Diplomarbeit SINGER

Diplomarbeit
Die fünf gefährlichsten Arzneimittelinteraktionen im Alter
eingereicht von
Singer Markus
Geb.Dat.: 17.4.1972
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie
unter der Anleitung von
Mag. pharm. Dr. phil. Univ.-Prof. Eckhard Beubler
Graz, März 2012
(Unterschrift)
Der freie Mensch ist der ohne Zwang wollende.
Er glaubt an die Wirklichkeit; das heisst: er glaubt an die reale Verbundenheit der
realen Zweiheit Ich und Du.
Er glaubt an die Bestimmung und daran, dass sie seiner bedarf: sie gängelt ihn
nicht, sie erwartet ihn, er muss auf sie zugehen, und weiss doch nicht, wo sie
steht; er muss mit dem ganzen Wesen ausgehen, das weiss er.
Es wird nicht so kommen, wie sein Entschluss es meint; aber was kommen will,
wird nur kommen, wenn er sich zu dem entschliesst, was er wollen kann.
Er muss seinen kleinen Willen, den unfreien, von Dingen und Trieben regierten,
seinem grossen opfern, der vom Bestimmtsein weg und auf die Bestimmung zu
geht.
Da greift er nicht mehr ein, und er lässt doch auch nicht bloss geschehen.
Er lauscht dem aus sich Werdenden, dem Weg des Wesens in der Welt; nicht, um
von ihm getragen zu werden: um es selber so zu verwirklichen, wie es von ihm,
dessen es bedarf, verwirklicht werden will, mit Menschengeist und Menschentat,
mit Menschenleben und Menschentod.
Er glaubt, sagte ich; damit ist aber gesagt: er begegnet.
Martin Buber
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne
fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet
habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen
als solche kenntlich gemacht habe.
Graz, am ……
Unterschrift
Gleichheitsgrundsatz: Um die Lesbarkeit der vorliegenden Arbeit zu erleichtern,
habe ich mich dazu entschlossen, das generische Maskulinum zu verwenden.
Jedoch möchte ich ausdrücklich festhalten, dass sowohl männliche als auch
weibliche Personen eingeschlossen sind.
i
Danksagungen
Ich danke Herrn Mag. pharm. Dr. phil. Univ.-Prof. Eckhard Beubler, einem
Pharmakologen mit Herz, der den leidenden Menschen, dem die Pharmakologie
dienlich sein möchte, nie aus den Augen verloren hat und sich darin einen
kritischen Blick auf die Ärzteschaft und ihren Umgang mit Arzneimitteln bewahren
konnte.
Ich danke meiner Familie:
Herrn Dir.i.R. Maximilian Blümel
Frau Theresia Blümel
Herrn Horst Singer
Frau Renate Singer
So vieles geht auf sie zurück.
ii
Zusammenfassung
Die Polypragmasie, der man im Rahmen der medikamentösen Betreuung des
älteren Menschen heute überall begegnet, ist in vielen Fällen kaum vermeidbar,
weil die Bedarfsmedikationen für Schmerzen, Depression oder Thrombose
aufgrund
der
häufigeren
Erkrankungen
im
Alter
auf
ein
eingeführtes
Therapieschema treffen, mit dem es dann in weiterer Folge zu oft gefährlichen
Wechselwirkungen kommt.
Die
Pharmakokinetik zeigt mit den CYP-Enzymen die wichtigsten Aspekte für
Wechselwirkungen: bei gleichzeitiger Kombination eines Wirkstoffes mit anderen
Arzneimitteln, aber auch mit Nahrungsmitteln wie z.B. Grapefruitsaft muss an die
Möglichkeit der Enzyminduktion oder der Hemmung gedacht werden.
NSAR: Ihre vielseitige Einsetzbarkeit als „Schmerzmittel“ macht
sie zu einer
wichtigen Bedarfsmedikation, auf deren Interaktionsmöglichkeiten geachtet
werden muss: es kommt zu vermehrten gastrointestinalen Blutungen, vor allem in
Verbindung mit anderen Analgetika und Antidepressiva und die Retention von
Natrium und Wasser in der Niere kann eine antihypertensive Therapie
erschweren.
ASS:
Je
nach
Dosierung
zeigt
der
Wirkstoff
eine
reine
thrombozytenaggregationshemmende Wirkung oder zusätzliche analgetische und
antiphlogistische Komponenten. Der antithrombotische Effekt kann durch
Wechselwirkungen mit anderen NSAR reduziert oder in Kombination mit
Antibiotika auch verstärkt werden.
ACE-Hemmer: Im Rahmen einer antihypertensiven Therapie hat neben den
Änderungen der Lebensführung, die vom Patienten konsequent verfolgt werden
müssen, die Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems einen
hohen Stellenwert. ACE-Hemmer dürfen nicht unkritisch mit Substanzen
kombiniert werden, die zu einer Kaliumerhöhung beitragen können.
Statine: Dem metabolischen Syndrom kann nur in der Gemeinsamkeit von
Änderung der Lebensgewohnheiten und pharmakologischer Therapie begegnet
werden, wobei der therapeutischen Beziehung eine wichtige Bedeutung zukommt.
iii
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen der Statine müssen vor allem in
Hinblick auf eine mögliche Rhabdomyolyse beobachtet werden.
SSRI: Die medikamentöse Therapie der Depression ist äussert erfolgreich und
trägt deutlich zu einem positiven Therapieergebnis bei. SSRI sind die am
häufigsten verwendeten Arzneimittel und haben sich bei sorgfältiger Beobachtung
eventuell
auftretender
suizidaler
Tendenzen
als
therapeutisch
wertvolle
Medikamente erwiesen. Interaktionen betreffen vor allem die Möglichkeit von
Blutungen,
die
durch
die
Wirkung
der
SSRI
als
Thrombozytenaggregationshemmer hervorgerufenen werden, insbesondere bei
gleichzeitiger Einnahme mit einem NSAR, aber auch alle serotonergen Wirkstoffe,
die in Kombination mit den SSRI ein Serotonin-Syndrom auslösen können.
iv
Abstract
Therpeutic intervention consisting of multiple drugs is very often in itself inevitable,
especially in the treatment of the elderly patient, who is in need of long term care
and, inbetween, may need extra medication for pain, depression or risk of
thrombosis. This situation results in various possibilities for the applied drugs to
interact with one another, very often with dangerous results for the patient.
Pharmakokinetics constitute the centre of attention in this matter: the CYPenzymes and their influcene on the metabolism via induction or inhibition must be
thought of when administering any drug within a concommitant therapeutic setting
and even alimentary aspects (i.e grapefruite juice, alcohol) must be taken into
consideration.
NSAID: These „painkillers“ are easily available and therefore used extensively so
that drug interactions are bound to happen: gastrointestinal haemorrhages do
occur when NSAIDs are used concurrently with other antiinflammatory medication
or antidepressants (SSRI) and retained sodium and water in the renal tube system
may highten the blood pressure or make antihypertensive medication useless.
Aspirin: Acetylsalicylacid inhibits platelett aggregation in a low dose application
which is accompanied by analgetic and antiphlogistic components when the
dosage is increased. Other NSAIDs can diminish the antithrombotic effect,
especially when both drugs are given simultaneously, but in combination with
antibiotics the adverse effect is also possible.
ACE-inhibitors: Therapeutic intervention has often to be accompanied by
changes in the very lifestyle, that ultimately caused the worsened condition:
hypertension can be treated very effectively, but only if the individual´s contribution
is substantial. ACE-inhibitors interfere with the RAA-system and have to be
carefully monitored in combination with any other substance, that might influence
the level of potassium in the body.
Statines: Obesity as an actual disease can only be treated with a combined effort
of both the patient and the treating physician, otherwise nothing will change and
the cardiovaskular risk is going to increase even further. Statines have many
positive effects on a variety of pathological pathways (including infection as well as
v
LDL-reduction), but they have to be monitored carefully for any possible interaction
causing muscle damage (myositis, rhabdomyolysis).
SSRI: Pharmacological treatment of depression is highly successful when
administered with diligence and the ever present watchfullness of any sign of
suicidal behaviour on behalf of the patient. SSRIs are used extensively today and
have shown to contribute in a most postive way to the outcome of the treated
disease. Interactions concern the possibility of haemorrhages due to the inhibitory
effect of the SSRI on the platelett aggregation, especially when they are used
simultaneously with an NSAID and the accumulation of sertononerg substances
resulting in serotonin syndrome.
vi
Inhaltsverzeichnis
DANKSAGUNGEN ................................................................................................ II
ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................ III
ABSTRACT............................................................................................................ V
ABBILDUNGSVERZEICHNIS ............................................................................... X
TABELLENVERZEICHNIS ................................................................................... XI
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS............................................................................ XII
1.
EINLEITUNG ................................................................................................. 1
2.
ALLGEMEIN.................................................................................................. 4
2.1.
Möglichkeiten für Arzneimittelinteraktionen ........................................... 4
2.1.1.
Absorption ..................................................................................... 4
2.1.2.
Distribution (Verteilung) ................................................................. 6
2.1.3.
Metabolismus (Biotransformation)................................................. 7
2.1.4.
Elimination (Ausscheidung) ......................................................... 12
3.
2.2.
Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln.............................................. 12
2.3.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen .......................................... 14
2.4.
Auswirkungen auf den Elektrolythaushalt ............................................ 14
2.5.
Serotonin Syndrom .............................................................................. 15
2.6.
Anticholinerges Syndrom..................................................................... 16
2.7.
Gefahr der QT-Verlängerung ............................................................... 17
NICHT STEROIDALE ANTIRHEUMATIKA (NSAR) ................................... 19
3.1.
Allgemein............................................................................................. 19
3.1.1.
Stufenschema der Schmerztherapie (WHO) ............................... 19
3.1.2.
Nicht-Opioidanalgetika ................................................................ 21
3.1.3.
NSAR: nicht steroidale Antirheumatika ....................................... 22
3.2.
Interaktionen ........................................................................................ 26
3.2.1.
WW mit Arzneimitteln bei säurebedingten Erkrankungen ........... 26
vii
3.2.2.
3.2.3.
3.2.4.
3.2.5.
3.2.6.
3.2.7.
3.2.8.
3.2.9.
3.2.10.
4.
WW mit anderen NSAR............................................................... 26
WW mit systemischen Corticosteroiden ...................................... 27
WW mit Antihypertensiva ............................................................ 27
WW mit Antidepressiva ............................................................... 28
WW mit oralen Antikoagulantien ................................................. 28
WW mit Heparin und Clopidogrel ................................................ 29
WW der Coxibe mit Antimykotika ................................................ 29
WW mit Nahrungsmitteln bzw. Mikronährstoffen......................... 30
WW von Paracetamol.................................................................. 31
ACETYLSALICYLSÄURE (ASS) ................................................................ 32
4.1.
Allgemein............................................................................................. 32
4.2.
ASS als nicht steroidales Antirheumatikum ......................................... 32
4.3.
ASS als Thrombozytenaggregationshemmer ...................................... 34
4.3.1.
Arterielle vs. venöse Thromben.................................................. 34
4.3.2.
Acetylsalicylsäure........................................................................ 35
4.4.
Interaktionen ........................................................................................ 36
4.4.1.
WW mit anderen NSAR............................................................... 36
4.4.2.
WW mit Antikoagulantien ............................................................ 36
4.4.3.
WW mit Antibiotika ...................................................................... 37
4.4.4.
WW mit Vitamin C ....................................................................... 37
5.
ACE-HEMMER ............................................................................................ 38
5.1.
Allgemein: Therapie des arteriellen Hypertonus .................................. 38
5.2.
ACE-Hemmer ...................................................................................... 41
5.3.
Interaktionen ........................................................................................ 43
5.3.1.
WW mit Diuretika......................................................................... 43
5.3.2.
WW mit NSAR............................................................................. 44
5.3.3.
WW mit Azathioprin..................................................................... 45
5.3.4.
WW mit Cotrimoxazol/Trimethoprim............................................ 45
5.3.5.
WW mit Insektengift zur Desensibilisierung................................. 45
5.3.6.
WW mit Kaliumpräparaten und Zink............................................ 46
6.
STATINE...................................................................................................... 47
6.1.
Allgemein: Übergewicht und Metabolisches Syndrom ......................... 47
6.2.
Statine ................................................................................................. 48
6.3.
Interaktionen ........................................................................................ 49
6.3.1.
WW mit Azol-Antimykotika .......................................................... 50
6.3.2.
WW mit Kalziumantagonisten: Verapamil und Diltiazem............. 50
6.3.3.
WW mit Antiarrhythmika: Amiodaron und Dronedaron................ 50
6.3.4.
WW mit Makrolid-Antibiotika........................................................ 51
viii
6.3.5.
6.3.6.
7.
WW mit Grapefruitsaft ................................................................. 51
WW mit Mikronährstoffen ............................................................ 52
SELEKTIVE SEROTONIN-RÜCKAUFNAHME HEMMER (SSRI) .............. 53
7.1.
Allgemein............................................................................................. 53
7.2.
SSRI .................................................................................................... 54
7.3.
Interaktionen ........................................................................................ 56
7.3.1.
WW mit NSAR............................................................................. 56
7.3.2.
Serotonin-Syndrom ..................................................................... 56
7.3.3.
WW mit Mikronährstoffen ............................................................ 58
ANHANG.............................................................................................................. 59
7.4.
Substrate, Induktoren und Hemmer der CYP-Enzyme, geordnet nach
Arzneimittelgruppen ......................................................................................... 59
7.5.
Literaturverzeichnis.............................................................................. 66
ix
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Verdrängung aus der Plasmaeiweissbindung…………………...6
Abbildung 2: Arzneimittelmetabolismus……………………………………….....7
Abbildung 3: Enzymhemmung bei oraler Aufnahme……………………..........10
Abbildung 4: Enzymindunktion bei oraler Aufnahme.......................................11
Abbildung 5: QT-Intervall und QTc..................................................................17
Abbildung 6: Arachidonsäure Metabolismus....................................................23
Abbildung 7: Therapie des arteriellen Hypertonus...........................................41
Abbildung 8: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.......................................42
x
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Prostaglandinbildung durch zwei COX-Isoenzyme........................24
Tabelle 2: Substrate ................................................................59
Tabelle 3: Induktoren des CYP 3A4................................................................60
Tabelle 4: Hemmer .................................................................60
Tabelle 5: Substrate ................................................................61
Tabelle 6: Induktoren des CYP 1A2................................................................61
Tabelle 7: Hemmer ................................................................61
Tabelle 8: Substrate................................................................62
Tabelle 9: Induktoren des CYP 2C19................................................................62
Tabelle 10:Hemmer................................................................62
Tabelle 11: Substrate................................................................63
Tabelle 12: Induktoren des CYP 2C9................................................................63
Tabelle 13: Hemmer................................................................64
Tabelle 14: Substrate................................................................64
Tabelle 15: Hemmer des CYP 2D6 ................................................................65
Tabelle 16: Substrate................................................................65
Tabelle 17: Induktoren des CYP 2E1................................................................65
xi
Abkürzungsverzeichnis
ACE
Angiotensin-Converting-Enzyme
ASS
Acetylsalicylsäure
AUC
Area under the curve
bzw.
beziehungsweise
ca.
circa
CRP
C-reaktives Protein
CYP
Cytochrom P 450
d.h.
das heisst
DM
Diabetes mellitus
FADR
Fatal adverse drug reaction. unerwünschte Arzneimittelwirkung mit
Todesfolge
GI-Trakt
Gastrointestinaltrakt
HDL
High density lipoprotein
HMG-CoA
3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A
HP
Helicobacter pylori
IDL
Intermediate densitiy lipoprotein
INN
International nonproprietary name, internationaler Freiname
i.v.
intravenös
kg
Kilogramm
LDL
Low density lipoprotein
m
Meter
MAO
Monoaminoxidase
ms
Millisekunden
NSAR
Nicht steroidales Antirheumatikum
NO
Stickstoffmonoxyd
OTC
over the counter, nicht verschreibungspflichtiges Medikament
p.o.
peroral
PPI
Protonenpumpeninhibitoren
RAAS
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
sec
Sekunden
SNRI
Selektiver Serotonin und Noradrenalin Reuptake Inhibitor
xii
SSRI
Selektiver Serotonin Reuptake Inhibitor
TCA
Tricyclische Antidepressiva
u.a.
und andere
v.a.
vor allem
vs.
versus
WHO
World Health Organisation, Weltgesundheitsorganisation
WW
Wechselwirkungen
z.B.
zum Beispiel
ZNS
Zentralnervensystem
%
Prozent
xiii
1. Einleitung
Die beiden Kriterien, die zur Wahl des Themas geführt haben, sind persönlicher
und beruflicher Natur: einerseits sollte sich die Arbeit in ihrem Kern mit meiner
Grossmutter, Frau Theresia Blümel, beschäftigen, mit der ich lange
Zeit
gemeinsam gelebt habe und die am 12. Jänner 2012 im Alter von 98 Jahren
verstorben ist- kurz, bevor ich mit der Arbeit begonnen habe.
Andererseits sollte die Beschäftigung mit dem Thema einen Wissensgewinn
ermöglichen, der sich auch praktisch in jenem Umfeld einsetzen lässt, mit dem
sich ein Arzt schon zu Beginn seiner Tätigkeit konfrontiert sieht.
Der Anteil an Todesfällen auf Grund unerwünschter Arzneimittelwirkungen (FADR:
fatal adverse drug reactions) wird im stationären Bereich mit ungefähr 5%
angegeben, die Inzidenz in der Gesamtbevölkerung war aber bisher nicht bekannt.
In einer schwedischen Studie (Wester et al., 2007) konnte gezeigt werden, dass
sie
bei
3,1%
liegt:
somit
Arzneimittelwirkungen die
ist
davon
auszugehen,
dass
unerwünschte
siebente Stelle der Todesursachen innerhalb der
Bevölkerung einnehmen.
Die am häufigsten mit FADR in Verbindung gebrachten Medikamente waren
Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR, Antidepressiva (vor allem SSRI) und
kardiovaskuläre Therapeutika (vor allem ACE-Hemmer). Die zum Tode führenden
Ereignisse bestanden zu zwei Drittel aus Blutungen im Rahmen des GI-Traktes
und
des
ZNS,
es
wurden
aber
auch
Hyperkaliämie
als
Folge
von
Nierendysfunktion und kardiovaskuläre Störungen wie Bradykardie, Herzversagen
oder Kardiomyopathie als FADR identifiziert.
Geriatrie und Polypharmazie: Die Kenntnis der demographischen Entwicklung in
den Industrieländern ist mittlerweile in das Allgemeinwissen eingegangen: sie ist
kein Zukunftsszenario mehr, sondern gelebte Wirklichkeit, die Wissenschafter aller
Disziplinen beschäftigt.
In
der
medikamentösen
Therapie
des
älteren
Menschen
nimmt
die
Polypharmakotherapie als Teil der Polypragmasie einen bedeutsamen Stellenwert
ein: einerseits bedingen chronisch-degenerative Erkrankungen oftmals den
1
Einsatz
mehrerer
Arzneimittel,
andererseits
kommt
es
aufgrund
der
Gesamtsituation des Organismus durch Organinsuffizienzen (v.a. Herz-, Leberund Niereninsuffizienz) und einer im Ganzen reduzierte Abwehrlage häufiger zu
akuten
Erkrankungen
(Infekte,
Infarktgeschehen),
die
eine
zusätzliche
Bedarfsmedikation veranlassen.
Auch kann das Entstehen von „Medikamentenkaskaden“ in der Therapie eines
Symptoms, z.B. „Schmerz“ nicht immer verhindert werden: der Einsatz eines
NSAR zieht einen Magenschutz nach sich, eventuell kommen auch ACE-Hemmer
und ein Diuretikum dazu (wenn sich die linksventrikuläre Funktion verschlechtert).
Einem Opioid folgen die Gabe eines Antiemetikums und eines Laxans auf den
Fuss.
Als Grundsatz gilt, dass, je mehr Medikamente bei ein und demselben Patienten
zur Anwendung kommen, umso
•
mehr nimmt die Compliance ab;
•
mehr nehmen die Nebenwirkungen der einzelnen Arzneimittel zu, wie auch
die Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln untereinander;
•
öfter kommt es zu funktionellen Störungen (Beubler, 2011, 19).
Die Ehrlichkeit (um nicht zu sagen: Wahrhaftigkeit) zu sich selbst und gegenüber
dem Patienten, den er behandelt, muss den Arzt zu der Erkenntnis veranlassen,
dass die Wechselwirkungen, die im Rahmen der medikamentösen Therapie eines
multimorbiden Patienten auftreten können, kaum vorhersehbar bzw. überschaubar
sind. Neben der gebotenen Vorsicht, die aus der ärztlichen Sorgfaltspflicht und
dem Respekt gegenüber dem Patienten erwachsen sollen, sind es vor allem
organisatorische Schritte, die dabei behilflich sein können, sich dem Problem zu
stellen:
•
das Erstellen eines schriftlichen Therapieplanes, der einerseits beim
Patienten
selbst
verbleibt,
andererseits
auch
bei
Überweisungen
elektronisch vorausgeschickt werden kann: so kann dem Risiko von
Doppelverordnungen
oder
ineffektiven
Therapien,
die
dem
Krankheitsverlauf nicht mehr angepasst sind, vorgebeugt werden;
•
in diesem Therapieplan muss es für den Patienten auch die Möglichkeit
geben, seine Selbstmedikation zu dokumentieren;
2
•
laufende Evaluierung des Therapieplanes in Bezug auf die Möglichkeit,
Medikamente zu pausieren oder abzusetzen;
•
im Rahmen von Konsultationen muss besonders auf eine Verschlechterung
der kognitiven Funktionen und der Mobilität geachtet werden;
•
zur Optimierung kann eine multidisziplinäre Fallkonferenz (PolypharmazieKonzilium) beitragen: ausgehend von dem behandelnden Hausarzt werden
Fachärzte mit geriatrischer Kompetenz aus den Bereichen der Inneren
Medizin, der Psychiatrie und der Klinischen Pharmakologie hinzugezogen,
die in einem gemeinsamen Ringen um die für den Patienten optimale
Therapie vor allem auch Verantwortung gemeinsam tragen können.
Es kann nicht das Ziel einer ärztlichen und pharmakologischen Behandlung sein,
alle Möglichkeiten der state-of-the-art-medicine auf Biegen und Brechen
auszuschöpfen oder eine allein mathematische Reduktion der Medikamentenzahl
anzustreben, um Einsparungen zu ermöglichen.
Ziel kann und soll es sein, durch klinisch relevante Optimierung der
medikamentösen Therapie die Lebensqualität des Patienten deutlich positiv zu
beeinflussen und in weiterer Folge durch eine wissenschaftliche Datensammlung,
die auf die Reduktion der Arzneimittelnebenwirkungen, das längere Verbleiben in
einem mobilen Zustand und die verringerte Morbidität Bezug nimmt, auch zu einer
Reduktion sowohl der Medikamenten- als auch der Folgekosten beizutragen
(Schippinger, 2011).
Im Rahmen der Diplomarbeit werden nach einem allgemeinen Teil, der sich mit
den Grundprinzipien der Wechselwirkungen beschäftigt, fünf Arzneimittel in ihren
Möglichkeiten für Interaktionen besprochen :
1. Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR)
2. Acetylsalicylsäure (ASS) als NSAR und Thrombozytenaggregationshemmer
3. ACE-Hemmer
4. HMG-Co A Reduktase Inhibitoren (Statine)
5. Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRI)
3
2. Allgemein
Interaktionen von Arzneimitteln sind immer unerwünscht. Ob es sich um eine
Verstärkung oder eine Abschwächung der Wirkung handelt oder ob es zur
Ausprägung von Nebenwirkungen kommt, weil sich ein Konzentrationsspiegel
aufbaut, der jenseits des therapeutischen Bereiches liegt, immer stellen die
möglichen Wechselwirkungen eines Pharmakons eine Realität dar, die vom
behandelnden Arzt mitgedacht werden muss.
Einerseits begünstigen Multimorbidität, erhöhtes Alter, eine geringe therapeutische
Breite und eine Verabreichung in hohen Dosierungen das Auftreten von
Wechselwirkungen, andererseits können Interaktionen auch durch bestimmte
Nahrungs- und Genussmittel (Alkohol, Grapefruitsaft, Tabak) und natürlich auch
durch eine ungünstige Kombination mehrerer Medikamente zustande kommen:
das Serotonin-Syndrom, das Anticholinerge Syndrom und die Verlängerung der
QT-Zeit (mit der Gefahr der torsades-de-pointes-Tachykardien)
sind dafür
typische - und gefürchtete- Beispiele.
2.1. Möglichkeiten für Arzneimittelinteraktionen
Wechselwirkungen
können
alle
vier
Stufen
der
Pharmakokinetik
eines
Arzneimittels betreffen und werden nach dem ADME-Schema der Absorption, der
Verteilung
(Distribution),
der
Biotransformation
(Metabolismus)
oder
der
Ausscheidung (Elimination) des Therapeutikums zugeordnet (Donnerer, 2011,
Teil1).
2.1.1.
Absorption
Interaktionen in dieser Phase beeinflussen entweder die Aufnahmerate oder die
Gesamtmenge der aufgenommenen Substanz und können durch vier Faktoren
ausgelöst werden:
4
1. Regulation der Säuresekretion: die Anhebung des gastralen ph-Wertes dient
der Therapie säurebedingter Erkrankungen (Refluxösophagitis, Gastritis, gastrale
und duodenale Ulcera) und wird auch im Rahmen einer Helicobacter pyloriEradikation angestrebt. Dabei ist allerdings zu bedenken, dass die Resorption
anderer Wirkstoffe beeinträchtigt werden kann (Beubler, 2011, 95-98).
•
Protonenpumpeninhibitoren, wie z.B. Omeprazol („Losec“), Pantoprazol
(„Pantoloc“) oder Esomeprazol („Nexium“) sind die Mittel der Wahl zur
Behandlung säurebedingter Erkrankungen: sie bewirken eine irreversible
Hemmung der Protonenpumpe in den Belegzellen der Magenschleimhaut
und hemmen sowohl die basale wie auch die stimulierte Säuresekretion.
Sie werden in der Leber vom gleichen CYP-Enzym abgebaut, von dem
auch SSRI, Benzodiazepine und Cumarine verstoffwechselt werden: daher
ist bei einer Kombination dieser Wirkstoffe mit einem PPI auf eine
Erhöhung des Blutspiegels mit der daraus resultierenden Verstärkung der
Wirkung und der Nebenwirkungen dieser Arzneimittel zu achten.
•
Histamin H 2- Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. Cimetidin („Cimetag“),
Ranitidin („Zantac“) oder Famotidin („Ulcusan“) zeichnen sich durch einen
schnelleren Wirkungseintritt als PPIs aus und werden daher vor allem bei
akuter Symptomatik eingesetzt. Ein Abstand von zwei Stunden zur
Einnahme der nächsten Medikamente reicht aus, um Wechselwirkungen zu
verhindern. Sie sind schwächer wirksam als die PPIs und werden auch als
OTC-Präparate, also ohne ärztliche Verschreibung, in Apotheken verkauft.
•
Antacida haben durch den Einssatz der PPIs nur mehr eine Indikation bei
säurebedingten
Erkrankungen
in
der
Schwangerschaft.
Das
Kombinationspräparat Magaldrat („Riopan“) vereint Magnesiumhydroxid
und Aluminiumhydroxid in einer Komplexverbindung, wodurch eine
Neutralisierung der Salzsäure erzielt wird.
2. Gabe von Aktivkohle oder Chelatbildnern, wie z.B. Colestyramin
(„Quantalan“) oder Antacida führt durch Oberflächenbindung oder Komplexbildung
mit den Metallionen zur verzögerten Absorption.
3. Hemmung der Motilität des GI-Traktes durch Anticholinergika oder Opioide
führt ebenfalls zu einer verzögerten und verminderten Wirkstoffaufnahme.
5
4. Polymorphismen der Transportproteine können einen sehr starken Einfluss
auf die Pharmakokinetik eines Arzneimittels haben, was sich vor allem in den
unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen der Statine zeigen kann: abhängig
vom jeweils eingesetzten Statin zeigen sich um bis zu 220% erhöhte
Plasmakonzentrationen,
2.1.2.
Distribution (Verteilung)
Im Allgemeinen werden Arzneimittel im Körper transportiert, indem sie an
Plasmaproteine gebunden werden, was zugleich auch eine Art Reservoirfunktion
darstellt, weil nur der ungebundene Teil des Arzneimittels wirksam ist. Kommt es
zu einer Kombination von Wirkstoffen, die alle eine sehr hohe Affinität zu den
Transportproteinen aufweisen, können sie einander von den Bindungsstellen
verdrängen.
Diese Möglichkeit sollte aber nicht überbewertet werden, weil der Anteil an freiem
Wirkstoff nur unmittelbar nach der Verdrängung ansteigt (von 10% auf 20%) und
sich sehr rasch danach wieder ein neues Gleichgewicht zwischen freier und
gebundener Substanz einstellt.
Abbildung 1 Verdrängung aus der Plasmaeiweissbindung (Donnerer, 2011, Teil 1, 4)
6
2.1.3.
Metabolismus (Biotransformation)
Die meisten Arzneimittel werden nicht unverändert ausgeschieden, sondern
erfahren eine biochemische Umwandlung im Organismus, in deren Verlauf sie zu
wasserlöslichen Verbindungen verstoffwechselt werden, um anschliessend über
die Niere oder seltener auch über den GI-Trakt (Galle, Darm), die Haut oder die
Lunge ausgeschieden zu werden.
Damit ist meist ein Verlust ihrer Wirksamkeit verbunden, wobei es aber auch
wichtige Ausnahmen gibt: so wird Codein erst durch seine Biotransformation zum
wirksamen Morphin, ein Vorgang, der Bioaktivierung genannt wird.
Der Metabolismus eines pharmakologischen Wirkstoffes findet in erster Linie in
der Leber und in der Darmmukosa statt und besteht aus zwei Schritten.
Abbildung 2 Arzneimittelmetabolismus (Donnerer 2011, Teil 1, 5)
7
Phase 1 Metabolismus und CYP-Enzyme: Die nicht-synthethischen Reaktionen
der Phase 1, wie z.B. Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder Desaminierung dienen
dazu, jene chemischen Gruppen (Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen) in die
Moleküle einzufügen oder freizulegen, die anschliessend im Rahmen der Phase 2
gebraucht werden. Diese biochemischem Prozesse werden von Cytochrom P 450
(CYP) Enzymen durchgeführt, die sich an der zytoplasmatischen Seite des
endoplasmatischen Retikulums der Entero- und der Hepatozyten befinden.
Von diesen Enzymen sind heute 18 Familien und 42 Subfamilien bekannt
(Beubler,
2011,
12-15),
wobei
das
Enzym
CYP
3A4
das
für
den
Arzneimittelmetabolismus wichtigste Enzym darstellt.
Es verstoffwechselt:
•
Kalziumantagonisten vom Nifedipin-Typ, wie z.B.: Amlodipin („Norvasc“),
Felodipin („Plendil“), Nifedipin („Adalat“);
•
Benzodiazepine und
„Psychopax“),
Antiepileptika, wie z.B.: Diazepam (Valium“,
Midazolam
(„Dormicum“),
Triazolam
(„Halcion“)
und
Carbamazepin („Tegretol“), aber auch nicht-Benzodiazepin-Tranquilizer wie
Buspiron („Buspar“), das klassische Neuroleptikum Pimozid („Orap“), sowie
das Hypnotikum Zolpidem („Ivadal“);
•
Statine, wie z.B.: Atorvastatin („Sortis“), Lovastatin („Mevacor“) und
Simvastatin („Zocord“);
•
Immunsuppressiva, wie z.B.: Ciclosporin („Sandimmun“) und Tacrolimus
(„Prograf“);
•
das Makrolidantibiotikum Erythromycin („Erythrocin“);
•
das sehr starke Opioid Fentanyl („Durogesic“);
•
Östrogenpräparate,
wie
z.B.:
Estradiol
(„Estrofem“),
die
für
die
medikamentöse Kontrazeption, bei Hormonmangelzuständen und im
Rahmen der postmenopausalen Hormonersatztherapie (HET) eingesetzt
werden;
•
Sildenafil („Viagra“): ist in einer niederen Dosis (3 x 20 mg/d) für die
Behandlung der pulmonalen Hypertonie zugelassen, in weit höherer
Einzeldosis (50- 100 mg) wird es bei der Therapie der erektilen Dysfunktion
eingesetzt.
8
Die klinische Bedeutung der CYP-Enzyme ist darin zu sehen, dass es durch
eine
Hemmung
oder
eine
Stimulation
(Induktion)
dieser
Enzyme
zu
massgeblichen Veränderungen im Metabolismus der Arzneimittel kommt, die von
ihnen umgesetzt werden: die Wirksamkeit dieser Arzneimittel kann abgeschwächt
werden oder völlig verloren gehen, es kann aber auch zu einem stark erhöhten
Plasmaspiegel
des
jeweiligen
Wirkstoffes
kommen,
der
weit
über
der
Konzentration liegt, die für den therapeutischen Bereich definiert ist. Dadurch wird
das Auftreten von Nebenwirkungen massiv begünstigt und sogar toxische
Konzentrationen können erreicht werden.
Als Regel kann angesehen werden, dass der Metabolismus eines Wirkstoffes bei
peroraler Gabe stärker von einer eventuellen Hemmung oder Induktion der CYPEnzyme betroffen sein wird, als bei parenteraler (i.v.), sublingualer oder
transdermaler Verabreichung.
Enzymhemmung: erfolgt im Gegensatz zur Induktion relativ rasch (innerhalb von
zwei bis drei Tagen). Typische Enzymhemmer sind:
•
Omeprazol („Losec“);
•
Grapefruitsaft: hemmt CYP 3A4 vor allem in den Enterozyten;
•
Der H 2-Rezeptorantagonist Cimetidin („Cimetag“), der als OTC-Präparat
nicht verschreibungspflichtig ist;
•
Antiarrhytmika der Klasse IC: Propafenon („Rytmonorma“)
Klasse III: Amiodaron („Dilzem“)
Klasse IV: Verapamil („Isoptin“), Diltiazem („Dilzem“);
•
Antidepressiva
(SSRIs):
Fluoxetin
(„Fluctine“),
Sertralin
(“Gladem”),
Paroxetin (“Lescol”), Citalopram (“Seropram”);
•
Antibiotika: Erythromycin („Erythrocin“), Clarithromycin („Klacid“)
Metronidazol (“Anaerobex”);
•
Antimykotika: Fluconazol („Diflucan“), Ketoconazol („Nizoral“), Miconazol
(“Daktarin”);
•
Proteaseinhibitoren: Ritonavir („Norvir“), Saquinavir („Invirase“), Lopinavir
(„Kaletra”) u.a.
9
Abbildung 3 Enzymhemmung bei oraler Aufnahme (Donnerer, 2011, Teil1, 10)
Enzyminduktion: entsteht dadurch, dass sich die Menge des entsprechenden
Enzyms erhöht, was durch Interaktion des stimulierenden Agens mit nuklearen
Rezeptoren in den Hepatozyten geschieht. Die darauffolgende vermehrte
Gentranskription braucht bis zu zwei Wochen, daher ist die Enzyminduktion ein
weitaus langsamerer Prozess als die Hemmung.
Typische Enzyminduktoren sind:
•
Tabakrauch;
•
Alkohol: beschleunigt den Abbau von Paracetamol („Mexalen“, “Perfalgan“)
zu einem stark leberschädigenden Metaboliten;
•
Johanniskraut („Jarsin“):
ab 1mg Hypericin täglich (entspricht 300 mg
Extrakt); wird als Phytopharmakon in der Behandlung leichter bis
mittelschwerer Depression eingesetzt;
•
Antiepileptika:
Phenobarbital
(„Luminal“),
Carbamazepin
(„Tegretol“),
Phenytoin (“Epanutin”);
•
Antituberkulotika: Rifampicin („Eremfat“) ist der stärkste Enzyminduktor
(Herold, 2012, 410), Rifabutin („Mycobutin“), Isoniacid (“INH”);
10
•
Barbiturate:
zur
Einleitung
der
Narkose
werden
Thiopental
und
Methohexital verwendet.
Abbildung 4 Enzymindunktion bei oraler Aufnahme (Donnerer, 2011, Teil 1, 10)
Phase 2 Metabolismus: Die synthetischen Reaktionen der zweiten Phase des
Arzneimittelmetabolismus
werden
durch
andere
Glucuronyltransferasen,
N-Acetyltransferasen,
Enzyme
ermöglicht:
Sulfotransferasen
und
Methyltransferasen verbinden ihre jeweiligen biochemischen Gruppen mit den
Arzneimittelmetaboliten, die im Rahmen der Phase 1 gebildet wurden. Dadurch
entstehen
wasserlösliche
Verbindungen
(Ester,
Amide,
Glucuronide),
die
anschliessend ausgeschieden werden können.
Auch diese Enzyme können durch die Wirkung von Arzneimitteln stimuliert werden
und in weiterer Folge einen beschleunigten Metabolismus eines anderen
Wirkstoffes verursachen.
11
2.1.4.
Elimination (Ausscheidung)
Die meisten Arzneimittel werden über die Niere oder im Rahmen des
enterohepatischen Kreislaufes über die Gallenwege ausgeschieden.
Die renale Elimination kann durch Veränderungen des ph-Wertes im
Tubulussystem beeinflusst werden: in saurem Urin liegt eine schwache Säure, wie
z.B. die Salizylsäure in nicht dissoziierter Form vor und kann in weiterer Folge
wieder rückresorbiert werden, ein Vorgang, der durch Alkalisierung des Harnes mit
Natriumbikarbonat verhindert werden kann.
Umgekehrt zeigt sich die Situation im Milieu eines alkalischen Urins: die schwache
Säure dissoziiert (gibt also ein Na+ ab und behält ihre funktionelle Gruppe als
COO-) und kann in weiterer Folge viel schneller ausgeschieden werden. Durch
Ansäuerung des Harnes mit Ammoniumchlorid („Extin“) oder L-Methionin
(„Acimethin“) kann der pH-Wert in den sauren Bereich verschoben werden (pH 56).
Eine weitere Möglichkeit, die renale Elimination eines Arzneimittels zu
beeinflussen ist dann gegeben, wenn es mit einem anderen Wirkstoff in
Konkurrenz
um
die
tubulären
Transportprozesse
steht.
Die
Urikosurika
Benzbromaron und Probenecid werden zur Behandlung der Hyperurikämie bzw.
der manifesten Gicht als Dauerbehandlung eingesetzt (Herold, 2012, 684): sie
hemmen die Rückresorbtion von Harnsäure aus dem Tubuluslumen und führen
dadurch zu einer vermehrten Ausscheidung; allerdings verdrängen sie dadurch
andere
Arzneimittel
von
den
tubulären
Sekretionsprozessen
und
deren
Ausscheidung verzögert sich.
Die biliäre Elimination ist die Aufgabe des enterohepatischen Kreislaufes: sie
kann unterbrochen werden, wenn es im Rahmen einer Behandlung mit Antibiotika
zu einer Schädigung der Darmflora kommt.
2.2. Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
Sowohl pharmakologische Wirkstoffe als auch Nahrungsmittel haben durch
wechselseitige Interaktionen die Möglichkeit, Einfluss aufeinander auszuüben.
12
Auf der einen Seite können Medikamente die Verfügbarkeit von bestimmten
Nahrungsmittelbestandteilen beeinflussen:
•
so verhindert Orlistat („Xenical“) durch die Hemmung der Pankreaslipase
die Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A,D,E und K, indem es dafür sorgt,
dass ein Teil des mit der Nahrung aufgenommenen Fettes unverdaut
wieder ausgeschieden wird;
•
der Vitamin D Metabolismus und die Absorption von Kalzium werden durch
die
Interaktion
mit
den
Antiepileptika
Phenytoin
(„Epanutin“)
und
Phenobarbital („Luminal“) beeinflusst;
•
im Rahmen der antidepressiven Therapie mit Monoaminoxidase (MAO) Hemmern ist das Einhalten von Diätrichtlinien unabdingbar: Lebensmittel,
die reich an Tyramin sind (wie z.B.: Käse, Rotwein, Fischkonserven,
Wurst), müssen vermieden werden, weil diese Medikamente auch den
Abbau von Monoaminen im Darm verhindern und es durch das vermehrte
Tyramin (das ein indirektes Sympathomimetikum ist) im Kreislauf zu
krisenhaftem
Ansteigen
Kopfschmerzen,
des
Tachykardie,
Blutdrucks
Herzklopfen,
mit
Flush-Symptomatik,
Schwitzen
und
Übelkeit
kommen kann („cheese disease“) (Donnerer, 2011, Teil 3, 29-30).
Andererseits können auch ganz alltägliche Nahrungsmittel, wie Alkohol
(Enzyminduktor) oder Grapefruitsaft (Enzymhemmer), durch ihre Wirkung, die sie
auf
das
CYP-Enzymsystem
ausüben,
beträchtlichen
Einfluss
auf
den
Arzneimittelmetabolismus nehmen:
•
das Risiko einer Rhabdomyolyse im Rahmen der Behandlung mit Statinen
kann sich erhöhen;
•
eine Verstärkung der vasodilatatorische Wirkung der Kalziumantagonisten
vom Nifedipin-Typ: Amlodipin („Norvasc“), Felodipin („Plendil“), Isradipin
(„Lomir“) ist möglich;
•
die Wirkung des Angiotensin 1-Rezeptorantagonisten Losartan („Cosaar“)
kann stark herabgesetzt werden, weil es zu keiner ausreichenden Bildung
seines aktiven Metaboliten mehr kommt.
13
2.3. Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Diese Interaktionen betreffen das Verhalten der Arzneimittel an ihrem Wirkort (z.B.
an einem Enzym), ihre Wirkmechanismen, ihre Rezeptorspezifität und Aktivität,
Dosis-Wirkungs-Beziehungen und die Bedeutung ihrer möglichen Agonisten und
Antagonisten für den Therapieverlauf (Donnerer, 2011, Teil1, 22-23).
Additive bzw. synergistische Interaktionen:
1. Verstärkte Sedierung und Benommenheit: verursacht durch Alkohol in
Verbindung mit Benzodiazepinen und Opiaten bzw. Opiate mit Sedativa;
2. Verstärkte anticholinerge (atropinartige) Wirkung: bei Kombinationen von
Anticholinergika und trizyklischen Antidepressiva (TCA);
3. Erhöhte Blutungsgefahr: orale Antikoagulation zusammen mit NSAR bzw.
Thrombozytenaggregationshemmern und NSAR mit SSRI bzw. Heparin.
Gefahr der Toxizität durch Synergismen:
1. Nephrotoxizität: Aminoglykoside in Verbindung mit Cyclosporin;
2. Long QT-Syndrom: Antiarrhythmika zusammen mit Neuroleptika;
3. Myopathie: Statine gemeinsam mit Gemfibrozil.
Antagonistische Interaktionen:
1. Zufuhr hoher Dosen Vitamin K im Rahmen einer oralen Antikoagulation (mit
Vitamin K-Antagonisten);
2. Gabe von Anticholinergika bei gleichzeitiger Therapie eines Mb. Alzheimer
mit Cholinesterasehemmern;
3. Beta 2-Agonisten in Verbindung mit Betablockern.
2.4. Auswirkungen auf den Elektrolythaushalt
Die Isoionizität ist noch vor dem Plasmavolumen das wichtigste biochemische
Prinzip des Körpers und ermöglicht (über die Na-K-ATPase) erst die Entstehung
des Membranpotentials einer lebenden Zelle. Kommt es zu Interaktionen, die das
14
Elektrolytgleichgewicht
verschieben,
kann
sich
daraus
sehr
rasch
ein
lebensbedrohlicher Zustand entwickeln.
•
Werden
ACE-Hemmer
bzw.
Sartane
mit
einem
kalium-sparenden
Diuretikum (wie z.B. Spironolacton, Eplerenon, Amilorid, Trimateren)
kombiniert, muss an die Entstehung einer Hyperkaliämie mit der Gefahr
der Nierenschädigung und einer Bradykardie bis zum Herzstillstand
gedacht werden.
•
Eine Kombination von Herzglykosiden mit einem Schleifendiuretikum
(Furosemid, Torasemid) erhöht durch den vermehrten Kaliumverlust die
Toxizität der Herzglykoside.
2.5. Serotonin Syndrom
Eine Überstimulation der Serotoninrezeptoren im ZNS löst folgende Symptome
aus:
1. Vegetativum:
Schwitzen,
Durchfall.
Fieber,
Schüttelfrost
(„Grippesymptomatik“);
2. ZNS: Unruhe, Gereiztheit, Verwirrung, Manie;
3. Neuromuskuläre
Symptome:
Muskelrigidität
und
Krämpfe,
Zittern,
gesteigerte Reflexe.
Medikamente:
•
Antidepressiva: SSRI, TCA, MAO-Hemmer, Venlafaxin, Mirtazapin,
Trazodon, Johanniskraut;
•
Neuroleptika: Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol;
•
Analgetika: Tramadol (wird oft mit einem SSRI zusammen
gegeben), Fentanyl, Oxycodon;
•
Migränemittel: Triptane;
•
Antiemetika: Metoclopramid, Ondansetron, Dolasetron;
•
Antibiotika: Linezolid.
15
Therapie: Die Dauer des Serotoninsyndroms beschränkt sich auf 12-24 Stunden,
wobei die symptomatische Therapie mit Benzodiazepinen oder dem atypischen
Neuroleptikum Olanzapin angezeigt ist (Beubler, 2011, 50).
Sollte die Therapie mit Antidepressiva beendet werden, muss darauf geachtet
werden, sie langsam auszuschleichen, um das Auftreten von Absetzphänomenen
vorzubeugen.
2.6. Anticholinerges Syndrom
Ein
relativer
oder
absoluter
Mangel
an
Acetylcholin
kann
durch
Arzneimittelwirkstoffe entstehen, die den Neurotransmitter von den cholinergen
Rezeptoren verdrängen. Dies ist umso bedenklicher, als die Produktion von
Acetylcholin im Alter ohnehin abnimmt und die zerebrale Reserve im Rahmen von
dementiellen Zustandsbildern daher besonders gering ist (Anditsch et al., 2009).
Anticholinerge (atropinartige) Wirkungen können sich klinisch peripher oder zentral
äussern:
•
Periphere anticholinerge Effekte: Harnverhalt, Obstipation, Tachykardie,
Glaukom,
Xerostomie
(durch
die
reduzierte
Sekretproduktion
der
Speicheldrüsen);
•
Zentrale Effekte: Schwindel, Exzitation, Gedächtnisstörungen und kognitive
Defizite bis zur Entwicklung eines akuten Verwirrtheitszustandes (Delir).
Somit wird eine anticholinerge Medikation zu einem wesentlichen Risikofaktor,
vor allem dann, wenn zwei oder mehrere Medikamente miteinander kombiniert
werden
(neben
iatrogener
Genese
ist
auch
an
die
Möglichkeit
Suizidversuches mit diesen Wirkstoffen zu denken):
1. Neuroleptika: Clozapin, Olanzapin, Fluphenazin;
2. TCA: Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin;
3. Spasmolytika: Butylscopolamin;
4. Analgetika: Opioide;
5. Broncho-Therapeutika: Ipratropium, Tiotropium;
6. Antiparkinsonmittel: Amantadin, Biperiden, L-Dopa (in hoher Dosis);
7. Antibiotika: Gyrasehemmer (Ciprofloxacin);
16
eines
8. Urologika (Therapie der Reizblase bzw. Detrusorschwäche): Tolterodin,
Trospium, Solifenacin, Darifenacin.
Therapie:
Bei
schweren
Verlaufsformen
ist
eine
intensivmedizinische
Überwachung notwendig: eine Therapiemöglichkeit bietet die Anwendung von
Physostigmin (mit Bradykardie als Nebenwirkung), eine forcierte Diurese, um die
systemische Elimination zu beschleunigen oder die Gabe von Aktivkohle als
Adsorbens, das die weitere Aufnahme des Wirkstoffes aus dem Darm verhindert.
2.7. Gefahr der QT-Verlängerung
Die QT-Zeit ist Ausdruck der gesamten interventrikulären Erregung und ist von der
Herzfrequenz abhängig: je tachykarder der Puls, umso kürzer dauert auch das
QT-Intervall (Normalwert: maximal 550ms).
Um den Einfluss der Herzfrequenz zu relativieren, wird die frequenzkorrigierte QTZeit (QTc) nach der Bazett-Formel ermittelt, indem der Quotient aus der QT-Zeit
(in ms) und der Quadratwurzel des RR-Intervalls (in sec) gebildet wird: der
Normalwert für Männer wird mit 0,39 sec angegeben, für Frauen mit 0,44 sec
(Schuster et Trappe, 2009, 54).
Abbildung 5: QT-Intervall und QTc (Anditsch et al., 2009)
17
Verlängerungen des QT-Intervalls können zum „Long QT-Syndrom“ führen: die
Klinik reicht von Schwindel, Präsynkopen und Synkopen bis zu akutem
Kreislaufstillstand,
Torsade-de-pointes-Tachykardien
(Spitzenumkehr-
Tachykardien) und Kammerflimmern.
An eine Verlängerung der QTc um 45-60 ms bzw der absoluten Dauer auf mehr
als 550ms muss dann gedacht werden, wenn bei einem Patienten gewisse
Risikofaktoren, vor allem auch iatrogener Genese, vorliegen:
•
Elektrolytstörungen:
Hypokaliämie,
Hypomagnesiämie,
Hypokalziämie
(auch im Rahmen von Mangelernährung, z.B.: bei Alkoholabusus und
Anorexie);
•
Kardiale
Erkrankungen:
KHK,
Myokardinfarkt,
Mitralklappenprolaps,
Rhythmusstörungen (Bradykardie, Sick-sinus-syndrome, AV-Block Grad II
und III).
Medikamente:
•
Antiarrhythmika:
Klasse I: Chinidin, Disopyramid, Flecainid;
Klasse III: Amiodaron, Sotalol;
•
Antidepressiva:
SSRI: Paroxetin, Sertralin, Fluoxetin;
SNRI: Venlafaxin;
TCA: Amitriptylin;
•
Neuroleptika:
Klassische: Haloperidol;
Atypische: Risperidon, Clozapin, Ziprasidon, Quetiapin;
•
Antiinfektiva:
Antibiotika: Makrolide, Quinolone;
Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol.
18
3. Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR)
3.1. Allgemein
Durch persönliches Erleben und aus der für ihn sehr frustranen Rolle des
Angehörigen heraus, weiss der Autor dieser Arbeit davon zu berichten, dass eine
adäquate Schmerztherapie nach wie vor – und das seit vielen Hundert Jahren –
dem tiefsten Wesen ärztlichen Handelns und Wirkens entspringt und ihm
zugehörig ist.
Daher möchte ich den allgemeinen Betrachtungen der NSAR das WHO-Schema
der
Schmerztherapie
voranstellen,
in
dem
vor
allem
auch
die
Nicht-
Opioidanalgetika auf allen Stufen eine wichtige Rolle spielen, woraus sich der
Kontext erschliesst, in dem die nicht steroidalen Antirheumatika stehen.
3.1.1.
Stufenschema der Schmerztherapie (WHO)
Das Grundprinzip des Stufenaufbaues liegt darin, dass die nächst höhere Stufe
gewählt wird, wenn die niedrigere Stufe der Therapie nicht (mehr) ausreicht, um
eine Schmerzlinderung zu erzielen, wobei die Basismedikation der Stufe 1 aber
immer beibehalten wird. Werden schon die initialen Schmerzen vom Patienten als
stark angegeben, können die niederen Stufen auch übersprungen werden: die
Medikationen der ausgelassenen Stufe 1 wird trotzdem in die Therapie
miteinbezogen.
Zusätzlich zu den Analgetika kommen Adjuvantien zum Einsatz: das sind
Medikamente, die zur Bekämpfung der Nebenwirkungen der Analgetika der
jeweiligen Stufen eingesetzt werden (Herold, 2012, 113).
Stufe 1: Nicht-Opioidanalgetika: Paracetamol, Metamizol, ASS, Ibuprofen
+Adjuvantien: PPI, Misoprostol;
Stufe 2: Schwaches Opioid: Tramadol, Codein, Dihydrocodein, Tilidin
+ Nicht-Opioidanalgetika
19
+ Adjuvantien: Antiemetika (Metoclopramid), Laxantien;
Stufe 3: Starkes Opioid: Morphin, Piritramid, Hydromorphon
+ Nicht-Opioidanalgetika
+ Adjuvantien: Antiemetika, Laxantien.
In Anhängigkeit vom jeweiligen Schmerztyp kommen auch Ko-analgetika zum
Einsatz:
•
Bisphosphonate
bei
Knochenschmerzen
z.B.
durch
osteolytische
Metastasen;
•
Spasmolytika (z.B.: Butylscopolamin) und Kortikosteroide (abschwellende
Wirkung) bei Obstipation, die sich bis zum paralytischen Ileus steigern
kann;
•
Antidepressiva und Antiepileptika bei neuropathischen Schmerzen;
•
Benzodiazepine, um eine anxiolytische und antikonvulsive
Wirkung zu
erreichen.
Zusätzlich zu diesem Stufenschema hat die WHO auch einige Grundregeln der
Schmerztherapie im Rahmen einer Tumorerkrankung festgelegt (WHO,1996):
•
„by mouth“: eine orale Gabe ist anzustreben, sie hat sich auch in mehr als
90% der Patienten als effektiv erwiesen (wenn p.o. nicht mehr möglich ist,
wird auf transdermale, intravenöse oder subkutane Anwendung umgestellt);
•
„by the clock“: die Einnahme soll regelmässig und nach einem genau
festgelegten Zeitplan erfolgen;
•
„by the ladder“: die Schmerztherapie orientiert sich am Stufenschema;
•
„for the individual“: es muss die individuelle Dosis erst dadurch
herausgefunden werden, dass sie so lange erhöht wird, bis sich eine
ausreichende Schmerzlinderung einstellt („the correct dose is the dose that
works“);
•
die Medikation wird antizipierend gegeben: es wird nicht auf das Auftreten
von Schmerzen („den Bedarf“) gewartet.
20
3.1.2.
Nicht-Opioidanalgetika
Die Substanzen der Arzneimittelgruppe der Nicht-Opioidanalgetika gehören
weltweit zu den am meisten eingenommenen überhaupt: ihre rasche Verfügbarkeit
(viele werden als OTC-Präparate verkauft), die einfache Applikationsart, ein
schneller Wirkungseintritt und nicht zuletzt die massive Bewerbung von Seiten der
Pharmafirmen
bescheren
den
Herstellern
dieser
Medikamente
einen
ungebrochenen Verkaufserfolg.
Auch in der Therapie geriatrischer Patienten wird immer wieder gerne auf diese
Pharmaka zurückgegriffen, wobei ihre analgetische Wirkung oft überschätzt wird,
ihr Nebenwirkungsprofil aber gleichzeitig zu wenig Beachtung erfährt: besonders
in der Behandlung von Myopathien, arthrotischen Gelenksbeschwerden und der
Therapie der chronischen Polyarthritis werden sie eingesetzt (Wehling et
Burkhardt, 2010).
Die Nicht –Opioidanalgetika zeichnen sich durch drei Wirkungen aus:
•
analgetisch: der schmerzlindernde Effekt kommt vor allem durch die
Hemmung der beiden Isoenzyme der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2)
zustande;
•
antipyretisch: die Fiebersenkung geschieht ebenfalls über die Hemmung
der Prostaglandinsynthese, sodass in weiterer Folge auch keine Pyrogene
mehr zur hypothalamischen
Sollwertverstellung der Körpertemperatur
beitragen;
•
antiphlogistisch bzw. antiinflammatorisch: der entzündungshemmende
Aspekt wird dadurch erreicht, dass die Wirkungen, die von den
Prostaglandinen
im
Rahmen
des
Entzündungsprozesses
ausgehen
(Vasodilatation, Erhöhung der Gefässpermeabilität, Sensibilisierung der
Nozizeptoren), unterdrückt werden.
Einteilung:
1. Nicht saure, antipyretische Analgetika: Paracetamol
(„Mexalen“,
“Perfalgan“) und Metamizol („Novalgin“) sind beide gut analgetisch und
21
antipyretisch, dabei aber nicht antiphlogistisch wirksam, weil es zu keiner
Anreicherung des Wirkstoffes im sauren Milieu der Entzündung kommt.
Paracetamol kann sowohl mit einem Antiphlogistikum als auch mit einem
Opiat gut kombiniert werden, Metamizol zeichnet sich zusätzlich durch eine
spasmolytische Wirkung aus.
2. Nicht-Opioidanalgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung:
Flupirtin („Katadolon“) ist ein mittelstark wirksames Analgetikum mit einer
muskelrelaxierenden Wirkung, das auch mit den NSAR sinnvoll kombiniert
werden kann.
3. NSAR:
a) unselektive Hemmer der COX-Isoenzyme: saure, antiphlogistisch
und antipyretisch wirkende Analgetika der NSAR-Gruppe, z.B.: ASS,
Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin, Piroxicam;
b) selektive COX-2-Hemmer: Celecoxib, Parecoxib.
3.1.3.
NSAR: nicht steroidale Antirheumatika
Per definitionem gehören der Gruppe der NSAR jene Arzneimittel an, die keine
Steroide (d.h. Glucocorticoide) sind und (trotzdem) eine antiphlogistische Wirkung
aufweisen: diese Charakteristik ist insofern entscheidend, als die Glucocorticoide
alle Phasen der Entzündung hemmen (woraus sich in weiterer Folge eine
Schwächung der körpereigenen Abwehr mit konsekutiv erhöhter Infektanfälligkeit
ergibt),
die
NSAR
hingegen
nur
in
einen
bestimmten
Schenkel
des
Entzündungsgeschehens eingreifen, aber darüber hinaus das defensive Potential
des Körpers nicht beeinträchtigen (Lüllmann et al., 2010, 314).
Im Zentrum des Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antirheumatika steht das
Enzym Cyclooxygenase, das für die Umwandlung der Arachidonsäure in die
sogenannten „Eicosanoide“ zuständig ist:
•
Prostaglandine: vermitteln Schmerz, Fieber, den Aufbau der gastralen
Schleimhaut bzw. die verminderte Produktion von Magensäure und eine
vermehrte Ausscheidung von Natrium und Wasser in der Niere;
•
Prostacyclin: Vasodilatation, Hemmung der Thrombozytenaggregation;
22
•
Thromboxan: Vasokonstriktion, fördert die Thrombozytenaggregation.
Die Arachidonsäure ist aber auch das Substrat der Lipoxygenase: sie bildet die
„Leukotriene“, die auch im Rahmen des anaphylaktischen Schocks freigesetzt
werden. Sie vermitteln:
•
allergische Reaktionen (z.B.: Asthma);
•
Vasodilatation;
•
Bronchokonstriktion;
•
Leukotaxis, vermehrte Gefässpermeabilität.
Wird der Abbauweg der Arachidonsäure in Richtung der Prostaglandine durch den
Einsatz der COX-Hemmer verlegt, wird sie vermehrt über die Lipoxygenase zu
Leukotrienen
abgebaut,
wodurch
es,
vor
allem
bei
Allergikern,
Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann („Analgetikum-Asthma“).
Abbildung 6 Arachidonsäure Metabolismus (nach Lüllmann et al., 2010)
23
zu
Die Cyclooxygenase liegt im Körper in zwei Isoformen auf, die sich in ihrem
Auftreten und ihrer Bedeutung für physiologische und pathologische Prozesse
unterscheiden:
•
COX-1: ist in fast allen Zellen vorhanden und aktiv („konstitutive COX“),
wodurch immer wieder Prostaglandine entstehen und ihre physiologischen
Wirkungen ermöglicht werden; Thrombozyten enthalten ausschliesslich
diese COX-1, die im Fall einer Gefässverletzung die Bildung von
Thromboxan initiiert;
•
COX-2: kommt einerseits im entzündeten Gewebe vor, andererseits ist sie
auch in der Niere und im Gefässendothel konstitutiv vorhanden.
Prostaglandinbildung durch
COX-1
COX-2
GI-Trakt: Aufbau und Schutz der
Schleimhaut von Magen und Darm;
verminderte HCl-Produktion
Entzündung: Fieber, Vasodilatation
und gesteigerte Permeabilität, erhöhte
Schmerzempfindlichkeit, Wundheilung
( auch von GI-Ulzera)
Niere: Durchblutungssteigerung,
vermehrte Ausschüttung von NaCl und
H2O
Niere:
Aufrechterhaltung
Durchblutung bei Dehydratation
Thrombozyten: Förderung der
Aggregation
Thrombozyten:
Aggregationshemmung
Endothel: Vasokonstriktion
Endothel: Vasodilatation
der
Tabelle 1 Prostaglandinbildung durch zwei COX-Isoenzyme
Einteilung der NSAR :
1. Unselektive
COX-Hemmer:
Acetylsalicylsäure,
Ibuprofen,
Diclofenac,
Naproxen: sie inhibieren beide Isoformen des Enzyms, woraus sich sowohl
die entzündungshemmende Wirkung (durch COX-2 Inhibierung) als auch
die
Thrombozytenaggregationshemmung
Nebenwirkungen (COX-1 Blockade) erklären,
24
und
die
gastro-intestinalen
2. Selektive COX-2 Hemmer: Celecoxib, Etoricoxib: die höhere Affinität zur
COX-2 bewirkt eine geringere Schädigung der Magenschleimhaut,
allerdings
erhöht
sich
auch
die
Neigung
zu
thrombembolischen
Ereignissen, weil die Bildung von Thromboxan (in den Thrombozyten)
gefördert und die von Prostacyclin (in den Endothelzellen) gehemmt wird.
Daraus resultiert eine vermehrte Blättchenaggregation und das Kriterium
der
Hyperkoagulabilität als ein Symptom der Virchow´schen Trias wird
erfüllt.
Nebenwirkungen der NSAR:
•
Gastrointestinale Nebenwirkungen (ca. 30%): Magen- und Duodenalulcera,
eventuell mit okkulter Blutung und der Möglichkeit einer Perforation; das
Risiko erhöht sich bei einer Kombination mit Glucocorticoiden (von einem
4fach erhöhten Risiko bei alleiniger NSAR-Therapie, auf das 15fache),
Antikoagulanzien und SSRI; daher ist in diesen Fällen eine prophylaktische
Therapie mit PPI unbedingt notwendig (Herold, 2012, 648); vor allem bei
geriatrischen Patienten darf diese Gefahr nicht unterschätzt werden, auch
wenn die Therapie auf die COX-2 Hemmer umgestellt wird (Hippisley-Cox
et al., 2005);
•
NSAR-Enteropathie: Entzündungen, Blutungen, Strikturen und Perforation
im Dünndarm; es kommen auch eine Kolitis mit begleitender Diarrhö vor;
•
NSAR-Zystitis;
•
Pseudoallergische Reaktionen: vor allem bei schon vorbestehender Allergie
kann sich eine Analgetikaintoleranz entwickeln, die dann z.B. mit
Bronchospasmen bei bekanntem Asthma einhergeht; es können sich aber
auch erst im Rahmen der Therapie mit NSAR allergische Symptome
zeigen: Urticaria, Angioödem, Bronchospasmus;
•
ZNS-Symptome: Cephalea, Vertigo, Verwirrtheitszustände, Hörstörungen;
•
Leber- und Nierenschäden;
•
die NSAR-assoziierte Nephropathie geht mit einem verminderten renalen
Blutfluss einher und bewirkt die Retention von Wasser und Natrium mit
konsekutivem Hypertonus, möglich ist auch eine die Entwicklung einer
Herzinsuffizienz;
25
•
allen NSAR haftet die Gefahr für ein erhöhtes kardio-vaskuläres Risiko an.
Kontraindikationen:
1. Gastritis und Verdacht auf Ulcus ventriculi oder duodeni;
2. Hämorrhagische Diathese, auch im Rahmen einer antithrombotischen
Therapie mit Antikoagulantien;
3. Schwangerschaft im 3. Trimenon;
4. Vorsicht bei bekannten Allergien (Heuschnupfen, Urtikaria);
5. Vorsicht bei Patienten mit vorgeschädigter Niere;
3.2. Interaktionen
Als OTC-Präparate sind NSAR sehr leicht erhältlich und können in weiterer Folge
bei der Verwendung als Bedarfsmedikation plötzlich und kurzfristig auf ein
vorhandenes Therapieschema einwirken und Wechselwirkungen verursachen.
3.2.1.
WW mit Arzneimitteln bei säurebedingten Erkrankungen
Weder in Kombination mit Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder
Antacida besteht bei den NSAR die Gefahr für Interaktionen, die die
Pharmakokinetik auf Grund des veränderten Säuremilieus beeinflussen würden
(Baxter, 2010, 171-172).
Das ist umso wichtiger, als vor allem die PPI im Rahmen einer (Dauer-)Therapie
mit NSAR eingesetzt werden, um die gastro-intestinalen Nebenwirkungen zu
minimieren.
3.2.2.
WW mit anderen NSAR
Prinzipiell wird der gleichzeitige Einsatz von mehreren NSAR auf Grund der
Potenzierung der Nebenwirkungswahrscheinlichkeit nicht empfohlen (Herold,
2012, 684), was aber genauer betrachtet werden sollte.
26
•
NSAR und niedrig dosierte ASS (300 mg oder weniger) sollten wegen der
additiven gastrointestinalen Nebenwirkungen nur kombiniert werden, wenn
es unbedingt notwendig ist (auch die selektiven COX-2 Hemmer bieten
keine Verbesserung): PPI als Magenschutz ist auf jeden Fall notwendig
(Committee on Safety of Medicines, 2002).
•
Ibuprofen und „Aspirin“ als „Thrombo-ASS“ müssen zeitlich versetzt
eingenommen werden, damit die reversible COX-1 Hemmung des
Ibuprofen nicht den antikoagulativen und somit kardio-protektiven Effekt der
ASS (durch eine irreversible Hemmung) unmöglich macht: zuerst
„Thrombo-ASS“ und anschliessend erst nach 2 Stunden Ibuprofen
(Donnerer, 2011, Teil 2, 6).
In vitro Studien haben gezeigt, dass die selektiven COX-2 Hemmer diesen
Effekt weniger ausgeprägt verursachen (Ouellet et al., 2001).
• NSAR und Paracetamol: nachdem für Paracetamol ein zentraler
Wirkungsmechanismus postuliert wird (der die gute Magenverträglichkeit
und die nur wenig ausgeprägt antiphlogistische Wirkung erklärt), ist eine
Kombination mit entzündungshemmenden Wirkstoffen sinnvoll.
3.2.3.
WW mit systemischen Corticosteroiden
Das Risiko von gastrointestinalen Nebenwirkungen (Blutungen, peptische
Ulcerationen) ist in dieser Kombination auf das 15fache erhöht und zwingt zu
einer Prophylaxe mit Protonenpumpeninhibitoren.
3.2.4.
WW mit Antihypertensiva
Alle NSAR (inklusive der Coxibe und ASS in einer Dosis ab 300 mg/die)
blockieren die Entstehung von vasodilatatorisch wirksamen Prostaglandinen in der
Niere und reduzieren den Erfolg einer antihypertensiven Therapie, indem sie zu
einer Retention von Wasser und Natrium beitragen: das betrifft ACE-Hemmer bzw.
Sartane in gleicher Weise wie Diuretika.
27
Als
Ausweg
steht
die
Möglichkeit
der
Blutdrucksenkung
mit
Kalzium-
Antagonisten, Betablocker oder Thiazid-Diuretika zur Verfügung.
In der Dosierung des „Thrombo-ASS“ kommt es nicht zu dieser Interaktion, sodass
die Wirkung der ACE-Hemmer unbeeinträchtigt bleibt.
3.2.5.
Neben
den
WW mit Antidepressiva
Interaktionen
mit
Wirkstoffen
der
Antikoagulation
bzw.
der
Thrombozytenaggregationshemmung stellen die Wechselwirkungen mit den
Psychopharmaka die gefährlichsten dar.
Die Rate an Blutungen im GI-Trakt steigt durch die Kombination von SSRI und
NSAR um das mehr als 10fache an (von 1,2 auf 12,4): die Reuptake-inhibitoren
für Serotonin verhindern auch die Serotoninaufnahme in die kernlosen
Thrombozyten, was deren regelrechte Funktion behindert und in einen
hemmenden Einfluss auf die Blutgerinnung resultiert (de Jong et al., 2003).
Auch die Kombination von trizyklischen Antidepressiva mit NSAR führt dazu, dass
sich die Rate an gastrointestinalen Blutungen mehr als verdoppelt (von 1,2
Ereignissen auf 2,5).
3.2.6.
WW mit oralen Antikoagulantien
Die Therapie mit den Vitamin K-Antagonisten Phenprocoumon („Marcoumar“),
Acenocumarol („Sintrom“) oder Warfarin („Coumadin“) wird als Rezidivprophylaxe
nach einem Herzinfarkt, Insult oder Thrombose
betrieben, aber auch, um bei
Vorhofflimmern oder nach einer Herzklappenimplantation die Entstehung von
Thromben a priori zu verhindern.
Die
durch
eine
Kombination
Thrombozytenaggregationshemmung
und
mit
das
damit
NSAR
verbundene
gastrointestinaler Blutungen sind allerdings differenziert zu betrachten:
28
erhöhte
Risiko
•
die gleichzeitige Gabe von „Thrombo-ASS“ und Cumarinen bewirkt eine
Reduktion thrombembolischer Ereignisse nach einem Herzklappenersatz ,
was einen positiven Aspekt dieser Interaktion darstellt;
•
bei allen anderen NSAR (inklusive ASS ab einer Dosierung von 500
mg/die) ergibt sich gegenüber der Monotherapie ein 3-5 mal höheres
Blutungsrisiko, weshalb vor allem „Aspirin“ vermieden werde sollte.
Als Ausweg bieten sich andere NSAR an, die weniger gefährlich erscheinen:
Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen oder aber Paracetamol, Meloxicam oder
Tramadol.
3.2.7.
WW mit Heparin und Clopidogrel
Sowohl Heparin („Lovenox“), als auch Clopidogrel („Plavix“) werden zur
Thromboseprophylaxe
postoperativ,
bei
längerer
Bettlägerigkeit
oder
Pflegebedürftigkeit eingesetzt und ergeben in Kombination mit den NSAR eine
erhöhte
Blutungsgefahr
gegenüber
ihrer
Verwendung
im
Rahmen
einer
Monotherapie (Delaney et al., 2007):
•
bei gleichzeitiger Gabe von ASS und Clopidogrel steigt das relative Risiko
einer gastrointestinalen Blutung auf das 2fache an (von 2 bei Clopidogrel
als Monotherapie auf 4);
•
NSAR und Clopidogrel erhöhen das Risiko um 50% (von 2 auf 3).
Als Ausweg bietet sich zum einen der Einsatz anderer Analgetika an:
Paracetamol, Metamizol, Tramadol, Morphin oder auch andere Opioidanalgetika;
andererseits kann auch die Verwendung von selektiveren COX-2 Hemmern das
Blutungsrisiko minimieren.
3.2.8.
WW der Coxibe mit Antimykotika
Die Azol-Antimykotika Fluconazol und Voriconazol sind Hemmer des CYP 2C9
Enzyms, währenddessen Ketoconazol die Wirkung eines anderen Enzyms,
29
nämlich CYP 3A4, hemmt: die Coxibe werden von CYP 2C9 metabolisiert, daher
zeigen sich in Kombination mit Fluconazol oder Voriconazol erhöhte Blutspiegel.
Als Ausweg bietet sich also Ketoconazol an oder es sollte die Dosis der Coxibe
geändert werden: entweder wird von vornherein mit der niedrigsten empfohlenen
Dosis begonnen oder die Dosis wird halbiert (Baxter, 2010, 161).
3.2.9.
WW mit Nahrungsmitteln bzw. Mikronährstoffen
Interaktionen der Arzneimittel aus der Gruppe der NSAR mit Auswirkungen auf
den Haushalt der Mikronährstoffe betreffen Folsäure gemeinsam mit Vitamin B12,
Eisen und N-Acetylcystein (Gröber 2009, 19-24).
•
Folsäure/Vitamin B12: bei regelmässiger Einnahme von NSAR kann es
durch gastrointestinale Läsionen zu einem reduzierten Folsäure- oder auch
Vitamin B12-Status kommen, ausserdem kann Folsäure durch ASS aus
seiner Plasmaproteinbindung verdrängt werden.
Aufgrund der altersbedingt verminderten Resorptionslage (z.B. durch eine
atrophische Gastritis) wird daher besonders im Senium eine
Supplementierung dieser Mikronährstoffe empfohlen.
•
Eisen: eine länger dauernde Einnahme von NSAR beeinträchtigt die
Eisenabsorption und kann durch okkulte Mikroblutungen zu einem
Eisenverlust führen (etwa 70% dieser Patienten verlieren mehr als 2 ml Blut
pro Tag, 10% mehr als 10 ml: 1 ml Blut enthält ungefähr 0,5 mg Eisen).
Die Symptome der daraus resultierenden hypochromen, mikrozytären
Eisenmangelanämie äussern sich in verminderter physischer und
psychischer Belastbarkeit (Müdigkeit, Antriebslosigkeit,
Konzentrationsschwäche), anämischem Hautkolorit, Haarausfall und
Kälteempfindlichkeit.
Eine Supplementierung von Eisen sollte nur nach labordiagnostischem
Nachweis des erniedrigten Ferritinstatus erfolgen, wobei darauf zu achten
ist, dass eine gemeinsame Einnahme von Eisen und NSAR das Risiko für
radikal-induzierte Schleimhautläsionen (Gastritis, Ulcerationen) erhöht:
daher sollen Eisenpräparate und NSAR in einem Abstand von 2 bis 3
30
Stunden eingenommen werden, wobei Vitamin C oder Orangensaft durch
die Reduzierung des 3-wertigen Eisens und die Bildung von
Komplexverbidungen die gastrointestinale Verträglichkeit erhöhen.
•
N-Acetylcystein verringert das hepatotoxische Potential von Paracetamol
bzw. Acetaminophen, indem es Synthese von Glutathion in der Leberzelle
anregt und dadurch den Schutz der Hepatozyten fördert. Als Antidot findet
es im Rahmen einer Paracetamol-Intoxikation Anwendung.
3.2.10. WW von Paracetamol
Paracetamol (Acetaminophen) selbst beeinflusst nur selten den Metabolismus
anderer Arzneimittel, z.B. vermindert es die Wirkung von Insulin, wodurch die
Gefahr einer Hyperglykämie entsteht.
Seine analgetische Wirkung kann aber durch die gleichzeitige Gabe von
Antiemetika des Typs der 5-HT3-Antagonisten aufgehoben werden (Ondansetron:
„Zofran“, Tropisetron: „Navoban“).
Eine Gefahr in der Anwendung von Paracetamol ist immer in der Akkumulation
seiner hepatotoxischen Metabolite zu sehen, die vor allem bei Kombinationen mit
Antiepileptika und anderen Induktoren der CYP-Enzyme durch den vermehrten
Umsatz der Wirkstoffe entstehen können (Beubler, 2011, 137).
31
4. Acetylsalicylsäure (ASS)
4.1. Allgemein
Die Wirkung der Acetylsalicylsäure („Aspirin“, „Thrombo-ASS“) kommt dadurch
zustande, dass sie einen Säurerest abgibt, der sich irreversibel an die COX-1
Isoform der Cyclooxygenase bindet („acetyliert“) und dadurch den Zugang zum
aktiven Zentrum des Enzyms blockiert: die Arachidonsäure kann nicht mehr in
Prostaglandine, Prostacyclin und Thromboxan umgesetzt werden.
Diese spezielle Art der COX-Hemmung ist nur der Acetylsalicylsäure eigen und
wird auch schon bei niedriger Dosierung erreicht, wodurch sich für den
therapeutischen Wert dieses Wirkstoffes zwei Möglichkeiten ergeben:
1. als Hemmstoff der Thrombozytenaggregation in niedriger Dosierung (30100 mg);
2. bei höherer Dosierung kommen analgetische Wirkung (500-1000 mg) und
antiphlogistische Wirkung (mehr als 3000 mg/die) dazu (Lüllmann et al.,
2010, 314).
Durch die weitaus höhere Affinität zu COX-1 als zur zweiten Isoform des Enzyms
werden
mit
steigender
wahrscheinlicher.
Im
Dosierung
Rahmen
einer
auch
lange
die
Nebenwirkungen
andauernden,
immer
hochdosierten
Behandlung, wie z.B.: bei der rheumatoiden Arthritis, ergibt sich ein ungünstiges
Verhältnis zwischen dem therapeutischen Nutzen und der Schwere der
Nebenwirkungen (geringe therapeutische Breite) (Aktories et al., 2009, 237).
Daher ist ASS in der Akuttherapie der Erkrankungen des rheumatoiden
Formenkreises durch neuere NSAR abgelöst worden, die gemeinsam mit
Glucocorticoiden eingesetzt werden.
4.2. ASS als nicht steroidales Antirheumatikum
Die Wirkungsweise und das Nebenwirkungsprofil der Acetylsalicylsäure wurden
gemeinsam mit den anderen Vertretern der NSAR besprochen.
32
Hier soll noch einmal auf die Besonderheiten der ASS, die die Pharmakokinetik
und die Kontraindikationen betreffen, eingegangen werden.
Pharmakokinetik: nach einer sehr schnellen Resorption aus dem Magen und
Darm durch Hydrolyse zu Salicylsäure, gehen die weiteren Schritte der
Metabolisierung sehr viel langsamer und vor allem dosisabhängig vor sich.
Bei normalen Dosen beträgt die Halbwertszeit des Wirkstoffes ungefähr 3
Stunden, nach der Applikation hoher Dosen (eventuell in suizidaler Absicht)
verläuft
die
renale
Elimination
aufgrund
der
pH-abhängigen
tubulären
Rückresorption wesentlich langsamer: die Koppelungsprozesse in der Leber sind
überfordert
und
es
bleibt
mehr
freie
Salicylsäure
übrig,
die
die
Protonenkonzentration im Urin erhöht und somit den pH-Wert in saures Milieu
verschiebt. Das führt in weiterer Konsequenz dazu, dass es immer wieder zu einer
Rückresorption der
Salicylsäure kommt und die renale Elimination nur sehr
langsam verläuft.
Kontraindikationen: Neben den Kontraindikationen, die für alle NSAR gelten, ist
die Anwendung von hohen Dosen ASS während der gesamten Schwangerschaft
verboten, nach der 36.Schwangerschaftswoche auch in niederer Dosierung: ASS
kann durch eine Wehenhemmung aufgrund der fehlenden Prostaglandinsynthese
den Geburtstermin verzögern, einen frühzeitigen Schluss des Ductus arteriosus
herbeiführen und sowohl beim Neugeborenen (intrakraniell), als auch bei der
Mutter (peri- und postnatal) Blutungen verursachen (Ammon, 2001, 845).
Reye-Syndrom: Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren, die an einem viralen,
fieberhaften Infekt erkrankt sind, soll kein ASS verabreicht werden, weil die
Möglichkeit der Entwicklung einer akuten Hepatoenzephalopathie besteht
(Lüllmann et al., 2010, 316). Das Reye-Syndrom äussert sich anfangs mit Fieber,
Kopfschmerz und Übelkeit, zeigt aber dann einen progredienten Verlauf in
Richtung der Entwicklung eines Hirnödems mit der Gefahr einer Exazerbation mit
Krämpfen und Atemstillstand. Im Frühstadium der Erkrankung ist eine Heilung
möglich, kommt es zur Ausprägung des Vollbildes, liegt die Letalität zwischen 20
und 70% (Herold, 2012, 532).
33
4.3. ASS als Thrombozytenaggregationshemmer
4.3.1.
Arterielle vs. venöse Thromben
Um die therapeutischen Möglichkeiten, die für eine antithrombotische oder
fibrinolytische Therapie zur Verfügung stehen, einsetzen zu können, muss man
eine strikte Trennung zwischen dem Thrombus im arteriellen System und jenem
im venösen Schenkel vornehmen.
Arterielle Thromben entstehen dadurch, dass sich nach einer Läsion der
Gefässwand Thrombozyten an diese Stelle anlagern und sich in weiterer Folge
entsprechend der jeweiligen Flussrichtung des
Blutstromes ein Schwanz aus
Fibrin bildet. Reisst sich der Thrombus los, kommt es zu einer arteriellen Embolie:
Prädilektionsstellen sind sie Gefässaufzweigungen und physiologischen Engen im
arteriellen System (Abgänge der Aorta im Arcus, beim Durchtritt durch den Hiatus
aorticus des Zwerchfells und an der Aortenbifurkation), die Folgen sind je nach
Lokalisation Infarkte des Gehirns, der Nieren, der Milz oder der Eingeweide
(Mesenterialinfarkt mit der Klinik des akuten Abdomens) oder auch akute
Arterienverschlüsse im Extremitätenbereich (Herold, 2012, 813).
Venöse Thromben entstehen überwiegend durch Strömungsverlangsamung und
Stauungen (Virchow´sche Trias) und setzten sich fast nur aus Erythrozyten und
Fibrin zusammen, Thrombozyten spielen als auslösende Faktoren keine Rolle.
Bei einem venösen Thrombus besteht innerhalb der ersten 8 Tage die grösste
Emboliegefahr, weil er in dieser Zeit noch nicht durch Granulationsgewebe fixiert
ist. Als Prädilektionsstellen sind hier vor allem die tiefen Bein- und Beckenvenen
anzusehen, von denen
in weiterer Folge auch die akute Gefahr einer
Lungenembolie ausgeht.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass aufgrund der unterschiedlichen Entstehung
und Zusammensetzung der Thromben im arteriellen und venösen System auch
jeweils andere Therapeutika zu Einsatz kommen: auf arterielle Thromben werden
vor allem jene Arzneimittel eine Wirkung ausüben, die die Eigenschaften der
Thrombozyten verändern, während venöse Thromben durch Massnahmen der
34
Fibrinolyse bzw. der Verhinderung der Entstehung von Fibrin beeinflusst werden
können.
4.3.2.
Acetylsalicylsäure
Der Prozess der Thrombozytenaggregation wird von 2 antagonistisch wirkenden
Faktoren bestimmt: das Thromboxan der Plättchen fördert sie, das Prostacyclin
der
Endothelzellen
wirkt
ihr
entgegen,
beide
sind
Produkte
des
Arachidonsäuremetabolismus.
Die Acetylierung der COX-1 in den Thrombozyten führt zu einer irreversiblen
Inaktivierung: die Synthese von Thromboxan
ist nicht mehr möglich und die
Hemmung der Blättchenaggregation ist in weiterer Folge für die gesamte
Lebensdauer (8-11 Tage) der kernlosen Thrombozyten, die ja keine COX mehr
nachbilden können, unterdrückt.
In den Endothelzellen hingegen wird die Cyclooxygenase schnell wieder
hergestellt und die Synthese von Prostacyclin kann wieder aufgenommen werden.
Dadurch, dass prähepatisch eine höhere Konzentration der noch unveränderten
Acetylsalicylsäure
vorliegt
als
im
systemischen
Kreislauf,
werden
alle
Thrombozyten, die das Versorgungsgebiet der Mesenterialarterien passieren,
stärker acetyliert, als die Endothelzellen nach der Leberpassage des Wirkstoffes.
So
kommt
es
nach
oraler
Gabe
von
50-100
mg/die
zu
einer
Thromboxanhemmung, die stärker ausgeprägt ist, als die (ohnehin unerwünschte)
Hemmung der Prostazyklinsynthese.
Die Entstehung von venösen (Fibrin-)Thromben kann durch diesen Mechanismus
aufgrund der unterschiedlichen Pathogenese nicht verhindert werden.
Bei ungefähr 20% der Behandelten ist die antithrombotische Wirkung von ASS nur
unzureichend ausgeprägt („non-responder“), 30% müssen die Behandlung wegen
gastrointestinaler Nebenwirkungen abbrechen: bei ihnen stellt Clopidogrel
(„Plavix“) eine Alternative für eine kardiovaskuläre Prophylaxe dar.
35
Indikationen: In der niederen Dosierung wird die ASS zur Verhinderung von
arteriellen Thrombosen eingesetzt.
1. Instabile Angina pectoris: ASS reduziert die Infarkthäufigkeit;
2. Transiente ischämische Attacke (TIA) und Insult treten unter ASS-Therapie
seltener auf;
3. Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt;
4. Okklusionsprophylaxe nach Bypass-Operation.
4.4. Interaktionen
Die allgemeinen Wechselwirkungen wurden im Rahmen der NSAR-Interaktionen
besprochen.
4.4.1.
WW mit anderen NSAR
Die antithrombotische Wirkung von ASS kann bei gleichzeitiger bzw. vorzeitiger
Verabreichung anderer NSAR reduziert sein.
Ausweg: Zuerst die Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und erst
anschliessend (nach 2 Stunden) ein weiteres NSAR verabreichen.
Ausserdem ist damit zu rechnen, dass sich die gastrointestinalen Nebenwirkungen
verstärken (auch wenn die Therapie auf die selektiveren COX-2 Hemmer
umgestellt wird). Daher ist diese Kombination nur anzuwenden, wenn es
unbedingt nötig erscheint, wobei der zwingende Bedarf eines Magenschutzes
mittels PPI besteht.
4.4.2.
WW mit Antikoagulantien
Auf nachvollziehbare Weise ergibt sich eine erhöhte (Spontan-) Blutungsgefahr
durch
die
gegenseitige
Wirkungsverstärkung.
Therapeutisch
kann
diese
Potenzierung („Thrombo-ASS“ und Cumarine) erwünscht sein, um eine Reduktion
von thrombembolischen Ereignissen nach einem Herzklappenersatz zu erreichen.
36
4.4.3.
WW mit Antibiotika
In Kombination mit Antibiotika aus den Klassen der Penicilline, Cephalosporine,
Tetracycline oder Chloramphenicol kann es ebenfalls zu einer verstärkten Wirkung
der Thrombozytenaggregationshemmung kommen: durch den Einfluss auf die
Darmflora kann sich bei hohen Dosierungen, bei langer Applikation der Antibiotika
oder einer Vitamin K armen Ernährung ein verstärkter Einfluss auf die
Blutgerinnung bemerkbar machen (Ammon, 2001, 846).
4.4.4.
WW mit Vitamin C
Acetylsalicylsäure hemmt den Natrium-abhängigen Vitamin C-Transport durch die
Darmmukosa, sodass Vitamin C vermehrt mit Harn und Faeces ausgeschieden
wird.
Als Folge des verminderten Vitamin C-Spiegels findet sich ein erhöhtes Risiko für
Mikroblutungen und Schleimhautläsionen durch freie Radikale im GI-Trakt, weil es
zu einer
Unterdrückung von antioxidativ
wirksamen
Enzymen,
wie
der
Superoxiddismutase und der Glutathionperoxidase kommt (Gröber, 2009, 21).
Ausweg: Eine gemeinsame Verabreichung von ASS und Vitamin C ist sinnvoll,
denn sie vermindert die Gefahr für Schleimhautläsionen, die durch freie Radikale
verursacht werden und kann in weiterer Folge einem Vitamin C-Verlust
vorbeugen.
37
5. ACE-Hemmer
5.1. Allgemein: Therapie des arteriellen Hypertonus
Mit zunehmendem Alter steigt in den Industrieländern auch der Blutdruck in der
Bevölkerung an, wobei vor allem die Lebensumstände für dieses Entwicklung
verantwortlich gemacht werden: Übergewicht, Bewegungsmangel und eine massiv
erhöhte Kochsalzzufuhr begünstigen die Pathogenese und bilden auf der
Grundlage der Arteriosklerose gleichzeitig die Basis für jene Folgeerkrankungen,
die
den
arteriellen
Hypertonus
so
konsequent
therapiewürdig
machen:
Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, apoplektischer Insult und Nierenversagen.
Nach den systolischen und diastolischen Werten findet eine Einteilung in Grad 1
(140-159/90-99), Grad 2 (160-179/100-109) und Grad 3 (über 180/über 90) statt
(Herold, 2012, 294).
Die Klinik des Bluthochdrucks
umfasst manchmal Kopfschmerzen, Schwindel
und Sehstörungen, in den meisten Fällen handelt es sich aber um eine
symptomarme
Erkrankung,
was
einen
negativen
Einfluss
auf
die
Krankheitseinsicht ausübt, die die Basis jeder compliance darstellt: die Tatsache,
dass bei einem normalisierten Blutdruck die Medikamente auch weiterhin
konsequent eingenommen werden müssen, ist vielen Patienten nicht einsichtig.
Ausserdem ist die Medikamenteneinnahme in den meisten Fällen eine
Dauertherapie, die sich über mehrere Jahre, in vielen Fällen über das ganze
weitere Leben erstreckt. Daher kommt der Kooperation zwischen Arzt und Patient
in der Therapie dieser Erkrankung ein so hoher Stellenwert zu: Ziel ist es, den
Blutdruck mit jenem Arzneimittel zu normalisieren, das bei dem Patienten die
wenigsten Nebenwirkungen verursacht, wobei vor allem auch auf Interaktionen mit
bereits
vorhandenen
Therapieschemata
und
einer
eventuellen
Bedarfsmedikationen zu achten ist.
An dieser therapeutischen Beziehung muss von Seiten des Arztes von Beginn an
gearbeitet werden, indem mit aller Klarheit auf die Tatsache hingewiesen wird,
dass es, unabhängig vom eingesetzten Antihypertensivum, am Anfang der
38
Behandlung zu Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Konzentrationsschwäche und
Antriebslosigkeit kommen kann, die aber wieder verschwinden, nachdem sich der
Blutdruck normalisiert hat.
Trotz – oder in manchen Fällen vielleicht auch aufgrund- der beziehungsintensiven
Arbeit, die eine wirksame Hypertoniebehandlung von Anfang an und auch in ihrem
weiteren Verlauf konsequenterweise braucht, zeigen sich schlechte Werte in der
compliance: in Abhängigkeit von der Verträglichkeit des Medikaments kann sie bis
auf 20% und auch noch darunter sinken, wie es z.B. bei Diuretika der Fall ist
(Lüllmann, 2010, 175).
Obwohl es also im Rahmen der antihypertensiven Therapie sehr gute Arzneimittel
mit gesichertem prognostischem Nutzen gibt, gelingt eine dauerhafte Senkung des
Blutdrucks nur bei etwa einem Drittel der Patienten.
Ätiologie: 1. Essentieller Hypertonus: dieser primäre oder idiopathische
Hypertonus
ist
die
bei
weitem
häufigste
Form
(ca.
90%)
und
als
Ausschlussdiagnose definiert als jene Form des Hochdrucks, bei der es keine
sekundären Ursachen gibt;
2. Sekundäre Hypertonieformen: es liegen bekannte Ursache für den
Hochdruck vor, wie z.B. renoparenchymatöse (Glomerulonephritis, diabetische
Glomerulonephrose) oder renovaskuläre Erkrankungen (Nierenarterienstenose);
endokrinologische
Ursachen
(Hyperthyreose,
Hyperaldosteronismus:
primär
(Mb.Cushing) oder sekundär, Phäochromozytom) oder andere Pathologien, wie
eine Aortenisthmusstenose.
Auch
medikamentöse
Ursachen
müssen
abgeklärt
werden:
NSAR,
Ovulationshemmer, Cyclosporin, Steroide und Erythropoetin kommen in Frage.
Kochsalzrestriktion: In den Änderungen der Lebensgewohnheiten, die einer
medikamentösen Therapie des Bluthochdrucks immer vorausgehen bzw. diese in
weiterer Folge dann begleiten sollen (Gewichtsabnahme durch mehr Bewegung:
optimal wäre ein aerobes Körpertraining, bewusste Ernährung, eingeschränkter
Alkohol- und völlig sistierter Tabakkonsum), nimmt die möglichst konsequente,
aber leider frustrane Vermeidung von Kochsalz einen zentralen Stellenwert ein.
Es liegt eine eindeutige Korrelation zwischen der täglichen Aufnahme von
Kochsalz und der Höhe des Blutdrucks vor: in den Industrieländern werden
39
anstelle der empfohlenen 4 Gramm Salz pro Tag 10-15 Gramm konsumiert (1g
NaCl entspricht 17mmol Natrium).
Für diese Dauerbelastung mit Kochsalz ist der Organismus nicht ausgestattet,
daher scheidet er das überzählige NaCl durch eine leichte Erhöhung des
Blutdrucks vermehrt aus: ein subtiler Prozess, der sich aber im Laufe der Jahre
zu einer manifesten Hypertonie verdichtet.
Es ist festzuhalten, dass es sich bei einer salzarmen Kost nicht um eine Diät
handelt, sondern um die ursprüngliche Form der Ernährung, für die sämtliche
Regelmechanismen des Körpers ausgelegt sind. Diese angemessene Ernährung
ist nur schwer zu verwirklichen, weil Fertiggerichte, Konserven, geräucherte
Lebensmittel, Salzgebäck, Hartkäse, Schwarzbrot und alle
Wurstsorten von
Seiten des Salzgehaltes als ungeeignet angesehen werden müssen (Österr.
Hochdruckliga, 2009, 14).
Jede Hypertoniebehandlung sollte daher mit einer Gleichzeitigkeit beginnen: der
konsequenten Kochsalzrestriktion wird ein Diuretikum zur Seite gestellt, das durch
eine vermehrte Ausscheiddung den Kochsalzbestand des Körpers reduziert. Dafür
eignet sich ein Thiazid-Diuretikum (z.B. Chlortalidon, Hydrochlorothiazid), das
auch in Kombination mit einem kalium-sparenden Diuretikum (z.B. Amilorid oder
Triamteren) angewendet werden kann, um eine sequentielle Nephronblockade zu
bewirken (Herold et al., 2012, 211).
Antihypertensiva der ersten Wahl: für folgende Therapeutika konnte eine
lebensverlängernde Wirkung in der Therapie des arteriellem Hypertonus
nachgewiesen werden:
1. Diuretika (in Verbindung mit einer reduzierten Kochsalzaufnahme);
2. Beta-Blocker: nicht kombinieren mit Kalziumantagonisten vom Verapamiloder Diltiazem-Typ (Gefahr der Bradykardie bzw. des AV-Blocks);
3. ACE-Hemmer bzw. Angiotensin II-Antagonisten (Sartane);
4. Kalziumantagonisten: nur lang wirkende, z.B.: Amlodipin, Felodipin,
Nitrendipin.
Meistens ist für eine effektive Therapie mehr als ein Wirkstoff erforderlich: in den
Zweier- und Dreierkombinationen erweisen sich die Antihypertensiva der ersten
40
Wahl als prinzipiell gut miteinander zu kombinieren, es hat sich aber gezeigt, dass
sich die Zusammenstellungen nach dem ABCD-Schema besonders bewähren.
Abbildung 7 Therapie des arteriellen Hypertonus (Österr. Hochdruckliga, 2009)
5.2. ACE-Hemmer
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nimmt in der Kreislaufregulation eine
zentrale Rolle ein, indem es sowohl auf den Tonus der Gefässe, als auch auf das
Blutvolumen Einfluss ausübt. In diesem Kreislauf verhindern ACE-Hemmer
(Captopril, Enalapril, Lisinopril) durch eine reversible Bindung an das AngiotensinConverting-Enzyme die Umwandlung des biologisch unwirksamen Angiotensin I in
Angiotensin II, einen der potentesten Vasokonstriktoren des Körpers, der im
arteriellen Schenkel den peripheren Widerstand (also die Nachlast) hebt und
gleichzeitig durch die Vasokonstriktion im venösen Schenkel den venösen
Rückstrom zum Herzen fördert und dadurch die Vorlast erhöht.
Der Anteil, den ACE-Hemmer an einer Senkung des Blutdrucks haben, hängt vom
Aktivitätsgrad des RAA-Systems bei Behandlungsbeginn ab: bei einem Natriumund Wassermangel, z.B. im Rahmen einer Therapie mit Diuretika oder einer
chronischen Herzinsuffizienz, ist die Aktivität hoch und ein ACE-Hemmer kann
41
einen massiven Blutdruckabfall bewirken - bis hin zu kardialen und cerebralen
Durchblutungsstörungen. Ist der Körper im Gegensatz dazu mit Natrium und
Wasser überladen, wird auch kein Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat
ausgeschüttet.
Abbildung 8 Renin-Angiotensin-Aldosteron System (nach Herold G. et al., 2012)
Trotzdem senken die ACE-Hemmer auch bei Patienten mit einem essentiellen
Hypertonus (also bei normalen Reninwerten) den Blutdruck (Herold, 2012, 302):
•
es entsteht weniger Angiotensin II, der periphere Widerstand nimmt ab;
•
der Sympathikus wird weniger stark durch Angiotensin II stimuliert;
•
weniger Aldosteron und ADH werden ausgeschüttet: die Retention von
Wasser und Natrium nimmt ab, das Volumen sinkt;
•
die von Aldosteron induzierte Myokardfibrose wird gehemmt;
•
das „remodelling“ des Myokards, also der Umbau des Herzmuskelgefüges,
wird reduziert und dadurch die Progression der Linksherzhypertrophie
verhindert;
•
der Abbau des Vasodilatators Bradykinin wird gehemmt.
42
Indikationen: 1. Arterieller Hypertonus
2. Herzinsuffizienz
3. Sekundärprophylaxe bei Myokardinfarkt
5.3. Interaktionen
5.3.1.
WW mit Diuretika
In dieser Kombination gibt es zwei Aspekte zu berücksichtigen:
•
wird ein ACE-Hemmer zu einem Diuretikum (im Rahmen der Therapie der
Herzinsuffizienz
oder
Nierenarterienstenose
und
am
Beginn
des
Stufenschemas der Hypertoniebehandlung) gegeben, kann es zu einer
Überstimulation des ohnehin aktiven RAAS kommen, was zu einem
massiven Blutdruckabfall mit konsekutiver Minderdurchblutung des Gehirns
und des Herzens führen kann.
Ausweg: Diuretikum 3 Tage lang pausieren, eventuelle Flüssigkeitsverluste
kompensieren; niedrige Anfangsdosis des ACE-Hemmers wählen.
•
ACE-Hemmer dürfen nicht mit kalium-sparenden Diuretika (Spironolacton,
Amilorid, Triamteren, Eplerenon) kombiniert werden, weil es durch die
verminderte Aldosteronproduktion zu einer Kaliumretention kommt, die
durch den additiven Aspekt dieser Diuretika zu einer Hyperkaliämie führt;
dieser Mechanismus wird auch von zusätzlichen Risikofaktoren getriggert,
wie einer Einschränkung der Nierenfunktion (Palmer, 2004), höheres Alter
(Vanpee et Swine, 2000) und beiden Formen des Diabetes (Wrenger et al.,
2003).
Ausweg: andere Diuretika, z.B.: Hydrochlorothiazid, Indapamid, Xipamid,
Chlortalidon.
43
5.3.2.
WW mit NSAR
ACE-Hemmer und NSAR besitzen zwei Eigenheiten, an die man bei einer
Kombination denken muss:
•
auch NSAR können zu einer Retention von Kalium führen (Beubler, 2011,
66), sodass wieder bei gleichzeitiger Einnahme mit ACE-Hemmern die
Gefahr einer Hyperkaliämie besteht;
•
die ACE-Hemmer verhindernden den Abbau von Kininen (z.B.: Bradykinin),
die über die Bildung von Prostaglandinen und NO zu einer Vasodilatation
und dadurch zu einer Reduktion der Nachlast führen; NSAR behindern
durch die Hemmung der Cyclooxygenase diesen Mechanismus (Johnson et
al., 1994) und zwar unabhängig von ihrer Selektivität in Bezug auf die COXHemmung (Aspirin erst ab einer Tagesdosis von über 300 mg); in der Niere
werden keine vasodilatatorischen Prostaglandine mehr gebildet und der
antihypertensive Effekt der ACE-Hemmer wird reduziert oder sogar
vollständig aufgehoben (Mahé et al., 2001 und Massi et Teerlink, 2001).
Ausweg:
Antihypertensivum
mit
anderem
Wirkprinzip,
z.B.:
Kalziumantagonisten.
Bei einer Kombination aus ACE-Hemmer und NSAR ist also vor allem an mögliche
renale Komplikationen zu denken:
•
NSAR führen über die Hemmung der Prostaglandinsynthese zu einer
Vasodilatation und tragen dadurch zur Senkung des präglomerulären
Widerstandes bei: dieser Effekt kann zur Minderperfusion bis zur
glomerulären Ischämie mit konsekutiver Nekrose des Tubulus führen;
•
ACE-Hemmer reduzieren im Bereich des Vas efferens die durch
Angiotensin II vermittelte Vasokonstriktion, wodurch der glomeruläre
Filtrationsdruck sinkt: so erwünscht dieser Effekt auch sein kann, so kann
er doch bei gleichzeitigem Vorliegen einer Herzinsuffizienz, eines
Volumenmangels oder einer Nierenarterienstenose zu einem akuten
Nierenversagen führen (Gröschl et al., 2007).
44
5.3.3.
WW mit Azathioprin
In der Kombination mit dem Immunsuppressivum kommt es bei einer Therapie mit
ACE-Hemmern zu Anämie und Leukopenie bei dialysepflichtigen Patienten und
solchen, die eine Nierentransplantation erhalten haben (Gossman et al., 1993 und
Elijovisch et Krakoff, 1980).
Ausweg: Ciclosporin zeigt diese Interaktion nicht.
5.3.4.
WW mit Cotrimoxazol/Trimethoprim
Schon im Rahmen einer Monotherapie mit Cotrimoxazol kann es zu Hyperkaliämie
kommen, weil der Wirkstoff einen kaliumsparenden Effekt auf den distalen
Tubulus ausübt. Kommt es zusätzlich durch einen ACE-Hemmer zu einer
verminderten Aldosteronsekretion, wird durch den additiven Effekt noch weniger
Kalium über die Niere ausgeschieden und die Gefahr einer Hyperkaliämie steht
wieder im Raum (Baxter, 2010, 21).
5.3.5.
WW mit Insektengift zur Desensibilisierung
Im Rahmen der spezifischen Immuntherapie wird Bienen- oder Wespengift
subkutan appliziert, um durch eine schrittweise Desensibilisierung eine
Toleranzentwicklung gegenüber dem Allergen zu erzielen.
Bei Patienten, die eine antihypertensive Therapie mit ACE-Hemmern erhalten,
kann es durch die Potenzierung der hypotensiven Reaktion auf das Allergen zu
anaphylaktischen Reaktionen mit generalisiertem Juckreiz und Blutdruckabfall bis
in den Schock kommen (Stumpf et al., 2006).
Ausweg: ACE-Hemmer für die Dauer der Immuntherapie pausieren oder durch
Nifedipin ersetzen.
45
5.3.6.
WW mit Kaliumpräparaten und Zink
Der Mikronährstoffhaushalt kann ebenfalls mit ACE-Hemmern interagieren:
•
eine Selbstmedikation mit Kaliumpräparaten führt zu einer additiven
Kaliumretention durch die Abnahme der renalen Kaliumausscheidung: es
kann zu den Symptomen einer Hyperkaliämie kommen, wie z.B.:
Parästhesien an Armen und Beinen, Muskelschwäche, Bradykardie und
Arrhythmie.
•
Zink wird im Rahmen einer Therapie mit Captopril und Enalapril durch
Komplexbildung vermehrt renal ausgeschieden: klinisch können sich eine
Verminderung oder auch der völlige Verlust der Geschmacksempfindung,
Appetitlosigkeit und Exantheme als Symptome eines Zinkmangels zeigen
(Gröber, 2009, 55).
Ausweg: Supplementierung von Zink (täglich 10 mg p.o.).
46
6. Statine
6.1. Allgemein: Übergewicht und Metabolisches Syndrom
Übergewicht und Fettleibigkeit (Adipositas) nehmen in der Bevölkerung der
Industrieländer
kontinuierlich zu: sie verkürzen nicht nur nachweislich die
Lebenserwartung, sondern gehören neben dem Rauchen und dem Alkoholismus
auch zu den drei wichtigsten Ursachen für vermeidbare Erkrankungen und
Todesfälle (Herold et al., 2012, 695).
In Europa und den USA werden die Gewichtsklassifikationen mit Hilfe des Body
mass index (BMI) erstellt, der sich aus dem Quotienten zwischen Körpergewicht
(in kg) und dem Quadrat der Körpergrösse (in m) errechnet:
•
Normalgewicht: BMI 18-25
•
Übergewicht (Präadipositas): BMI 25-30
•
Adipositas Grad1: BMI 30-35
•
Adipositas Grad 2: BMI 35-40
•
Adipositas Grad 3: BMI 40 oder mehr
Auch die waist-to-hip ratio, also der Quotient aus Taillen- zu Hüftumfang kann für
eine
Risikobestimmung
herangezogen
werden, weil er besonders
die
intraabdominelle Fettverteilung berücksichtigt: bei Werten von mehr als 94 cm für
Männer und 80 cm für Frauen besteht ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und
orthopädische Erkrankungen, Diabetes mellitus Typ 2 und auch die Häufigkeit für
Malignome nimmt zu (bei Männern im Kolon und Pankreas, bei Frauen treten
vermehrt Endometriumkarzinome und Non-Hodgkin-Lymphome auf) (Lüllmann et
al., 2010, 261).
Das metabolische Syndrom ist eine Konstellation von mindestens drei von fünf
Risikofaktoren:
1. Stammbetonte Adipositas ab BMI 30 (Grad 1);
2. Essentieller arterieller Hypertonus;
3. DM Typ 2;
4. Dyslipidämie: erhöhte Triglyzeride, erniedrigtes HDL-Cholesterin;
5. Hyperurikämie.
47
Für den Patienten bedeutet das in weiterer Folge, ernsthaft erkrankt zu sein, eine
Tatsache, die an sich schon sehr schwer zu kommunizieren ist, wenn die Einsicht,
überhaupt an einer Krankheit zu leiden, von Seiten des Patienten her nicht
vorhanden ist. Die Basistherapie des metabolischen Syndroms,
die aber auf
genau dieser Einsicht aufbaut, ist ein aktiver, eventuell lebenslang andauernder
Prozess der Bewusstwerdung und Veränderung des Lebensstils: Umstellung der
Ernährung
auf
eine
fett-
und
kochsalzreduzierte
Kost,
körperliches
Ausdauertraining in (beinahe) jedem Alter und eine Änderung des
Verhaltens
(neues Körpergefühl, alternativer Umgang mit Stress- und Frustrationserlebnissen
ohne Nahrungsaufnahme, Selbstwert- und Selbstsicherheitstraining) (Herold et al.,
2012, 696).
Therapie: eine medikamentöse Therapie der Adipositas kann eine Änderung des
Lebensstils
nicht
ersetzten,
im
Gegenteil:
erst
nach
einer
erfolgten
Gewichtsabnahme im Rahmen einer cholesterinsenkenden Diät kommen
Arzneimittel, wie z.B. Statine zum Therapieschema dazu, das dann als eine
Langzeitbehandlung konzipiert wird, in deren Rahmen die Basistherapie auch
weiterhin beibehalten werden muss.
6.2. Statine
Statine sind
jene Arzneimittel, die die Konzentration LDL-Cholesterins am
wirksamsten senken: sie werden sowohl in der Primärprävention zur Senkung des
Herzinfarktrisikos und der kardiovaskulären Ereignisse, als auch im Rahmen der
Sekundärprävention eingesetzt und werden für alle Erkrankungen, die mit
Atherosklerose in Verbindung stehen, empfohlen (Herold et al., 2012, 692).
Die Vertreter dieser Arzneimittelgruppe, wie z.B. Atorvastatin, Simvastatin,
Fluvastatin oder Pravastatin sind Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, des
Schlüsselenzyms der Cholesterinsynthese, das im glatten endoplasmatischen
Retikulum
der
Hepatozyten
vorkommt
und
dort
den
geschwindigkeitsbestimmenden Schritt katalysiert. Die Statine bewirken also eine
48
reduzierte
Cholesterinaufnahme in die Leberzellen, woraufhin diese vermehrt
LDL-Rezeptoren an ihrer Zelloberfläche exprimieren, um wieder mehr Cholesterin
aufnehmen zu können: nicht nur LDL-Cholesterin wird vermehrt in die Zellen
transportiert, auch die Vorstufen dazu, die IDL-Partikel, werden aufgenommen,
sodass die Reduktion von LDL in Summe bis zu 40% ausmachen kann. Die HDLKonzentration steigt leicht an (bis 15%), die Triglyzeride fallen um bis zu 25%
(Lüllman et al., 2010, 257). Interessant ist, dass die maximale Wirkung eines
Statins bei niedriger Dosierung erreicht wird: jede weitere Verdoppelung der Dosis
bringt nur mehr eine Senkung des LDL-Cholesterins um 6% (6%- Regel).
Ausserdem senken die Statine zusätzlich auch die Konzentration des CRP, was
dabei hilft, die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse zu vermindern.
6.3. Interaktionen
Alle Wechselwirkungen der Statine haben ihre Ursprung darin, dass sie Substrate
des CYP 3A4- Enzyms sind: kommt es zu einer Hemmung des Enzyms, steigt der
Wirkstoffspiegel des jeweiligen Statins um das bis zu 10fache an und es kommt
öfter zu teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen: vor allem an die Gefahr
einer Rhabdomyolyse ist zu denken.
Ausweg: die Behandlung mit Statinen ganz aussetzen, die Dosis reduzieren (z.B.
nur 20 mg Simvastatin) oder jene Statine wählen, die weniger stark von den
Wechselwirkungen betroffen sind.
Polymorphismen der Transportproteine können ebenfalls eine signifikante
Auswirkung auf die Pharmakokinetik und mögliche Toxizität von Statinen haben:
alle
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
werden
erst
durch
den
Transporter
„SLCO1B1“ in die Hepatozyten aufgenommen, sodass es bei den häufig
anzutreffenden genetischen Varianten dieser Proteine zu einem fast vollständigen
Verlust der Transportfunktion kommen kann, wodurch die Plasmaspiegel (AUC:
area under the curve) massiv ansteigen können und sich die Gefahr für
Myopathien bis hin zur Rhabdomyolyse drastisch erhöht.
Dieser Effekt ist bei Simvastatin am ausgeprägtesten: die AUC kann bei Trägern
des Polymorphismus um bis zu 221% ansteigen (Niemi, 2010).
49
Daraus ergibt sich die Möglichkeit einer individuellen Statintherapie durch eine
Genanalyse auf einen Polymorphismus des SLCO1B1 Transporters noch vor
einer hochdosierten Statintherapie bzw. im Rahmen einer Abklärung von
Muskelbeschwerden unter laufender Therapie: diese Analyse ist kostengünstig
und ohne hohen Aufwand mittels EDTA-Blut zu bewerkstelligen.
6.3.1.
WW mit Azol-Antimykotika
Fluconazol und Miconazol hemmen das CP 3A4-Enzym weniger stark als
Ketoconazol und Itraconazol, die sehr potente Hemmer sind. In weiterer Folge
hängt die Ausprägung
der Interaktionen also auch davon ab, welche Azol-
Antimykotika mit welchem Statin kombiniert werden: Fluvastatin zeigt einen
starken Anstieg des Wirkstoffspiegel, die Konzentration von Pravastatin wird
weniger stark beeinflusst (Jacobson, 2004 und Kivistö et al., 1998).
Um die Gefahr einer Rhabdomyolyse zu verhindern, sollten Statine im Rahmen
einer antimykotischen Therapie mit Azol-Präparaten abgesetzt werden (Kahri et
al., 2005).
6.3.2.
WW mit Kalziumantagonisten: Verapamil und Diltiazem
Obwohl die beiden Antihypertensiva Hemmer des CYP 3A4 Enzyms sind, kommt
es im Rahmen einer Kombination mit einem Statin (vor allem Simvastatin) nur
sehr selten zu gravierenden Nebenwirkungen wie einer Rhabdomyolyse, vor allem
dann, wenn bewusst nur die niedrigste Dosis des Statins appliziert wird.
Rosuvastatin, Fluvastatin und Pravastatin zeigen deutlich weniger Interaktionen
mit Verapamil und Diltiazem.
6.3.3.
WW mit Antiarrhythmika: Amiodaron und Dronedaron
Amiodaron ist ein Hemmstoff für eine ganze Reihe von CYP-Enzymen: durch die
beeinträchtige Metabolisierung steigt die AUC, die ein Mass derjenigen
50
Wirkstoffmenge ist, die sich nach der Leberpassage im Systemkreislauf befindet,
von z.B. Simvastatin um bis zu 73%.
Wiederum zeigt sich eine höhere Inzidenz für eine Muskelschädigung (Myositis,
Rhabdomyolyse) bei Simvastatin und Atorvastatin im Gegensatz zu Pravastatin –
jeweils in Kombination mit Amiodaron (Ponte et Wratchford, 2003 und Ricuarte et
al., 2006).
Ausweg: Die Dosis des Statins (vor allem von Simvastatin und Lovastatin) soll in
dieser Kombination 20 mg nicht überschreiten.
6.3.4.
WW mit Makrolid-Antibiotika
Die meisten Makrolide hemmen CYP 3A4 und führen in weiterer Folge zu einem
starken Anstieg des Blutspiegels der kombinierten Statine, wenn diese auch durch
das Enzym verstoffwechselt werden.
•
Simvastatin und Lovastatin sollen nicht mit gleichzeitig mit Erythromycin,
Clarithromycin oder Telithromycin verabreicht werden, sondern während
der antibiotischen Therapie abgesetzt werden (Kahri et al., 2004 und
Bucher et al., 2002).
•
Pravastatin, Rosuvastatin und Fluvastatin werden nur zu einem geringeren
Teil von CYP 3A4 umgesetzt und sollten daher weniger gefährlich für
mögliche Wechselwirkungen im Sinne einer Rhabdomyolyse sein (Baxter,
2010, 1338). Trotzdem sollen Patienten, die mit diesen Statinen in
Kombination mit einem Makrolid behandelt werden, sofort auf eventuelle
Anzeichen eines Muskelschadens aufmerksam machen: rasche muskuläre
Ermüdung, Muskelschmerzen, dunkel verfärbter Urin.
6.3.5.
WW mit Grapefruitsaft
Hohe Dosen von Grapefruitsaft (5 mal 200 ml pro Tag), aber auch schon durchaus
vorstellbarere Mengen (3 mal 250 ml pro Tag) bis hin zu Berichten über eine
einzelne Dosis von 240 ml Grapefruitsaft in der Früh, führen über die Hemmung
51
des CYP 3A4 in der Darmmukosa zu einer erhöhen Konzentration von
unverändert in den Körper kommenden Wirkstoffen. Diese Wirkung ist zwar
zeitlich begrenzt, kann aber auch noch nach 24 Stunden eine um 10% erhöhte
AUC der Statine verursachen (Fukazawa et al., 2004 und Lilja et al., 2000).
Ausweg: Information des Patienten über die Interaktion des Fruchtsaftes mit
seiner Therapie, eventuell Statinwechsel auf Fluvastatin oder Rosuvastatin, die
nicht von CYP 3A4 umgesetzt werden.
6.3.6.
WW mit Mikronährstoffen
Omega-3-Fettssäuren: erweitern das kardioprotektive Potential der Statine,
indem sie zur Senkung der Triglyceridämie, des CRP und des Blutdrucks
beitragen, aber auch den Anteil an HDL-Cholesterin erhöhen. Sie wirken auch als
NO-Synthasen und tragen durch einen positiven Aspekt auf die Gerinnung zur
Vorbeugung der Thrombenbildung bei.
Eine adjuvante Einnahme von Omega-3-Fettsäuren, wie z.B. Eicosapentaensäure
(EPA)
oder
Docosahexaensäure
(DHA),
ist
im
Rahmen
einer
cholesterinsenkenden Statintherapie durchaus zu empfehlen, weil es durch die
beiden
Elemente
zu
einer
additiven
Verringerung
der
kardiovaskulären
Risikofaktoren kommt (Gröber, 2009, 97).
Nicotinsäure: trägt ebenfall zu einer Verbesserung der Dyslipidämie bei und
unterstützt daher in weiterer Folge die kardioprotektive Wirkung der
Statine,
indem sie zusammen das Gesamtcholesterin, LDL- und Triglyceridwerte weiter
senken.
Auch dieser Mikronährstoff zeigt durch seine additive Lipidmodulation in
Zusammenhang mit einer Statintherapie den benefit einer weiteren Reduktion
kardiovaskulärer Ereignisse.
Vor einer Kombinationstherapie (z.B. Lovastatin mit Nicotinsäure) muss die
Serum-Kreatininkinase (CK) normal sein, um eine Myopathie auszuschliessen
(Taylor et al., 2004).
52
7. Selektive Serotonin-Rückaufnahme Hemmer (SSRI)
7.1. Allgemein
Die Depression hat in ihrer Geschichte viele Namen, Klassifizierungen und
schematisierte Einteilungen auf sich vereint. Heute spricht man nicht mehr von
der endogenen, psychogenen (reaktiven, neurotischen) und somatogenen
Depression, sondern verwendet den deskriptiven Begriff der depressiven Episode
bzw. der Major Depression und ordnet sie den affektiven Störungen zu. Eine
weitere Unterteilung erfolgt nach klinischen Gesichtspunkten, wie Schweregrad
und
Verlauf,
wobei
es
immer
wieder
fliessende
Übergänge
zwischen
Angststörungen und Depressionen gibt (Möller et al., 2009, 78-80).
Depressionen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen überhaupt
und nehmen auch unter den affektiven Störungen den zahlenmässig grössten
Anteil ein: 5-10% der Bevölkerung leidet an einer behandlungsbedürftigen
Depression, wobei anzumerken ist, dass es vor allem zuerst Allgemeinmediziner
und Internisten sind, an die sich die Patienten mit ihren, auf den ersten Blick nicht
mit der Diagnose einer Depression korrelierenden Symptomen, wenden:
Lumbago, Kopf- und Nackenschmerzen, ein Cervikalsyndrom, sowie diffuse
Bauchschmerzen und Einschränkungen des Bewegungsapparates werden häufig
angegeben.
Symptomatik: Leitsymptom der depressiven Episode sind Schlafstörungen, eine
gedrückte Stimmung, Störungen der Konzentrationsfähigkeit, Suizidgedanken und
ein gehemmtes Denken, das sich häufig in einer Grübelneigung erschöpft. Die
Depression wird auch als die „Losigkeits-erkrankung“ bezeichnet, weil die
Patienten über Zustände der Freudlosigkeit, Lustlosigkeit, Antriebslosigkeit und
Hoffnungslosigkeit berichten, sodass es nicht verwundert, dass das Suizidrisiko
bei
depressiven
Patienten
ungefähr
30
mal
höher
ist
als
in
der
Durchschnittsbevölkerung und bis zu 80% über Suizidgedanken als ein Symptom
ihrer Erkrankung berichten (Möller et al., 2009, 85-87).
53
7.2. SSRI
Die Schwierigkeiten, die sich auf der Basis der Komplexität des Gehirns auch
weiter auf die pharmakologischen Möglichkeiten der Einflussnahme ausdehnen,
machen eine wissenschaftliche Prüfung der tatsächlichen Wirksamkeit einzelner
Medikamente zu einer Herausforderung (Lüllmann et al., 2010, 348):
•
der
Begriff
der
„Depression“
umfasst
mehrere,
zum
Teil
stark
unterschiedlich verlaufende Zustände;
•
Art und Schweregrad einer depressiven Episode sind (auch mit
psychologischer Testung) nur schwer zu objektivieren;
•
bei phasenhaften Verläufen kommt es immer wieder zu völlig (symptom-)
freien Intervallen, in denen es vorübergehend zu einer scheinbaren
Spontanheilung kommt;
•
eine Besserung der Symptomatik kann sich auch aufgrund psychischer
Anteilnahme und Betreuung einstellen und nicht auf Basis der Medikation.
Das Ziel einer pharmakologischen, antidepressiven bzw. thymoleptischen
Behandlung besteht (einfach formuliert) darin, die herabgesetzte Grundstimmung
wieder anzuheben. Darin öffnen sich auch in anderen Disziplinen neben der
Psychiatrie Anwendungsgebiete für diese Arzneimittel, nämlich überall dort, wo
depressive Zustände im Rahmen von Erkrankungen auftreten und die Klinik
beeinflussen oder aber sogar selbst die Ursache dieser Erkrankungen
ausmachen. Meistens suchen daher Patienten, die an einer depressiven Episode
erkrankt sind, nicht den Psychiater, sondern den Hausarzt oder Internisten auf.
Die Pathogenese der Depression wird heute in einem Ungleichgewicht im System
der
Neurotransmitter
gesehen,
in
das
durch
den
pharmakologischen
Mechanismus der reuptake-Hemmung eingegriffen werden kann: durch eine
Hemmung
der
Wiederaufnahme
von
Neurotransmitter
verbleibt
die
Überträgersubstanz länger im synaptischen Spalt, ohne gleich nach ihrer
Ausschüttung wieder inaktiviert zu werden.
Das ist der akute Effekt der
Medikamente, der aber nicht ihre antidepressive Wirkung, die oft erst nach einigen
Wochen auftritt, erklärt: diese Latenz entsteht durch den Aufbau eines neuen
54
Gleichgewichtes zwischen der Konzentration der Neurotransmitter und der
Empfindlichkeit der jeweiligen Rezeptoren.
Die modernen (pharmakologischen) Behandlungskonzepte haben sich in vielen
Fällen als sehr erfolgreich erwiesen, sie sind aber stark von der compliance des
Patienten abhängig: vor allem das Beibehalten der Medikation noch weit über den
Zeitpunkt einer erlebten Verbesserung oder gar Genesung hinaus stellt hohe
Anforderungen an die Therapietreue – eine ähnliche Herausforderung, wie sie
Arzt und Patient auch im Rahmen der Therapie des arteriellen Hypertonus
erleben.
Die SSRI sind die am häufigsten verwendeten Antidepressiva: Citalopram
(„Seropram“), Fluoxetin („Fluctine“), Fluvoxamin („Floxyfral“), Paroxetin („Seroxat“)
und Sertralin („Gladem“).
Sie hemmen die Rückspeicherung von Serotonin in die präsynaptischen
Nervenendigungen des ZNS und erhöhen dadurch die Konzentration des
Transmitters an den Rezeptoren und in weiterer Folge den biologischen Effekt. Sie
werden bei leichter bis mittelschwerer Depression eingesetzt und benötigen eine
Latenzzeit von ein bis zwei Wochen, bis ihre antidepressive Wirkung spürbar wird,
wobei als erstes Anzeichen einer Besserung oft eine Normalisierung des
Schlafverhaltens zu beobachten ist.
Dadurch, dass sie keine Affinität zu den Alpha- und Muscarinrezeptoren
aufweisen, fehlen den SSRI die typischen Nebenwirkungen der trizyklischen
Antidepressiva, wie z.B.: Hypotension mit der Gefahr eines orthostatischen
Kollaps,
(Reflex-)Tachykardie,
Xerostomie
(staubtrockener
Mund),
Blasenentleerungsstörungen.
Das Nebenwirkungsprofil der SSRI umfasst Appetitlosigkeit, Nausea und Emesis,
Diarrhoe, Störungen der Sexualfunktion (Anorgasmie) und vor allem bei
Jungendlichen ein gesteigertes aggressives Potential, das auch mit einer erhöhten
Suizidalität einhergeht (Lüllmann et al., 2010, 350 und Beubler, 2011, 127).
Insgesamt ist den Wiederaufnahme-Hemmern ein antriebssteigernder Effekt
zuzuschreiben, der vor allem am Beginn der Therapie berücksichtigt werden
muss: im Akutstadium der Depression sollte zusätzlich ein Tranquilizer gegeben
55
werden, um dem stark erhöhten Suizidrisiko zu begegnen, das durch die
aktivierende Wirkung der SSRI eine erweiterte Aktualität bekommt.
7.3. Interaktionen
In der Therapie mit SSRI muss auf eine erhöhte Blutungsgefahr bei gleichzeitiger
Einnahme von NSAR und auf die Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms geachtet
werden.
7.3.1.
WW mit NSAR
Thrombozyten können Serotonin nicht selbst herstellen, sondern nehmen es über
einen reuptake-Mechanismus aus dem Blut auf und geben es auch wieder direkt
ins Blut ab, was einen wichtigen Faktor im System der regulierten Hämostase
darstellt, weil Serotonin eine massive Förderung der Thrombozytenaggregation
nach einer Verletzung bewirkt.
Wird die Aufnahme durch den pharmakologischen Mechanismus der SSRI
behindert, kommt es durch den Wegfall der hämostatischen Wirkung des
Serotonins der Thrombozyten zu einer erhöhten hämorrhagischen Diathese, die in
der Kombination mit einem NSAR noch weiter steigt und das Risiko für eine
gastrointestinale Blutung erhöht (Wessinger et al., 2006).
Ausweg: Einerseits stellen die für den GI-Trakt weniger toxischen NSAR wie
Paracetamol, Metamizol oder auch Ibuprofen eine (vorsichtige) Alternative dar,
andererseits muss vor allem in der Therapie älterer Patienten ein PPI oder H 2Rezeptorantagonist zusätzlich verabreicht werden.
7.3.2.
Serotonin-Syndrom
Die exzessive Stimulation der Serotoninrezeptoren kann unterschiedliche Gründe
haben:
56
•
ein serotonerger Wirkstoff wird erstmals verabreicht oder in seiner Dosis
gesteigert;
•
bei einer Kombination mehrerer Arzneimittel dieser Gruppe kommt es zu
einer additive Wirkstoffverstärkung (pharmakodynamische Interaktion);
•
der Abbau des Wirkstoffes wird verhindert, z.B. durch Blockade des dafür
zuständigen CYP-Enzyms (pharmakokinetische Interaktion).
Klinik:
1. autonom-vegetative
Hypertonie;
Tachypnoe,
Symptomatik:
„Grippegefühl“:
Schwitzen,
Tachykardie,
Übelkeit,
Durchfall,
Kopfschmerzen;
2. zentral-nervöse
Exzitation:
Unruhe,
Akathisie
(Sitz-unruhe),
Koordinationsstörungen, hypomanes Zustandsbild, Halluzinationen;
3. neuromuskuläre
Symptomatik:
Hyperreflexie,
auch
mit
pathologischen Reflexen, Tremor, Myoklonie, Krämpfe.
Arzneimittel mit serotonergem Mechanismus:
1. Psychopharmaka:
a) SSRI: Citalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin;
b) SNRI: Venlafaxin, Duloxetin;
c) TCA: Imipramin, Desipramin;
d) MAO-Hemmer: Moclobemid;
e) Andere Antidepressiva: Trazodon, Johanniskraut (Izzo, 2004);
f) Atypische Neuroleptika: Risperidon, Olanzapin, Aripiprazol;
g) Lithium;
2. Antikonvulsiva: Carbamazepin;
3. Antiemetika: Metoclopramid (Fischer et al., 2002), Ondansetron;
4. Analgetika: Tramadol, Fentanyl, Oxycodon (Mahlberg et al., 2004);
5. Migränemittel: Triptane;
6. andere: Ecstasy, Kokain, LSD.
Ausweg: Eine Kombination mehrerer Wirkstoffe, die den Serotoninhaushalt
beeinflussen, sollte vermieden werden, wobei die Gefahr des Serotonin Syndroms
noch 2-5 Wochen nach Absetzen des serotonergen Arzneimittels gegeben ist.
57
7.3.3.
WW mit Mikronährstoffen
Ein Folsäuremangel reduziert die Verfügbarkeit von Serotonin im ZNS und führt
auch zu Störungen in der Synthese der Neurotransmitter selbst: depressive
Patienten zeigen oft einen Mangel an Vitamin B 12 und Folsäure (Gröber, 2009,
115) und in weiterer Konsequenz eine niedere Ansprechrate auf die Therapie mit
SSRI (non-responder).
Um dem entgegen zu wirken, sollte der Vitamin B12 Status und der
Folsäurehaushalt im Rahmen einer Therapie mit SSRI auch berücksichtigt werden
(und zwar von Beginn der Diagnosestellung an): eine konstante Ergänzung der
psychopharmakologischen Therapie mit diesen Mikronährstoffen kann den
Therapieerfolg positiv beeinflussen und sollte daher nicht aus der Hand gegeben
werden.
58
Anhang
7.4. Substrate, Induktoren und Hemmer der CYP-Enzyme,
geordnet nach Arzneimittelgruppen
(nach Beubler, 2011)
CYP 3A4 - Substrate
AM-Gruppe
INN
A
D
CH
Antihypertensiva:
Amlodipin
Norvasc
Norvasc
Norvasc
Kalziumantagonisten
Felodipin
Nifedipin
Plendil
Adalat
Munobal
Adalat
Plendil
Adalat
Hemmer
Sildenafil
Viagra
Viagra
Viagra
Psychopharmaka:
Diazepam
Valium
Valium
Valium
Benzodiazepine
Klass.Neuroleptika
Midazolam
Triazolam
Pimozid
Dormicum
Halcion
Orap
Dormicum
Orap
Dormicum
Halcion
Orap
Andere Tranquilizer
Zolpidem
Ivadal
Bikalm
Stilnox
Antiepileptika
Buspiron
Carbamazepin
Buspar
Tegretol
Bespar
Tegretal
Buspar
Tegretol
Atorvastatin
Sortis
Sortis
Sortis
Lovastatin
Simvastatin
Mevacor
Zocord
Mevinacor
Zocor
Zocor
Makrolide
Erythromycin
Erythrocin
Erythrocin
Erythrocin
Immunsuppressiva
Ciclosporin
Sandimmun
Sandimmun
Sandimmun
Analgetika
Tacrolimus
Fentanyl
Prograf
Durogesic
Prograf
Durogesic
Prograf
Durogesic
Sonst:
Estradiol
Ovestin
Ovestin
Ovestin
Phosphodiesterase-5
Statine
Antiinfektiva:
Tabelle 2
59
CYP 3A4 - Induktoren
NN
A
AM-Gruppe
Psychopharmaka:
Antidepressiva
Johanniskraut
Antiepileptika
Carbamazepin
Phenobarbital
Antiinfektiva:
Rifabutin
Antituberkulotika
Rifampicin
Jarsin
Tegretol
Mycobutin
Eremfat
D
CH
Jarsin
Tegretal
Luminal
Alfacid
Eremfat
Jarsin
Tegretol
Luminal
Mycobutin
Rifampicin
Tabelle 3
CYP 3A4 - Hemmer
AM-Gruppe
INN
A
D
CH
PPI
Omeprazol
Losec
Antra
Antra
Cimetidin
Limetag
Cimlich
-
Kalzium-Antagonisten
Verapamil
Isoptin
Isoptin
Isoptin
Antiarrhythmika
Klasse III
Klasse IV
Antiinfektiva:
Amiodaron
Diltiazem
Clarithromycin
Sedacoron
Dilzem
Klacid
Cordarex
Dilzem
Klacid
Cordarone
Dilzem
Klacid
Telithromycin
Fluconazol
Ketoconazol
Itraconazol
Miconazol
Ciclosporin
Ketek
Diflucan
Nizoral
Sporanox
Daktarin
Sandimmun
Ketek
Diflucan
Nizoral
Sempera
Daktar
Sandimmun
Diflucan
Nizoral
Sporanox
Daktarin
Sandimmun
Danokrin
-
Danatrol
Antagonist am H2Rezeptor
Antihypertensiva:
Makrolide
Antimykotika
Immunsuppressiva
Sonst: Grapefruitsaft
Anabolika
Danazol
Tabelle 4
60
AM-Gruppe
Antihypertensiva
Antiarrhythmika
Klasse IB
Broncho-Dilatator
Psychopharmaka:
SSRI
Neuroleptika
CYP 1A2 - Substrate
INN
A
Propranolol
Inderal
D
Dociton
CH
Inderal
Mexiletin
Theophyllin
Theospirex
Mexitil
Solosin
Theolair
Fluvoxamin
Pimozid
Clozapin
Olanzapin
Floxyfral
Orap
Leponex
Zyprexa
Fevarin
Orap
Leponex
Zyprexa
Floxyfral
Orap
Leponex
Zyprexa
Tabelle 5
AM-Gruppe
Antiepileptika
Antiinfektiva:
Antituberkulotika
Sonst:
Tabak
CYP 1A2 - Induktoren
INN
A
D
Carbamazepin
Tegretol
Tegretal
Phenobarbital
Luminal
Rifampicin
Eremfat
CH
Tegretol
Luminal
Eremfat
Rifampicin
D
CH
Tabelle 6
AM-Gruppe
Antiarrhythmika
Klasse IB
Klasse III
Klasse IV
ThrombozytenAggreg.hemmer
Psychopharmaka:
SSRI
Antiinfektiva:
Makrolid
Gyrasehemmer
CYP 1A2 - Hemmer
INN
A
Mexiletin
Amiodaron
Diltiazem
Sedacoron
Dilzem
Mexitil
Cordarex
Dilzem
Cordarone
Dilzem
Ticlopidin
Tiklid
Tiklyd
-
Citalopram
Fluvoxamin
Seropram
Floxyfral
Cipramil
Fevarin
Seropram
Floxyfral
Erythromycin
Ciprofloxacin
Ofloxacin
Erythrocin
Ciprocin
Tarivid
Erythrocin
Ciprobay
Tarivid
Erythrocin
Ciproxin
Tarivid
Tabelle 7
61
CYP 2C19 - Substrate
AM-Gruppe
INN
A
PPI
Omeprazol
Losec
Lansoprazol
Agopton
OAK
Phenprocoumon Marcoumar
Psychopharmaka:
Amitriptylin
Saroten
TCA
Clomipramin
Anafranil
SSRI
Citalopram
Seropram
Benzodiazepine
Diazepam
Valium
Antiepileptikum
Phenytoin
Epanutin
Immunsuppressiva Cyclophosphamid
Endoxan
D
Antra
Agopton
Marcumar
Saroten
Anafranil
Cipramil
Valium
Phenhydan
Endoxan
CH
Losec
Agopton
Marcoumar
Saroten
Anafranil
Seropram
Valium
Phenhydan
Endoxan
Tabelle 8
AM-Gruppe
Antiepileptika
Antiinfektiva:
Antituberkulotika
CYP 2C19 - Induktoren
INN
A
D
Carbamazepin
Tegretol
Tegretal
Phenytoin
Epanutin
Phenhydan
Rifampicin
Eremfat
CH
Tegretol
Phenhydan
Eremfat
Rifampicin
CYP 2C19 - Hemmer
INN
A
Omeprazol
Losec
Lansoprazol
Agopton
D
Antra
Agopton
CH
Losec
Agopton
Ticlopidin
Paroxetin
Fluoxetin
Fluvoxamin
Felbamat
Tiklid
Seroxat
Fluctine
Floxyfral
Taloxa
Tiklyd
Seroxat
Fluctin
Fevarin
Taloxa
Deroxat
Fluctine
Floxyfral
Taloxa
Ketoconazol
Isoniazid
Nizoral
INH
Nizoral
Isozid
Nizoral
Rimifon
Tabelle 9
AM-Gruppe
PPI
ThrombozytenAggr.hemmer
Psychopharmaka:
SSRI
Antiepileptika
Antiinfektiva:
Antimykotika
Antituberkulotika
Tabelle 10
62
AM-Gruppe
NSAR
Antihypertensiva:
Betablocker
AT1-Antagonisten
CYP 2C9 - Substrate
INN
A
Diclofenac
Voltaren
Ibuprofen
Seractil
Naproxen
Proxen
Piroxicam
Felden
Celecoxib
Celebrex
D
Voltaren
Deltaran
Proxen
Piroxicam
Celebrex
CH
Voltaren
Seractil
Proxen
Felden
Celebrex
Carvedilol
Losartan
Irbesartan
Dilatrend
Cosaar
Aprovel
Dilatrend
Lorzaar
Aprovel
Dilatrend
Cosaar
Aprovel
Glibenese
-
-
Saroten
Epanutin
Saroten
Phenhydan
Saroten
Phenhydan
Bactrim
Eusaprim
Bactrim
Antidiabetika:
Sulfonylharnstoffe
Glipizid
Psychopharmaka:
TCA
Amitriptylin
Antiepileptika
Phenytoin
Antiinfektiva:
Sulfamethoxazol
Sulfonamide
(+Trimethoprim
=Cotrimoxazol)
Tabelle 11
Am-Gruppe
Antiepileptika
Antiinfektiva:
Antituberkulotika
CYP 2C9- Induktoren
INN
A
D
Phenobarbital
Luminal
Phenytoin
Epanutin
Phenhydan
Rifampicin
Eremfat
Tabelle 12
63
Eremfat
CH
Luminal
Phenhydan
Rifampicin
AM-Gruppe
Antiarrhythmika:
Klasse III
ThrombozytenAggr.hemmer
Psychopharmaka:
SSRI
Statine
Antiinfektiva:
Nucleinsäurehemmer
CYP 2C9 - Hemmer
INN
A
D
CH
Amiodaron
Sedacoron
Cordarex
Cordarone
Ticlopidin
Fluoxetin
Paroxetin
Fluvostatin
Ticlid
Fluctine
Seroxat
Lescol
Tiklyd
Fluctin
Seroxat
Locol
Fluctine
Seroxat
Lescol
Metronidazol
Anaerobex
Clont
Perilox
Sulfonamide
Cotrimoxazol
Bactrim
Eusaprim
Bactrim
Antimykotika
Fluconazol
Voriconazol
Diflucan
Vfend
Diflucan
Vfend
Diflucan
Vfend
Antituberkulotika
Isoniazid
INH
Isozid
Rimifon
D
Beloc
Arutimol
CH
Beloc
Timoptic
Tabelle 13
AM-Gruppe
Antihypertensiva:
Betablocker
Antiarrhythmika:
Klasse IC
Psychopharmaka:
TCA
SSRI
SNRI
Klass.Neuroleptika
Atyp.Neuroleptika
Analgetika:
Mittelst.Opioide
Starke Opioide
Sonst:
Antitussiva
CYP 2D6 - Substrate
INN
A
Metoprolol
Beloc
Timolol
Betimol
Propafenon
Amitriptylin
Clomipramin
Paroxetin
Venlafaxin
Haloperidol
Risperidon
Tramadol
Codein
Rytmonorma Rytmonorm
Saroten
Saroten
Anafranil
Anafranil
Seroxat
Seroxat
Efectin
Trevilor
Haldol
Haldol
Risperdal
Risperdal
Tramal ret
Tramundin
Codilol
rt.
DHC
OxyContin
Oxygesic
Oxycodon
Dextromethorphan
Wick
Tabelle 14
64
Wick
Rytmonorm
Saroten
Anafranil
Deroxat
Efexor
Haldol
Risperdal
Tramal ret
Codicontin
OxyContin
Vicks
AM-Gruppe
ThrombozytenAggr.hemmer
Antiarrhythmika:
Klasse IC
Klasse III
Psychopharmaka:
SSRI
Klass.Neuroleptika
CYP 2D6 - Hemmer
INN
A
D
CH
Ticlopidin
Tiklid
Tiklyd
-
Profafenon
Amiodaron
Paroxetin
Fluoxetin
Sertralin
Haloperidol
Sedocaron
Rytmonorma
Seroxat
Fluctine
Gladem
Haldol
Cordarex
Rytmonorm
Seroxat
Fluctin
Gladem
Haldol
Cordarone
Rytmonorm
Deroxat
Fluctine
Gladem
Haldol
Tabelle 15
AM-Gruppe
Analgetika
Antiinfektiva:
Antituberkulotika
Inhalationsnarkotika
Sonst:
Alkohol
CYP 2E1 - Substrate
INN
A
Paracetamol
Mexalen
Isoniazid
Isofluran
Enfluran
Ethanol:C2H6OH
Methanol
INH
Forane
Ethrane
D
Benuron
CH
Panadol
Isozid
Forene
-
Rimifon
Forene
-
Tabelle 16
CYP 2E1 - Induktoren
INN
A
AM-Gruppe
Antiinfektiva:
Antituberkulotika Isoniazid
Sonst:
Alkohol
Tabak
INH
Isozid
Tabelle 17
65
D
CH
Rimifon
7.5. Literaturverzeichnis
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