Resistente Keime – Welche Rolle spielt die Tierhaltung
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Technische Universität München Resistente Keime – Welche Rolle spielt die Tierhaltung Johann Bauer Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Geschichte der Entdeckung von Antibiotika 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 Salvarsan 2000 2010 Keine Neuentdeckung Penicillin Sulfonamide Streptomycin Bacitracin Nitrofurane Chloramphenicol Polymyxin Nalicixinsäure Trimethoprim Lincomycin Fusidinsäure Chlortetrazyklin Fosfomycin Cephalosporin Mupirocin Pleuromutilin Erythromycin Metronidazol Isoniazid Rifamycin Vancomycin Novobiocin Streptogramin Cycloserine Lehrstuhl für Tierhygiene Carbapenem Oxazolidinon Monobactam Daptomycin Silver, 2011 Technische Universität München Beginn der Antibiotika-Ära Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Beginn der Antibiotika-Ära Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Beginn der Antibiotika-Ära Inschrift, Mesopotamien (3300 – 3100 v. Chr.) Britisches Museum, London Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Collectanea medica („Lorscher Arzneibuch“) Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Antibiotika Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Antibiotika Entwicklung bakterieller Resistenz Bekämpfung von Infektionskrankheiten Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Wann wird eine Bakterium als „resistent“ eingestuft? Bakterium wächst im „Test“ bei einer Antibiotikum-Konzentration, die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende maximale Konzentration… (u.a.). Beispiel: Tetrazyklin Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml Testkeim: Wachstum bei Konzentrationen < 1 µg/ml: empfindlich Wachstum bei Konzentrationen < 8 µg/ml: resistent Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Wann wird eine Bakterium als „resistent“ eingestuft? Bakterium wächst im „Test“ bei einer Antibiotikum-Konzentration , die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende maximale Konzentration…(u.a.). Beispiel: Tetrazyklin Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml Testkeim: Hemmung bei Konzentrationen <4 µg/ml: empfindlich Wachstum bei Konzentrationen >4 µg/ml: resistent Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Mechanismen der Antibiotikaresistenz Veränderung der Bakterienzellmembran Effluxpumpen Abbau / Inaktivierung des Antibiotikums (Enzyme) Alternative Stoffwechselwege Änderung / Schutz der Zielstruktur („target modification“) Überproduktion von Zielstrukturen Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Antibiotikaresistenz: Veränderung der Zellmembran Sensibel gegen Antibiotikum Resistent gegen Antibiotikum Antibiotikum Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Antibiotikum-Resistenz: Enzymbildung Resistentes Bakterium + Penicillin Keine Zerstörung des Bakteriums : Penicillinase Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Antibiotikum-Resistenz: Bildung von Efluxpumpen Res. Bakterium + Tetrazyklin Keine Hemmung des Bakterienwachstums Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Warum gibt es Antibiotika-resistente Bakterien? • Antibiotika werden von Mikroorganismen (Bakterien!) produziert: „Antibiotika-Produzenten“ müssen sich schützen können • Bakterien produzieren Enzyme, die „zufällig“ auch Antibiotika abbauen • Die unterschiedlichen Schutzmechanismen sind genetisch fixiert – Vertikaler Gentransfer – Horizontaler Gentransfer (Konjugation, Transformation) Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion Selektor Antibiotika • • • Autospez. Resistenzselektion Allospez. Resistenzselektion Unspez. Resistenzselektion Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion Selektor Antibiotika • • • Nicht-Antibiotika Autospez. Resistenzselektion Allospez. Resistenzselektion Unspez. Resistenzselektion • • Schwermetalle (Zink, Kupfer) Mikrobiozide Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer Allgemeinheit Haushalt Oberfl.wasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser Boden Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft Dung 2014: 1.238 t* 342 t Tetrazykline 450 t Penicilline …….. 12,3 t Fluorchinolone 5,8 t Cephalosporine *BVL., 2015 Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene AB-Einsatz Technische Universität München Regionale Zuordnung der Antibiotikaabgabemengen 2014 BVL, 2015 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Antibiotika-Einsatz in der Nutztierhaltung Grave et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer Allgemeinheit Haushalt Oberfl.wasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser Boden Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene AB-Einsatz Technische Universität München Ausbreitung von MRSA (MLST 398; spa t108) in einem Schweinebetrieb* Ausgangssituation 6 Monate später Status MRSA Status MRSA Krank + Gesund + Vater Gesund + Gesund + Tochter Gesund + Krank + Mitarbeiter 1 Gesund n.u. Gesund + Mitarbeiter 2 Gesund n.u. Gesund + Mitarbeiter 3 Gesund n.u. Gesund + Schweine (n=10) Gesund n.u. Gesund + (8/10) Mutter *Huijsden et al., 2006 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München MRSA-Prävalenz bei Kälberhaltern A: in Relation zur Stallarbeitszeit B: In Relation zu MRSA-Kälber Graveland et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Vorkommen von MRSA in unterschiedlichen Berufsgruppen Gruppe MRSA positiv negativ OR P-Wert Prakt. Tierärzte 9 222 6,0 0,02 Nicht Tierärzte - 72 1,7 1,0 Landwirte - 98 1,3 1,0 Nicht exponierte Personen 2 299 1,0 Insgesamt 11 691 Moodley et al., 2008 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer Allgemeinheit Haushalt Oberfl.wasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser Boden Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft Luft Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene AB-Einsatz Technische Universität München Ausbreitung von LA-MRSA aus Putenställen Hauptwindrichtung LA-MRSA Luft +3/12 +2/13 50 m +9/15 150 m +8/16 300 m +5/16 Boden Friese et al., 2013 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer Allgemeinheit Haushalt Oberfl.wasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser Boden Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene AB-Einsatz Technische Universität München Vorkommen von Tetrazyklinen in Schweinegülle Substanz Positive Befunde* (n) (%) Konzentration (mg/kg) Median Bereich Chlortetracyclin* 140 37 0,34 0,1-50,8 Tetracyclin* 111 29 0,68 0,1-46,0 Oxytetracyclin* 16 4 0,14 0,1-0,9 Doxcyclin* 5 1 0,38 0,1-0,7 *∑ von Originalsubstanz, Epi- und Isomeren Harms, 2006 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Vorkommen von Sulfonamiden in Schweinegülle Substanz Positive Befunde* (n) (%) Konzentration (mg/kg) Median Bereich Sulfamethazin 181 48 0,12 0,05-38 N4-Acetylsulfamethazin 115 31 0,01 0,05-27 Sulfadiazin 19 5 0,78 0,1-5 N4-Acetylsulfadiazin 19 5 - - Sulfamerazin 7 2 0,15 0,7-0,9 N4-Acetylsulfamerazin 5 1 - - Sulfamethoxazol 3 1 0,05 0,05 Sulfathiazol 5 1 0,07 0,05-0,1 Sulfadimethoxin 5 1 0,19 0,05-0,6 Harms, 2006 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Resistenzraten von E. coli-Isolaten aus Schweinegülle (n=613) 60 50 40 % 30 20 10 0 AMP AMC COX CIP DOX TOB SXT Burghard, 2006 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Resistenzraten von E. coli-Isolaten aus unterschiedlichen Habitate 70 60 50 40 % 30 20 10 0 Ampicillin Cotrimoxazol Doxycyclin Gentamicin Schwein, krank (n = 467) Schweinegülle (n = 613) Mensch, krank, ambulant (n =230) Klärschlamm (n = 116) Hölzel et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Multiresistente Isolate in Schweinegülle und Klärschlamm 100 n = 613 n = 381 n = 116 n = 44 * 90 E. faecium E. faecalis E. coli n = 183 n = 125 * * 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pig Manure resistant to 0 Sewage sludge 1 2 to 3 Pig Manure >3 Sewage sludge Pig Manure Sewage sludge different classes of antimicrobial agents Hölzel et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Tetrazykline in Gülle: Selektion von Multiresistenz 9 8 Adjusted Odds ratio 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0,5 1 E. coli TET < lod 1,5 2 E. faecalis TET 0.1-1 mg /kg 2,5 3 E. faecium TET 1.01-4 mg/kg 3,5 4 4,5 „irgendeine Art“ TET > 4mg/kg Hölzel et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Allgemeinheit Kommunale Abwässer Haushalt Oberfl.wasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser Boden Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene AB-Einsatz Technische Universität München E. faecalis: Resistenzraten von Isolaten aus Gemüse 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 Gemüse (n=100) Lehrstuhl für Tierhygiene Schwaiger et al., 2011 Technische Universität München E. faecalis : Resistenzraten in Relation zum Habitat 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 Gemüse (n=100) Genars 2004 (n=400-2602) Helmke, 2007 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer Allgemeinheit Haushalt Oberfl.wasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser Boden Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene AB-Einsatz Technische Universität München E. coli: Resistenzraten in Relation zum Habitat 50,0 40,0 % 30,0 20,0 10,0 0,0 ‡ ‡ ‡ Schweinefleisch (n = 247) ‡ ‡ † ‡ ‡ Hähnchenfleisch (n = 430) Schwaiger et al., 2012 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Vorkommen von MRSA in Fleisch und -produkten Material Tierart Land % positiv Fl.-prod. Schwein D 2,8 Beneke et al., 2011 Fleisch Schwein Can 9,6 Weese et al., 2010 Fleisch Pute D 32 Vossenkuhl et al., 2014 Fleisch Pute NL 11,9 De Boer et al., 2008 Fleisch Rind Can 5,6 Weese et al., 2010 Fleisch Huhn Can 1,2 Weese et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Lit. Technische Universität München Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer Allgemeinheit Mensch Oberfl.wasser Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser Boden Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene AB-Einsatz Technische Universität München Nachweis von Resistenzgenen mittels Multiplex-PCR Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate n= 41 n= 67 Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate nur Schwein nur Mensch beide 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch) Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch) Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate 100% 90% 80% 70% 60% 50% S1: tet(A) sulII str(A) str(B) S2: tet(B) str(A) str(B) S3: tet(A) aad(A) S4: tet(A) str(A) str(B) S5: tet(A) sulII str(B) 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch) Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein) E. coli, n = 152 (Mensch) M1: tet(B) sulI sulII str(A) str(B) aad(A) M2: tet(A) sulI sulII str(A) str(B) aad(A) Lehrstuhl für Tierhygiene Schwaiger et al., 2010 Technische Universität München Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen beim Menschen (Europa) CTXM-1 SHV-12 CTX-M-14 CTX-M-15 Ewers et al., 2012 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen bei Rind/Schwein (Europa) SHV12 CTX-M-15 CTX-M-14 CTX-M-1 Ewers et al., 2012 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Zusammenfassung • Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien. • Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich. • Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird. • Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden. • Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: „One Health“. Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Verteilung sensibler, einfach- und multiresitenter E. coli aus Kloaken konventionell und ökologisch gehaltener Legehennen 70 60 % 50 40 30 20 10 0 0* 1 2* 3 4 5 6 7 8 15 Anzahl der Resistenzen (n) Konventionelle Haltung Ökologische Haltung Schwaiger et al., 2008 Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Zusammenfassung • Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien. • Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich. • Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird. • Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden. • Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: „One Health“. Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Herzlicher Dank an Lehrstuhl für Tierhygiene Christina Hölzel Katrin Harms Karin Schwaiger Landesanstalt für Landwirtschaft Christa Müller Bayerisches Staatsministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Forsten Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit Petra Preikschat Stefan Hörmansdorfer Peter Kämpf Gabriele Mölle Ilse Bauer-Unkauf Christiane Höller Bayerisches Staatsministerium für Umwelt und Gesundheit Lehrstuhl für Tierhygiene Technische Universität München Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Lehrstuhl für Tierhygiene
