Sonographisches Erscheinungsbild von Mammakarzinomen in
Werbung
Aus der Universitäts-Frauenklinik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Sonographisches Erscheinungsbild von Mammakarzinomen in Abhängigkeit von klinischen und pathohistologischen Faktoren INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt 2004 von Céline Parat geboren in Kehl-am-Rhein 2 Dekan Prof. Dr. med. Josef Zentner 1. Gutachter PD Dr. med. E. Stickeler 2. Gutachter PD Dr. med. M. Voigt Jahr der Promotion 2004 3 A tous ceux qui me sont chers… 4 Sonographisches Erscheinungsbild von Mammakarzinomen in Abhängigkeit von klinischen und pathohistologischen Faktoren 5 Inhalt I. Einleitung............................................................................................................................... 8 1. Allgemeiner Teil ............................................................................................................................ 8 2. Hypothesen .................................................................................................................................. 12 3. Ziel................................................................................................................................................ 12 4. Fragestellung ............................................................................................................................... 12 II. Materialien, Methoden und Patientinnen ......................................................................... 13 1. Studienart .................................................................................................................................... 13 2. Patientinnen................................................................................................................................. 13 2.1. Einschlusskriterien ............................................................................................................................... 13 2.2. Ausschlusskriterien............................................................................................................................... 14 3. Materialien................................................................................................................................... 14 4. 2D-Mammasonographie ............................................................................................................. 14 5. Untersucher ................................................................................................................................. 15 6. Untersuchungsablauf .................................................................................................................. 15 7. Datenerhebung ............................................................................................................................ 15 7.1. Anatomische und sonomorphologische Grundlagen ............................................................................ 16 7.2. Ultraschallkriterien: Beschreibung ....................................................................................................... 19 7.2.1. US-Kriterien: Dignität ....................................................................................................................... 19 7.2.2. Form .................................................................................................................................................. 19 7.2.3. Tumorachse ....................................................................................................................................... 20 7.2.4. Echogenität ........................................................................................................................................ 20 7.2.5. Binnenstruktur ................................................................................................................................... 21 7.2.6. Echoreiche Spots ............................................................................................................................... 22 7.2.7. Wandkontur ....................................................................................................................................... 22 7.2.8. Wandbegrenzung ............................................................................................................................... 23 7.2.9. Dorsales Schallverhalten ................................................................................................................... 23 7.2.10. Randsaum ........................................................................................................................................ 24 7.2.11. Lateraler Schallschatten................................................................................................................... 25 7.2.12. Umgebungsreaktion......................................................................................................................... 25 7.3. Datenbank............................................................................................................................................. 28 8. Statistik ........................................................................................................................................ 29 III. Ergebnisse ......................................................................................................................... 30 1. Altersverteilung........................................................................................................................... 30 2. Pathohistologische Kriterien ...................................................................................................... 31 2.1. Histologischer Differenzierungsgrad (Grading) ................................................................................... 31 2.2. Tumorgröβe (pT-Stadium) ................................................................................................................... 31 2.3. Axillärer Lymphknotenbefall ............................................................................................................... 32 2.4. Fokalität/Zentrizität .............................................................................................................................. 32 3. Ultraschallkriterien..................................................................................................................... 33 3.1. Maximaler Tumordurchmesser............................................................................................................. 33 3.2. Form ..................................................................................................................................................... 33 3.3. Achse .................................................................................................................................................... 34 3.4. Echogenität ........................................................................................................................................... 34 6 3.5. Binnenstruktur ...................................................................................................................................... 35 3.6. Echoreiche Spots .................................................................................................................................. 35 3.7. Wandkontur .......................................................................................................................................... 36 3.8. Wandbegrenzung .................................................................................................................................. 36 3.9. Randsaum ............................................................................................................................................. 36 3.10. Umgebungsreaktion............................................................................................................................ 37 3.11. Dorsales Schallverhalten .................................................................................................................... 37 3.12. Lateraler Schallschatten...................................................................................................................... 38 4. Vergleich zwischen lobulären und duktalen Karzinomen....................................................... 38 5. Analysenergebnisse bei duktalen Karzinomen......................................................................... 41 5.1. Ultraschallkriterien und Erkrankungsalter............................................................................................ 41 5.2. Ultraschallkriterien und Tumorstadium................................................................................................ 43 5.3. Ultraschallkriterien und axillärer Nodalstatus ...................................................................................... 45 5.4. Ultraschallkriterien und Tumorgrading ................................................................................................ 47 5.5. Ultraschallkriterien und Familienanamnese für Mamma- und Ovarialkarzinome............................... 48 IV. Diskussion ......................................................................................................................... 50 V. Zusammenfassung.............................................................................................................. 65 VI. Literatur............................................................................................................................. 66 7 Abkürzungen BET Brusterhaltende Therapie BRCA Breast Cancer Antigen CUP Cancer of Unknown Primary G Grading IDC Invasiv-duktales Karzinom ILC Invasiv-lobuläres Karzinom KI 95% Konfidenzintervall L:AP Quotient Länge: anteroposteriorem Durchmesser M Metastasen MRT Magnetresonanztomographie N Nodalstatus NPV Negative Predictive Value (negativer Vorhersagewert) OR Odds Ratio (relatives Risiko) PPV Positive Predictive Value (positiver Vorhersagewert) SP Spezifität SV Sensitivität T Tumorgröβe UFK Universitätsfrauenklinik US Ultraschall 8 I. Einleitung 1. Allgemeiner Teil Epidemiologie Das Mammakarzinom ist die häufigste bösartige Erkrankung der Frau in den industrialisierten Ländern. Allein 1997 erkrankten in Deutschland 45800 Frauen neu an diesem Malignom (Robert Koch Institut 2000). Es tritt zwar überwiegend postmenopausal auf (das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 63 Jahren), betrifft jedoch auch zunehmend jüngere Frauen: die Inzidenz ist besonders in der Altersgruppe vor dem 55. Lebensjahr steigend (Parkin et al. 1993) und stellt die häufigste Todesursache in der Altersgruppe von 35 - 55 Jahren dar. Jede 5. betroffene Frau ist jünger als 50 Jahre. Die altersstandardisierte Neuerkrankungsrate weist groβe regionale Unterschiede auf: sie betrug im Jahr 2000 63/100.000 in den höher entwickelten Regionen der Welt – Nordamerika, Westeuropa -, dagegen 23/100.000 in den weniger entwickelten – Afrika, Asien – (Ferlay et al. 2001). Die höchste Inzidenz wurde bei den weißen Frauen in den USA mit 99,6/100.000, die niedrigste in China mit 11,8/100.000 beobachtet (National Cancer Institute, 2001, Parkin et al. 1999). Zu den bekannten Risikofaktoren gehören neben den endogenen, gynäkologischen Faktoren wie u. a. frühe Menarche und späte Menopause oder Nulliparität auch eine positive Familienanamnese für Mamma-, Ovarial- oder auch Kolorektales-Karzinom (Armstrong et al. 2000) sowie exogene Faktoren wie kulturelle Einflüsse – z.B. unterschiedliche Lebensgewohnheiten – (Ziegler et al. 1993). 9 Diagnostik Die Mammographie besitzt beim Screening absoluten Vorrang vor anderen Untersuchungsmethoden, da bösartige Tumoren im frühen Stadium durch suspekte Mikrokalkansammlungen erkannt werden können. Weitere Vorteile dieser weitgehend standardisierten Untersuchungsmethode bestehen in einer systematischen Untersuchung der Brust in zwei Ebenen, einer weitgehenden Untersucherunabhängigkeit und einer kurzen Untersuchungszeit. Jedoch berichteten Jackson et al. (1993), dass bis zu 15% der tastbaren Karzinome bei der Mammographie nicht nachgewiesen werden. Nachteile dieser Untersuchungsmethode sind neben einer geringen Weichteildifferenzierung und der Überlagerung von fibroglandulärem Gewebe eine geringere Sensitivität bei dichterem Brustdrüsengewebe sowie die Strahlenbelastung für das untersuchte Gewebe. Insbesondere Mutationsträgerinnen sind hiervon betroffen, da ihr Gewebe eine höhere Strahlenempfindlichkeit aufweist (Sharan et al. 1997). Die Mammasonographie wurde in den 70er Jahren zunächst ausschlieβlich zur Differenzierung zwischen soliden und zystischen Tumoren angewendet. Bereits 1990 berichtete Jackson über eine Treffsicherheit („accuracy“) von 96 – 100 % bei der Diagnose von einfachen Zysten. In den 80er Jahren wurde über das vermehrte Vorkommen von gewissen sonographischen Merkmalen bei soliden benignen bzw. malignen Raumforderungen in der Brust berichtet (Cole-Beuglet et al. 1980 und 1983, Egan et al. 1984). Mit dem Einsatz höherer Frequenzen (7,5 - 10 MHz) steigerte sich ihre Aussagekraft deutlich; allerdings werden auch heutzutage die meisten Mammakarzinome von weniger als 5 mm sowie Präkanzerosen nicht erfasst. Ferner wird Mikrokalk (unter 200 µm) auch mit den Hochfrequenzsonden nicht sicher erkannt. Ein weiteres Problem stellt neben der starken Untersucherabhängigkeit und der teilweise erheblichen Interobserver-Variabilität die Überlappung von benignen und malignen US-Kriterien dar. Aus diesen Gründen kommt das Mammasonographiescreening zurzeit nicht in Betracht. Zur Diagnostik haben sich Mammographie und Mammasonographie als komplementäre Untersuchungstechniken bei der Aufdeckung und Aufklärung suspekter Herde bewährt; Zonderland et al. (1999) erzielten eine Steigerung der Sensitivität von 7,4 % nach Kombination der beiden Methoden im Vergleich zur alleinigen mammographischen Untersuchung. Die zusätzliche Anwendung des Farbdopplers bewirkte in Studien eine 10 Erhöhung sowohl der Sensitivität als auch der Spezifität auf 97 % bzw. 96 % (Schelling et al. 1997). Bei jüngeren oder auch asiatischen Frauen mit bekanntem dichteren Brustdrüsengewebe ist die Aussagekraft der Mammographie eingeschränkt: Lannin et al. beobachteten eine signifikante Reduktion der Sensitivität (68 vs. 91 %, p<0,005) und des positiven prädiktiven Werts (28 vs. 53 %, p<0,001) bei Frauen unter 50 Jahren im Vergleich zu älteren Patientinnen. Zur ähnlichen Schluβfolgerung kamen Kerlikowske et al. (1996 und 2000), sowie Kolb et al. (2002): die Mammographiesensitivität stieg signifikant mit dem Alter der Patientinnen an. Die Sensitivität der Mammographie ist bei Frauen mit radiologisch dichtem Brustgewebe reduziert, weil Mammakarzinome eine ähnliche Strahlenabschwächung wie drüsen- und bindegewebsreiche Bereiche zeigen (Kolb et al.1998, Ma et al. 1992, Fajardo et al. 1988 und Jackson et al.1993). Erwähnenswert ist auch die Magnetresonanztomographie (MRT) der Brust mit Kontrastmittel. Diese Untersuchung sollte erst nach Ausschöpfung aller anderen Möglichkeiten eingesetzt und nur zusammen mit der Mammographie beurteilt werden. Trotz einer hohen Sensitivität von mehr als 90 % (Fischer et al. 1999, Bone et al. 1996) kommt sie bei einer jedoch nur mäßigen Spezifität von ca. 60 % und einem hohen Kostenaufwand als Screeningmethode nicht in Betracht. Sie sollte nur bei strenger Indikationsstellung eingesetzt werden: zur Differenzierung zwischen einer narbigen und einer karzinomatösen Läsion bei Zustand nach BET, zur Abklärung von verdächtigen Befunden nach Prothesenimplantation bzw. Abklärung von Implantatdefekten (Heywang et al. 1990, Gilles et al. 1993); zum Ausschluss eines multizentrischen Geschehens bei vorgesehener BET und mammographisch oder sonographisch schwer beurteilbarer Brust; letztendlich zur Primärtumorsuche beim CUPSyndrom (Untch et al. 1998). 11 Erscheinungsbild Karzinome haben ein vielfältiges sonographisches Erscheinungsbild. Dabei sind Tumorgröβe, Gerätequalität, Kontrast und Strukturauflösung, Wachstumsverhalten des Tumors, Echogenität und Hintergrund des Gewebes maβgebend (Madjar 1999). Typische Mammakarzinome zeigen bestimmte sonographische Beurteilungskriterien bezüglich der Form, Kontur, Begrenzung, Binnenstrukur, Schallfortleitung, Tumorgröβe, Tumorachse, Elastizität, Verschiebbarkeit, Architekturveränderung, Umgebungsreaktion und –infiltration, Verhalten der Cooper-Ligamente und Hautveränderungen. Je mehr Malignitätskriterien vorhanden sind, desto sicherer ist die Dignitätseinschätzung (Stavros et al. 1995). Als meist beschriebene US-Kriterien, die auf einen benignen Befund hinweisen, gelten u. a. eine schmale, echogene Pseudokapsel, ein L:AP-Ratio >1,4 (i.e.“wider than tall“), eine glatte Wandkontur, zarte Lobulierungen (weniger als 5) sowie eine homogene Binnenstruktur. In seltenen Fällen (etwa 2 % der Karzinome) wurde über Malignome berichtet, die sonographisch eher einem gutartigen Befund entsprechen. Ausgesprochen viele dieser glatt begrenzten und homogenen Tumoren sollen sich durch Zellreichtum und rasche Wachstumstendenz auszeichnen (Madjar, 1999). Eine Hochrisikogruppe für das Mammakarzinom stellen BRCA1- und BRCA2Mutationsträgerinnen dar; diese Patientinnen erkranken in einem deutlich jüngeren Alter und öfters bereits prämenopausal. Mit 50 Jahren haben mehr als 50 % der Mutationsträgerinnen bereits ein Mammakarzinom entwickelt (Claus et al. 1996 und Easton et al. 1993). Insbesondere gehen BRCA1-induzierte Mammakarzinome eher mit histologisch ungünstigen Merkmalen wie u. a. hohem Grading und negativem Hormonrezeptorstatus einher (Johannsson et al. 1998, Breast Cancer Linkage Consortium 1997, Armes et al. 1998). Gerade BRCA1-induzierte Mammakarzinome sollen dazu neigen, sich als gut umschriebene, mobile Raumforderungen im US darzustellen (Kuhl et al. 2000). Das Verschleppen der Diagnosestellung und die Verzögerung des Einsatzes von kurativen Maβnahmen können erhebliche Konsequenzen haben, die mit der Erhöhung des Metastasierungsrisikos und der Beeinträchtigung der Kurabilität einhergehen. 12 2. Hypothesen Das sonographische Erscheinungsbild von Mammakarzinomen verändert sich in Abhängigkeit vom Alter, der Größe des Tumors, dem axillären Lymphknotenbefall und dem Grading. 3. Ziel Ziel dieser Arbeit ist es, die Zahl der falsch-positiven bzw. falsch-negativen US-Diagnosen bei Brustveränderungen zu reduzieren. 4. Fragestellung Zeigen Mammakarzinome vermehrt benigne Beurteilungskriterien in Abhängigkeit von klinischen und pathohistologischen Parametern? 13 II. Materialien, Methoden und Patientinnen 1. Studienart Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie. 2. Patientinnen Insgesamt wurden rund 1.250 Patientinnen in den Jahren zwischen 1995 und 2002 wegen eines primären Mammakarzinoms oder dessen Folgen in der Universitätsfrauenklinik (UFK) Freiburg untersucht und behandelt. Aus diesem Gesamtkollektiv wurden 406 Patientinnen ausgewählt, bei denen folgende Voraussetzungen zum Einschluss in diese retrospektive Beobachtungsstudie erfüllt waren: 2.1. Einschlusskriterien - primäres Mammakarzinom - Vorliegen der Thermoprintbilder des Karzinoms in zwei Ebenen - Vorliegen eines Histologiebefundes - präoperative Ultraschalluntersuchung - invasive Karzinome 14 2.2. Ausschlusskriterien - Metastase eines anderweitig gelegenen Tumors - Bereits erfolgte invasive diagnostische – Feinnadelbiopsie, Stanzbiopsie - oder kurative Maßnahmen wie operativer Eingriff oder Chemotherapie zum Zeitpunkt der Ultraschalluntersuchung. 3. Materialien Die Grundlage für die Datenerhebung bildeten die Krankenakten der Patientinnen, die in den Jahren 1995 bis 2002 in der UFK Freiburg untersucht und behandelt wurden und insbesondere - die vorliegenden Thermoprintbilder - die endgültigen Histologiebefunde 4. 2D-Mammasonographie Die 2D-Mammasonographie im B-mode-Verfahren gehört mit der Mammographie zu den Standarduntersuchungen der Brust. Durch ihren nichtinvasiven Charakter wird sie von den Patientinnen sehr gut angenommen und toleriert. Die Untersuchungen wurden mittels linear-array Transducer (Sonden) und folgender Ultraschallgeräte durchgeführt: - Ultramark 9 HDI (ATL, 5-10 MHz Sonde) - Voluson 530 D (Kretz Technik AG, 5- 10 MHz Sonde) - Kretz V 730 (Kretz Technik AG, 6-12 MHz Sonde) 15 5. Untersucher Die Untersuchungen wurden von zahlreichen Ärzten mit unterschiedlichem Ausbildungsstand durchgeführt. 6. Untersuchungsablauf Nachdem die Indikation zur Mammasonographie gestellt wurde, erfolgten in der Ultraschallsprechstunde die Erhebung der Anamnese, die sorgfältige Inspektion sowie die palpatorische Untersuchung beider Mammae. Anschlieβend wurde die eigentliche sonographische Untersuchung der beiden Mammae und der Axillae durchgeführt; dabei befand sich die Patientin in Rückenlage, die Arme waren eleviert und die Hände im Nacken verschränkt. Durch diese Lagerung wurde die Brust immobil, ferner ermöglichte die Abflachung der Brust eine bessere Schallpenetration. Die mit Gel versehene Sonde wurde möglichst senkrecht zur Hautoberfläche gehalten und systematisch über die gesamte Brust geführt. Zur Verbesserung der Schallpenetration muβte eine leichte Kompression ausgeübt werden. Die Befunde wurden in mindestens zwei unterschiedlichen Standardebenen dokumentiert. Die bioptische Sicherung erfolgte entweder durch ultraschallgeführte Feinnadelpunktion, Stanzbiopsie oder operative Tumorentfernung. 7. Datenerhebung Die Beschreibung der Ausprägung einzelner Ultraschallkriterien erfolgte während der Untersuchung nur lückenhaft. Daher wurden diese retrospektiv anhand der vorliegenden Thermoprintbilder zugeordnet. Folgende Kriterien fanden dabei Verwendung: - Form (oval, rund, polymorph) - Achse (waagerecht, senkrecht, indifferent) - Echogenität (echoleer, deutlich echoarm, echoreich, isoechogen/leicht echoarm) 16 - Binnenstruktur (inhomogen, homogen) - Echoreiche Spots (ja, nein) - Wandkontur (glatt, unregelmäβig, lobuliert, Spikulae) - Wandbegrenzung (scharf, unscharf) - Randsaum (Pseudokapsel, diffus hyperechogen, keiner) - Dorsales Schallphänomen (Abschwächung, Verstärkung, indifferent) - Lateraler Schallschatten (ja, nein) - Umgebungsreaktion (Strukturdefekt, Verdrängung, unklar) - Sonografisch gemessener Tumordurchmesser Diese wurden zunächst auf einen Bogen zur Datenerhebung (s. Anlage 1) schriftlich niedergelegt und zusammengefasst. Des Weiteren wurden Name, Vorname, Geburtsdatum der jeweiligen Patientin sowie Histologie, Stadium nach dem TNM-System, Grading und Fokalität/Zentrizität auf diesem Bogen dokumentiert. Die Einstufung zur Beurteilung des Malignitätsgrades invasiver Mammakarzinome aller histologischen Typen erfolgte nach einer Modifikation der (1957) von Bloom und Richardson vorgeschlagenen Gradingklassifikation nach zytologischen und histologischen Kriterien, entsprechend Elston und Ellis (1991). Dabei erfolgt die semiquantitative Beurteilung folgender Kriterien: Grad der Tubulusbildung, Kernpleomorphie und Mitoserate. So entspricht G1 einem geringen, G2 einem mäßigen und G3 einem hohen Malignitätsgrad. Bei Multizentrizität oder Multifokalität wurde pro Patientin jeweils der führende Herd berücksichtigt. Als führend galt der Herd mit dem größten sonografisch gemessenen Tumordurchmesser. 7.1. Anatomische und sonomorphologische Grundlagen In dem folgenden schematisierten Sagittalschnitt (Abb. II.1)durch den Brustdrüsenkörper lassen sich die anatomischen Strukturen erkennen, die auch ein sonographisches Korrelat haben. Die Zusammensetzung des Brustgewebes aus den verschiedenen Komponenten (Drüsenläppchen, Milchgänge, interlobäres Bindegewebe und Fettgewebe) ist unterschiedlich und hängt von verschiedenen Faktoren wie Alter, hormonellen Veränderungen sowie 17 entwicklungsbedingten, degenerativen oder pathologischen Umbauprozessen, aber auch angeborenen individuellen Eigenschaften ab. Abb. II.1: Makroanatomie der Brust (Madjar 1998) (Mpma = M. pectoralis major, Mpmi = M. pectoralis minor) Die anatomischen Strukturen weisen unterschiedliche Echogenitätsmuster auf. Die Sonomorphologie der Brust ist in der folgenden Tabelle und Abbildung dargestellt. Anatomische Struktur Haut Mamille Parenchym Bindegewebe Subkutanes Fett Infiltrierendes Fett Retromamilläres Fett Cooper-Ligamente Milchausführungsgänge Echogenität echoreich echoarm echoreich echoreich echoarm echoarm echoarm echoreich echoleer* * Sekret stellt sich als echofreie Flüssigkeit dar; jedoch können Proliferationen und eingedicktes Sekret eine echoarme Binnenstruktur aufweisen Tab. II.1: Sonomorphologie der Brust (Madjar 1998) 18 Abb. II.2: Immersionsscan bei partieller Involution (viel Unterhaut- und retromammäres Fettgewebe, dazwischen echoreiches Drüsengewebe) Medianer Sagittalschnitt, unkomprimiert.(Madjar 1998) 19 7.2. Ultraschallkriterien: Beschreibung 7.2.1. US-Kriterien: Dignität Die verschiedenen Ausprägungen der Kriterien wurden als eher benignitäts- bzw. malignignitätsweisend eingeordnet. Diese Einteilung wird in der folgenden Tabelle verdeutlicht. Kriterium Benigne Maligne Form Oval, rund Polymorph Achse Waagerecht Senkrecht, indifferent Echogenität Isoechogen, hyperechogen Echoleer, deulich echoarm Binnenstruktur Homogen Inhomogen Echoreiche Spots Nicht voranden Vorhanden Wandbegrenzung Scharf Unscharf Wandkontur Glatt, zart lobuliert Unregelmäβig Randsaum Pseudokapsel, keiner Diffuser, echogener Halo Umgebungsreaktion Verdrängung, unklar Strukturdefekt Dorsales Schallverhalten Verstärkung, indifferent Abschwächung Tab. II.2: US-Kriterien und Dignität Um eine möglichst groβe Konsistenz zu erreichen wurde für eine einheitliche Beurteilung der Herdbefunde auf der Grundlage eines bildgestützten Lexikons gearbeitet. 7.2.2. Form Als „oval“ gelten Befunde, deren Form exakt oval oder nur geringfügig von dieser abweicht; als „rund“ werden Befunde bezeichnet, wenn ihre Form weitgehend einem Kreis entspricht. Die Abgrenzung zwischen beiden Ausprägungen besteht darin, dass bei einer Differenz der Längs- und der Querachse des Befundes >10 % dieser als oval bezeichnet wird. 20 Als „polymorph“ werden alle Befunde bezeichnet, die weder oval noch rund sind. Diese Ausprägung lässt sich bei vermehrt bei Karzinomen, aber auch bei Mastopathieherden, Narben und Abszessen beobachten. Zeigte ein Befund unterschiedliche Formen in verschiedenen Ebenen, z. B. rund/oval oder oval bzw. rund/polymorph so wurde jeweils das Kriterium oval bzw. polymorph gewählt. Abb. II.3: Oval Abb. II.4: Polymorph 7.2.3. Tumorachse Zur Festlegung der Tumorachse gilt eine Differenz zwischen den Tumorachsen >10 %. Ist die Differenz <10 %, so wird die Tumorachse als „indifferent“ bezeichnet. Die medio-laterale bzw. cranio-caudale Tumorachse (i.e. parallel zur Hautoberfläche) wird als „waagerecht“, die anterio-dorsale als „senkrecht“ bezeichnet. 7.2.4. Echogenität Als Referenz für die Beurteilung der Echogenität des Tumors galt der Grauwert des Unterhautfettgewebes und nicht der Grauwert des umliegenden Drüsenparenchyms. Befunde, die in ihrem Grauwert dem Fettgewebe entsprachen oder geringfügig dunkler waren wurden als isoechogen bezeichnet, hellere Befunde als echoreich und solche, die erheblich dunkler waren als deutlich echoarm. 21 Abb. II.5: Deutlich echoarm 7.2.5. Binnenstruktur Als „homogen“ wird ein Befund bezeichnet, wenn die Binnenstruktur eine gleichmäβige Verteilung des Grauwertes bzw. ein feinkörniges, gleichmäβiges Muster aufweist. Die Ausprägung „inhomogen“ wird bei ungleichmäβiger Grauwertverteilung im Gesamtbereich oder auch in Teilbereichen vergeben. Sollte ein Befund in nur einer Ebene eine inhomogene Binnenstruktur aufweisen, so wird der gesamte Befund als inhomogen beschrieben. Abb. II.6: Homogen Abb. II.7: Inhomogen 22 7.2.6. Echoreiche Spots Echoreiche Spots liegen vor, wenn in der Binnenstruktur des Herdes eine oder mehrere stark hyperechogene Herdbefunde von 1 bis 2 mm Durchmesser vorkommen, die von einem echoarmen Saum umgeben sind. Abb. II.8: Echoreiche Spots 7.2.7. Wandkontur Als „glatt“ wird ein Befund beschrieben, dessen Umriss sich als glatte Linie darstellt; dies sollte am ganzen Befund nachweisbar sein. Als „unregelmäβig“ wird ein Befund beschrieben, dessen Wandauswölbungen in der tangentialen Ausdehnung nur doppelt so weit bis identisch der radialen Ausdehnung sind und deren eine rundliche lobulierte Form fehlt. So genannte „microlobulations“, die viele kleine Ausbuchtungen von 1 - 2 mm Gröβe an der Oberfläche solider Befunde ausmachen und von manchen Autoren getrennt betrachtet werden, wurden zu der Ausprägung „unregelmäβig“ eingeordnet. Ebenfalls wurde die Ausprägung „Spikulae“ der Ausprägung „unregelmäβig“ zugeordnet. Als „Spikulae“ werden Ausformungen der Wandkontur bezeichnet, deren radiale Ausdehnung gröβer ist als die tangentiale Ausdehnung und die in eine Spitze auslaufen. Als „lobuliert“ werden Befunde beschrieben, deren Umriss rundliche Vorwölbungen zeigt, die in ihrer tangentialen Ausdehnung größer sind als in der radialen Ausrichtung. 23 Abb. II.9: Glatt Abb. II.10: Unregelmäβig 7.2.8. Wandbegrenzung Als „scharf“ wird die Wandbegrenzung bezeichnet, wenn eine deutliche Abgrenzbarkeit des Herdbefundes gegen die Umgebung vorliegt. Eine „unscharfe“ Wandbegrenzung liegt vor, wenn kein deutlicher Übergang zwischen Herdbefund und umliegendem Gewebe besteht. 7.2.9. Dorsales Schallverhalten Eine dorsale „Schallabschwächung“ liegt vor, wenn das hinter dem Tumor gelegene Gewebe teilweise oder auf der gesamten Breite des Befundes echoärmer dargestellt wird, als das Gewebe, dass von den US-Wellen getroffen wird, ohne vorher den Tumor passiert zu haben. Liegen gleichzeitig Schallabschwächung und –verstärkung vor, auch in verschiedenen Ebenen, so wird das Kriterium „Schallabschwächung“ vergeben. Eine dorsale „Schallverstärkung“ liegt vor, wenn das hinter dem Herd gelegene Gewebe sich echoreicher darstellt, als das umliegende Gewebe. Als „indifferent“ gilt die Schallfortleitung, wenn das hinter dem Tumor gelegene Gewebe die gleiche Echogenität wie das umliegende Gewebe aufweist. 24 Abb. II.11: Dors. Abschwächung Abb. II.12: Dors. Verstärkung 7.2.10. Randsaum Die Ausprägung „Pseudokapsel“ entsteht bei Tumoren, die verdrängend wachsen und somit eine Kompression des umliegenden Gewebes bewirken; dies kommt dann als schmale, echoreiche Linie zum Ausdruck. Als „diffus hyperechogen“ oder „Halo“ wird der Randsaum bezeichnet, wenn er von der Peripherie zur Begrenzung des Tumors an Intensität zunimmt. Der Ausprägung „keiner“ wurde ein Befund dann zugeordnet, wenn weder eine Pseudokapsel noch ein diffuser, hyperechogener Randsaum beobachtet wurden. Abb. II.13: Pseudokapsel Abb. II.14: Halo 25 7.2.11. Lateraler Schallschatten Der ein- oder beidseitige „laterale Schallschatten“ kommt durch Brechung der US-Wellen an parallel zur US-Ausbreitungsrichtung verlaufenden, glatten Oberflächen zustande. Läβt sich dieses Phänomen nur auf einer Seite oder nur in einer Ebene nachweisen, wird es trotzdem dem gesamten Tumor zugeordnet. Der laterale Schallschatten sollte von indifferenter Schallfortleitung unterschieden werden, bei der eine partielle Schallabschwächung wie ein lateraler Schallschatten imponieren kann. Dieses Kriterium sollte nur in Kombination mit einer glatten oder lobulierten Wandkontur und scharfer Begrenzung vergeben werden. Des Weiteren sollte die Schallfortleitung im restlichen Tumor indifferent oder verstärkt sein. Abb. II.15: Bilateraler Schallschatten 7.2.12. Umgebungsreaktion Ein „Strukturdefekt“ liegt vor, wenn Strukturen des umliegenden Gewebes im Bereich des oberen Drittels des Tumors unterbrochen oder in radialer Richtung umgelenkt werden. Eine „Verdrängung“ liegt vor, wenn Strukturen, die im Bereich des oberen Tumordrittels gelegen sind und parallel zur Brustoberfläche verlaufend, verdrängt werden. „Unklar“ wurde vergeben, wenn keines der o. g. Merkmale eindeutig nachzuweisen war. 26 Abb. II.16: Verdrängung Abb. II.17: Strukturdefekt Die Definitionen der betrachteten US-Kriterien sowie ihre Verteilung bei invasiv-duktalen und invasiv-lobulären Karzinome werden in der Tabelle II.3. zusammengefasst. Tabelle II.3: Definition von Ultraschallparametern Parameter Definition Form Oval Ovale Form mit max. 3 zarten Lobulationen Rund Spherisch, rund Polymorph Nicht rund oder oval Tumorachse Waagerecht Achse der Läsion ist parallel zur Hautebene, waagerecht und „wider than tall“ sind synonym. Senkrecht Achse vertikal zur Hautebene, Synonym “taller than wide” Indifferent In runden Läsionen oder wenn der posteriore Rand wegen intensiver Schallabschwächung nicht sichtbar ist Echogenität Isoechogen Gleiche oder leicht geringere Echogenität als Fettgewebe Echoreich Höhere Echogenität als Fett, z. B. fibroglanduläres Gewebe Deutlich Deutlich geringere Echogenität als Fett echoarm Echoleer Ohne interne Echos, vollkommen schwarze Läsion, wie eine Zyste Binnenstruktur Homogen Inhomogen Die Binnenstruktur ist im ganzen Tumor homogen, zeigt fast die gleiche Echogenität im gesamten Tumor Bereiche mit offensichtlich unterschiedliche Echogenität innerhalb der Läsion 27 Echoreiche Spots Nicht Keine punktierte ausgedehnte hyperechogene Foci vorhanden Vorhanden Punktierte hyperechogene Foci innerhalb eines echarmen Halo Wandbegrenzung Scharf Scharfe Abgrenzung zwischen Tumor und dem umgebenden Gewebe Unscharf Undeutlich, verschwommen, die exakte Position der Wand ist schwer definierbar Wandkontur Glatt Glatte, ebene Kontur, ohne Unregelmäsβigkeiten Zart lobuliert Nicht mehr als fünf lange Ondulationszyklen Unregelmäβig Jede andere Kontur (z. B. Microlobulation, angular margins, branch patterns, Spikulae) Randsaum Pseudokapsel Schmaler, deutlicher, echoreicher Rand an der Grenze der Läsion Keiner Weder Pseudokapsel noch echogener Halo Echogener verschwommener, unregelmäβiger, echoreicher Rand um die Läsion herum Halo Umgebungsreaktion Verdrängung Erhaltung der anatomischen Strukturen, Verdrängung der Cooper Ligamente Unklar Unterschied zwischen Verdrängung oder Strukturdefekt unmöglich Strukturdefekt Sprengung der anatomischen Strukturen, Unterbrechung der Cooper-Ligamente und des Drüsengewebes an der Grenze der Läsion Dorsales Schallverhalten Verstärkung Verstärkte posteriore Echos Indifferent Weder Abschwächung noch Verstärkung Ab- Verminderte posteriore Echos, auch kombinierte Muster (Abschwächung und Verstärkung oder Abschwächung und indifferente posteriore Echogenität) schwächung 28 7.3. Datenbank Parallel zur Datenerhebung wurde eine Datenbank auf der Grundlage des Datenbearbeitungssystems Access angelegt. Access ist ein relationales Datenbankprogramm, bei dem zusammengehörende Elemente in eine Tabelle aufgeführt werden. Die verschiedenen Tabellen wurden miteinander verknüpft. Es wurden folgende Daten erhoben: Tabelle „Patientin“: Zur eindeutigen Identifizierung wurde jeder Patientin eine Laufnummer, der Patienten-Code, zugeteilt. Ferner enthält diese Tabelle Nachname, Vorname, Geburtsdatum und das Alter bei Diagnosestellung. Tabelle „Pat/Herd“: Diese Verknüpfungstabelle enthält die Begriffe Patienten-Code, Herdbefundnummer und Untersuchungsjahr. Eine zusätzliche Laufnummer für die einzelnen Herdbefunde wurde im Rahmen der erneuten Befundung aufgrund des Vorhandenseins mehrerer Herde bei Patientinnen mit multifokalem bzw. multizentrischem Geschehen vergeben. Tabelle „Herdbef/Ultr“: Diese Tabelle enthält neben der Herdbefundnummer auch die untersuchten US-Kriterien wie Form, Achse, Echogenität, Binnenstruktur, Spots, Wandkontur, Wandbegrenzung, Randsaum, dorsales Schallphänomen , Vorhandensein eines lateralen Schallschattens, sonografischer Tumordurchmesser. Ferner sind hier auch Eigenschaften hinsichtlich des Verhaltens des Tumors wie histologischer Typ, Vorliegen einer Lymphangiosis carcinomatosa, Fokalität bzw. Zentrizität, Grading, Einordnung in das TNM-System und der im histologischen Befund angegebenen Tumordurchmesser aufgeführt. Tabelle „Familienanamnese“: Zur Abschätzung des Risikos, Mutationsträgerin des BRCA1bzw. BRCA2-Gens zu sein, wurde in der Anamnese nach an Mamma- und/oder Ovarialkarzinom erkrankten Verwandten des 1. und 2. Grades gesucht. Da bei positiver familiärer Belastung mehrere Verwandte oder ein Verwandter von beiden Malignomen betroffen sein konnten, wurde jedem eine Laufnummer, die Verwandtennummer, zugeteilt. 29 8. Statistik Vor Beginn der Studie wurde Rücksprache mit Herrn PD Dr. Sauerbrei vom Institut für medizinische Biometrie und Statistik gehalten. Die Ultraschallkriterien wurden klassifiziert und zwischen Patientinnen mit und ohne ausgewählte klinisch-pathologische Parameter durch univariate logistische Regressionsmodelle verglichen. Die Kriterien wurden dann als Odds Ratio (OR) mit 95 % Konfidenzintervall (KI) ausgedrückt. Multivariate logistische Regressionsanalysen wurden für Alter, axillären Nodalstatus, Tumorstadium und Tumorgrading als abhängige Variablen durchgeführt. Die untersuchten Ultraschallkriterien fungierten als unabhängige Variablen. Alle p-Werte (p-values) sind zweiseitig. P-Werte kleiner als 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet. Die statistische Datenauswertung wurde mit der Hilfe von Herrn Prof. Dr. med. Tempfer und Herrn Dr. Hefler (Universitätsfrauenklinik Wien) anhand des Statistical Analysis Systems V8.2 (2001 SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) durchgeführt. 30 III. Ergebnisse 1. Altersverteilung Die Verteilung des Erkrankungsalters im Basiskollektiv lässt sich aus Abbildung 1 ersehen. Als Erkrankungsalter gilt dabei jeweils das Alter der Patientin zum Zeitpunkt der ersten USUntersuchung in der UFK Freiburg. Das durchschnittliche Erkrankungsalter betrug 58,7 Jahre (± 13,2). Die jüngste Patientin erkrankte mit 24 an einem Mammakarzinom, die älteste mit 89 Jahren. 117 Patientinnen waren jünger als 50 Jahre, 289 waren älter als 50 Jahre. Altersverteilung 70 63 55 60 49 46 50 40 45 33 30 30 20 11 10 n = 406 29 20 15 6 4 9 -8 85 -8 4 9 80 -7 4 75 -7 9 70 -6 4 65 -6 9 60 -5 55 -5 4 9 50 -4 4 45 -4 -3 9 40 4 35 -3 30 < 30 0 Alter (Jahre) Abb. III.1: Altersverteilung im Gesamtkollektiv 84,1 % der lobulären Karzinome und 68,5 % der duktalen Karzinome kamen bei Patientinnen älter als 50 Jahre vor (Tab. III.1). 31 Altersverteilung Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) ≤50 Jahre 117 (28,8) 11 (15,9) 106 (31,5) >50 Jahre 289 (71,2) 58 (84,1) 231 (68,5) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Tab. III.1: Altersverteilung nach histologischem Typ 2. Pathohistologische Kriterien 2.1. Histologischer Differenzierungsgrad (Grading) Die Verteilung der Tumoren bezüglich des Differenzierungsgrades ist in der Tabelle III.2 dargestellt. Die Mehrzahl der Karzinome waren mäβig (G2) oder schlecht (G3) differenziert. Dabei zeigten ILC’s mit 66,7 % der Fälle häufiger ein mäβiges Differenzierungsgrad als die IDC’s (51,0 %). Gut differenziert waren nur 10 Karzinome (2,5 % der gesamten Tumoren), darunter ausschlieβlich IDC’s. Grading Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) G1 10 (2,5) 0 (0) 10 (3,0) G2 218 (53,7) 46 (66,7) 172 (51,0) G3 178 (43,8) 23 (33,3) 155 (46,0) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Tab. III.2: Grading 2.2. Tumorgröβe (pT-Stadium) Die Tumorausdehnung war bei den 406 Patientinnen entsprechend der TNM-Klassifikation dokumentiert. Dabei handelt es sich jeweils um die postoperative histopathologische Stadieneinteilung. 32 In 181 Fällen bzw. 44,6 % betrug der maximale Tumordurchmesser 2 cm oder weniger (pT1), in 162 Fällen bzw. 39,3 % lag er zwischen 2 und 5 cm (pT2). Fortgeschrittene Stadien fanden sich verhältnismäßig seltener: eine Tumorgröβe von mehr als 5 cm (pT3) war bei nur 18 Patientinnen bzw. 4,4 %, eine Tumorausdehnung auf Brustwand oder Haut (pT4) bei 45 Patientinnen bzw. 11,1 % vorhanden. Eine ähnliche Verteilung galt für die IDC’s und ILC’s, wobei das T2-Stadium bei IDC’s anteilsmäßig häufiger vorkam (Tab. III.3). pT-Stadium Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) T1 181 (44,6) 26 (37,7) 154 (45,7) T2 162 (39,3) 31 (44,9) 132 (39,1) T3 18 (4,4) 3 (4,3) 15 (4,5) T4 45 (11,1) 9 (13,1) 36 (10,7) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Tab.III.3: pT-Stadium 2.3. Axillärer Lymphknotenbefall Der Nodalstatus wurde nach axillärer Lymphonodektomie ermittelt. Nodal-negativ waren 229 Patientinnen (56,4 %), nodal-positiv waren 161 Patientinnen (45,6 %). Eine ähnliche Verteilung lässt sich bei den ILC’s und IDC’s erkennen (Tab.III.4) LK-Status Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) LK+ 177 (43,6) 28 (40,6) 149 (44,2) LK- 229 (56,4) 41 (59,4) 188 (55,8) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Tab. III.4: Lymphknotenstatus 2.4. Fokalität/Zentrizität Die Unifokalität wird definiert als das Vorkommen eines einzigen Herdes in einer Brust, die Mulifokalität als das Vorhandensein mehrerer Herde im gleichen Quadrant und die 33 Multizentrizität als das Vorkommen mehrerer Herde in unterschiedlichen Quadranten derselben oder der kontralateralen Brust. 267 Tumore traten unifokal auf, 125 traten multifokal und 14 traten multizentrisch auf (Tab.III.5). Fok. / Zentr. n % Unifokal 267 65,8 Multifokal 125 30,8 14 3,4 Multizentrisch 406 100 Tab. III.5: Fokalität / Zentrizität 3. Ultraschallkriterien 3.1. Maximaler Tumordurchmesser Der Mittelwert des sonographischen maximalen Tumordurchmessers betrug 21,5 mm (Standardabweichung ± 10,2, Min. 6 mm, Max. 77mm). 3.2. Form Bezüglich der Form war die Mehrzahl der Tumoren mit 288 Fällen bzw. 70,9 % polymorph; 101 Herde bzw. 24,9 % zeigten eine ovale Form und 4,2 % waren rund. IDC waren mit 82,4% vermehrt polymorph (Tab.III.6). 34 Form Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) Oval 101 (24,9) 6 (8,7) 95 (28,2) Rund 17 (4,2) 2 (2,9) 15 (4,5) 288 (70,9) 61 (88,4) 227 (67,4) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Polymorph Tab. III.6: Form 3.3. Achse Eine waagerechte Tumorachse ließ sich bei der Mehrzahl der Herde (290 bzw. 71,4 %) beobachten; eine senkrechte Tumorachse war bei 15,3 % des Gesamtkollektivs und eine indifferente Tumorachse bei 13,3 % vorhanden. Eine ähnliche Tendenz ließ sich bei den zwei Subgruppen beobachten, wobei die ILC’s häufiger eine waage- oder eine senkrechte Achse aufwiesen (Tab.III.7). Achse Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) Waagerecht 290 (71,4) 51 (73,9) 239 (70,9) Senkrecht 62 (15,3) 13 (18,8) 49 (14,5) Indifferent 54 (13,3) 5 (7,3) 49 (14,5) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Tab. III.7: Achse 3.4. Echogenität Bezüglich der Echogenität stellte sich die Mehrzahl der Tumoren isoechogen oder echoarm – ob leicht oder deutlich– dar. Echoleer waren 0 - 0,6 % der Fälle, echoreich 1,5 - 4,2 % der Herde. Ein isoechogen/leicht echoarmer Befund kam anteilsmäßig vermehrt bei den IDC’s vor (Tab. III.8). 35 Echogenität Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) 2 (0,5) 0 (0) 2 (0,6) Echoleer Deutlich echoarm Echoreich Isoechogen / 166 (40,9) 23 (33,3) 143 (42,4) 15 (3,7) 1 (1,5) 14 (4,2) 223 (54,9) 45 (65,2) 178 (52,8) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Leicht echoarm Tab. III.8: Echogenität 3.5. Binnenstruktur Eine inhomogene Binnenstruktur war bei 92,0 - 94,2 % der Herdbefunde vorzufinden (Tab. III.9). Binnenstruktur Inhomogen Homogen Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) 375 (92,4) 65 (94,2) 310 (92,0) 31 (7,6) 4 (5,8) 27 (8,0) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Tab. III.9: Binnenstruktur 3.6. Echoreiche Spots Echoreiche Spots lieβen sich bei 52,8 - 55,1 % der Tumoren beobachten (Tab. III.10). Echoreiche Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) Vorhanden 216 (53,2) 38 (55,1) 178 (52,8) Nicht vorhanden 190 (46,8) 31 (44,9) 159 (47,2) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Spots Tab. III.10: Echoreiche Spots 36 3.7. Wandkontur Eine unregelmäβige Wandkontur wurde bei 369 aller Herde bzw. 90,9 % beobachtet. Diese Ausprägung kam noch häufiger vor bei den ILC’s (98,6 %). Glatt begrenzt waren 7,4 % der gesamten Herdbefunde, 8,6 % der IDC’s und nur 1,4 % der ILC’s. Eine zarte Lobulierung kam bei keinem der lobulären Karzinome vor (Tab. III.11). Wandkontur Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) 30 (7,4) 1 (1,4) 29 (8,6) 369 (90,9) 68 (98,6) 301 (89,3) 7 (1,7) 0 (0) 7 (2,1) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Glatt Unregelmäβig Spikulae Lobuliert Tab. III.11: Wandkontur 3.8. Wandbegrenzung Die Ausprägung „unscharf“ war bei insgesamt 78,8 % der Karzinome und bis sogar 94,2 % der ILC’s vorhanden (Tab. III.12). Wandbegrenzung Scharf Unscharf Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) 86 (21,2) 4 (5,8) 82 (24,3) 320 (78,8) 65 (94,2) 255 (75,7) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Tab. III.12: Wandbegrenzung 3.9. Randsaum Ein diffuser, echogener Halo wurde bei 58 % der Herde beobachtet. Eine Pseudokapsel war bei keinem (0 %) der malignen Befunde vorhanden. Bei 58,1 - 62,3 % der Herde war weder die eine noch die andere Ausprägung nachweisbar (Tab. III.13). 37 Randsaum Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Halo 236 (58,1) 43 (62,3) 193 (57,3) Keiner 170 (41,9) 26 (37,7) 144 (42,7) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Pseudokapsel Tab. III.13: Randsaum 3.10. Umgebungsreaktion Ein eindeutiger Strukturdefekt war bei 22,2 % der gesamten Befunde, bei 14,5 % der ILC’s vorhanden. Insgesamt wurde eine Verdrängung bei nur 2 Herden beobachtet (IDC’s). In den meisten Fällen (77,3 - 85,5 %) war keine der beiden genannten Umgebungsreaktionen eindeutig nachweisbar (Tab. III.14). Umgebungsreaktion Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) Verdrängung 2 (0,5) 0 (0) 2 (0,6) Strukturdefekt 90 (22,2) 10 (14,5) 80 (23,7) Unklar 314 (77,3) 59 (85,5) 255 (75,7) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Tab. III.14: Umgebungsreaktion 3.11. Dorsales Schallverhalten Am häufigsten kam eine Schallabschwächung vor: bei insgesamt 62,1 % der duktalen und 85,5 % der lobulären Karzinome. Eine Schallverstärkung kam bei 37 Herden vor, davon waren 36 Herde IDC’s. Ein indifferentes Schallverhalten war bei insgesamt 28,8 % der duktalen Befunde und 14,5 % der lobulären Herde zu verzeichnen (Tab. III.15). 38 Dorsales Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) 37 (9,1) 1 (1,5) 36 (10,7) Indifferent 117 (28,8) 10 (14,5) 107 (31,8) Abschwächung 252 (62,1) 59 (85,5) 194 (57,6) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Schallverhalten Verstärkung Tab. III.15: Dorsales Schallverhalten 3.12. Lateraler Schallschatten In den meisten Fällen (92,9 - 98,6 %) war kein lateraler Schallschatten vorhanden (Tab. III.16). Lateraler Gesamt (%) ILC (%) IDC (%) 377 (92,9) 68 (98,6) 309 (91,7) 29 (7,1) 1 (1,4) 28 (8,3) 406 (100) 69 (100) 337 (100) Schallschatten Nicht vorhanden Vorhanden Tab. III.16: Lateraler Schallschatten 4. Vergleich zwischen lobulären und duktalen Karzinomen Die oben aufgeführten Ergebnisse werden in Tabelle III.17 für die Ultraschallkriterien und in Tabelle III.18 für die klinisch-pathologischen Parameter nochmals zusammengefasst: 39 Tabelle III.17: Ultraschallparameter und ihre Verteilung bei duktalen und lobulären Mammakarzinomen Parameter Beobachtungen P-value Summe lobulär duktal Oval 101 6 95 Rund 17 2 15 Polymorph 288 61 227 Form <0,001 Tumorachse Waagerecht 290 51 239 Senkrecht 62 13 49 Indifferent 54 5 49 Isoechogen 223 45 178 Echoreich 15 1 14 Deutlich echoarm 166 23 143 2 0 2 0,8 Echogenität Echoleer 0,2 Binnenstruktur Homogen 31 4 27 Inhomogen 375 65 310 Nicht vorhanden 190 31 159 Vorhanden 216 38 178 Scharf 86 4 82 Unscharf 320 65 255 Glatt 30 1 29 Zart lobuliert 7 0 7 Unregelmäβig 369 68 301 0 0 0 Keiner 170 26 144 Echogener Halo 236 43 193 0,7 Echoreiche Spots 0,8 Wandbegrenzung 0,001 Wand- kontur 0,03 Randsaum Pseudokapsel 0,5 Umgebungsreaktion Verdrängung 2 0 2 Unklar 90 10 80 Strukturdefekt 314 59 255 Verstärkung 37 1 36 Indifferent 117 10 107 Abschwächung 252 58 194 0,1 Dorsales Schallverhalten 0,001 40 Tabelle III.18: Patientin und histologische Tumoreigenschaften Parameter Beobachtungen Summe lobulär duktal ≤50 117 11 106 >50 289 58 231 <10 35 2 33 10-19 155 23 132 20-29 113 29 84 ≥30 103 15 88 1 181 26 154 2 162 31 132 3 18 3 15 4 45 9 36 Invasiv-duktal 337 0 337 Invasiv-lobulär 69 69 0 1 10 0 10 2 218 46 172 3 178 23 155 Negativ 229 41 188 Positiv 177 28 149 Alter (Jahre) Tumorgröβe (mm) T-Stadium Histologie Grading Lymphknotenstatus In einer ersten Analyse wurde die Verteilung der verschiedenen Ultraschallkriterien zwischen duktalen und lobulären Karzinomen untersucht. Aus dieser Analyse war ersichtlich, dass – Form (oval/rund vs. Polymorph, p<0,001), – Wandbegrenzung (scharf vs. unscharf, p=0,001), – Wandkontur (glatt/lobuliert vs. unregelmäβig/Spikulae, p=0,03) und – dorsales Schallverhalten ( Indifferenz/Verstärkung vs. Abschwächung, p<0,001) mit dem histologischen Typ signifikant assoziiert waren. 41 Insbesondere zeigten lobuläre Karzinome eine Neigung zu einer polymorphen Form, einer unscharfen Wandbegrenzung, einer unregelmäβigen Wandkontur bzw. Spikulae und letztendlich zu einer dorsalen Schallabschwächung (Tabelle II.3). Um die Analyse eines biologisch homogenen Kollektivs zu ermöglichen wurden die 69 lobulären Karzinome von weiteren Vergleichen mit klinisch-pathologischen Kriterien ausgeschlossen. 5. Analysenergebnisse bei duktalen Karzinomen 5.1. Ultraschallkriterien und Erkrankungsalter Die Ergebnisse der uni- und der multivariaten Analysen von Ultraschallkriterien und Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt der US-Untersuchung sind in Tabelle III.18 aufgeführt. Aus dieser Analyse lässt sich entnehmen, dass invasiv-duktale Karzinome häufiger eine unscharfe Wandbegrenzung bei Patientinnen jünger als 50 Jahre aufwiesen (p=0,003). Des Weiteren fanden sich hier vermehrt eine dorsale Schallverstärkung oder eine indifferente Schallfortleitung (p=0,008). 42 Tabelle III.18: Univariate und multivariate Analyse von Ultraschallkriterien und Alter der Patientin. Univariate Analyse Kriterien P-value Alter ≤ 50 J. > 50 J. Oval, Rund 33 77 Polymorph 73 154 Waagerecht 80 159 Nicht waagerecht 26 72 Echoreich, Isoechogen 67 125 Echoleer, Echoarm 39 106 5 22 101 209 Nicht vorhanden 48 111 Vorhanden 58 120 Scharf 17 65 Unscharf 89 166 Glatt, Lobuliert 11 25 Spikulae, Unregelmäβig 95 206 Keine, Pseudokapsel 52 92 Echogener Halo 54 139 OR (95% KI) Multivariate Analyse P-value Form 0.8 0.9 (0.6-1.5) 0.6 0.2 1.4 (0.8-2.4) 0.5 0.1 0.7 (0.4-1.1) 0.3 0.2 2.1 (0.8-5.8) 0.3 0.6 1.1 (0.7-1.7) 0.2 0.02 0.5 (0.3-0.9) 0.003 0.9 0.9 (0.5-2.0) 0.6 0.1 1.4 (0.9-2.3) 0.2 0.1 0.6 (0.4-1.1) 0.4 0.006 0.5 (0.3-0.8) 0.008 Tumorachse Echogenität Binnenstruktur Homogen Inhomogen Echoreiche Spots Wandbegrenzung Wandkontur Randsaum Umgebungsreaktion Verdrängung/Unklar 32 50 Strukturdefekt 74 181 Verstärkung, Indifferent 57 86 Abschwächung 49 145 Dorsales Schallverhalten OR (95 % CI) = Odds Ratio (95 % Konfidenzintervall). 43 5.2. Ultraschallkriterien und Tumorstadium In der Tabelle III.19 sind die Ergebnisse der Analysen von Ultraschallkriterien und Tumorstadium zusammengefasst. Tumoren im T1-Stadium hatten häufiger eine ovale bzw. runde Form (p=0,006), eine senkrechte oder indifferente Tumorachse (p=0,01) und eine echoreiche bzw. isoechogene Binnenstruktur (p<0,001). Diese Tumoren zeigten seltener echoreiche Spots (i.e. im US wahrnehmbare Verkalkungen, p=0,002). 44 Tabelle III.19: Univariate und multivariate Analyse von Ultraschallkriterien und Tumorstadium Univariate Analyse Kriterien Tumorstadium T1 T2-4 Oval, Rund 65 45 Polymorph 89 138 Waagerecht 98 141 Nicht waagerecht 56 42 Echoreich, Isoechogen 106 86 Echoleer, Echoarm 48 97 Homogen 15 12 Inhomogen 139 171 Nicht vorhanden 58 101 Vorhanden 96 82 Scharf 41 41 Unscharf 113 142 Glatt, Lobuliert 20 16 Spikulae, Unregelmäβig 134 167 Keiner, Pseudokapsel 62 82 Echogener Halo 92 101 P-value OR (95% KI) Multivariate Analyse P-value Form 0.001 2.3 (1.4-3.6) 0.006 0.008 0.5 (0.3-0.8) 0.01 <0.0001 0.4 (0.3-0.6) <0.0001 0.3 0.6 (0.3-1.4) 0.8 0.001 2.1 (1.3-3.2) 0.002 0.4 1.3 (0.8-2.1) 0.5 0.2 1.5 (0.7-3.1) 0.6 0.4 0.8 (0.5-1.3) 0.4 0.07 1.6 (0.9-2.7) 0.05 0.9 1.0 (0.6-1.5) 0.9 Tumorachse Echogenität Binnenstruktur Echoreiche Spots Wandbegrenzung Wandkontur Randsaum Umgebungsreaktion Verdrängung/Unscharf 30 52 Strukturdefekt 124 131 Verstärkung, Indifferent 66 77 Abschwächung 88 106 Dorsales Schallverhalten OR (95 % KI) = Odds Ratio (95 % Konfidenzintervall) 45 5.3. Ultraschallkriterien und axillärer Nodalstatus Die Ergebnisse der durchgeführten Analysen von Ultraschallkriterien und axillärem Lymphknotenstatus werden in der Tabelle III.20 veranschaulicht. Daraus lässt sich entnehmen, dass die nodal-positiven invasiv-duktalen Karzinome sich signifikant häufiger echoreich bzw. isoechogen darstellten (p=0,001) und häufiger eine homogene Binnenstruktur zeigten (p=0,002). Außerdem zeigten sie signifikant häufiger eine ovale bzw. runde Form (p=0,004). 46 Tabelle III.20: Univariate und multivariate Analyse von Ultraschallkriterien und axillärem Nodalstatus Kriterien Lymphknotenstatus Univariate Analyse P-value pos neg Oval, rund 79 31 Polymorph 118 109 Waagerecht 136 103 Nicht waagerecht 61 37 Echoreich, Isoechogen 130 62 Echoleer, Echoarm 67 78 Homogen 24 3 Inhomogen 173 137 Nicht vorhanden 90 69 Vorhanden 107 71 Multivariate Analyse OR (95 % KI) P-value 0.001 2.3 (1.4-3.8) 0.004 0.4 0.8 (0.5-1.3) 0.5 <0.0001 0.4 (0.2-0.6) 0.001 0.001 0.2 (0.05-0.5) 0.002 0.6 1.2 (0.7-1.8) 0.9 0.5 0.8 (0.5-1.4) 0.07 0.4 1.5 (0.7-3.1) 0.6 0.1 0.7 (0.4-1.1) 0.06 0.9 1.1 (0.6-1.8) 0.9 0.5 0.8 (0.5-1.3) 0.8 Form Tumorachse Echogenität Binnenstruktur Echoreiche Spots Wandbegrenzung Scharf 45 37 Unscharf 152 103 Glatt, lobuliert 24 12 Spikulae, unregelmäβig 173 128 Keiner, Pseudokapsel 77 67 Echogener Halo 120 73 Verdrängung/unklar 47 35 Strukturdefekt 150 105 Verstärkung, indifferent 87 56 Abschwächung 110 84 Wandkontur Randsaum Umgebungsreaktion Dorsales Schallverhalten OR (95 % KI) = Odds Ratio (95 % Konfidenzintervall); pos=positiv; neg=negativ 47 5.4. Ultraschallkriterien und Tumorgrading Die Tabelle III.21 zeigt die Ergebnisse der uni- und der multivariaten Analysen von Ultraschallkriterien und Tumorgrading. Dabei ließ sich für keines der untersuchten Ultraschallkriterien ein signifikanter Unterschied zwischen G1- bzw. G2-Tumoren und G3-Tumoren ableiten. Tabelle III.21: Univariate und multivariate Analysis von Ultraschallkriterien und Tumorgrading. Univariate Analyse Kriterien Tumorgrading G1-2 G3 Oval, rund 63 47 Polymorph 119 108 Waagerecht 125 114 Nicht waagerecht 57 41 Echoreich, isoechogen 107 85 Echoleer, echoarm 75 70 Homogen 14 13 Inhomogen 168 142 Nicht vorhanden 79 80 Vorhanden 103 75 Scharf 43 39 Unscharf 139 116 Multivariate Analyse P-value OR (95 % KI) P-value 0.4 1.2 (0.8-1.9) 0.6 0.3 0.8 (0.5-1.3) 0.3 0.5 0.8 (0.5-1.3) 0.4 0.8 1.1 (0.5-2.4) 0.6 0.1 1.3 (0.9-2.1) 0.2 0.8 0.9 (0.5-1.5) 0.5 Form Tumorachse Echogenität Binnenstruktur Echoreiche Spots Wandbegrenzung 48 Wandkonour Glatt, lobuliert 20 16 Spikulae, unregelmäβig 162 139 Keiner, Pseudokapsel 81 63 Echogener Halo 101 92 Verdrängung/unklar 49 33 Strukturdefekt 133 122 Verstärkung, indifferent 79 64 Abschwächung 03 91 0.9 1.1 (0.5-2.1) 0.9 0.5 1.2 (0.7-1.8) 0.6 0.2 0.7 (0.4-1.2) 0.3 0.7 0.9 (0.6-1.4) 0.9 Randsaum Umgebungsreaktion Dorsales Schallverhalten OR (95 % KI) = Odds Ratio (95 % Konfidenzintervall) 5.5. Ultraschallkriterien und Familienanamnese für Mamma- und Ovarialkarzinome Die Ergebnisse der Analysen für Ultraschallkriterien und Familienanamnese sind in der Tabelle III.22 aufgeführt. Ein signifikanter Unterschied ergab sich nur bezüglich des dorsalen Schallverhaltens: eine positive Familienanamnese für Mamma- und/oder Ovarialkarzinom ging häufiger mit einer dorsalen Schallabschwächung einher (p=0,02). 49 Tabelle III.22: Univariate und multivariate Analyse von Ultraschallkriterien und Familienanamnese für Mamma- und Ovarialkarzinome Univariate Analyse Kriterien Familienanamnese pos neg Oval, rund 83 176 Polymorph 27 51 Waagerecht 185 74 Nicht waagerecht 54 24 Echoreich, isoechogen 27 51 Echoleer, echoarm 118 141 Homogen 70 8 Inhomogen 40 19 Nicht vorhanden 47 31 Vorhanden 131 128 Scharf 63 196 Unscharf 19 59 Glatt, lobuliert 23 236 Spikulae, unregelmäβig 13 65 Keiner, Pseudokapsel 77 120 Echogener Halo 67 73 Verdrängung/unklar 62 16 Strukturdefekt 193 66 Verstärkung, indifferent 37 41 Abschwächung 157 102 Multivariate Analyse P-value OR (95 % KI) P-value 0.7 0.9 (0.5-1.5) 0.5 0.8 1.1 (0.6-1.9) 0.6 0.09 1.6 (0.9-2.7) 0.1 0.5 1.4 (0.6-3.4) 0.7 0.2 0.7 (0.4-1.1) 0.05 0.9 0.9 (0.5-1.8) 0.4 0.06 0.5 (0.2-1.0) 0.08 0.1 0.7 (0.4-1.1) 0.7 0.4 0.7 (0.4-1.4) 0.2 0.05 1.7 (1.0-2.8) 0.02 Form Tumorachse Echogenität Binnenstruktur Echoreiche Spots Wandbegrenzung Wandkontur Randsaum Umgebungsreaktion Dorsales Schallverhalten OR (95 % KI) = Odds Ratio (95 % Konfidenzintervall); pos=positiv; neg=negativ 50 IV. Diskussion Dieser Arbeit lag die retrospektive Befundung der Thermoprintbilder von 406 Patientinnen zugrunde, die 1995 bis 2002 in der UFK Freiburg aufgrund eines primären Mammakarzinoms eine Mammasonographie erhielten. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 58,7 Jahren (± 13,2). Anregung der Arbeit war die Frage, ob sich das Erscheinungsbild von Mammakarzinomen in Abhängigkeit vom Erkrankungsalter der Patientinnen verändert oder von den bekannten prognostisch bedeutsamen Faktoren wie Tumorgröβe, Grading und Nodalstatus beeinflusst wird (Clark 2000). Außerdem wurde untersucht, ob signifikante Unterschiede in der Ausprägung einzelner Kriterien bezüglich der Familienanamnese vorliegen. Die Bedeutung der konventionellen Mammasonographie in der Diagnosestellung bei bösartigen Geschehen ist seit zwei Dekaden bereits Gegenstand von zahlreichen Studien gewesen (Cole-Beuglet et al. 1980, 1983, Kobayashi et al. 1985, Hayashi et al. 1985, Jackson et al. 1989, Stavros et al. 1995, Rahbar et al. 1999, Buchberger et al. 2000, Zonderland et al. 2000). Unumstritten ist ihre Zuverlässigkeit zur Unterscheidung zwischen zystischen und soliden Befunden der Brust mit einer Sensitivität von beinahe 100 % (Jackson et al. 1990, Skaane und Engedal 1998). Stark kontroversiert wird jedoch die Aussagekraft der verschiedenen US-Kriterien bei der Unterscheidung von benignen und malignen Tumoren bei soliden Herdbefunden der Brust, da eine gewisse Überlappung der einzelnen US-Kriterien bekannt ist. In ihren Studien erreichten Stavros et al. sowie Marquet et al. einen NPV von 99 % für die Mammasonographie durch eine strenge Berücksichtigung der US-Kriterien (Ausschluβ von Gutartigkeit bereits bei Vorliegen eines einzelnen malignen Kriteriums). 51 Invasiv-lobuläre Karzinome Das invasiv-lobuläre Karzinom stellt mit einem Anteil von 6 - 20% den zweithäufigsten Tumortyp unter den invasiven Karzinomen dar (Framarino dei Malatesta et al. 1995). In der Prognose unterscheidet sich dieser histologische Typ nicht von dem IDC. Laut Madjar (1999) neigt das ILC dazu, sich gehäuft als echoreicher Befund darzustellen und ist dadurch, sowohl im US als auch in der Mammographie, teilweise schwerer erkennbar. Die im US meist beschriebene Konstellation beinhaltet eine inhomogene Binnenstruktur, eine unregelmäβige Wandkontur, echoarme Befunde sowie eine dorsale Schallabschwächung (Paragamul et al. 1995, Chapellier et al. 2000, Butler et al. 1999, Bazzochi et al. 2000). Butler et al. fanden eine zarte Lobulierung mit scharfer Wandbegrenzung bei 12 % der untersuchten ILC’s, 12 % waren sonographisch nicht darstellbar. Cawson et al. (2001) verglichen die Ausprägung verschiedener Kriterien und berichteten dagegen über ein OR von 9,94 (95 % KI 3,28 - 31,74) für echoreiche Herde und eine um 77 % verringerte Wahrscheinlichkeit (OR 0,23, 95 % KI 0,18 - 0,62) „taller than wide“ zu sein im Vergleich zu invasiv-duktalen Karzinomen. Auch bei ihnen zeigten über 50 % der ILC’s eine unregelmäβige Wandkontur/Spikulae sowie eine dorsale Schallabschwächung. Auβerdem zeigten sie durchschnittlich einen gröβeren Durchmesser als IDC’s. Skaane und Skjorten (1999) wiesen auf eine für diesen histologischen Typ besonders hohe Diskrepanz zwischen den sonographisch festgelegten und dem in der pathologischen Untersuchung ermittelten Tumordurchmesser, im Sinne einer ausgeprägten Unterschätzung im US. Bazzochi et al. fanden keinen signifikanten Unterschied im Erscheinungsbild zwischen ILC’s und IDC’s. In dieser Arbeit zeigten die ILC’s eher eine polymorphe Form, eine unscharfe Begrenzung, eine unregelmäβige Wandkontur und eine dorsale Schallabschwächung. Hinsichtlich des Erscheinungsbildes stimmen die vorliegenden Ergebnisse mit den in der Literatur beschriebenen Fakten überein. Als vermehrt echoreich erschienen die hier untersuchten Herde nicht. 52 Invasiv-duktale karzinome Ultraschallkriterien Form Die Form kann ein wichtiges Kriterium für Malignität sein, insbesondere wenn die Ausprägung „polymorph“ vorhanden ist. Eine runde/ovale Form spricht eher für einen gutartigen Befund; sie wurde bis zu einer Häufigkeit von 75 bis 94 % der Fibroadenome und 24 bis 42 % der Karzinome beobachtet (Cole-Beuglet et al. 1983, Vlaisavjlevic 1988, Skaane und Engedal 1998, Chao et al. 1999). Eine polymorphe Form wurde in 44 - 68 % der Malignome und in 4 - 8 % der gutartigen Befunde beobachtet (Skaane und Engedal 1998, Chao et al.1999). In dieser Studie wurde eine runde/ovale Form bei 29 %, eine polymorphe Form bei 71 % der Karzinome beobachtet. Für dieses Kriterium konnte ein signifikanter Zusammenhang in Bezug auf das Tumorstadium (p=0,006) und den axillären Lymphknotenbefall (p=0,004) beobachtet werden: kleinere (T1-Stadium) und nodal-positive Herdbefunde wiesen häufiger eine runde bzw. ovale Form auf, während größere und nodal-negative Herde sich eher als polymorph darstellten. Tumorachse Die Tumorachse wird als zusätzliches Kriterium zur Unterscheidung zwischen gut- und bösartigen Tumoren diskutiert. Fornage et al. (1989 und 1990) gingen davon aus, dass Fibroadenome dazu neigen, sich breiter als tief („wider than tall“) darzustellen, weil sie entlang der natürlichen anatomischen Strukturebenen verdrängend und nicht invasiv wachsen. In ihren Studien hatten bis 61% der Karzinome einen L:AP-Quotient ≤ 1,0 gegen nur 4 % der Fibroadenome. 1986 formulierten Ueno et al. die Hypothese, dass die Komprimierbarkeit der Fibroadenome ein Grund für ihre relativ flache Form im Vergleich zu malignen Läsionen sei. Chao et al. beobachteten einen signifikant größeren durchschnittlichen L:AP-Quotient für 53 gutartige Tumoren als für bösartige; die Grenze von 1,0 ergab jedoch eine geringe Sensitivität, ähnlich den Ergebnissen von Adler et al. (1990). Bei Zonderland et al. hatten 96 % der Fibroadenome einen L:AP-Quotient >1, so dass der Wert L:AP nicht genauer errechnet wurde. Die Ausprägung „senkrecht“ hatte hier im angewendeten multivariaten Modell keine signifikante Bedeutung zur Einschätzung der Dignität. Die Tumorachse wird in der Literatur sehr unterschiedlich gehandhabt: “ellipsoid shape“ wird von Stavros et al. z. B. als „wider than tall“ vs. „taller than wide“ verstanden; sie berichten über eine hohe Sensitivität (97 %), eine hohe NPV (99,1 %) für die „ellipsoid shape“ (OR=0,05). Für die Ausprägung „taller than wide“ ergab sich eine SV von 41,6 % bei einer dabei hohen SP (98,1 %), OR 4,9 (Rang 2/9). Andere Autoren wie Rahbar et al. setzen den L:AP-Quotient < bzw. >1,4 an: unter den Tumoren mit einem L:AP-Quotient>1,4 waren 89 % gutartig. Bezüglich eines L:APQuotienten ≤1,4 betrug das Verhältnis gut- zu bösartig 60 %: 40 %. In dieser Arbeit wiesen 84,7 % der Karzinome bzw. 70,9 % der IDC’s eine waagerechte oder indifferente Achse auf. Dieses Ergebnis widerspricht der o. g. Hypothese des „taller than wide“ bei bösartigen Läsionen. In den zitierten Studien wurde nicht erwähnt, ob ein vorhandener echoreicher Halo in der Messung mitaufgenommen wurde. In diesem Fall könnte es zu einer Verschiebung des L:AP Verhältnisses zugunsten des waagerechten Tumordurchmessers führen, wie schon von Nishimura et al. diskutiert. Ein weiteres Problem stellt die ungenaue Messung des AP-Durchmessers bei dorsaler Schallabschwächung oder – auslöschung dar: hierdurch wird die Genauigkeit dieser theoretisch objektivsten Ausprägung beeinträchtigt. Andererseits wird von manchen Autoren für die Festlegung der Tumorachse verlangt, dass die Orientierung senkrecht bzw. waagerecht nur in einer Ebene vorkommt, von anderen Autoren in zwei Ebenen. Ein signifikanter Zusammenhang kam ausschlieβlich zwischen Tumorachse und Tumorstadium in dieser Studie zum Vorschein (p=0,01): eine senkrechte Tumorachse wurde öfters bei kleineren Tumoren beobachtet. 54 Echogenität Echogenität wird oft als nebensächlich in der Unterscheidung von benignen und malignen Tumoren angesehen, da keine Standarddefinition für dieses Kriterium existiert. Die Dichtewahrnehmung durch das menschliche Auge wurde als unzuverlässig für die Abschätzung der Echogenität von Tumoren gehalten. Eine quantitative densitometrische Schätzung der Echogenität von Fibroadenomen und Karzinomen zeigte keinen signifikanten Unterschied unter den erhaltenen Dichtewerten (Blickstein et al. 1995). Bei Chao et al. war die Echogenität kein signifikantes Kriterium. Zum Vergleich der Echogenität einer Läsion wurde das bei jeder Patientin vorhandene Fettgewebe – von mittlerer Grauwertintensität – als Referenz vorgeschlagen (Stavros 1995, Skaane und Engedal 1998, Fornage et al. 1989, Bamber 1988, Kelly-Fry et al. 1988). – Ein „echoleerer“ Befund, wie z. B. für Zysten beschrieben, spricht eher für Gutartigkeit. Zonderland et al. fanden keine maligne Läsion mit dieser Ausprägung. Andere Autoren lieβen diese Ausprägung auβer Betracht. Bei den hier untersuchten malignen Läsionen waren nur zwei Herdbefunde echoleer. – Die Ausprägung „echoarm“ wird als einzige Ausprägung als eindeutiger Hinweis auf ein malignes Geschehen interpretiert. Arger et al. finden dabei die höchste Sensitivität (72 %). Bei Chao et al. stellten sich 60 % der malignen und 14 % der benignen Läsionen echoarm dar. Unter den von Rahbar et al. beschriebenen echoarmen Befunden waren 29 % maligne, wobei bei ihnen kein Unterschied zwischen leicht echoarm und deutlich echoarm berücksichtigt wurde. In der Studie von Skane und Engedal waren nur 3,5 % der Fibroadenome deutlich echoarm; rund 31 % der Malignome wiesen diese Ausprägung auf (OR 12). Bei Stavros et al. waren über 60 % der malignen Läsionen deutlich echoarm (OR 3,6). Zonderland et al. beschreiben einen Anteil von 51 % an echoarmen Befunden unter den Malignomen. Die hier untersuchten Herdbefunde zeigten sich zu 42,4 % echoarm. – Die Ausprägung „isoechogen/leicht echoarm“ wurde bei 71 – 84 % der benignen und 30 – 61 % der malignen Läsionen beschrieben (Chao et al., Stavros et al. und Skaane und Engedal). Unter den von Rahbar et al. untersuchten Läsionen, die isoechogen erschienen, waren 82 % gutartig und 18% maligne. Aufgrund der vorhandenen Überlappung dieses 55 Kriteriums bei malignen und benignen Läsionen ist die Ausprägung isoechogen/leicht echoarm nicht mit Gutartigkeit gleichzusetzen. Unter den in der UFK Freiburg untersuchten malignen Läsionen waren 53 % der IDC’s isoechogen bis leicht echoarm. Somit liegen die Ergebnisse im oberen Bereich der Literaturangaben. – Die Ausprägung „echoreich“ wird von Stavros et al. als die mit dem höchsten NPV (100%) bezeichnet. Allerdings geht sie bei diesem Autor mit einer homogenen Binnenstruktur einher. Kein maligner Herd, der so echoreich wie normales Bindegewebe ist, wurde bei ihnen beobachtet, ebenso bei Fornage et al.. Leucht et al. fanden solche maligne Tumoren nur extrem selten. Im gleichen Sinne stehen die Angaben von Rahbar et al. mit einem Anteil von 100 % an benignen Läsionen unter den echoreichen Befunden. Bei Zonderland et al. machten echoreiche Malignome 4,5 % der gesamten untersuchten Karzinome aus. Die in dieser Arbeit untersuchten invasiv-duktalen Karzinome waren zu 4,2 % echoreich. Dies entspricht zum Teil den Literaturangaben. Die multivariaten Analysen zeigten einen hohen signifikanten Zusammenhang der Ausprägung „echoarm“ bezüglich des Tumorstadiums (p<0,0001) und des axillären Lymphknotenbefalls (p=0,001). Hier korrelierte diese Ausprägung nur schwach mit dem Erkrankungsalter (p=0,3). Binnenstruktur Die Bedeutung einer homogenen bzw. inhomogenen Binnenstruktur für die Unterscheidung zwischen benignen und malignen Läsionen wurde bereits in zahlreichen Studien ab den 80er Jahren untersucht. Daraus hatte sich ergeben, dass Homogenität mit benignen Läsionen (ColeBeuglet et al. 1983, Venta et al. 1994, Fornage et al. 1989, Harper et al. 1983, Kobayashi 1979 und Leucht et al. 1988) und inhomogene Binnenstruktur mit malignen Herdbefunden eindeutig assoziiert werden (Jackson 1989, Mendelson 1994,Venta et al. 1994, Fornage et al. 1990, Harper et al. 1983, Leucht et al. 1988, u.a.). Eine homogene Binnenstruktur wurde bei 65 – 82 % der benignen und 29 – 36 % der malignen Läsionen beobachtet; eine inhomogene Binnenstruktur wurde bei 68 % der Karzinome und 17 % der benignen Herde festgestellt (Chao et al., Skaane und Engedal). 56 Die Häufigkeit der Ausprägung „homogen“ betrug bei Rahbar et al. 59 % mit einem Anteil von 83 % benigner und 17 % maligner Läsionen. Bei Skaane und Engedal stellte das Kriterium Binnenstruktur das einzige Kriterium dar, das keinen signifikanten Beitrag zur Unterscheidung zwischen benignen und malignen Läsionen leistete. In der Studie von Stavros et al. konnte ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen inhomogenen und homogenen Herden veranschaulicht werden, da Inhomogenität mit ähnlicher Häufigkeit bei malignen bzw. benignen Befunden auftrat. Auf ähnliche Ergebnisse kamen Zonderland et al.. In dieser Arbeit wiesen 83 % der Karzinome (bzw. 91 % der IDC’s) eine inhomogene Binnenstruktur auf. Dieses Ergebnis überschreitet bei weitem die erwähnten Zahlen. Grund für diese beträchtliche Diskrepanz könnten doch die Anwesenheit und der Einfluss von Mikrokalk bzw. echoreichen Spots sein, die z. B. von Stavros eindeutig in eine getrennte Kriterienklasse beurteilt wurden. Die multivariate Analyse zeigte einen hohen Zusammenhang zwischen Binnenstruktur und Nodalstatus (p=0,002). Echoreiche Spots Zur Darstellung von Mikrokalk weist die Sonographie bekanntlich eine deutlich niedrigere Sensitivität als die Mammographie auf (Potterton et al. 1994). Dennoch geht die Anwendung von hochfrequenten Transducern mit einem höheren Prozentsatz an sonographisch dargestelltem Mikrokalk im Vergleich zu den niedrigfrequenten Transducern (Lambie et al. 1983, Jackson et al. 1986, Kasumi 1988) einher. Da echoarme Befunde unter den Malignomen häufig vorkommen, werden intratumoral vorhandene Verkalkungen besser hervorgehoben als in echoreichen Tumoren, die bekanntlich mit benigner Dignität assoziiert werden. Insofern sind Verkalkungen in einem echoarmen Herd eher ein Hinweis auf ein malignes Geschehen. Chao et al. beobachteten das Vorhandensein von Mikrokalk bei 33 % der malignen und 5 % der benignen Tumoren. In ihrer multiplen Regressionsanalyse erwies sich dieses Kriterium als hochsignifikant bei der Unterscheidung zwischen benignen und malignen Tumoren. 57 Stavros et al. beschrieben eine hohe Spezifität von 96 % bei jedoch geringer Sensitivität (27%) und bei einer OR von 3,6. Die in der UFK Freiburg untersuchten Karzinome zeigten zu 52,8 % echoreiche Spots. Diese hohe Zahl könnte durch die Berücksichtigung aller Spots, unbeachtet ob gruppiert oder vereinzelt, zu erklären sein. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen echoreichen Spots und Tumor-Stadium konnte beobachtet werden (p=0,002). Wandbegrenzung Dieses Kriterium wird als ein wichtiges Merkmal für die Unterscheidung von gut- und bösartigen Läsionen in der Literatur beschrieben (Harper et al. 1983, Vlaisavljevic 1988, Bamber et al. 1988, Leucht et al. 1988). So wird eine scharfe Wandbegrenzung mit Gutartigkeit, eine unscharfe Wandbegrenzung dagegen mit Malignität assoziiert (Jackson 1989, Stavros et al. 1995, Rizatto et al. 1997, Staren et O’Neill 1998, Feig 1998). In ihrer Studie beschrieben Chao et al. die unscharfe Wandbegrenzung als ein wichtiges Unterscheidungskriterium zwischen gut- und bösartigen Tumoren. Bei Rahbar et al. waren 74 % der Karzinome unscharf begrenzt. Die Mehrheit der Autoren schloss das in dieser Arbeit getrennt betrachtete Kriterium „Wandkontur“ in das Kriterium „Wandbegrenzung“ mit ein. In dieser Arbeit zeigten 79 % der Karzinome (bzw. 76 % der IDC’s) eine unscharfe Wandbegrenzung. Ein signifikanter Zusammenhang zu den klinischen und histopathologischen Parametern wurde ausschlieβlich bezüglich des Erkrankungsalters deutlich (p=0,003). Wandkontur Wie bereits im Kapitel „Wandbegrenzung“ erwähnt, werden eine glatte Wandbegrenzung sowie eine scharfe, ggf. zart lobulierte Wandkontur mit benignen Befunden assoziiert (Mendelson et al. 1994). Eine glatte Wandkontur wurde in der Literatur in 75 – 94 % der Fibroadenome beobachtet, eine unregelmäβige Wandkontur dagegen in 8 – 27 % der 58 Fibroadenome (Harper et al. 1983, Cole-Beuglet et al. 1983). Dementsprechend weisen eine unscharfe Wandbegrenzung sowie eine unregelmäβige Wandkontur eher auf ein malignes Geschehen hin. Chao et al. beobachteten eine glatte Wandkontur bei 79 % der benignen und 22 % der malignen Läsionen; eine unregelmäβige Wandkontur kam bei 58 % der malignen und 8 % der benignen Herde vor (OR 26,1). Bei Rahbar et al. kamen eine unregelmäβige Wandkontur sowie Spikulae bei jeweils 67 % der malignen und 33 % der benignen Befunde vor. In der Studie von Skaane und Engedal waren 93 % der unregelmäβig konturierten Herde Karzinome; rund 78% der IDC’s wiesen diese Ausprägung auf. Stavros et al. benutzten anstatt „unregelmäβige Wandkontur“ den Begriff „angular margins“. Diese Ausprägung erreichte die höchste Sensitivität (83,2 %) von allen Kriterien für Malignität und einen NPV von 96,5 % (OR 4,0, Rang3/9). Zonderland et al. fanden eine glatte Wandkontur bei 9,1 % der Malignome, eine unregelmäβige Wandkontur dagegen bei 76 % derselben. Auch hier war diese Ausprägung der stärkste Indikator für Malignität in der multivariaten Analyse. In dieser Arbeit wiesen rund 90 % der Karzinome eine unregelmäβige Wandkontur auf. Dieses Ergebnis übertrifft die zitierten Referenzen. „microlobulations“ und Spikulae (Stavros et al. 1995) wurden hier nicht als eigenständige Ausprägung betrachtet, sondern der Ausprägung „unregelmäβige Kontur“ zugeordnet. In der multivariaten Analyse konnte für dieses Kriterium kein statistischer Zusammenhang mit Erkrankungsalter, Tumorstadium, Nodalslatus, Grading oder Familienanamnese gefunden werden. Randsaum Das Vorhandensein einer dünnen, echogenen Pseudokapsel wird eindeutig mit Benignität assoziiert, da Tumoren, die diese Ausprägung aufweisen, sich durch ein verdrängendes Wachstum auszeichnen und das umgebende Gewebe komprimieren. Ihre Erkennung und Darstellung können dadurch erschwert sein, dass die Läsionen von regelrechtem echoreichem fibroglandulärem Gewebe umgeben sind. – Stavros et al. berichteten über das Vorhandensein einer Pseudokapsel bei 75 % der benignen Läsionen. In ihrer Studie wurden maligne Befunde mit einer Pseudokapsel beobachtet, die 59 aber weder eine ellipsoide Form noch zarte Lobulierungen gleichzeitig aufwiesen. Aus diesem Grunde verlangt Stavros, dass diese Ausprägung von einer „ellipsoiden Form“ und 2 bis 3 zarten Lobulierungen begleitet wird; nur wenn alle diese Voraussetzungen erfüllt sind, sollte nach der Empfehlung von Stavros et al. ein Herdbefund als benigne eingestuft werden. Bei Rahbar et al. waren 93 % der Herde mit einer Pseudokapsel benigne und 7 % maligne. – Der echoreiche, diffuse Randsaum, auch „Halo“ genannt, wird als Ausdruck einer leukozytären Infiltration der unmittelbaren Umgebung oder als Ausdruck des Vorhandenseins feinster Tumorausläufer verstanden. Bei einer quantitativen Ultraschalluntersuchung bezüglich des Quotienten Tumor (inkl. Halo):Halo (H/T-Ratio) zeigten Karzinombefunde mit einem höheren H/T-Quotient eine signifikant schlechtere Prognose sowohl für die gesamte Überlebenszeit als auch für das rezidivfreie Intervall (Hashimoto et al. 2000). Diese Methode zeigte sich ebenfalls als sinnvoll in der Evaluation eines Lymphknotenbefalls. Bei anderen Autoren wurde ein Halo bei 53 - 64 % der Karzinome beschrieben (Guyer et al. 1986, Fornage et al. 1989). Dieser Begriff wurde in den neueren Veröffentlichungen nur von Skaane und Engedal sowie Marquet et al. (2001) erwähnt. Bei Skaane kam ein Halo bei 38 % der Karzinome vor, wobei eine deutliche Häufigkeitszunahme in der zweiten Hälfte dieser über vier Jahre gelaufenen Studie beobachtet wurde (bis auf 58% der malignen Tumoren). Dieser Unterschied hing offensichtlich mit einem Lerneffekt zusammen. Ein Halo kam in den endgültigen Ergebnissen bei keinem Fibroadenom vor. Für Marquet et al. stellte diese Ausprägung eines der wichtigsten Malignitätskriterien, vor allem bei involutierten Mammae, dar. In dieser Studie wies keiner der malignen Herdbefunde eine Pseudokapsel auf. Dies entspricht weitgehend den publizierten Ergebnissen. Ein „Halo“ wurde bei rund 58 % der untersuchten Karzinome beobachtet, entsprechend der zitierten Literatur. Das Kriterium zeigte keine signifikante Abhängigkeit zu den untersuchten klinischen und histopathologischen Faktoren. Umgebungsreaktion Der Strukturdefekt („distortion of the surrounding tissue“) wird von vielen Autoren als sekundäres sonographisches Merkmal betrachtet. 60 Skaane et al. beobachteten einen Strukturdefekt ausschlieβlich bei Karzinomen; allerdings tauchte diese Ausprägung bei nur 6,2 % der Malignome auf. Marquet et al. und Ohlinger et al. betrachteten ebenfalls dieses Phänomen ebenfalls als ein wichtiges Zeichen für Malignität. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Strukturdefekt bei ca. 76 % der Karzinome festgestellt, eine Verdrängung des umliegenden Gewebes wurde bei nur 2 Herdbefunden beobachtet. Die hohe Rate an Strukturdefekten mag mit der Tatsache in Zusammenhang stehen, dass diese Ausprägung als eigenständiges, primäres sonographisches Merkmal betrachtet wurde. Für das Kriterium wurde kein signifikanter Zusammenhang mit einem der untersuchten Prognosefaktoren nachgewiesen. Dorsales Schallverhalten – Eine dorsale Schallabschwächung wird mit einer Häufigkeit von 72 % - 97 % der Karzinome beobachtet und wird stark mit Malignomen assoziiert (Harper et al. 1983, ColeBeuglet et al. 1983 (a), Hayashi et al. 1985, Guyer et al. 1986, D’Astous et al. 1986, Ueno et al. 1988, Kossoff 1988). Sie wird jedoch auch bei 6 – 10 % der Fibroadenome beobachtet (Guyer 1986, Fornage 1989). Stavros et al. berichten über ein vermehrtes Auftreten bei gut differenzierten invasiv-duktalen Karzinomen und bei tubulären Karzinomen. Für diese Ausprägung wurden eine Spezifität von 95% und eine NPV von 90 % bei einer Sensitivität von 49 % (OR 3,9) ermittelt. Eine dorsale Schallabschwächung wurde bei 53 – 85 % der malignen und 6 – 10 % der benignen Läsionen beobachtet (Chao et al., Skaane und Engedal, Zonderland et al.). Skaane und Engedal unterschieden zwischen geringfügiger und ausgedehnter Schallabschwächung; eine ausgedehnte Schallabschwächung kam ausschließlich bei Karzinomen vor. Rahbar et al. beobachteten diese Ausprägung bei 15 % der untersuchten Läsionen; darunter waren 25 % der Herde maligne. – Eine indifferente/verstärkte Schallfortleitung wird in der Literatur als unbestimmt bezüglich der Dignität des Befundes eingestuft. Zellreiche Karzinomtypen wie papilläre oder medulläre Karzinome sowie muzinöse oder nekrotische, infiltrierende Karzinome gehen häufig mit einer indifferenten oder verstärkten Schallfortleitung einher (Cole-Beuglet et al. 1983 (a), Bassett et al. 1987, Ueno et al. 1986 und 1988, Jackson 1989 und 1990). Stavros berichtete über eine 61 Neigung zur verstärkten Schallfortleitung bei Tumoren mit einem niedrigen Differenzierungsgrad. Bei Arger et al. betrug der Anteil der Karzinome mit einer verstärkten Schallfortleitung 45 % und 0 – 16 % mit einer indifferenten Schallfortleitung. Chao et al. fanden eine Schallverstärkung bei 3,3 % der malignen und 1,6 % der benignen Läsionen und eine indifferente Schallfortleitung bei 22 % der benignen bzw. 43 % der malignen Herdbefunde. Bei Rahbar et al. wurde eine Schallverstärkung in 39 % der Tumoren festgestellt, wovon 22 % maligne und 78 % benigne waren; eine indifferente Schallfortleitung wurde mit einer Häufigkeit von 46 % beobachtet, bei ähnlichem Verteilungsmuster. Von der Gesamtzahl der von Skaane und Engedal untersuchten Läsionen mit einer dorsalen Schallverstärkung betrug der Anteil an Karzinomen 17 %; 35 % der Herdbefunde mit einer indifferenten Schallfortleitung waren maligne. Zonderland et al. beschreiben einen Anteil von 39 % an Karzinomen für Läsionen mit einer indifferenten Schallfortleitung und von 6 % für eine Schallverstärkung. Die in dieser Arbeit untersuchten malignen Läsionen wiesen eine dorsale Schallverstärkung in 11 % der Fälle, eine indifferente Schallfortleitung in 32 % und eine Schallabschwächung in 58 % der Fälle auf. Ein signifikanter Zusammenhang des Kriteriums wurde im Bezug auf das Erkrankungsalter sowie auf die Familienanamnese deutlich. Ultraschallkriterien und Erkrankungsalter In dieser Arbeit korrelierte das dorsale Schallverhalten signifikant mit dem Erkrankungsalter. Das Vorhandensein einer dorsalen Schallabschwächung bei einer Läsion erweckt eine besondere Aufmerksamkeit beim Untersucher. Die Interpretation dieses Kriteriums wird unterschiedlich gehandhabt: bei zahlreichen Untersuchern wird eine dorsale Schallabschwächung als ein Hinweis für Malignität, ein indifferentes Verhalten oder eine Schallverstärkung dagegen als ein Hinweis für Benignität betrachtet. In dieser Studie kam zum Vorschein, dass ein indifferentes Schallverhalten bzw. eine dorsale Schallverstärkung bei mehr als 50 % der jüngeren Patientinnen vorhanden war. Daraus ergibt sich, dass die klassische Interpretation für die dorsale Schallabschwächung als typischer Hinweis für Malignität für jüngere Patientinnen nicht zutrifft. 62 Ultraschallkriterien und Tumorstadium Wir beobachteten einen starken Zusammenhang zwischen der Gröβe eines Tumors und der Echogenität; groβe Tumoren zeigten sich häufiger deutlich echoarm. Dies mag durch Tumornekrosen, die vermehrt bei größeren Tumoren vorkommen, bedingt sein. Gröβere Tumoren zeigten hier ebenfalls vermehrt eine unregelmäβige Wandkontur; dies stimmt mit ihrem makroskopischen Erscheinungsbild überein. Die auf eine Nekrosebildung bei DCIS hinweisenden Verkalkungen wurden in dieser Studie seltener bei gröβeren Tumoren beobachtet. Marquet et al. fanden dagegen einen signifikanten Zusammenhang zwischen dorsaler Schallabschwächung und Tumorgröβe (p=0,017). Bei ihnen ergab sich ebenfalls kein signifikanter Zusammenhang zwischen anderen US-Kriterien und Tumorgröβe. Skaane et al. und Yang et al. konnten keine statistischen Unterschiede in Bezug auf das sonographische Erscheinungsbild für maligne Tumoren unterschiedlicher Gröβe nachweisen. Ultraschallkriterien und axillärer Lymphknotenstatus In dieser Studie ergab sich bezüglich des axillären Nodalstatus ein starker signifikanter Zusammenhang für die Form (p=0,004), die Echogenität (p=0,001) und die Binnenstruktur (p=0,002). Nodal-positive Tumoren neigten dazu, sich als rund/oval, echoreich/isoechogen und homogen darzustellen im Vergleich zu nodal-negativen Herden. Hashimoto et al. beschrieben einen signifikanten Zusammenhang im Bezug auf das bereits erwähnte H/TQuotient: je gröβer der Quotient, desto wahrscheinlicher der axilläre Lymphknotenbefall. Chao et al. (2001) beschrieben einen signifikanten Zusammenhang zwischen Tumorgröβe und axillärem Lymphknotenbefall; bei ihnen wurden keine weiteren Kriterien untersucht. Ultraschallkriterien und Grading In der vorliegenden Arbeit konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen Ultraschallkriterien und Tumorgrading gezeigt werden. Dies widerspricht den Ergebnissen von Lamb et al., die für ein vermehrtes Vorkommen von dorsaler Schallverstärkung, scharfer Wandbegrenzung und Verkalkungen bei high-grade Tumoren sprechen. Diese Ausprägung war für die UFK Freiburg bei 13 % der G3-, 9 % der G2- und 0 % der G1-Tumoren zu 63 beobachten. Wie bereits erwähnt, beobachteten Stavros et al. dagegen eine dorsale Schallabschwächung eher bei low-grade Tumoren. Bezüglich der Wandbegrenzung lag bei uns kein signifikanter Unterschied vor (p=0,8). Ultraschallkriterien und Familienanamnese In dieser Studie kam ein signifikanter Zusammenhang für die dorsale Schallabschwächung bei positiver Familienanamnese (p=0,02) zum Vorschein. Eine signifikante Korrelation konnte hinsichtlich der Familienanamnese für Wandbegrenzung, Form oder Echogenität, wie von Kuhl et al. (2000) beschrieben, nicht dargestellt werden. Fehlerquellen Materialien Als Grundlage dieser retrospektiven Befundung dienten die vorliegenden Thermoprintbilder in zwei Ebenen; dabei beruhten einige der zitierten Daten auf dynamische, real-time Untersuchungen. Bis jetzt liegen keine Daten vor, die beide Vorgehensweisen direkt vergleichen. Durch den statischen Charakter der Bilder war eine Berücksichtigung von wichtigen, signifikanten Kriterien wie z. B. die Komprimierbarkeit einer Läsion (Chao et al. 1999, p<0,0001) oder ihre Verschiebbarkeit (Blohmer et al. 1995) ausgeschlossen. Bei Stavros et al. lieβ sich die Pseudokapsel am besten in real-time Untersuchungen darstellen. Laut Weismann (2000) sind statische, konventionelle Ultraschallbilder nicht ausreichend, um die gesamten, in einer US-Untersuchung enthaltene Informationen zu vermitteln. Untersucher Die vorliegenden Bilder wurden von einem einzigen Untersucher beurteilt. Bei Unsicherheiten konnte jedoch die Meinung eines zweiten erfahrenen Untersuchers eingeholt werden. Als bekannter Nachteil der Mammasonographie steht auch die starke Untersucherabhängigkeit: es liegt sowohl eine Interobserver-Variabilität als auch eine 64 Intraobserver-Variabilität. In Studien von Arger et al., Baker et al. oder Shimamoto et al. wurden die einzelnen Ausprägungen auf Übereinstimmung zwischen verschiedenen Untersuchern geprüft. Ebenso wurde die Reproduzierbarkeit erforscht, indem ein Untersucher Befunde mehrmals in festgelegten zeitlichen Abständen beurteilte. Der höchste Übereinstimmungsgrad zwischen verschiedenen Untersuchern wurde für die Kriterien Form und dorsales Schallverhalten erreicht, der niedrigste Grad für das Vorhandensein einer echoreichen Pseudokapsel. Dabei spielten auch Erfahrung der jeweiligen Untersucher und die Komplexität der Fälle eine Rolle: je gröβer die Erfahrung und je einfacher die Fälle, desto gröβer die Übereinstimmung. Das höchste Maβ an Intraobserver-Koherenz wurde bei diesen Autoren ebenfalls für die Form, das niedrigste für die Binnenstruktur erreicht. Für die restlichen Kriterien wurde eine hochgradige Intraobserver-Reproduktibilität erreicht. Das erschiene BI-RADS Lexikon für die Mammasonographie (American College of Radiology, 2003) sollte dazu beitragen, die Vielfalt der angewendeten US-Kriterien zu reduzieren und die Übereinstimmung zwischen den Untersuchern zu steigern. 65 V. Zusammenfassung Ziel dieser Studie war es, durch die retrospektive Befundung von vorliegenden Thermoprintbildern zu ermitteln, ob signifikante Unterschiede im Erscheinungsbild von Mammakarzinomen in Abhängigkeit von wichtigen prognostischen Faktoren wie Erkrankungsalter, Tumorgröβe, Nodalstatus, Grading und positive Familienanamnese für Mamma- und Ovarialkarzinome vorliegen. In einer ersten Analyse wurde die Verteilung der einzelnen US-Ausprägungen bei invasivlobulären und invasiv-duktalen Karzinomen untersucht. Daraus lieβ sich ein signifikanter Zusammenhang bezüglich der Form (oval/rund vgl. mit polymorph, p<0,001), der Wandbegrenzung (scharf vgl. mit unscharf, p=0,001), der Wandkontur (glatt/zart lobuliert vgl. mit unregelmäβig, p=0,03) und des dorsalen Schallverhaltens (Indifferenz/Verstärkung vgl. mit Abschwächung, p<0,001) ermitteln. Insbesondere zeigten Karzinome vom lobulären Typ häufiger eine polymorphe Form, eine unscharfe Wandbegrenzung, eine unregelmäβige Wandkontur und eine dorsale Schallabschwächung. Hinsichtlich der duktalen Karzinome kamen signifikante Unterschiede bezüglich des Erkrankungsalters, des Tumorstadiums und der Familienanamnese zum Vorschein. Bei Patientinnen jünger als 50 Jahre zeigten die Herdbefunde häufiger eine unscharfe Wandbegrenzung (p=0,003) sowie eine dorsale Schallabschwächung (p=0,008). Tumoren in einem fortgeschrittenen T-Stadium zeichneten sich durch eine polymorphe Form (p=0,006) und eine waagerechte Tumorachse (p=0,01) aus. Des Weiteren stellen sie sich vermehrt echoarm/echoleer dar (p<0,001) und zeigten seltener Verkalkungen (p=0,002) als Tumoren in einem früheren T-Stadium. Nodalpositive Tumoren zeigten häufiger eine ovale/runde Form (p=0,004) und erschienen vermehrt echoreich/isoechogen (p=0,001) und inhomogen (p=0,002) im Vergleich mit nodalnegativen Tumoren. Bei Patientinnen mit einer positiven Familienanamnese wurde häufiger eine dorsale Schallabschwächung beobachtet (p=0,02). Diese Studie zeigte einen signifikanten Einfluss von Alter, Tumorgröβe, Nodalstatus und Familienanamnese auf US-Kriterien, die üblicherweise zur Unterscheidung zwischen gutund bösartigen Tumoren Gebrauch finden. Diese klinischen Faktoren sollten in der Ultraschalldiagnostik bei Brustläsionen mit in Erwägung gezogen werden. 66 VI. Literatur 1. Adler DD, Hyde DL, Ikeda DM (1991) Quantitative sonographic parameters as a means of differentiating breast cancers from benign solid breast masses. J Ultrasound Med 10: 505-508. 2. American College of Radiology (ACR) (2003) ACR BI-RADS Ultrasound. In : ACR Breast Imaging Reporting and Data System, Breast Imaging Atlas. Reston, VA: American College of Radiology. 3. Arger PH, Sehgal CM, Conant EF, Zuckerman J, Rowling SE, Patton JA (2001) Interreader variability and predictive value of US descriptions of solid breast masses (pilot study). Acad Radiol 8: 335-342. 4. Armes JE, Egan AJ, Southey MC, Dite GS, McCredie MR, Giles DD, Hopper JL, Venter DJ (1998) The histologic phenotypes of breast carcinoma occurring before age 40 years in women with and without BRCA1 or BRCA2 germline mutations: a population-based study. Cancer 83: 2251- 2254. 5. Armstrong K, Eisen A, Weber B (2000) Assessing the risk of breast cancer. N Engl J Med 342: 564-571. 6. Baker JA, Korngut JS, Soo MS, Walsh R, Mengoni P (1999) Sonography of solid breast lesions: Observer variability of lesion description and assessment. AJR 172: 1621-1625. 7. Bamber JC, Gonzales LD, Cosgrove DO, et al. (1988) Quantitative evaluation of realtime ultrasound features of the breast. Ultrasound Med Biol 14 (suppl): 81-87. 8. Bassett LW, Kimme-Smith C, Sutherland LK, et al. (1987) Automated and hand-held breast US: effect on patient management. Radiology 165:103-108. 67 9. Bazzochi M, Facecchia I, Zuiani C, Puglisi F, Di Loreto C, Smania S (2000) Diagnostic imaging of lobular carcinoma of the breast: mammographic, ultrasonographic and MR findings. Radiol Med (Torino) 100(6): 436-443. 10. Blickstein I, Goldschmit R, Strano SD, Goldmann RD, Barzili N (1995) Echogenicity of fibroadenoma and carcinoma of the breast: quantitative comparison using gain-assisted densitometric evaluation of sonograms. J Ultrasound Med 14: 661-664. 11. Blohmer JU, Schmalisch G, Hruby B, Chaoui R, Paepke S, Bollmann R (1995) Sonographische Kriterien in der Differentialdiagnose von Herdbefunden der Mamma. Ultraschall 16: 25. 12. Bloom HJG, Richardson WW (1957) Histological grading and prognosis in breast cancer.A study of 1409 cases in which 359 have been followed for 15 years. Brit J Cancer 11: 359-377. 13. Bone B, Aspelin P, Bronge L, Isberg B, Perbeck L, Veress B (1996) Sensivity and specificity of MR mammography with histopathological correlation in 250 breasts; Acta Radiol 37: 208-213. 14. Breast Cancer Linkage Consortium (1997) Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Lancet 349: 1505-1510. 15. Buchberger W, Niehoff A, Obrist P, DeKoekkoek-Doll P, Dünser M (2000) Clinically and mammographically occult breast lesions: detection and classification with highresolution sonography. Semin Ultrasound, CT MR 21: 325-336. 16. Butler RS, Venta LA, Wiley EL, Ellis RL, Dempsey PJ, Rubin E (1999) Sonographic evaluation of infiltrating lobular carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 172: 325-330. 17. Cawson JN, Law EM, Kavanagh AM: Invasive lobular carcinoma (2001) sonographic features of cancers detected in a BreastScreen Program. Australas Radiol 45(1): 25-30. 68 18. Chao TC, Lo YF, Chen SC, Chen MF (1999) Prospective sonography study of 3093 breast tumors. J Ultrasound Med 18: 363-370. 19. Chao TC, Luo YF, Chen SC, Chen MF (2001) Color Dopler ultrasound in breast carcinomas: relationship with hormone receptors, DNA ploidy, S-phase fraction and histopathology. Ultrasound Med Biol 27: 351-355. 20. Chapellier C, Balu-Maestro C, Bleuse A, Ettore F, Bruneton JN (2000) Ultrasonography of invasiv lobular carcinoma of the breast: sonographic patterns and diagnostic value: report of 102 cases. Clin Imaging 24(6): 333-336. 21. Clark G (2000) Prognostic and predictive Factors. In: LM Harris JR, Morrow M, Osborne CK (Ed.), Diseases of the breast, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp 489-514. 22. Claus EB, Schildkraut JM, Thompson WD, Risch NJ (1996) The genetic attribual risk of breast and ovarial cancer. Cancer 77: 2318-2324. 23. Cole-Beuglet C, Soriano RZ, Kurth AB, Goldberg BB (1980) Ultrasound mammography. Radiol Clin North Am 18: 133-143. 24. Cole-Beuglet C, Soriano RZ, Kurtz AB, et al. (a) (1983) Ultrasound analysis of 104 primary breast carcinomas classified according to histological type. Radiology 147: 191196. 25. Cole-Beuglet C, Soriano RZ, Kurth AB, Goldberg BB (b) (1983) Fibroadenoma of the breast: sonomammography correlated with pathology in 122 patients. AJR 140: 369375. 26. D’Astous FT, Foster FS (1986) Frequency dependence of ultrasound attenuation and backscatter in breast tissue. Ultrasound Med Biol 12: 795-808. 69 27. Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP, and the breast linkage consortium (1993) Genetic linkage analysis in familial breast and ovarial cancer: results from 214 families. Am J Hum Genet 52: 678-701. 28. Egan RL, Egan KL (1984) Detection of breast carcinoma: comparison of automated water-path whole breast sonography, mammography, and physical examination. AJR Amm J Roentgenol 143: 493-497. 29. Elston CW, Ellis IO (1991) Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long term follow-up. Histopathology 19: 403-410. 30. Fajardo L, Hillman BJ, Frey C (1998) Correlation between breast parenchymal patterns and mammographic certainty of diagnosis. Invest Radiol 23: 505-508. 31. Feig SA (1998) Breast masses: Mammographic and sonographic evaluation. Radiol Clin North Am 30: 67-92. 32. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin DM (2001) GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, Mortality and prevalence worldwide, IARC Cancer Base No5, Lyon. 33. Fischer U, Kopka L, Grabbe E (1999) Breast carcinoma: Effect of preoperative contrastenhanced MR imaging on the therapeutic approach. Radiology 213: 881-888. 34. Fornage BD, Lorigan JG, Andry E (1989) Fibroadenoma of the breast: sonographic appearance. Radiology 172: 671-675. 35. Fornage BD, Sneige N, faroux MJ, et al. (1990) Sonographic appearance and ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of breast carcinomas smaller than 1cm³. J Ultrasound Med 9: 559-560. 36. Framarino dei Malatesta M, Fiorelli C, Bandiera AF, Veneziano M, Galati GM, Porfiri L (1995) Infiltrating lobular carcinoma of the breast (ILC). Diagnostic and therapeutic aspects. Eur Gynaecol Oncol 16: 36-39. 70 37. Gilles R, Guinebretiere JM, Shapeero LG, Lesnik A, Contesso G, Sarrazin D, Masselot J, Vanel D (1993) Assessment of breast czncer recurrence with contrast-enhanced substraction MR imaging: preliminary results in 26 patients; Radiology 188: 473-478. 38. Guyer PB, Dewbury KC, Warwick D, Smallwood J, Taylor I (1986) Direct contact Bscan ultrasound in the diagnosis of solid breast masses. Clin Radiol 37: 451-458. 39. Harper PA, Kelly-Fry E, Noe JS, Bies RJ, Jackson VP (1983) Ultrasound in the evaluation of solid breast masses. Radiology 146: 731-736. 40. Hashimoto H, Suzuki M, Oshida M, Nagashima T, Yagata H, Shishikura T, Imanaka N, Nakajima N (2000) Quantitative ultrasound as a predictor of nodes metastases and prognostic in patients with breast cancer. Breast cancer 7: 241-246. 41. Hayashi N, Tamaki N, Honekura Y, et al. (1985) Real-time sonography of palpable breast masses. Br J Radiol 58: 611-615. 42. Heywang SH, Hilbertz T, Beck R, Bauer WM, Eiermann W, Permanetter W (1990) GdDTPA enhanced MR imaging of the breast in patients with postoperative scarring and silicon implants; J Comput Assist Tomogr. 14: 348-356. 43. Jackson VP (1989) Sonography of malignant breast disease. Semin Ultrasound CT MR 10: 119-131. 44. Jackson VP, Kelly-Fry E, Rothschild PA, et al. (1986) Automated breast sonography using a 7.5 MHz PVDF transducer: preliminary clinical evaluation. Radiology 159: 679684. 45. Jackson VP (1990) The role of US in breast imaging. Radiology 177: 307-311. 46. Jackson VP, Hendrick RE, Feig SA, et al. (1993) Imaging of the radiographically dense breast. Radiology 188: 297-301. 71 47. Johannsson OT, Ranstam J, Borg A, Olson H (1998) Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a population-based study from southern Sweden. J Clin Oncol 16: 397-404. 48. Kasumi F (1988) Can microcalcification located within breast carcinomas be detected by ultrasound imaging? Ultrasound Med Biol 14(suppl): 175-182. 49. Kelly-Fry E, Morris ST, Jackson VP, et al. (1988) Variation of transducer frequency output and receiver band-pass characteristics for improved detection and image characterization of solid breast masses. Ultrasound Med Biol 14: 143-161. 50. Kerlikowske K, Grady D, Barclay J, Sickles ea, Ernster V; Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California, San Fransisco, USA (1996) Effect of age, breast density and family history on the sensitivity of first screening mammography. JAMA 276(1): 33-38. 51. Kerlikowske K, Carney PA, Geller B, Mandelson MT, Taplin SH, Malvin K (2000) Performance of screening mammography among women with and without a first-degree relative with breast cancer. Ann Intern Med. 133: 855-863. 52. Kobayashi T (1979) Diagnostic ultrasound in breast cancer: analysis of retrotumorous echo patterns correlated with sonic attenuation by cancerous connective tissue. JCU 7: 471-479. 53. Kobayashi T, Hayashi M, Arai M (1985) Echographic characteristics and ultrasonic tissue characterization in breast tumors. J UOEH 7: 419-434. 54. Kolb TM, Lichy J, Newhouse JH (1998) Occult cancer in women with dense breasts: Detection with screening US – Diagnostic yield and tumor characteristics. Radiology 207: 191-199. 55. Kolb TM, Lichy J, Newhouse JH (2002) Comparison of the performance of screening mammography, physical examination and breast US and evaluation of factors that influence them: an analysis of 27,825 patient evaluation. Radiology 225: 165-175. 72 56. Kossoff G (1988) Causes of shadowing in breast sonography. Ultrasound Med Biol 14(suppl): 211-215. 57. Kuhl CK, Elevelt A, Leutner CC, Giesecke J, Pakos E, Schild HH (1997) Interventionnal breast MR imaging: clinical use of a stereotactic lokalization and biopsie device; Radiology 204: 667-675. 58. Kuhl CK, Schmutzler RK, Leutner CC, Kempe A, et al. (2000) Breast MR imaging Screening in women proved or suspected to be carriers of a Breast cancer Susceptibility Gene: preliminary results. Radiology 215: 267-269. 59. Lamb PM, Perry NM, Vinicombe SJ, et al. (2000) Correlation between characteristics, mammographic findings and histological grade in patients with invasive ductal carcinoma of the breast. Clin Radiol 55: 40-44. 60. Lambie RW, Hodgden K, Herman EM, Kipperman M (1983) Sonomammographic manifestation of mammographically detectable breast microcalcifications. J Ultrasound Med 2: 509-514. 61. Lannin DR, Harris RP, Swanson FH, Edwards MS, Swanson MS, Pories WJ (1993) Difficulties in diagnosis of carcinoma of the breast in patients less than fifty years of age. Surg Gynecol Obstet 177: 457-462. 62. Leucht WJ, Rabe DR, Humbert KD (1988) Diagnostic value of different interpretative criteria in real-time sonography of the breast. Ultrasound Med Biol 14(suppl): 59-73. 63. Ma L, Fishell E, Wright B, et al. (1992) Case control study of factors associated with failure to detect breast cancer by mammography. J Natl Cancer Inst 84: 781-785. 64. Madjar H (1999) Kursbuch Mammasonographie (Lehratlas nach den Richtlinien der DEGUM und der KBV), Thieme Verlag. 73 65. Marquet KL, Wolter M, Handt S, Rath W, Stressig R, Koslowski P, Funk A (2002) Mammasonographische Dignitätskriterien unter besonderer Berücksichtigung der Tumorgröβe. Ultraschall in Med 23: 383-387. 66. Mendelson E (1994) Breast ultrasound. In: Leopold GR, ed. 1994 AIUM syllabus for categorical course on women’s imaging. Rockville, Md: American Institute of ultrasound in Medicine 1994; 83-88. 67. NCI (2001) Surveillance, Epidemiology & End Results (SEER), Cancer Statistics Review 1973-1998, National Cancer Institute, USA. 68. Nishimura S, Matsusue S, Loizumi S, et al. (1988) Size of breast cancer on ultrasonography, cut-surface of resected specimen and palpation. Ultrasound Med Biol 14 (suppl): 139-144. 69. Ohlinger R, Klein GM, Köhler G (2004) Ultrasound of the breast: value of sonographic criteria for the differential diagnosis of solid lesions. Ultraschall in Med 25: 48-53. 70. Paramagul CP, helvie MA, Adler DD (1995) Invasive lobular carcinoma: sonographic appearance and role of sonography in improving diagnotic sensivity. Radiology 195(1): 231-234. 71. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. (1993) Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 54: 594-606. 72. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J (1999) Global cancer statistics. Ca Cancer J Clin 49: 3364. 73. Potterton AJ, Peakman DJ, Young JR (1994) Ultrasound demonstration of small breast cancers detected by mammographic screening. Clin Radiol 49: 808-813. 74. Rahbar G, Sie AC, Hansen GC, Prince JS, Melany ML, Reynolds HE, Jackson VP, Sayre JW, Bassett LW (1999) Benign versus malignant solid breast masses: US differentiation. Radiology 213: 889-894. 74 75. Rizzatto G, Chersevani R, Abbona M, et al. (1997) High-resolution sonography of breast carcinoma. Eur J Radiol 24: 11-19. 76. RKI (2000) Krebskrankheiten. Robert Koch Institut, Berlin, http//www.rki.de. 77. Schelling M, Gnirs J, Braun M, Busch R, Maurer S, Kuhn W, Schneider KTM, Graeff H (1997) Optimized differential diagnosis of breast lesions by combined B-mode and Doppler sonography. Ultrasound Obstet. Gynecol. 10: 48-53. 78. Sharan SK, Morimatsu M, Albrecht U, et al. (1997) Emryonic lethality and radiation hypersensivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. Nature 386: 804-810. 79. Skaane P, Engedal K (1998) Analysis of sonographic features in the differentiation of fibroadenoma and invasive ductal carcinoma. AJR 170: 109-114. 80. Skaane P, Skjorten F (1999) Ultrasonographic evaluation of invasive lobular carcinoma. Acta Radiol. 40(4): 369-375. 81. Staren ED, O’Neill TP (1998) Breast ultrasound. Surg Clin North Am 78: 219-235. 82. Stavros AT, Thickman D, Rapp CL, Dennis MA, Parker SH, Sisney GA 1995) Solid breast nodules: Use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions. Radiology 196: 123-134. 83. Tumorzentrum München (2001) Mammakarzinome – Manual: Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge; 8. Auflage; Zuckschwerdt Verlag. 84. Ueno E, Tohno E, Itoh K (1986) Classification and diagnostic criteria in breast echography. Jpn J Med Ultrasonics 13: 19-31. 85. Ueno E, Tohno E, Itoh K (1988) Dynamic tests in real-time breast echography. Ultrasound Med Biol 14: 53-57. 75 86. Untch M, Konecny G, Sittek H, Keβler M, Reiser M, Hepp P (1998) Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms – State of the Art. Berlin, Wien, New York Zuckschwerdt, München. 87. Venta LA, Dudiak CM, Salomon CG, Flisak ME (1994) Sonographic evaluation of the breast. Radiographics 14: 29-50. 88. Vlaisavljevic V (1988) Differentiation of solid breast tumors on the basis of their primary echographic characteristics as revealed by real-time scanning of the uncompressed breast. Ultrasound Med Biol 14(Suppl): 75-80. 89. Weismann CF (2000) Breast ultrasound: New frontiers in imaging? Ultrasound Obstet Gynecol 15: 279-281. 90. Yang WT, Mok CO, King W, Tang A, Metreweli C (1996) Role of high ultrasonography in the evaluation of palpable breast masses in Chinese women: alternative to mammography? J Ultrasound Med 15(9): 637-644. 91. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC, et al (1993) Migration patterns and breast cancer risk in Asian-American women. J Natl Cancer Inst 85: 1819-1827. 92. Zonderland HM., Coerkamp EG, Hermans J, van de Vijver MJ, van Voorthuisen A (1999) Diagnosis of breast cancer: contribution of US as an adjunct to mammography. Radiology 213: 413-422. 93. Zonderland HM, Hermans J, Coerkamp EG (2000) Ultrasound variables and their prognostic values in a population of 1103 patients with breast cancers. Eur. Radiol. 10: 1562-1568. 76 Anlage 1 Herdbefunde der Mamma im 2D Ultraschall Bogen zur Datenerhebung - Name: Herd Nr.: - Vorname: - Geburtsdatum: Alter zum Zeitpunkt der US- Untersuchung: - Form: oval rund polymorph - Achse: waagerecht senkrecht indifferent - Echogenität: echoleer deutlich echoarm echoreich isoechogen/ leicht echoarm - Binnenstruktur: inhomogen homogen - Echoreiche spots: ja nein - Wandkontur: glatt unregelmäβig - Wandbegrenzung scharf unscharf - Randsaum : Pseudokapsel diffus hyperechogen keiner - Dorsales Schallphänomen: Abschwächung Verstärkung - Lateraler Schallschatten: ja nein - Umgebungsreaktion: Strukturdefekt lobuliert indifferent Verdrängung unklar Multifokal Unifokal - Histologie: - Tumordurchmesser: - Grading: - TNM-Stadium: 77 Danksagung Für die freundliche Überlassung des Themas, sowie die Korrektur und Begutachtung dieser Arbeit bedanke ich mich bei Herrn PD Dr. med. E. Stickeler. Dank gebührt auch Herrn PD Dr. med. M. Voigt für die freundliche Bereitschaft, diese Arbeit zu begutachten. Mein ganz besonderer Dank an Herrn Dr. med. D. Watermann für seine ausgesprochen gute Betreuung, die geduldige Beantwortung aller Fragen und seine Menschlichkeit. An dieser Stelle möchte ich mich ebenfalls bei Herrn PD Dr. Sauerbrei, Herrn Prof. Dr. med. Tempfer sowie Herrn Dr. Hefler (Universitätsfrauenklinik Wien) für ihren so wertvollen Einsatz bezüglich der statistischen Auswertung. Frau Dr. med. A. Hanjalic-Beck möchte ich herzlich danken für ihre Freundlichkeit, ihre Ratschläge bei der Suche nach einem Thema sowie ihre Hilfestellung bei meinen Auseinandersetzungen mit der EDV. Nicht zuletzt mein persönlicher Dank an meinen Ehemann Thierry für seine Fürsorge und seine ewige Geduld, an meine so geschätzten Freunde (insbesondere Ramona Keller) und Verwandten sowie an das Team der gynäkologischen/geburtshilflischen Abteilung des Kreiskrankenhaus Kehl-am-Rhein, insbesondere Frau Dr. med. Ute Herzog, für die stetige Ermutigung. Schlieβlich auch Danke an meine beiden kleinen Sonnenscheine, die so viel Freude und Liebe in mein Leben bringen und von denen ich mich so gerne habe ablenken lassen… Maman, tu vois, je continue… 78 Lebenslauf Persönliche Angaben Name Céline Parat, geb. Scholer Geboren 2. Dezember 1972 in Kehl-am-Rhein Staatsangehörigkeit französisch Familienstand verheiratet, 2 Kinder: Guillaume (5 Jahre) und Caroline (2 Jahre) Schulausbildung 1978 – 1983 Französische Grundschule Baden-Baden 1983 – 1986 Französisches Gymnasium Baden-Baden 1986 – 1990 Französisches Gymnasium Freiburg i. Breisgau Juni 1990 Französisches Abitur (Baccalauréat Série C) Freiwilliges Soziales Jahr 1992 – 1993 Krankenpflegehelferin Universitätskinderklinik Freiburg Akademischer Werdegang 1990 – 1992 Deutsch als Fremdsprache, Romanistik und Latein an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Breisgau 1993 1995 1996 1999 2000 – 2001 2001 Medizinstudium an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Breisgau Ärztliche Vorprüfung 1. Staatsexamen 2. Staatsexamen Praktisches Jahr am Universitätsklinikum Freiburg i. Brsg. 3. Staatsexamen 2002 Beginn der Dissertation an der UFK Freiburg Berufliche Erfahrung Seit Mai 2003 Tätigkeit als ÄiP in der gynäkologischen/geburtshilflischen Abteilung des Kreiskrankenhauses Kehl-am-Rhein
