Konzeptionsverhütung durch oral wirksame

Kirchhoff, Haller: Konzeptionsverhütung durch oral wirksame Gestagene
2189
Aus der Universitäts-Frauenklinik Göttingen (Direktor: Prof. Dr. H. Kirdihoff)
Konzeptionsverhütung durch oral wirksame Gestagene
Von H. Kirchhoff und J. Haller
Die synthetische Darstellung von Steroiden mit stark gest-
Herz- und Lungenerkrankungen zeitweilig oder auch un-
agenen Eigenschaften, die dem Progesteron in ihrer Wirkung ähneln und die jedoch im Gegensatz zum Progesteron
befristet von einer Schwangerschaft abraten müssen. Die bisher zur Verfügung stehenden antikonzeptionellen Mittel werden von der großen Masse vielfach nicht angewandt sie
auch oral anwendbar sind, da der direkte Abbau in der Leber
keine besondere Rolle zu spielen scheint, hat zu einer völligen Umwälzung der Hormontherapie in der Gynäkologie
geführt. Einige dieser Steroide werden zur Zeit von ameri-
kanischen Gynäkologen auf der Insel Puerto Rico und auf
dem amerikanischen Kontinent in größeren Versuchsreihen
werden auch als zu teuer und in ihrer Anwendung zu umständlich angesehen und sind nicht absolut zuverlässig, so
daß eine deus ex machina-Lösung", nämlich auf hormonalem
Wege, auf den ersten Blick hin verlockend erscheint.
unter anderem als konzeptionsverhütende Mittel angewandt.
Wenn sich auch die synthetischen Gestagene in der Therapie
Welche Untersuchungen liegen bisher vor?
G. Pincus und J. Rock (10) berichteten über systematische
verschiedener endokriner Störungen bei uns einen festen
Platz erobert haben, ist doch die Anwendung dieser Substanzen zur Konzeptionsverhütung eine Indikation, die auf
Untersuchungen, die mit der Vereinigung für Familienplanung" (Family Planning Association) in Puerto Rico an
verheirateten Frauen durchgeführt wurden. Diese Frauen
wohnten in einem neu erbauten Gebäudekomplex, der zur
dem europäischen Kontinent bisher noch keinen Eingang gefunden hat. Es mehren sich jedoch sowohl in der Laien-Presse
wie auch im medizinischen Schrifttum Anfragen, die eine
Stellungnahme zu diesem Problem angeraten erscheinen
lassen.
Ebenso wie die Sterilität der Frau nicht nur das Einzelschicksal, sondern auch das Volksschicksal beeinflußt, stellt
auch die Geburtenregelung ein Problem dar, dem man sich
aus bevölkerungspolitischen Gründen und wegen seiner Bedeutung für das Einzelschicksal nicht verschließen kann.
Wenn wir von sozialen Nöten absehen, begegnen uns doch
in unserer täglichen Praxis immer wieder Frauen, denen wir
aus rein ärztlicher Indikation, zum Beispiel bei bestimmten
Entlastung der ,,slum"-Gebiete errichtet war. Das Alter der
Frauen schwankte zwischen 16 und 44 Jahren und betrug im
Durchschnitt 27,4 Jahre. Die Patientinnen wurden angehalten,
vom 5, bis einschließlich 24. Tag des Zyklus (also insgesamt
20 Tage lang) jeweils täglich eine Tablette eines Hormonpräparates einzunehmen, Die Tabletten enthielten 10 mg des
Norethynodrel (17u-Athinyl-A5 (lO)östrenolon1) mit einem
wechselnden Zusatz von 0,08 bis - in der Mehrzahl der
Diese Verbindung ist nicht mit dem 17«-Äthinyl-19-nortestosteron (Primolut N, Hersteller Schering AG., Berlin) identisch, wie
versdiiedentlich zu Unrecht angenommen wurde. Der Unterschied
besteht in der Verlagerung der Doppelbindung (siehe Formelbilder),
1
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
Nr. 49, 4. Dezember 1959
Kirdihoff, Haller: Konzeptionsverhütung durch oral wirksame Gestagene
2190
Dtsds. med. Wsdir., 84. Jg.
Fälle - 0,22 mg l7ct-Äthinyl-östradiol-3-methyläther2. Alle
Frauen wurden von Sozialfürsorgerinnen in regelmäßigen
Abständen besucht, und es wurde großer Wert darauf gelegt,
daß die Tabletten kontinuierlich eingenommen wurden. War
die Einnahme einen Tag vergessen, so wurde sie anschließend
an die letzte Tablette auch nach dem 24. Zyklustag nachgeholt. Viele der Frauen wurden von den mit der Vereinigung
27°/o aller Fráuen entschlossen sida, innerhalb von 18 Monaten mit der Einnahme der Tabletten aufzuhören. Bei 18°/o
waren für diesen Entschluß Nebenwirkungen wie Spannen
der Brüste, 1Jbelkeit, Benommenheit, Erbrechen und Unterleibsschmerzen maßgebend. Ein Teil der Nebenwirkungen
schien durch den Ostrogenzusatz bedingt zu sein.
Auch E. T. Tyler and H. J. Olson (13) berichteten über 715
für Familienpianung zusainmenarbeitenden Ärzten auch gynäkologisch untersucht. Dabei wurden auch Endometriumbiopsien, Blutuntersuchungen und in einigen Fällen Steroidbestimmungen im Urin durchgeführt. Das Geschlechtsleben
wurde von den Frauen unverändert beibehalten.
Innerhalb von 16 Monaten gelangten 1857 Zyklen von 265
Frauen, die sich in einer besonderen Sprechstunde an der
Universitäts-Frauenklinik von Los Angeles und anderen
Kliniken der Stadt für die orale Konzeptionskontrolle entschieden. Es wurden mehrere Präparate nebeneinander aus-
Frauen zur Auswertung. Die Regelblutung setzte bei regelmäßiger Einnahme (1279 Zyklen) der Tabletten etwa 3 Tage
nach Absetzen der Tabletten ein, so daß die Zyklusdauer in
getestet, von denen jeweils 1 Tablette täglich, beginnend am
5. Zyklustag, über 20 Tage eingenommen wurden: Norethynodrel (täglich 10 mg) mit Ostrogenzusatz, Norethindrone
(täglich 10 mg) und in etwa einem Viertel der Fälle höher
dosierte acetylierte beziehungsweise bromierte Progesterone.
Schematische Darstellung der Endometriumdrüsen an verschiedenen Zykiustagen
CH
OH
5. Tog
(10) -Os trenolon
(Noreihynodrel)
lotion
!7i_ -Äthinyl-Ösfradiol-3-rnëthyläther
CH
III
C
CH3
OH
19. Tog
25. Tog 27. Tag
21. Tog
JU)J
H3CO
17 -A ihiny!
18. lag
12. Tag
Mit Steroiden
behandelter
Zyklustag
der Biopsie
Q7
-
w
9. Tog
16. Tog
19. Tag
24. Tag
27. Tag
4 Tage
11 Tage
14 Tage
l9Tage
22Tage
O
17c'-Athiny1 - 19-nortes tosteron
(Not-ethindrone. Norethisteron Anhydro-hydroxy-nor-progesteron)
i.ungst.
diesen Fällen 27,86 ± 0,515 Tage betrug. Die Konstanz der
Zyklen mit einer Länge von etwa 28 Tagen war etwas größer
als die einer Kontrollserie unbehandelter Frauen. Wenn die
Einnahme der Tabletten einige Tage ausgesetzt wurde, war
Abb. 1. Vergleich von Biopsiebefunden des Endornetriurns unbehan-
der Zyklus auf Grund einer Bntzugsblutung verkürzt oder
Während einer Berichtszeit, die 3082 auswertbare Zyklen
umfaßt, wurden 22 Sdiwangerschaften beobachtet, enlsprechend einer Schwangerschaftsrate von 8,6 pro 100 Ehejahre".
Vergleichbare frühere Untersuchungen bei der gleichen Bevölkerung ergaben für Standardmethoden wie Diaphragma
und Creme jedoch eine geringere Schwangerschaftsquote von
etwa nur 4 pro 100 ,,Ehejahre.
Norethynodrel und Norethindrone erwiesen sich jedoch
wirksamer als die anderen angewandten Präparate; das
letztere war auch von weniger Nebenwirkungen begleitet.
- bei Fortführung der Tabletteneinnahme über den 24.
Zyklustag hinaus - verlängert.
Bei den 1279 Zyklen, in denen die Tabletten regelmäßig
vom 5. bis 24. Zyklustag eingenommen waren, entstand keine
einzige Schwangerschaft Wenn auch die Zyklen berücksich-
tigt wurden, in denen die Einnahme der Tabletten unregelmäßig erfolgte, beobachteten Pincus und Rock (lO) 19 Schwangersdiaften bei insgesamt 1857 Zyklen oder 143 ,,Ehejahren".
Dies entspricht 13 Sdiwangerschaften pro 100 Ehejahre".
Das Versagen der Verhütungsmethodik in diesen Fällen
wurde von den Autoren auf die unregelniäßige Einnahme der
Tabletten, also auf einen methodischen Fehler zurückgeführt.
Dennoch bedeutet diese Zahl gegenüber der Schwangersdiaftshäufigkeit der gleichen Frauen vor Beginn der Versuchsreihe
(63 Schwangerschaften pro 100 Ehejahre") eine Abnahme um
800/o. Die Einnahme der Tabletten war damit auch anderen
antikonzeptionellen Mitteln, die früher bei der gleichen Bevölkerung angewandt waren, wie zum Beispiel Diaphragma
und Creme (29 Sdiwangerschaften pro 100 Ehejahre"), überlegen.
2 Tabletten mit 10 ing Norethynodrel und 0,15 mg des 17a-Äthi-
nyl-östraliol-3-methyläther wurden in den USA von der G. D.
Searle & Company unter dem Namen Enovid® in den Handel gebradit.
delter und mit Nortestosteronderivaten behandelter gesunder
Frauen. (Nach G. Pincus, J. Rock u. Mitarb,; Amer. J. Obstet.
Gynec. 75 [1958], 1333)
Innerhalb der Berichtszeit gaben von 715 Frauen 474 (66°/e)
die orale Form der Konzeptionsverhütung wieder auf; davon waren für 177 (370/o) die auftretenden Nebenerscheinun-
gen entscheidend, wie unregehnäßige Periodenbiutungen,
Schmierblutungen, Ubelkeit und Erbrechen, Brustsdiwellungen, Gewichtszunahme und eine Verringerung der Libido.
Wie ist die konzeptlonsverhütende Wirkung dieser Steroide
zu erklären?
Viele Befunde sprechen dafür, daß durch ein Eingreifen in
die Beziehungen zwischen Hypophysenzwischenhirnsystem
und Ovar die Ovulation unterdrückt wird. Sowohl Tierversuche (6, 7, 8) wie auch Messungen der Basaltemperatur,
histologische Scheidenabstrichuntersuchungeri und die quantitative Bestimmung der Pregnandiolausscheidung im Ham,
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
CH
CH
Kircthhof f,
Haller: Konzeptionsverhütung durch oral wirksame Gestagene
neuerdings audi Bestimmungen der Blutplättthenzahl [C. Savi
und G. Cigada (12)] deuten darauf hin, daß durdi die schon
in der ersten Hifte des Zyklus gegebenen Gestagene die
Corpus-luteum-Bildung unterdrüdt wird. Die eigene gestagene Wirkung der zugeführten Steroide macht sich jedoch bei
den angeführten Untersuchungsmethoden störend bemerkbar,
so daß sich der objektive Nachweis der Ovulationsunterdrückung schwierig gestaltet. In diesem Zusammenhang ist es
bemerkenswert, daß von Garcia, Pincus und Rock (1) bei 7
Laparotomien, die nach Vorbehandlung mit gestagenen
Steroiden aus verschiedenen Indikationen durchgeführt wurden, in keinem Fall ein Corpus luteum gefunden wurde. Die
trotzdem in regelmäßigen Zeitabständen auftretenden Regelblutungen" müssen als hormonale Entzugsblutungen gedeutet
werden, die dadurch entstehen, daß die in regelmäßigen Abständen erfolgende Einnahme der Tabletten einen Rhythmus
erzeugt, der die echte Regeiblutung nadiahmt, eine Ansicht,
die auch von C. Kaufmann (5) vertreten wird.
Die von Pincus und Rock (10) durchgeführten Endometriumbiopsien geben einen interessanten Einblick in die Vorgänge,
die sich während des Zyklus am Endometrium der behandelten Frauen abspielen. In der von Pincus (10) übernommenen
schematischen Darstellung der Abb. 1 sind in der oberen
Spalte die Veränderungen der Endometriumdrüsen eines unbehandelten Zyklus mit normaler Ovulation den Veränderun-
gen der Drüsen eines mit Steroiden behandelten Zyklus in
der unteren Spalte gegenübergestellt.
Die Schleimhaut schien im ganzen nicht so hoch aufgebaut
zu sein. Auffallend war die kurze Dauer der sogenannten
sekretorischen Reaktion der Drüsen. Am 9. Zyklustag, also
nach 4tägiger Behandlung, entsprach die Schleimhaut einem
Bilde, wie man es sonst am 18. Tag eines Ovulationszyklus
findet. Nur selten wurde bei Fortsetzen der Behandlung eine
typische sekretorische Umw8ndlung gefunden. Nach l8tägiger
Behandlung zeigte die Biopsie am 24. Zyklustag wieder eine
Verengerung der Drüsenlumina mit abgeflachtem Epithel, wie
man es sonst in der frühen Proliferationsphase findet
Außerdem trat bei den behandelten Zyklen ein general!siertes Odem der Funktionalis des Endometriums schon innerhalb der ersten wenigen Behandlungstage ein, um bis zum
21. Zyklustag wieder allmählich abzuklingen, während sich
das Odem bei einer normalen Ovulation erst nach dem 21.
Zyklustag rückzubilden beginnt
Wenn wir bisher von der fertilitätshemmenden Wirkung
der gestagenen Steroide sprachen und versucht haben, die für
eine eigene Meinungsbildung über Wert oder Unwert der
Methodik uns wichtig erscheinenden bekannten Tatsachen
zusammenzustellen, sind wir auf die anderen, zweifellos
segensreichen Wirkungen dieser synthetischen Verbindungen
absichtlich nicht eingegangen. Es soll jedoch noch einmal
betont werden, daß die fertilitätshemmende Wirkung der
Substanzen an die zeitlich in die erste Zyklushälf te vorverlegte Einwirkung der gestagenen Steroide gekoppelt ist.
Es ergibt sich jedoch eine - anscheinend paradoxe - 1ertilitatssteigemde Wirkung in den Fällen, in denen eine echte
Corpus-luteum-Insufflzienz durch Zufuhr des Gestagens in
der zweiten Hälfte des Zyklus kompensiert wird [Pincus (1)
und Tyler (13)].
In einigen Fällen von anovulatorischen Zyklen scheint es
nach der Behandlung mit gestagenen Steroiden als hypo-
2191
physäre Gegenregula.tion (rebound-effect) zu einer Beeinflus-
sung der gonadotropen Hormonproduktion und damit zur
spontanen Ovulation zu kommen [R. Kaiser (4)]. Hypoplastische Uteri werden bei geeigneter Dosierung der Steroide
und Kombination mit Ostrogenen im Sinne einer Pseudogravidität vergrößert und für größere Schwangerschaf ten
vorbereitet. Auch bei alleiniger Anwendung gestagener
Steroide wird zumindest im geeigneten Tierexperiment eine
Vergrößerung des Uterus um das Mehrfache erzielt, wie wir
es mit dem 17a-Ä,thinyl-19-nortesteronönanthat am Meerschweinchen nachweisen konnten (3).
Wenn man sich noch einmal klarmacht, daß bei der Anwendung gestagener Steroide zur Konzeptionsverhütung erst-
malig eine Methode propagiert wird, die nicht lokal wirkt,
sondern mehr oder weniger den ganzen Körper ergreift, so
kommen uns zwangsläufig Bedenken. Es wird keine hormonelle Substitutionstherapie getrieben, die eine Normalisierung gestörter Teilfunktionen des endokrinen Gefüges zum
Ziele hat, sondern es wird in die physiologischen Funktionen
der gesunden Frau eingegriffen, die für die Fortpflanzung
notwendig sind und somit schließlich, zumindest temporär,
ein pathologischer Zustand geschaffen, dessen weitere Auswirkungen auf die spätere Fruchtbarkeit der Frau zur Zeit
noch nicht übersehbar sind. Die Bereitstellung des Eies
das für die Fortpflanzung zur Verfügung steht, wird unterdrückt Daß sich eine langfristige Bremsung der Hypophysenvorderlappenfunktion völlig ungestraft durchführen lassen
wird, erscheint zumindest fraglich.
Aber auch dann, wenn wir von möglichen Spätfolgen die-
ser Art der Konzeptionaverhütung absehen, gibt es schon
jetzt Befunde, die zur Vorsicht mahnen. Außer den oben
schon erwähnten, das Allgemeinbeflnden beeinträchtigenden
und wohl nur vorübergehenden Nebenerscheinungen, die bei
längerer Anwendung der Steroide in ihrer Intensität abzunehmen scheinen, wurde in einigen Fällen bei schon bestehender Schwangerschaft, in denen gestagene Steroide in einer
Dosierung von 30 bis 50 mg/Tag über mehrere Monate hin
zur Verhütung einer Fehl- beziehungsweise Frühgeburt gegeben wurden, eine Beeinflussung des Kindes im Sinne einer
fetalen Maskulinisierung mit Hypertrophie der Klitoris
beobachtet [Tyler (13), Greenblatt (2)].
Tyler führte auch das Auftreten eines Ikterus bei einer
als toxisch aufgefaßten Hepatitis auf die Anwendung der
Steroide zurück und läßt die Frage einer möglichen Leberschädigung offen.
Biopsien von Ovarien, die bei einer Laparotomie nach Gabe
gestagener Steroide durchgeführt wurden, ließen in 3 von
5 Fällen histologisch eine Schädigung der Primordialfollikel
nicht ausschließen [C. R. Garcia, G. Pincus, J. Rock (1)].
Auch wenn die zum Teil noch nicht sehr ermutigenden
[Tyler (13)] Erfolgsquoten der Konzeptionsverhütung durch
oral wirksame Gestagene bei Anwendung anderer Steroide
mit geringeren Nebenwirkungen verbessert werden sollten,
bleiben die an die Wirkungsweise dieser Stoffe geknüpften
Bedenken bestehen, wobei auf die Kostenfrage in diesem
Zusammenhang gar nicht erst eingegangen werden soll. In
jedem Fall scheint eine exakte Dosierung und regelmäßige
Anwendung der Tabletten eine der Grundvoraussetzungen
darzustellen, die für einen Erfolg mit dieser Methodik unerläßlidi sind.
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
Nr. 49 4. Dezember 1959
Kindler: Papierelektrophorese bei Kniegelenksergüssen
2192
Die Zeit ist für eine endgültige Beurteilung des Wertes
oder der Gefahren einer solchen Behandlung noch nicht reif.
Die bisher vorliegenden Befunde lassen von einer Anwen-
Dtsch. med. Wsdir., 84. Jg.
endocr. 1956, Suppl. 28. - (7) Pincus, G., M. C. Chang, E. S. E.
Hafez, M. X. Zarrow, A. Merrill: Science 124 (1956), 890. - (8)
Pincus, G., M. C. Chang, M. X. Zarrow, E. S. E. 1-lafez, A. Merrill:
Endocrinology 59 (1956), 695. - (9) Pincus, G., J. Rock, C. R. Gar-
dung der Steroide zur Konzeptionsverhütung abraten und
Ann. N. Y. Acad. Sci. (im Druck). - (10) Pincus, G., J. Rock,
mahnen zur Vorsicht. Es empfiehlt sich jedoch, die weitere cia:
C. R. Carcia, E. Rice-Wray, M. Paniagua, I. Rodriguez: Amer. J.
Schrifttum
(1) Garcia, C. R., G. Pincus, J. Rock: Amer. J. Obstet. Gynec.
75 (1958), 82, - (2) Greenblatt, R. B., E. C. Jungck: J. Amer. med.
Ass. 166 (1958), 1461.
(3) Haller, J.: Unveröffentlichte Versuche.
(4) Kaiser, R.: Geburtsh. u. Frauenheilk. 19 (1959), 593. - (5)
Kaufmann, C : Kiln. Wschr. 36 (1958), 76. - (6) Pincus, G.: Acta
Obstet. Gynec. 75 (1958), 1333. - (11) J. Rock, C. R. Garcia: Proceedings of Symposium on 19 - Nor Progestational Steroids (Chicago Ill. 1957). - (12) Savi, C., G. Cigada: Arzneimittelforsdi. 8
(1958), 210. - (13) Tyler, E., H. J. Olson: J. Amer. med. Ass. 169
(1959), 1843.
(Anschr.: Prof. Dr. H. Kirchhoff; Dr. J. Haller, UniversitätsFrauenklinik, Göttingen, Kirchweg 3)
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
Entwicklung im Auge zu behalten.