Forschungsbericht - Medizinische Hochschule Hannover
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Laboratoriumsmedizin Institut für Immunologie Direktor: Prof. Dr. Reinhold Förster Tel.: 0511/532-9721 • E-Mail: [email protected] • www.mh-hannover.de/immunologie.html Forschungsprofil Das Immunsystem ist ein den gesamten Organismus durchziehendes Netzwerk, das Informationen über die momentane Präsenz eigener, harmloser und pathogener Bestandteile im Körper sammelt, bewertet und entsprechend darauf reagiert. Meistens veranlasst dies Toleranzinduktion und nur im Falle pathogener Belastung wird eine angeborene und je nach Umständen adaptive Immunantwort in die Wege geleitet. Diese Aufgabe wird durch immunkompetente Zellen und Gewebe erfüllt, wobei der notwendige Informationsfluss und die Konsequenzen daraus durch gesteuerte Migration/Zirkulation bzw. Kommunikation der daran beteiligten Zellen gewährleistet wird. Derartige Prozesse sind auch maßgeblich an der Entstehung der lymphatischen Strukturen/Organe selbst beteiligt. Im Fokus des Interesses stehen dabei das Chemokin/Rezeptorsystem, andere signalgebende Rezeptoren sowie Adhäsionsmoleküle, die die Prozesse der Adhäsion/Kommunikation, Migration, zellulären Differenzierung sowie Aktivierung/Suppression, steuern. Das Institut für Immunologie verfolgt mit seinen Projekten das Ziel, diese molekularbiologischen Vorgänge auf zellulärer Ebene in vitro und in vivo, vor allem aber in vivo an Mausmodellen studieren, um ihre Funktion als solche sowie ihre Bedeutung für die immunologische Kompetenz des Gesamtorganismus besser zu verstehen. Einen weiteren Schwerpunkt bildet die funktionelle Analyse sogenannter lokaler Immunsysteme wie dem „mucosa assocoiated lymphoid tissue“ (MALT), die spezifisch an die vor Ort gegebenen Herausforderungen angepasst sind. Die gewonnenen Erkenntnisse werden am Institut auch mit Hinblick auf ihre praktische Bedeutung verwertet, da sie Wege aufzeigen sollen, wie zum Beispiel Abstoßungsreaktionen transplantierten Gewebes gezielt vermieden werden könnten. Eine Nachwuchsgruppe (PD Dr. Andreas Krueger) hat Mitte des Jahres 2007 ihre Arbeit aufgenommen und hat die Aufklärung der Wege zum Ziel, die T-Zellentwicklung aus Stammzellen determinieren. In 2009 wurde eine dem Institut angegliederte Professur mukosale Immunologie eingerichtet (Prof. Dr. Oliver Pabst), die sich der Erforschung der Funktionen und Besonderheiten des intestinalen Immunsystems widmet. Forschungsprojekte Unterschiedliche Wege - selbes Ziel: Wanderung von T-Zellen und dendritischen Zellen der zuleitenden Lymphe in die T-Zellzonen der Lymphknoten. Unser Immunsystem zeichnet sich durch seine hohe Dynamik aus. Fortwährend patrouillieren die unterschiedlichsten Zellen des Immunsystems durch den Körper und kommunizieren sowohl miteinander als auch mit anderen Zellen mit dem Ziel, sowohl Immuntoleranz als auch -schutz aufrecht zu erhalten. Um effektiv miteinander zu kommunizieren und um die notwendige Immunreaktionen schnellstmöglich einleiten zu können, bedarf es bestimmter Treffpunkte für die Immunzellen. Zu solchen Treffpunkten gehören die Lymphknoten, die an strategisch wichtigen Stellen im Körper verteilt sind. Im Menschen zählt man ungefähr 450 Lymphknoten, in der Maus 22. Die Ankunft der Zellen in einem Lymphknoten kann auf zweierlei Art passieren. Die in der Blutzirkulation befindlichen Zellen des Immunsystems können an vorbestimmten Stellen die Blutgefäße verlassen, um in den Lymphknoten einzuwandern. Andererseits wird jeder Lymphknoten von Lymphflüssigkeit umflossen, in der sich auch Immunzellen befinden (Abb. 1A). 520 Forschungsbericht 2011 Laboratoriumsmedizin Abb. 1: Dendritische Zellen (DC) und T-Zellen (T) wandern über unterschiedliche Routen in Lymphknoten ein. (A) Schematische Darstellung eines murinen Lymphknotens und der Eintrittswege von DC und T-Zellen. Schwarze Pfeile stellen die Fließrichtung der Lymphflüssigkeit dar. (B, C) Fluoreszenzmarkierte T-Zellen (CD4+) oder knochenmarksgenerierte DC wurden intra-lymphatisch injiziert, dabei wurde jeweils eine 1:1 Mischung von wildtypischen und CCR7-/--Zellen transferiert. Zwei Stunden nach Transfer wurden die Lymphknoten entnommen und histologisch analysiert. Zur Orientierung im Lymphknoten wurden B-Zell-Follikel mit IgD angefärbt (blau), die Medulla ist mit M gekennzeichnet. Darüber, wie in der Lymphe befindliche Zellen das Innere des Lymphknotens erreichen können, ist derzeit kaum etwas bekannt. Um untersuchen zu können, wie die Einwanderung von bestimmten Immunzellen aus der Lymphe vonstatten geht, haben wir in unserem Institut eine besondere Technik entwickelt, die es uns im Modellorganismus Maus erlaubt, Zellen in die zuführenden lymphatischen Gefäße eines Lymphknotens zu applizieren. Der anschließende Verbleib und das Wanderverhalten der so injizierten Immunzellen können dann im intakten, noch in der Maus befindlichen Lymphknoten mittels Zweiphotonen-Mikroskopie live analysiert werden. Zweiphotonenmikroskopie erlaubt aufgrund der physikalischen Eigenschaften der verwendeten Photonen einen sprichwörtlich tiefen Einblick ins Gewebe, macht es also möglich, das Geschehen im Inneren eines Lymphknoten zu mikroskopieren ohne dabei den Knoten selbst öffnen zu müssen, wie das für klassische Mikroskopie notwendig wäre. Unser besonderes Interesse galt in der aktuellen Studie dem Migrationsverhalten von Dendritischen Zellen (DC) und T-Zellen des Immunsystems. Die Aufgabe von DC ist es fortwährend molekulare Bestandteile in ihrer Umgebung zu sammeln und anschließend durch Lymphgefäße in den für sie zuständigen Lymphknoten zu wandern, um die aufgenommenen und prozessierten Moleküle dort befindlichen T-Zellen zu präsentieren. In Abhängigkeit von gleichzeitig durch DC vermittelten ko-stimulatorischen Signalen wird dann von den derart aktivierten T-Zellen eine angemessene Immunantwort eingeleitet. Um möglichst viele DC treffen zu können, zirkulieren unerfahrene (naive) T-Zellen unablässig durch verschiedene Lymphknoten. Dabei verhält es sich so, dass Lymphknoten oftmals in Ketten angeordnet sind wobei dann der lymphatische Abfluss des einen Lymphknoten der lymphatische Zufluss des nächst Folgenden ist. So kommt es, dass T-Zellen, die einen Lymphknoten ursprünglich über den Blutkreislauf betreten haben und diesen durch das abführende Lymphgefäß verlassen, sich oftmals in einem zuführenden Lymphgefäß zu dem nächsten Lymphknoten wiederfinden. Jedoch war bislang nicht bekannt, ob naive T-Zellen den zweiten Lymphknoten rasch passieren oder ob sie einen Zwischenstopp in diesem einlegen können. Durch Injektion von DC bzw. T-Zellen in zuführende (afferente) lymphatische Gefäße konnten wir die Zellen nach ihrer Ankunft mit der Lymphe beobachten und ihr Wanderungsverhalten im Lymphknoten analysieren. Untersucht wurden neben wildtypischen Zellen auch solche, denen ein distinkter Chemokinrezeptor fehlte. Generell dienen Chemokin-Rezeptoren unter anderem dem Eintritt von Zellen in verschiedene Organe und organisieren weiterhin auch deren Positionierung innerhalb der Gewebe. Der Chemokin-Rezeptor CCR7 zum Beispiel erlaubt es DCs und T-Zellen in Lymphknoten einzuwandern und sich in der zentralen T-Zell-Zone zu positionieren. Es war daher naheliegend, die Rolle von CCR7 bei der Migration der beiden Zellpopulation nach intra-lymphatischer Injektion zu untersuchen. Forschungsbericht 2011 521 Laboratoriumsmedizin In unserer Studie konnten wir zeigen, dass über Lymphe ankommende DC und T-Zellen in den Lymphknoten einwandern können und dafür unterschiedliche Wege nutzen. Unerwarteterweise zeigten sich dabei viele Unterschiede im Migrationsverhalten von DC und T-Zellen. Innerhalb einer Lymphknoten-Kette verteilten sich lymphatisch applizierte T-Zellen über mehrere Lymphknoten. DC hingegen fanden sich fast ausschließlich im ersten, der Injektionsstelle direkt folgenden Lymphknoten. Dass DCs im ersten erreichten Lymphknoten komplett zurückgehalten werden mag dazu beitragen, dass im Zuge von Immunantworten aktivierten T-Zellen zugleich eine Information über den „Ort des Geschehens“ vermittelt wird. Ferner könnte so durch Ankunft aller alarmierten DC in dem betreffenden Lymphknoten die Stärke für eine Immunantwort angemessen zu der zugrunde liegenden Bedrohung angepasst werden. Mittels klassischen histologischen Untersuchungen, die ein statisches Bild kurz nach Injektion widerspiegelte, zeigte sich, dass DC auf der afferenten Seite des Lymphknotens in der Nähe von zuführenden Lymphgefäßen zurückgehalten werden (Abb. 1B). T-Zellen hingegen finden sich vor allem im Bereich der äußeren Medulla auf der gegenüberliegenden Seite des Lymphknotens (Abb. 1C). Dieses Verhalten ist in beiden Fällen unabhängig vom Vorhandensein des Rezeptors CCR7. Hingegen fand die anschließende zielgerichtete Verlagerung von DC und T-Zellen ins Innere des Lymphknotens in starker Abhängigkeit von CCR7 statt. Während wildtypische Zellen schon nach kurzer Zeit (ab 2 Std. nach Injektion) beginnen, in die T-Zell-Zone einzuwandern, verbleiben CCR7-/- Zellen (ohne CCR7 Rezeptor) auch zu späteren Zeitpunkten in den Randbereichen des Lymphknotens nahe ihrer anfänglichen Depositionsstellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass CCR7 eine zentrale Rolle bei der Migration von den aus Lymphe stammenden DC und T-Zellen ins Lymphknoteninnere spielt. Um das Einwanderungsverhalten der Zellen im Näheren zu untersuchen, wendeten wir Zweiphotonen-Mikroskopie an. Der Tatsache, dass naive T-Zellen aus der Lymphe in einen Lymphknoten einwandern können, wurde bis dato kaum Beachtung geschenkt. Unsere Studie zeigt, dass dies in substanziellem Ausmaß der Fall ist. Mittels ZweiphotonenMikroskopie konnten wir darüber hinaus zeigen, dass T-Zellen lymphatisches Endothel in äußeren Bereichen der Medulla durchqueren, um die T-Zell-Zone zu erreichen. Diese Bereiche waren bis dahin ausschließlich dafür bekannt, dass TZellen sie zum Austritt aus dem Lymphknoten nutzen können, womit die funktionale Bedeutung dieser Bereiche nun an Breite gewinnt. Nichtsdestotrotz ist die Migration von T-Zellen nicht auf die äußere Medulla beschränkt. In einem weiteren Versuch, der so angelegt war, dass DC kurz vor T-Zellen im Lymphknoten ankamen, konnten wir zeigen, dass T-Zellen in einem solchen Fall auch die afferente Seite des Lymphknotens, den zuvor schon die DC zum Eintritt benutzt haben, zum Einwandern nutzen konnten. Zusammengefasst hat diese Studie ergeben, dass das Migrationsverhalten von DC und T-Zellen in vielen Aspekten divers ist und dass die Translokation dieser Zellpopulationen ins Zentrum des Lymphknotens in höchstem Maße von dem Chemokinrezeptor CCR7 gelenkt wird. Weitere Details finden sich auch in der Publikation Braun et al., Nature Immunology 2011. Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB566, SFB587, Exzellenzcluster „REBIRTH“, Boehringer Ingelheim Weitere Forschungsprojekte Die Rolle von homeostatischen Chemokinrezeptoren für die mukosale Immunität der Lunge Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 587-B3 Die Raum-Zeit-Verteilung regulatorischer T-Zellen bei der chronischen Organabstoßungsreaktion Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 738-B5 522 Forschungsbericht 2011 Laboratoriumsmedizin Migrations- und Interaktionsverhalten plasmazytoider dendritischer Zellen Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 621-A1 Der Einfluss von Sphingosin-1-Phosphat auf die Steuerung von Komponenten der Lymphozytenmigration bei physiologischer und autoreaktiver Immunantwort Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.), Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: SFB 566-A14 Die Funktion der Chemokine bei der Ausbildung der mukosalen Immunität, der Induktion der oralen Toleranz und der Entstehung der Kolitis Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 621-A1 Konditionelle knock-in/knock-out-Mausmodelle zur Funktionsaufklärung des Chemokinrezeptors Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 521-A1 Die Bedeutung von Stromazellen für die Lymphknoten-Homöostase bei normalen und inflammatorischen Bedingungen Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: Boehringer-Ingelheim Funktionelle Bedeutung von CD155 und ihm verwandter Rezeptoren in immunologischen und entwicklungsbiologischen Prozessen Projektleitung: Bernhardt, Günter (Dr.); Kooperationspartner: Chambers, Benedict (Dr.), Karolinska-Universität, Stockholm, Schweden; Shibuya, Akira (Prof. Dr.), University of Tsukuba, Japan; Förderung: DFG-Einzelverfahren; HBRS, Wilhelm Hirte-Stipendium Modulation von Graft-versus-Host - und Graft-versus-Leukemia - Effekt durch miR-181a in Spender T-Zellen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation Projektleitung: Könecke, Christian (Dr. med.); Kooperationspartner: Eder Matthias (Prof. Dr.) und Scherr, Michaela (Prof. Dr.), Hämatologie, MHH; Förderung: Deutsche Krebshilfe Struktur, Organogenese und Funktion von „solitary intestinal lymphoid tissue“ Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: SFB 621-A11 Der Einfluss von Stromazellen auf die Generierung regulatorischer T-Zellen im intestinalen Immunsystem Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: DFG-Einzelverfahren Spatiotemporal dynamics of acute and chronic Salmonella infection in mice Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Rhen, Mikael (Prof. Dr.), Karolinska-Universität, Schweden; Förderung: IRTG 1273 The impact of migratory routes on intestinal tolerance in neonatal and adult mice Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: DFG-Einzelverfahren Modulation of immune cell egress during infection Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Sirpa Jalkanen (Prof. Dr.), Universität Turku, Finnland; Förderung: HBRS, Molecular Medicine The function of follicular nodules in the gut and peritoneal cavity for the generation of intestinal Immunoglobulin A Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Sebastian Suerbaum (Prof. Dr.), Medizinische Mikrobiologie, MHH; Förderung: HBRS, Wilhelm Hirte-Stipendium Forschungsbericht 2011 523 Laboratoriumsmedizin Restriktion und Effizienz früher T-Zellvorläufer - Grundlagen für verbesserte T-Zell-Rekonstitution nach Knochenmarkstransplantation Projektleitung: Andreas Krueger (PD Dr.); Förderung: DFG Emmy-Noether Programm, Exzellenzcluster „Rebirth“, HBRS microRNA-Transkriptionsfaktor-Netzwerke in der T-Zellrekonstitution nach Knochenmarktransplantation Projektleitung: Andreas Krueger (PD Dr.); Förderung: SFB738-A7, HBRS microRNA in der Entwicklung und Funktion myeloider Zellen Projektleitung: Marcin Łyszkiewicz (PhD); Förderung: HiLF Untersuchung der Funktion, Spezifität und Migration von gamma-delta T-Zellen und ihrer Bedeutung für pathologische Prozesse in der intestinalen Mukosa Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr.); Förderung: SFB 621-A14 Mukosale T-Zellen: Genetische Ansätze zur Untersuchung der Entwicklung und Homeostase des mukosalen Immunsystems Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr.); Kooperationspartner: Malissen, Bernard (Prof. Dr.), Centre d‘immunologie de Marseille Luminy, Frankreich; Förderung: DFH / UFA Contribution of Th17-type cytokine producing gamma-delta T cells to the control of microbial infections Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr.); Förderung: HBRS, ZIB/DEWIN Controlling the controllers. Towards the modification of regulatory T cell populations in experimental inflammatory pathologies Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr.); Förderung: HBRS, Molecular Medicine Analysis of TCR-repertoire dynamics of FoxP3+ regulatory T cells and gamma-delta T cells in the course of microbial infections Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr.); Förderung: HBRS, ZIB/DEWIN Originalpublikationen Braun A, Worbs T, Moschovakis GL, Halle S, Hoffmann K, Bölter J, Münk A, Förster R. Afferent lymph-derived T cells and DCs use different chemokine receptor CCR7-dependent routes for entry into the lymph node and intranodal migration. Nat Immunol; 2011;12(9):879-887 Busche A, Schmitz S, Fleige H, Robbins SH, Walzer T, Stewart CA, Forster R, Messerle M, Prinz I. Genetic labeling reveals altered turnover and stability of innate lymphocytes in latent mouse cytomegalovirus infection. 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Höner, zu Siederdissen Christoph (Dr. med.): Entwicklung von TZellen in Chemokinrezeptor-defizienten Mäusen. Saran, Namita (PhD M.Sc. M.Res.): Identification and characterization of physiologic T cell precursors and role of miRNAs in lymphoid lineage commitment. Wahl, Benjamin (Dr. rer. nat.): Location matters: functional and phenotypic plasticity of lymph node stromal cells and eosinophils in the intestine. Yu, Songfeng (Dr. med.): Tolerance to cardiac allografts under costimulation blockade is impeded in CCR7-deficient animals. Master Blume, Jonas (M.Sc. Biochemie): MicroRNAs in hematopoiesis. 525 Laboratoriumsmedizin Wissenschaftspreise Namita Saran (PhD): Identification and Characterization of Physiologic T cell Precursors and Role of miRNAs in Lymphoid Lineage Commitment. Benjamin Wahl (PhD): Location matters: Functional and phenotypic plasticity of lymph node stromal cells and eosinophils in the intestine. Weitere Tätigkeiten in der Forschung Förster, Reinhold (Prof. Dr.): Mitglied im Beirat der Deutschen Gesellschaft für Immunologie; Mitglied im DFG-Fachkollegium 204; Sprecher des SFB 621; Programmbeauftragter des internationalen PhD-Studienganges „Infection Biology“; Gutachter der DFG und des BMBF, der Leibnizgesellschaft, des Austrian ScienceFunds und der German-Israeli Foundation; Gutachter für zahlreiche Zeitschriften: Nature-Group, Immunity, Journal of Experimental Medicine, Journal of Immunology, European Journal of Immunology, International Journal of Cancer, Blood, Journal of Clinical Investigation und andere. Pabst, Oliver (Prof. Dr.): Gründungsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Mukosale Immunologie und Mikrobiom (DGMIM); Mitglied der DGfI und der Society for Mucosal Immunology (SMI); Gutachter für die DFG, Broad Medical Research Program, Agence National de la Recherche (ANR); Gutachter für die Zeitschriften Nature, PNAS, Trends in Immunology, Journal of Immunology, European Journal und andere. Könecke, Christian (Dr. med.): Mitglied der European Group of Blood and Marrow Transplantation; Gutachter für die Zeitschriften Bone Marrow Transplantation, Annals of Hematology und Annals of Transplantation. Krueger, Andreas (Dr.): Gutachter für die DFG. Prinz, Immo (Dr.): Mitglied der DGfI; Gutachter der Research Funding Competition of the Chilean National Fund for Scientific and Technological Development (FONDECYT), der Cancer Research UK; Gutachter für die Zeitschriften Journal of Immunology, European Journal of Immunology, Trends in Immunology und andere. Bernhardt, Günter (Dr.): Gutachter für die Zeitschriften FEBS Journal und Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 526 Forschungsbericht 2011
