Herz in Gefahr?
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Herz in Gefahr? Neuer biochemischer Marker für ein besseres Patientenmanagement bei Herzinsuffizienz D 90 R I S S M K S S R 1 H2N– H C P G L F L G S P G C 10 S A S 70 Y S G 80 T Die Diagnose chronische Herzinsuffizienz war besonders im Anfangsstadium bisher sehr unsicher und konnte nur klinisch gestellt werden. Seit einigen Monaten gibt es in Europa neue biochemische Laborparameter, Blutteste, die helfen, diese Unsicherheit zu beseitigen. Dabei handelt es sich um das B-Typnatriuretische Peptid (BNP) bzw. um den Nachweis eines N-terminalen (NT) Molekülrestes, der vom ProHormon des BNP abgespalten wird. Das BNP-Pro-Hormon wird von Herzmuskelzellen bei Volumen- und Druckbelastung ausgeschüttet. Eine erhöhte BNP- bzw. NT-proBNPKonzentration im Blut kann Zeichen für das Vorliegen einer Herzinsuffizienz sein und auch Aufschluss über deren Schweregrad geben. L V R A 76 P R K S P M Q G 100 C C K 108 V L R R H –COOH Unser Herz leistet tagtäglich Rekordarbeit. In körperlicher Ruhe schlägt das Herz eines Erwachsenen etwa 60 bis 70-mal pro Minute und pumpt dabei je 70 ml Blut in den Körper; ein Volumen, das sich auf bis zu 130 ml bei starker körperlicher Anstrengung erhöhen kann [1]. Mit anderen Worten: Im Ruhezustand werden 4,9 l Blut pro Minute durch den Körper gepumpt, in einer Stunde ca. 290 l. Das kann man nun beliebig auf Tage, Wochen und Jahre hochrechnen. Hat ein Mensch das 70. Lebensjahr erreicht, so hat sein Herz rund drei Milliarden mal geschlagen [1]. Das Herz ist die treibende Kraft für die Versorgung der 100 Billionen Zellen eines Menschen mit Sauerstoff und Nährstoffen sowie für den Abtransport der Stoffwechselprodukte. Eine unermüdliche Pumpe Liegt eine dauernde Einschränkung der Pumpfunktion vor, so kommt es zu Verminderung der Leistungsfähigkeit bis hin zu massiven Einschränkungen der Lebensqualität und -erwartung. Bei der so genannten chronischen Herzinsuffizienz ist die Pumpfähigkeit des Herzens so weit eingeschränkt, dass es bei körperlicher Anstrengung und in schweren Fällen sogar bei Ruhe den Organismus nicht mehr ausreichend mit Blut versorgen kann. Das Herzminutenvolumen sinkt von den oben erwähnten ca. 5 l/min auf 3,5 l/min oder darunter. Durch diese Funktionsstörung des Herzens kommt es zu charakteristischen Anpassungsmechanismen des Körpers, welche die Hämodynamik1, die Wasser- und Salzausscheidung und neurohumorale Steuerungsmechanismen betreffen. Nach Ursachen und Symptomen kann man zwischen verschiedenen Formen der Herzinsuffizienz unterscheiden, so z. B. zwischen Linksherz-, Rechtsherz- und globaler Herzinsuffizienz. Ungleichgewicht zwischen Blutzufuhr und -bedarf Ursachen Zu den Ursachen einer Rechtsherzinsuffizienz zählen u.a.: ❚ chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, z. B. Asthma, ❚ rezidivierende (wiederholt auftretende) Lungenembolien, 1 54 Physik (Druck, Stromstärke, Widerstand) des strömenden Blutes im Blutkreislauf unter Berücksichtigung von Fließeigenschaften, Gefäßaufbau, Verzweigungen und Herztätigkeit. ❚ ❚ Erhöhung des Pulmonalarteriendruckes sowie z. B. Pulmonalstenosen. Häufiger kommt eine Linksherzinsuffizienz vor, zu deren Ursachen gehören: ❚ der arterielle Bluthochdruck, der u. a. zu Herzmuskelschädigung führen kann, ❚ bei bis zu 70 % der Patienten koronare Herzkrankheiten (wie Angina pectoris, Erkrankungen der Herzkranzgefäße, Herzinfarkt, Herzmuskelnekrosen), ❚ Herzmuskelentzündungen, ❚ Herzklappenfehler sowie ❚ Herzmuskelerkrankungen, so genannte dilatative Kardiomyopathien [3]. Wenn sich der Druck, der zur Füllung der linken Herzkammer notwendig ist, erhöht, verändert sich deren Wandspannung. Der Sauerstoffbedarf steigt. Durch Ausschüttung von Neutrotransmittern treibt das sympatische Nervensystem das Herz an. Vorübergehend pumpt es schneller und stärker. Mit der Zeit spricht es aber immer weniger auf diese Reize an. Das ReninAngiotensin-Aldosteron-System (siehe Abb. 1) bewirkt eine Wassereinlagerung im Körper und im weiteren Verlauf in Zusammenwirkung mit anderen Hormonen wie Vasopressin und Endothelin eine Engstellung der peripheren Gefäße. Das Immunsystem wird angeregt, die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren zu erhöhen. Durch all die Mechanismen kommt es zu einem Umbau des Herzmuskels, der letztendlich zu schweren Rhythmusstörungen und zum Tod führt [2]. Auch andere Ursachen, die zu Gefäßverengungen und Minderdurchblutungen von Geweben führen, wie Diabetes, Arteriosklerose oder Rauchen, können eine Herzinsuffizienz verursachen. Bei Diabetes mellitus erhöht sich das Herzinsuffizienzrisiko um das Vierfache. Bereits eine verminderte Glukosetoleranz2 steigert das Risiko signifikant [3]. Überwiegend eine Erkrankung der älteren Generation Die Prognose einer chronischen Herzinsuffizienz ohne eine medikamentöse Behandlung ist schlecht. Chronische Herzin2 Darunter versteht man die hormonelle Regulationsfähigkeit zur Konstanthaltung der Blutglukosekonzentration im physiologischen Normbereich. Diagnostik: Neuer klinisch-chemischer Parameter: NT-proBNP 55 erhöhtes Blutvolumen + Wasserausscheidung Plasmaosmolarität Na+-Ausscheidung - Dehnung der Herzmuskelzelle + ANP / BNP glomeruläre Filtrationsrate Vasopressin + - peripherer Gefäßwiderstand + + Renin Angiotensin II + Aldosteron Na+-Verlust ABBILDUNG 1: Eine Dehnung der Muskelzellen, z. B. durch ein erhöhtes Blutvolumen, verursacht die Freisetzung der natriuretischen Peptide ANP und BNP. Diese erhöhen die glomeruläre Filtrationsrate der Nieren und damit die Wasser- und Salzausscheidung. ANP und BNP wirken zudem hemmend auf das ReninAngiotensin-Aldosteron-System, welches der Blutdruckregulation dient. Renin wird in den Arterienwänden der Niere freigesetzt und dort in das Blut abgegeben. Bei unzureichender Durchblutung der + Niere und Na -Mangel wird die Reninfreisetzung gesteigert. Renin sorgt für die Bildung des Angiotensin I, welches durch das Angiotensin converting enzyme in Angiotensin II umgewandelt wird. Angiotensin II ist - der wirksamste der derzeit bekannten Vasopressoren und stimuliert die Aldosteronproduktion. Aldosteron + steuert die NaCl-Resorption und die K -Ausscheidung. Vasopressin, das unter Aldosteronwirkung aus dem Hypophysenhinterlappen freigesetzt wird, und Angiotensin sind antidiuretische Peptidhormone. Die Hormonwirkung von Vasopressin wird über Osmorezeptoren im Hypothalamus, die den osmotischen Druck des Blutes regulieren sowie über die das Volumen des Blutes registrierenden Rezeptoren in den Herzvorhöfen vermittelt. Natriuretische Peptide hemmen die Freisetzung des Vasopressin. (Abbildungsquelle: M. Theis, F. Hoffmann-La Roche AG) suffizienz ist eine Erkrankung, die vor allem ältere Menschen betrifft. Ungefähr 2 bis 7 % der gesamten Bevölkerung in den westlichen Ländern leidet an Herzinsuffizienz. Bei den über 70Jährigen steigt die Häufigkeit des Vorkommens auf über 10 %. Nach Meinung der Kardiologen wird die Erkrankung bei über 50 % der Betroffenen übersehen. Da laut einer Studie der Vereinten Nationen heute jeder 10. Mensch 60 Jahre oder älter ist und es aufgrund der weltweit gestiegenen Lebenserwartung 2050 jeder Fünfte und 2060 sogar jeder Dritte sein wird, ist mit steigenden Zahlen von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu rechnen. Aufgrund der hohen Inzidenz und der schwierigen Diagnose besteht ein großer Bedarf an einem sicheren diagnostischen Test. 56 TABELLE 1: Klassifizierung der Herzinsuffizienz nach der New York Heart Association (NYHA). Stadien Beschreibung Grad l frühe Insuffizienz, keine Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, keine regelmäßig wiederkehrenden Symptome Grad ll milde Symptome (Atembeschwerden, Herzklopfen) bei gewöhnlicher Aktivität, keine Beschwerden in Ruhe, jedoch Ermüdung Grad lll fortgeschrittene Insuffizienz, deutliche Erschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit, beschwerdefrei nur in Ruhe, Atembeschwerden und Herzklopfen bereits bei leichterer als normaler körperlicher Aktivität Grad lV schwere Insuffizienz, Patient hat auch in Ruhe Symptome, Unfähigkeit zur geringsten körperlichen Leistung Klinische Untersuchung Herzinsuffizienz ist eine chronisch voranschreitende Erkrankung, die zahlreiche Einschränkungen der physischen Leistungsfähigkeit mit sich bringt, die auf die Diagnose Herzinsuffizienz hinweisen können, wie: ❚ Atemnot, ❚ unspezifische Müdigkeit und ❚ Wasserzurückhaltung. Die Diagnose wird bisher überwiegend klinisch gestellt. Nach den bisherigen Richtlinien der European Society of Cardiology Task Force [4] liegt eine chronische Herzinsuffizienz vor, wenn 1. in Ruhe oder bei Anstrengung Atemnot, Schwellungen an den Fußgelenken aufgrund von Wassereinlagerungen und schnelle Ermüdbarkeit auftreten, 2. objektiv eine Herzfehlfunktion in Ruhe vorliegt und 3. (bei zweifelhafter Diagnose) eine Besserung der Symptome unter einer Herzinsuffizienz-Therapie auftritt. Zur Klassifizierung einer chronischen Herzinsuffizienz in vier Grade wird die New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung genutzt (siehe Tab. 1) Schwierigkeiten eine Herzinsuffienz zu diagnostizieren, treten vor allem in frühen Stadien (NHYA-Grad I oder II) mit keinen, Wie wurde Herzinsuffizienz bisher diagnostiziert? Ein spezifischer biochemischer Labormarker für Herzinsuffizienz fehlte bis vor kurzem Diagnostik: Neuer klinisch-chemischer Parameter: NT-proBNP 57 geringen oder unspezifischen Symptomen auf, was auf über 60 % der Patienten zutrifft. Funktionsdiagnostik Die Funktionsdiagnostik mit einem EKG (Elektrokardiogramm) mit und ohne körperliche Belastung liefert selbst keine Aussage zur Herzkraft. Ein EKG kann jedoch wichtige Hinweise auf eine der Herzinsuffizienz zugrunde liegende Herzerkrankung liefern [3]. Bildgebende Verfahren Das Röntgen des Thorax (Brustkorbes) dient vorwiegend dem Ausschluss von Lungenerkrankungen als Ursache der Atemnot und der Bestimmung der Herzgröße. Als Goldstandard gilt bisher die Ultraschalluntersuchung, die so genannte Farbdoppler-Echokardiographie. Sie erlaubt die direkte Darstellung der Herzvorhöfe und der Herzkammern mit ihrem Kontraktionsverhalten und der Klappenfunktionen. Als Parameter wird die so genannte Auswurffraktion der linken Herzkammer (LVEF von engl.: left ventricular ejection fraction) bestimmt. Diese Methode ist jedoch ❚ kosten- und zeitintensiv, ❚ benötigt einen Experten für die Durchführung der Untersuchung, ❚ ist nicht überall verfügbar und ❚ kann nicht bei Patienten mit einem Emphysem oder Übergewicht eingesetzt werden. Laboruntersuchungen Als Laborparameter wurden bisher die Risikomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen wie ❚ die Cholesterinwerte HDL/LDL, ❚ die Triglyzeride, ❚ die Anzahl der Blutplättchen sowie andere eher unspezifische Parameter wie ❚ die Schilddrüsenhormone, ❚ die Neurotransmitter und ❚ Aldosteron zur Diagnose herangezogen. Vor der Einleitung medikamentöser Therapiemaßnahmen sollten folgende Laborparameter untersucht werden : 58 ❚ ❚ ❚ ❚ das Blutbild, zum Ausschluss einer Anämie Elektrolyte, Kreatinin und Harnstoff, Leberwerte zum Ausschluss einer Leberzirrhose, Urinuntersuchungen zum Ausschluss einer Proteinurie (Eiweißausscheidung im Urin) [3]. Ein einfacher objektiver biochemischer Laborparameter für Diagnose und Therapiekontrolle der chronischen Herzinsuffizienz fehlte bis vor wenigen Monaten. Natriuretische Peptide sind Peptidhormone mit harntreibender, natriuretischer (Na+-Ionen-ausschwemmender) und blutdrucksenkender Wirkung. Sie spielen eine Rolle bei der Regulation des Elektrolythaushalts und des Blutdrucks [13]. Eine Übersicht über die bisher bekannten natriuretischen Peptide findet sich in Tab. 2. Der Infokasten auf der folgenden Seite zeigt, wie man im 20. Jahrhundert der Wirkung natriuretischer Peptide auf die Spur kam. Was sind natriuretische Peptide? TABELLE 2: Übersicht über die bisher bekannten natriuretischen Peptide. Charakteristika natriuretische Peptide ANP BNP CNP Urodilatin Bezeichnung atrionatriuretisches Peptid/atrialer natriuretischer Faktor ANP oder ANF von engl.: atrial natriuretic peptide Gehirn-natriuretisches Peptid von engl.: brain (or B-type) natriuretic peptide C-Typ natriuretisches Peptid von engl.: C-type natriuretic peptide Vorkommen Herzvorhof (Atrium) der Säugetiere abhängig vom Herzdruck hauptsächlich in der Herzkammer aber auch im Gehirn hauptsächlich in Gefäßgewebe wird in den Nieren gebildet und mit dem Urin ausgeschieden 32 22 oder 53 32 (ANP + 4) gefäßerweiternde Eigenschaften Regulation der Wasser- und Na+Resorption im Sammelgang 1990 von Sudoh et al. 1986 von Forssmann Aminosäurenanzahl 28 Eigenschaften/ Funktion Regulation der Homeostase von Salz- und Wasserausscheidung Blutdruck (natriuretisch, vasodilatorisch, Renin- und Aldosteron-hemmende Eigenschaften Entdeckung 1985 von de Bold 1988 von Sudoh Diagnostik: Neuer klinisch-chemischer Parameter: NT-proBNP 59 Der Blick zurück: Die Entdeckung der natriuretischen Peptide 1953/54 unternahm der deutsche Physiologe O. H. Gauer (1909-1979) in den USA folgende Versuche : Er führte Ballonkatheter in den rechten Herzvorhof von Hunden ein und blähte sie auf. Danach konnte er eine vermehrte Harnausscheidung (Diurese) und eine vermehrte Ausscheidung von + Na -Ionen (Natriurese) beobachten [5]. Diese Beobachtung konnte man später folgendermaßen erklären: Durch Dehnung werden Dehnungsrezeptoren (Betarezeptoren) gereizt, was zu einer Beeinflussung von Osmose regulierenden Bereichen im Gehirn (Hypothalamus) führt. Dadurch wird die Ausschüttung von antidiuretischem Hormon durch den Hypophysenhinterlappen vermindert und damit die Wasserausscheidung durch die Nieren erhöht - ein Effekt, der auch als Gauer-Henry-Reflex bezeichnet wird. Aber was reizte die Dehnungsrezeptoren? Um diese Frage zu klären, führten 1981 A. J. de Bold und seine Mitarbeiter einen für die physiologische Forschung typischen Versuch durch. Bei Versuchstieren mit einer unterbundenen oder stark eingeschränkten physiologischen Funktion (diesmal die der Wasserausscheidung) versuchte man, mittels eines Gewebeextraktes diese Funktion wiederherzustellen. In diesem Fall wurde nichtdiuretischen Ratten der Überstand eines Homogenates aus Herzvorhofgewebe oder Herzkammergewebe intravenös gespritzt. Nach Spritzen des Extraktes aus Vorhofgewebe konnten sie bei den Ratten eine Steigerung der NaCl-Ausscheidung um das 30-Fache und eine Erhöhung der Wasserausscheidung um das 10-Fache feststellen. Die Kaliumausscheidung verdoppelte sich. Die Injek tion des Homogenisatüberstandes von Herzkammergewebe zeigte keinen solchen Effekt. Also musste man im Gewebe der Vorhöfe suchen. Dort fand man in den Muskelzellen eine große Menge von rauem endoplasmatischem Retikulum und zahlreiche membrangebundene Vorrats-Granula-Bläschen. Der Herzvorhof, so die Schlußfolgerung der Forscher, musste einen Faktor produzieren, der das Wasserausscheidungsvolumen der Nieren beeinflusste [6]. 1985 veröffentlichte de Bold in Science eine Arbeit über seine systematischen Untersuchungen an den Muskelzellen des Herzvorhofes, die zur Entdeckung eines Polypeptidhormones, ANP, mit diuretischer, natriuretischer und blutdrucksenkender Wirkung geführt hatten. Dieses Hormon habe außerdem hemmende Effekte auf die Renin- und Aldosteron-Sekretion. Daher könne ANP wahrscheinlich die Kurz- und Langzeitkontrolle des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie des Blutdruckes ermöglichen [7]. 1988 berichtete T. Sudoh in Nature über die Entdeckung eines solchen natriumdiuretischen Peptides (BNP) auch im Gehirn von Schweinen [8]. Die Abfolge der Aminosäuren im BNP-Molekül unterschied sich nur an sieben Stellen von der im ANP-Molekül. Da sich viele Neuropeptide auch in anderen Organen außer dem Gehirn finden lassen, konnte das Myokardgewebe der Herzkammer ziemlich bald als die Hauptquelle von zirkulierendem BNP identifiziert werden [9]. In Folge berichteten mehrere Forschergruppen über erhöhte Plasma-ANP-Spiegel bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz . Biochemie Wie die meisten Peptidhormone werden ANP und BNP als größere Vorläufermoleküle (Precursor-Peptide oder Prä-ProHormone) gebildet. Im Herzmuskel folgt eine Spaltung des Prä-Pro-Hormons in ein Signalpeptid und das entsprechende Pro-Hormon. Diese Pro-Hormone werden in ein biologisch aktives und ein biologisch inaktives Fragment gespalten und vom Herzen in das Blut freigesetzt. Die physiologisch aktiven Formen der natriuretischen Peptide verfügen über eine ringförmige Struktur, die aus 17 Aminosäuren besteht und für die physiologische Aktivität wesentlich ist. Elf der 17 Aminosäuren kommen in der Ringstruktur aller natriuretischen Peptide vor. Das 108 Aminosäuren umfassende BNP-Pro-Hormon wird nach Stimulierung der Herzmuskelzellen durch Dehnung freigesetzt und durch eine Protease in ein biologisch aktives 60 I R D 90 S S M K S S R 1 H2N– C H G L F P L G S P proBNP 10 G S A 70 S Y S L A 76 P R 108 V L R M K S K Q V R C G 80 T 100 C C G R H P D R I S S M Spaltung K S S R C NT-proBNP 1 H2N– H P L G S P G S A 10 70 S Y T L R BNP A P R C S –COOH K ABBILDUNG 2: Um auf molekularer Ebene ihre Wirksamkeit an den Organen der Wasser- und Natriumausscheidung zu entfalten, wird von proBNP ein Molekülrest, das N-terminale proBNP-Molekülteil aus 76 Aminosäuren, abgespalten. Dieser abgespaltene Rest ist länger im Blut nachzuweisen als das Wirkmolekül BNP und daher ein stabilerer Analyt (Untersuchungsparameter) für die klinisch-chemische Analyse. Die G C C K V G V H2N– G L F 76 S –COOH L Q R M R H P –COOH Abbildung zeigt schematisch die Strukturen von proBNP, NT-proBNP und BNP. Die einzelnen Buchstaben in den Kreisen stehen für folgende Aminosäuren: A = Alanin, C = Cystein, D = Asparaginsäure, F = Phenylalanin, G = Glycin, I = Isoleucin, L = Leucin, M = Methionin, N = Asparagin, Q = Glutamin, R = Arginin, S = Serin , Y = Tyrosin. 32 Aminosäuren großes C-terminales Fragment3 (BNP77-108) und ein N-terminales Fragment4 (NT-proBNP 1-76) gespalten. Das biologisch aktive BNP bildet einen 17 Aminosäurebausteine enthaltenden Ring mit einer N-terminalen aus neun Aminosäuren bestehenden und einer C-terminalen aus sechs Aminosäuren bestehenden Peptiderweiterung (siehe Abb. 2). Im zyklischen Teil sind 13 der 17 Aminosäurereste identisch mit denen des ANP. 3 4 Dieses Molekülteil wies vor der Spaltung endständig eine -COOH-Gruppe auf. Dieses Molekülteil wies vor der Spaltung endständig eine -NH2-Gruppe auf. Diagnostik: Neuer klinisch-chemischer Parameter: NT-proBNP 61 GESUNDES HERZ HERZINSUFFIZIENZ ANP NT-proANP ANP NT-proANP BNP NT-proBNP BNP NT-proBNP Organvergrößerung ABBILDUNG 3: Das normale, etwa 300-350 g schwere Herz eines Menschen (links) sezerniert ANP, NT-proANP und in geringerem Ausmaß BNP und NT-proBNP. Bei Herzinsuffizienz werden mehr natriuretische Peptide und ihre Nebenprodukte freigesetzt. Es zeigte sich aber in vielen Studien, dass BNP und NT-proBNP bessere klinische Parameter für den Ausschluss einer Herzinsuffizienz sind als ANP und NTproANP. (Abbildungsquelle M. Theis, F. Hoffmann-La Roche AG) Wirkungsweisen der natriuretischen Peptide ANP und BNP haben ähnliche physiologische Wirkung hinsichtlich ❚ Gefäßerweiterung, ❚ Natriurese, ❚ Diurese und ❚ Hemmung von Reninausscheidung und Aldosteronproduktion. Sie gelten daher als endogene funktionelle Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Beide Peptide werden ausgeschüttet, wenn Herzmuskelzellen gedehnt werden. Beide werden daher als nützliche nichtinvasive Indikatoren des hämodynamischen Status und der Kammerfunktion angesehen. Normalerweise werden nur geringe Konzentrationen der zirkulierenden Peptide gefunden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz finden sich im Blut aufgrund einer Volumenvergrößerung des Organs und eines erhöhten Druckes im Herzen erhöhte Spiegel von natriuretischen Pepti- 62 den. BNP gilt als sensitiverer und spezifischerer Parameter für eine Insuffizienz der linken Herzkammer als ANP, welches ja vorwiegend vom Herzvorhof sekretiert wird (siehe Abb. 3). In der Tat wurde in den meisten vergleichbaren Studien gezeigt, dass BNP die Funktion der linken Herzkammer akkurater widerspieglt als ANP. Die Idee, ein natriuretisches Peptid als biochemischen Marker für Herzinsuffizienz zu nutzen, reicht bis in die 1980er Jahre zurück. ANP erwies sich jedoch als zu instabil für eine klinischchemische Analyse. 1988 wurde BNP entdeckt [8], 1995 das NT-proBNP beschrieben. Das biologisch nicht aktive, abgespaltene Fragment NT-proBNP hat im Blut eine Halbwertzeit von 60-120 min, BNP als biologisch aktives Hormon von 20 min. Die Konzentration an NT-proBNP im Blut liegt ein bis zwei Größenordnungen über der von BNP. Die intraindividuellen Schwankungen der NT-proBNP-Werte sind gering. NTproBNP zeigt überdies eine bessere In-vitro-Stabilität als BNP. Deshalb startete bei Roche 1996 die Entwicklung von Antikörpern für einen Immunoassay zum Nachweis von NT-proBNP. Tabelle 3 zeigt die technischen Details des Elecsys®-NT-proBNP-Testes. Der Test ist schnell durchführbar, erfordert keine technischen Spezialkenntnisse und verursacht nur geringe Kosten. Seine besonderen Stärken zeigt der Elecsys®-proBNPTest im Routinelabor: Vorteile von NT-pro BNP gegenüber BNP als Laborparameter TABELLE 3: Technische Daten des Elecsys® proBNP-Tests. Testprinzip Sandwich Immunoassay Elektrochemilumineszenz Detektionssystem 2 polyklonale Antikörper, direkt gegen NT-proBNP Probenmaterial Serum, Plasma (Heparin, EDTA) Probenvolumen 20 µl Messbereich 5-35 000 pg/ml Testdauer 18 min Diagnostik: Neuer klinisch-chemischer Parameter: NT-proBNP 63 1747 Elecsys proBNP: NT-proBNP mittlere Konzentration [pg/ml] 1800 1500 1200 900 600 378 245 300 176 27 0 Kontrollgruppe I II III NYHA-Klassifizierung ABBILDUNG 4: Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz steigt die Konzentration von NT-proBNP im Blut stark an. ❚ ❚ ❚ ❚ ❚ Vollautomatisierung, Testdauer 18 min, Gebrauch von gängigen Probenausgangsmaterialien, hervorragende In-vitro-Stabilität des Analyten sowie keine spezifischen Vorsichtsmaßnahmen bei der Probennahme nötig. 1999 begannen erste klinische Studien mit diesem Test. Wie sich zeigte, ist das Testergebnis zu nahezu 100 % zuverlässig, wenn es darum geht, eine chronische Herzinsuffizienz auszuschließen. In Abb. 4 ist die Korrelation der Höhe des Parameters NTproBNP mit der Schwere der Erkrankung dargestellt [11]. Mit dem neuen Bluttest könnte ein kostengünstiges Management von Patienten mit Herzinsuffizienz hinsichtlich ❚ der Diagnose, ❚ der Abschätzung des Patientenrisikos und ❚ möglicherweise eines therapiebegleitenden Monitorings zur Realität werden. Ein solches Monitoring würde helfen, die Patienten richtig mit den entsprechenden Medikamenten einzustellen und eine Unter- oder Überdosierung mit den 64 IV Kardiovaskuläre Ereignisse Anteil der Patienten ohne Ereignis [%] 100 ■ Herzinsuffizienz 100 ● ● ■ ■ ● 30 60 90 120 ■ 50 ■ 0 150 ● ■ ■ 180 ■ p = 0,049 p = 0,034 40 ● ■ 70 60 ■ 50 ● 80 ● 70 60 ● ■ ● 80 Klinik ■ 90 ● NT-proBNP ■ ■ ■ 90 ● 40 0 30 60 90 120 150 180 Zeit nach Randomisierung [Tage] ABBILDUNG 5: Vergleichende Studien, in denen sich eine Therapie der Herzinsuffizienz entweder nach der klinischen Beurteilung oder nach dem Monitoring mit dem biochemischen Parameter NT-proBNP richtete, erbrachten für die betroffenen Patienten, die mittels NT-proBNP eingestellt wurden, signifikante Vorteile (nach [12] mit Modifikationen). einzelnen Präparaten zu vermeiden. Erste Studien machten deutlich, dass unter Therapiekontrolle mit NT-proBNP die kardiovaskuläre Ereignisrate bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz um mehr als 50 % sank (siehe Abb. 5) [12]. Mit den heute verfügbaren Therapeutika kann die Lebensqualität von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbessert und die Lebenserwartung verlängert werden. Patienten mit Herzinsuffizienz sollten möglichst wenig Kochsalz zu sich nehmen. Bei Flüssigkeitsretention wird eine Begrenzung der täglichen Flüssigkeitszufuhr auf 1,5 l empfohlen [3], bei Übergewicht eine Gewichtsreduktion. Die überwiegende Mehrheit von Patienten mit diagnostizierbarer chronischer Herzinsuffizienz benötigt eine medikamentöse Therapie. Dafür kommen Betablocker, Diuretika, ACE-Hemmer und Digitalispräparate zum Einsatz. Wie kann man Herzinsuffizienz behandeln? Diagnostik: Neuer klinisch-chemischer Parameter: NT-proBNP 65 Wie wirken ACE-Hemmer? So genannte ACE-Hemmer sind Verbindungen, die die Aktivität des Angiotensin-Conversionsenzyms (ACE) herabsetzen und dadurch eine Blutdrucksenkung hervorrufen. Was heißt das? Dieses Angiotensin-Conversionsenzym katalysiert die Abspaltung von zwei Aminosäuren aus dem aus zehn Aminosäuren bestehenden Peptidhormon Angiotensin I5. Das dadurch gebildete, aus acht Aminosäuren bestehende Gewebshormon Angiotensin II bewirkt ausgeprägte Vasokonstriktion (Gefäßverengung). In der Nebennierenrinde stimuliert es die Aldosteronproduktion. Aldosteron wiederum hemmt die Wasser- und die Salzausscheidung aus dem Körper. Beide Mechanismen erhöhen den Blutdruck. Daher sind auch alle bekannten ACE-Hemmer prinzipielle Analoga der Angiotensin-I-Sequenz, an der die Abspaltung der zwei Aminosäuren erfolgt. Es handelt sich also um Substanzen, die in Konkurrenz zum natürlichen Substrat des AngiotensinConversionsenzyms treten. ACE-Hemmer vermindern die Symptome bei klinischer Herzinsuffizienz und steigern die Überlebenswahrscheinlichkeit [3]. Allerdings können sie hartnäckigen Husten verursachen. Wie wirken Beta-Blocker? Beta-Blocker oder Betarezeptorenblocker sind künstliche Hemmstoffe -adreneger Rezeptoren (Adrenorezeptoren). Adrenorezeptoren sind membranständige Rezeptoren für die Neurotransmitter Adrenalin und Noradrenalin (Katecholamine). Diese beiden Hormone wirken auf das Nerven- und das Herz-Kreislauf-System. Während Adrenalin nerval gesteuert gefäßerweiternd wirkt, und gleichzeitig Pulsfrequenz, Minutenvolumen und den systolischen Blutdruck steigert, wirkt Noradrenalin gefäßverengend (mit Ausnahme der Herzgefäße) und steigert so ebenfalls den systolischen6 und außerdem den diastolischen7 Blutdruck. Betablocker blockieren also die Wirkung der Katecholamine, die das Herz antreiben. Sie senken die Schlagfrequenz und die Schlagkraft. Das Herz braucht somit weniger Sauerstoff. Betablocker sind die wichtigsten Antiar- 5 6 66 Angiotensin I wird durch die Aspartatprotease Renin aus Angiotensinogen gebildet. Blutdruck bei angespannter Herzmuskulatur. 7 Blutdruck bei entspanntem Zustand des Herzens. rhythmika (Mittel zur Behebung von Herzrhythmusstörungen) und können Symptome der Angst wie Herzklopfen und Zittern mindern. Wie können Diuretika wirken? Diuretika sind unverzichtbar, wenn Stauungssymptome wie z. B. Ödeme vorliegen [3]. Diuretika, sind nierenwirksame Verbindungen, die die Wasserund Salzausscheidung erhöhen. Prinzipiell gibt es: ❚ Substanzen, welche die Rückresorption von Na+-Ionen in der Niere hemmen, ❚ Substanzen, die die Ausscheidung von Alkali- Chloridionen und Wasser bewirken und ❚ Aldosteronantagonisten [13]. Aldosteronantagonisten verursachen eine erhöhte Ausscheidung von Wasser und Na+-Ionen sowie eine Zurückhaltung von K+-Ionen. Sie finden Einsatz, wenn das Alkaliionen-Gleichgewicht gestört ist, weil vom Körper zu viel Aldosteron gebildet wird. Aldosteron ist ein Nebennierenhormon, welches die NaClResorption und K+-Ausscheidung steuert. Digitalisglykoside Herzwirksame Glykoside (Digitalisglykoside), die in Blättern von Digitalis-Arten, besonders im roten Fingerhut (Digitalis purpurea) und im wollhaarigen Fingerhut (Digitalis lanata) vorkommen und deren Giftigkeit bedingen, gehören zu den ältesten in der Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzte Mitteln. Sie sind unverzichtbar bei Vorhofflimmern mit absoluter Tachyarrhythmie, um eine zufriedenstellende Korrektur der Kammerfrequenz zu erzielen [3]. Wie wirken Digitalisglykoside? Sie hemmen die ATP8-abhängigen Natrium-KaliumPumpen in den Zellmembranen. Die Natrium-Kalium-Pumpen sorgen dafür, dass in tierischen Zellen hohe K+- und niedrige Na+-Ionenkonzentrationen vorliegen. Dazu pumpen sie pro Reaktionsszyklus drei Na+-Ionen nach außen und zwei K+-Ionen ins Zellinnere. Der dadurch entstehende Ionengradient zwischen zellinnerem und zelläußerem Milieu ist sehr wichtig für die elektrische Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen sowie für den aktiven Transport von Aminosäuren und Zuckern 8 ATP steht für Adenosintriphosphat. Diagnostik: Neuer klinisch-chemischer Parameter: NT-proBNP 67 [13]. Werden diese Pumpen in Herzmuskelzellen durch herzwirksame Glykoside gehemmt, so resultiert daraus ein höherer Na+-Spiegel in den Herzmuskelzellen. Dieser bewirkt wiederum einen verlangsamten Ca2+-Ausstrom über NatriumKalzium-Austauscher. Der darausfolgende Anstieg der Ca2+Konzentration in den Zellen steigert die Kontraktionskraft des Herzmuskels [14]. Literatur 1. Kunsch, K., Kunsch, S.: Der Mensch in Zahlen. Eine Datensammlung in Tabellen mit über 20 000 Einzelwerten. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlin, 2. Aufl. S. 56, 2000 2. 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