Melanom ± Eine Betrachtung von Studenten der Humanmedizin
Bedarf, um diese innovative Therapie
weiterzuverfolgen. ZusaÈtzlich sind weitere Forschungen in diesem Bereich von
NoÈten, vor allem bezuÈglich der Melanomantigene, der Methoden der Immunsuppression durch das Melanom
und der effizientesten klinischen Anwendung der Vakzinierung. Nur so laÈût
sich klaÈren, ob eine Vakzinierung in
Zukunft die Behandlung von Tumorpatienten signifikant verbessern kann
und zu den routinemaÈûigen Therapien
wie Radio- und Chemotherapie gehoÈren
wird [31, 36±39].
Weitere TherapieansaÈtze experimenteller
Art, wie die Behandlung mit AntikoÈrpern oder der Zytokingen-Transfer
haben ebenfalls noch keinen Einfluû auf
die momentan nur maÈûig erfolgreiche
Therapie des Melanoms im fortgeschrittenen Stadium.
Prophylaxe und FruÈherkennung
bessern die Prognose des malignen
Melanoms
Die rasch steigende Inzidenz und die
wenig erfolgreichen TherapiemoÈglichkeiten unterstreichen die GefaÈhrlichkeit
des malignen Melanoms.
Die Entstehung des Tumors wird von
den verschiedensten Risikofaktoren beeinfluût. Auf der einen Seite stehen die
genetischen Komponenten, auf der anderen Seite die exogenen Faktoren,
deren wichtigster Vertreter das Sonnenlicht ist. Die genetische Disposition
kann nicht ausgeschaltet werden. Jedoch
kann der Einfluû des Risikofaktors Sonnenlicht durch Verhaltensanpassung minimiert werden. Dazu gehoÈrt vor allem
ein ausreichender Sonnenschutz. Der
Schutz durch Sonnencremen allein erzielt meistens nicht die gewuÈnschte Wirkung. Obwohl eine Sonnenschutzcreme
das Sonnenbrandrisiko senkt, konnte in
Studien gezeigt werden, daû die Expositionszeit, aufgrund eines gesteigerten SicherheitsgefuÈhls der Probanden,
stark verlaÈngert wurde. Wirksamer sind
zusaÈtzliche Maûnahmen, wie die Vermeidung der Mittagssonne, das Aufsuchen von Schatten und das Tragen von
Kleidung. Da durch SonnenbraÈnde gerade im fruÈhen Kindesalter das Risiko
der Melanomentwicklung drastisch ansteigt, sollten diese Regeln vor allem bei
Kindern unbedingt befolgt werden.
Risikogruppen sollten sich regelmaÈûigen dermatologischen Kontrollen unterziehen. Auch die einfach durchzu-
fuÈhrende Eigenuntersuchung durch die
ABCD(E)-Regel bietet die MoÈglichkeit,
fruÈhzeitig die Entwicklung auffaÈlliger
HautveraÈnderungen zu erkennen. Dies
ist besonders wichtig, da bei sehr fruÈher
Exzision die Heilungsaussichten sehr
gut sind.
Anmerkung und Danksagung
È bersichtsarbeit wurde von den
Diese U
Studenten-Autoren im Rahmen des
Benjamin-Franklin-Kollegs verfaût. Das
Kolleg ist ein zusaÈtzliches Qualifikationscurriculum fuÈr Studenten ab dem
dritten vorklinischen Fachsemester im
Fachbereich Humanmedizin der Freien
UniversitaÈt Berlin (ChariteÂ-UniversitaÈtsmedizin Berlin). Zu den Anforderungen
des Kollegs gehoÈrt neben dem Verfassen
eines Skriptes auch die PraÈsentation des
Themas vor einer Dozentenkommission. Diese Arbeit wurde in diesem
Rahmen mit dem ersten Platz praÈmiert.
Unser Dank gilt besonders den Mitbetreuern Prof. Dr. O. Strauû und Dr.
<<<
S. Alijagic.
Korrespondenzanschrift
Prof. Dr. Ch. C. Zouboulis
Klinik fuÈr Dermatologie, Venerologie
und Allergologie
ChariteÂ-UniversitaÈtsmedizin Berlin
Fabeckstraûe 60±62
D-14195 Berlin
Tel.: +49-30-84 45 69 10
Fax: +49-30-84 45 69 08
E-mail: [email protected]
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