Antigen präsentierende Zellen
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Abwehr II/1 Seminar Block 8 WS 08/09 Dr. Mag. Krisztina Szalai [email protected] Abwehr I.: angeborene, natürliche Abwehr Abwehr II.: erworbene, spezifische Abwehr Immunantwort spezifische (erworbene) natürliche (angeborene) Zellulär Zellulär Humoral Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Komplements., Einige Zytokine, T-Lymph. Enzyme ... Cytotoxicity T-Helfer Zellen Zytokine APC Humoral B-Lymph. Antikörper Die spezifische Abwehr Überblick 1. Antigenprozessierung und –präsentation von Proteinen durch APC (antigen-presenting cells) über MHC I oder MHC II an T-Zellen A) CTL : 8 CD ⇓ 2. Aktivierung von naiven T-Zellen Î werden Ag-spezifisch CD ) B 4 h1 T : ⇓ 3. diese können A) entweder töten (CTL=CD8+) B) oder andere Zellen aktivieren (CD4: Th1 und Th2!) Î Töten betroffene Zelle Î aktivieren B-Zellen zur Ig=Ak-Produktion oder MΦ aktivieren zur Phagozytose ⇓ ⇓ h2 T , Antigen präsentierende Zellen Funkzion: Exogene Proteinantigene zu endozytieren, sie zum immunogenen Peptiden zu zersetzen und diese im Komplex mit Histokompatibilitätsantigene der Klasse II MHCII an ihre Oberfläche zu Th-Zellen zu presentieren. Primäre: Dendritische Zellen Makrophagen B-Lymphozyten Sekundäre: Endothelzellen der Blutgefäße Epithelzellen im Darm Antigen präsentierende Zellen Verteilung im Lymphknoten Im Cortex des Lk. in den T-Zell-Bereich Über den gesamten Lk. In den Follikeln Antigen präsentierende Zellen Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen stammen aus der myeloische Linie Antigenpresentation in alle Gewäben, auser Gehirn Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen Langerhans-Zellen (unreife dendritische Zellen) • Langerhans 1868 • In der Epidermis der Haut • Birbeck Granula • Oberfläche Marker: CD1a • Rezeptoren: HLA-I, HLA-II, CR1, CR3 FcεRI • Exprimieren: CCR5, CXCR4 Myeloid DZ • änlich zu Monozyten • viel in KM • TLR-2, 3, 5, 8 • Sezernieren: IL6, IL-12 • Th1 Richtung Plasmazytoid DZ • änlich zu Plazmazellen • TLR-7, 9 • Sezernieren: IFN-γ • Th2 Richtung Interdigitierende dendritische Zellen • T-Zell-Bereich der Lymphknoten • Stimulatoren der naive T-Zellen Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen Inflammatory dendritic epidermal cells (IDEC) • CD11b • Mannose-Rezeptor mediierte Endozytosis • FcεRI • keine Birbeck Granulom • AD, Psoriasis, CD Follikuläre dendritische Zellen • B-Zell Zone • keine Phagozytose • exprimieren keine MHCII • Ag-Ak Komplex einzufangen Î keine Internalizierung Î Komplex bleibt auf die Oberfläche Î B-Zellen erkennen das Antigen Antigen präsentierende Zellen - Makrophagen Antigen präsentierende Zellen – B Zellen Antigen präsentierende Zellen Struktur von MHC-I und –II (Polypeptidketten) MHC-I MHC-II Antigen präsentierende Zellen Eigenschaften von MHC-I MHC-I • zytosolische • für CD8 T Zellen • 8-11 Aminosäuren • alle Zellen mit Nukleus Antigen präsentierende Zellen Eigenschaften von MHC-II MHC-II • extrazelluläre • für CD4 T Zellen • 10-30 Aminosäuren (optimal: 12-16) • „anchor residues“ • DZ, Makrophagen, B Zellen Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen - Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation 1. MHC I: körpereigene und fremde zytosolische, z.B. virale Proteine Zytosol ER calnexin Antigen präsentierende Zellen - Dendritische Zellen - Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation 2. MHC II: extrazelluläre und vesikuläre Antigene Die Lymphozyten – B-Zellen B-Zell Reifung Die Lymphozyten – B-Zellen Zentrale Toleranz von B-Zellen ak gn e w co re hi gh af fi o it i n or anergy ni ty (RAG 1&2) Die Lymphozyten – B-Zellen Peripherische Toleranz von B-Zellen Wenn sie selbst-Antigene erkennen in den Peripherie 1) keine Hilfe von spezifische T-Zellen 2) keine Migration zu die Follikeln (reduzierte CXCR5) 1) keine Hilfe von spezifische T-Zellen Die Lymphozyten – B-Zellen B-Zell Rezeptor BCR BCR & Korezeptor-Komplex Die Lymphozyten – B-Zellen Aktivierung von B-Zellen B-Zell aktivierung B-Zell aktivierung Die Lymphozyten – T-Zellen T-Zell Reifung - Thymus • Degradiert • Unsichtbar • Weitere Reifung von T-Zellen • Gedächtnis T-Zellen: 20 Jahren Die Lymphozyten – T-Zellen T-Zell Reifung Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der T-Zellen Positive Selektion: - TCR bindet mit „low avidity“ self-peptide und self-MHC Î Überleben - keine Erkennung von „selfMHC“ Î Apoptose Negative Selektion: -TCR starke Bindung an „self peptide“ mit MHC Î Apoptose Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der T-Zellen AIRE • Autoimmun Regulator • Transkriptionsfaktor • Expression von Gewebe-spezifische Gene in Thymus, Gewebe-spezifische-„self”-Antigenen sind prezentiert ins Thymus, für doppelt-pozitive Zellen, bei negative Seketion Î Ausschaltung • Mutation bei AIRE: Autoimmun Polyendokrin Syndrom (APS) – Destruktion von viele endokrine Organen Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen mature T-Zellen reagieren mit „self-antigens“ in Peripherie Anergy Deletion Supression von T-Zellen Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 1. Anergy Geringe Interaktion von DC und T-Zellen Geringe Menge an co-stimulatorischen Molekülen und MHC Molekülen Geringe Affinität des TCR zum MHC/Peptid Komplex Antigen-Erkennung parallel mit CTLA-4 statt CD28 (auf T-Zellen) und B7 (auf DC) Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 1. Anergy ? Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 2. Apoptose Induktion von Activation-induced cell death (AICD) von T-Zellen: nach Restimulierung von kürzlich aktivierten CD4+ T-Zellen kommt es zur Induktion von Fas-Ligand (FasL) und Fas Î bei Bindung dieser beiden (auf Zelle selbst) oder durch nahe T-Zellen Î Apoptose ÎVerstärkt durch IL-2, also wenn viele T-Zellen aktiviert werden Î Deletion-induzierte Toleranz (FasL auch von HIV induziert, FasL auch auf Tumorzellen exprimiert) Toleranzmechanismen- Periphere Toleranz der T-Zellen 2. Apoptose keine Kostimulation wiederholte Aktivierung (Bim) Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 3. Regulatorische T-Zellen Exprimieren IL-2 Rezeptor-α (CD25) Sind generiert nach „self-antigen recognition” in Thymus aber kann auch in peripherisches Lymphknoten Generierung ist abhängig von IL-2, TGF-β Charakterisiert durch die Produktion von immunsuppressiven Faktoren: IL-10, TGF-β Î Lymphozyten, Makrophagen sind gehemmt T-reg werden gebildet, wenn mit DC interagierende T-Zellen wiederholt hohen Mengen an IL-10 ausgesetzt werden IL-10 wird von einigen DC-Subtypen produziert T-reg unterdrücken TH1 und TH2-Antworten Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 3. Regulatorische T-Zellen Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen CD8+ T-Zellen • Erkennt MHC-I mit Peptiden, aber keine Kostimulation Î Anergy • CD25+ regulatorische T-Zellen können direkt CD8 Zellen Aktivation hemmen Die Lymphozyten - T-Zellen TCR TCR & Co TCR, BCR – Rekombination von Gensegmenten Antigenrezeptoren der T und B Lymphozyten aus Setz von Gentücken bestehen. Durch unterschiedliche Rekombination diese Gensegmente ist die unzähliche Zahl von Kombinationen möglich. α-Kette: 70-V 61J Β-Kette: 52-V 13-J 2D Treffpunkt von B- und T-Zelle DZ / CCR7 für CCL19, CCL21 T Zelle / CCR7 für CCL19, CCL21 B Zelle / CXCR5 für CXCL13 Rezirkulation von T-Zellen Aktivierung von T-Zellen Die Antigen-Präsentation an T-Zellen Die Antigen-Präsentation an T-Zellen Braucht Signal 1 (MHC/TCR) und 2 (Co-Stimulation) Aktivierung von T-Zellen Aktivierung von T-Zellen Aktivierung von T-Zellen Signaling Die Antigen-Präsentation an T-Zellen Die Effekte Die Antigen-Präsentation an T-Zellen Die Effekte Die B-Lymphozyten - Aktivierung Prinzip der B-Zellfunktion: Antigenerkennung führt zu monospezifischer Antikörperproduktion Knochenmark 9 wird Isotyp und spezifität determiniert von B-Zellen 9 negative Selektion unreife B-Zellen 9 IgM und IgD an die Oberfläche Treffen mit Antigen in sekundäre lymphatische Organen Plasmazellen Die B-Lymphozyten - Aktivierung Die B-Lymphozyten - Aktivierung Antikörper-Antwort zu Protein-Antigenen Î braucht CD4+ Helper T Zelle Î für B-Zell Proliferation Î T-Zell-abhängige Antigen (Thymus-abhängige) Antikörper-Antwort zu Polysachariden und LipidenÎ braucht keine CD4+ Helper T Zelle Î für B-Zell Proliferation Î T-Zell-unabhängige Antigen (Thymus-unabhängige) Die B-Lymphozyten - Aktivierung Die B-Lymphozyten - Aktivierung Die B-Lymphozyten - Aktivierung • Isotyp switch • Affinity • Differentiation Zentrozyten Die B-Lymphozyten – Isotype switch
