LABORATORIUMSMEDIZIN Institut für Immunologie Direktor: Prof. Dr. Reinhold Förster Tel.: 0511 / 532-9721 • E-Mail: [email protected] • www.mh-hannover.de/immunologie.html Forschungsprofil Das Immunsystem ist ein den gesamten Organismus durchziehendes Netzwerk, das Informationen über die momentane Präsenz eigener, harmloser und pathogener Bestandteile im Körper sammelt, bewertet und entsprechend darauf reagiert. Meistens veranlasst dies Toleranzinduktion und nur im Falle pathogener Belastung wird eine angeborene oder adaptive Immunantwort in die Wege geleitet. Diese Aufgabe wird durch immunkompetente Zellen und Gewebe erfüllt, wobei der notwendige Informationsfluss und die Konsequenzen daraus durch gesteuerte Migration/Zirkulation bzw. Kommunikation der daran beteiligten Zellen gewährleistet wird. Dies sowie die Entstehung der lymphatischen Strukturen/Organe wird zu einem erheblichen Anteil durch das Chemokin/Rezeptorsystem gesteuert. Das Institut für Immunologie verfolgt mit seinen Projekten das Ziel, zu einem besseren Verständnis des Immunsystems vor dem Hintergrund dieser dynamischen Vorgänge zu gelangen. Dies umfasst auch Prozesse der zellulären Differenzierung, Aktivierung/Suppression, sowie Adhäsion/Kommunikation, welche in vitro, vor allem aber in vivo an Mausmodellen studiert werden. Einen weiteren Schwerpunkt bildet die funktionelle Analyse sogenannter lokaler Immunsysteme wie dem MALT, mucosa assocoiated lymphoid tissue, die spezifisch an die vor Ort gegebenen Herausforderungen angepasst sind. Die gewonnenen Erkenntnisse werden am Institut auch mit Hinblick auf ihre praktische Bedeutung verwertet, da sie Wege aufzeigen sollen, wie zum Beispiel Abstoßungsreaktionen transplantierten Gewebes gezielt vermieden werden könnten. Zeitgleich zum Umzug des Institutes ins TPFZ ist eine Nachwuchsgruppe etabliert worden, die sich mit der Thematik der Funktion des Sphingosin-1-phosphats und seiner Rezeptoren (Dr. Markus Gräler) beschäftigt. Eine weitere Nachwuchsgruppe (Dr. Andreas Krueger) hat Mitte des Jahres 2007 ihre Arbeit aufgenommen und hat die Aufklärung der Wege zum Ziel, die T-Zellentwicklung aus Stammzellen determinieren. In 2009 wurde eine dem Institut angegliederte Professur mukosale Immunologie eingerichtet (Prof. Dr. Oliver Pabst), die sich der Erforschung der Funktionen und Besonderheiten des intestinalen Immunsystems widmet. Forschungsprojekte T-Zell-Vorläufer - Besiedlung des Thymus T-Zellen haben eine zentrale Steuerungsfunktion im Verlaufe einer adaptiven Immunantwort und können selbst auch Effektorfunktionen übernehmen. Wie alle Zellen des Blutes gehen sie letztlich aus hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks hervor. Ihre finale Reifung vollziehen T-Zellen jedoch in einem spezialisierten lymphatischen Organ, dem Thymus. Die Wiederherstellung des T-Zell-Arms der adaptiven Immunantwort nach einer Knochenmarkstransplantation dauert oft mehrere Jahre, was eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionskrankheiten in diesem Zeitraum bedeutet. Verschiedene T-Zell-Vorläufer aus dem Knochenmark erreichen den Thymus über das Blut, doch über die Signale, die den Eintritt solcher Vorläuferzellen in den Thymus erlauben, ist wenig bekannt. Chemokinrezeptoren vermitteln den Eintritt von unterschiedlichsten Zelltypen in verschiedene lymphatische und nicht-lymphatische Gewebe und bestimmen zudem die Lokalisation der Zellen in diesen Geweben. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass die beiden Chemokinrezeptoren CCR7 und CCR9 den Eintritt von Knochenmarksvorläuferzellen in den Thymus von erwachsenen Mäusen koordinieren. Zunächst haben wir die zelluläre Zusammensetzung des Thymus im Hinblick auf verschiedene Entwicklungsstadien Forschungsbericht 2010 485 LABORATORIUMSMEDIZIN der Thymozyten in verschiedenen Mausmodellen analysiert. Untersucht wurden Mäuse, denen entweder CCR7, CCR9 oder beide Chemokinrezeptoren fehlten (CCR7-„Knock-out“ (KO), CCR9KO, bzw. DKO). Während CCR9KO Thymi eine reduzierte Anzahl der unreifsten Thymozytenpopulation (ETP, engl. Early T cell Progenitor) aufwiesen, fehlte diese P opulation in Thymi aus DKO Mäusen sogar fast vollständig. Dieser Befund deutete auf einen möglichen Defekt in der Thymusbesiedlung durch das Fehlen von CCR9 hin, der durch das gleichzeitige Fehlen von CCR7 noch verstärkt wurde. Um die Fähigkeit von Vorläuferzellen, den Thymus zu besiedeln, direkt zu testen, haben wir solche Vorläuferzellen Abb.1: Reduktion des Anteils von ETP in Thymi von erwachsenen CCR7/CCR9 DKO Mäusen. Thymozyten von Wildtyp-, CCR7KO-, CCR9KO- und DKO-Mäusen wurden mit Antikörpern gegen „Lineage marker“ (zur Identifikation reifer Zellpopulationen), CD4, CD8, CD25, CD44 und CD117 angefärbt und durchflusszytometrisch analysiert. Zahlenwerte in rot repräsentieren absolute Zellzahlen an ETP (oben), bzw. Gesamt-Thymozyten (unten) pro Thymus. aus den verschiedenen KO-Tieren isoliert und in die Blutbahn von Empfängertieren transferiert. Drei Wochen nach dem Transfer wurde der Anteil der Thymozyten bestimmt, die aus Spendervorläuferzellen hervorgegangen waren. Sowohl das Fehlen von CCR7 als auch das Fehlen von CCR9 beeinträchtigten geringfügig die Entwicklung von Spenderzellen. Interessanterweise konnten jedoch praktisch keine Thymozyten nachgewiesen werden, die von DKO-Spendern abstammten. Da sich diese Zellen nach direkter Applikation in den Thymus von Empfängermäusen normal entwickelten, zeigen diese Ergebnisse, dass die Chemokinrezeptoren CCR7 und CCR9 für die Besiedlung des Thymus durch Knochenmarksvorläuferzellen eine zentrale Rolle spielen. Ferner kann ein Chemokinrezeptor in diesem Fall in gewissem Maße die Funktion des anderen übernehmen. Die Untersuchung der Gesamtzahl aller Thymozyten zeigte nur geringe Unterschiede in allen Mausstämmen. Damit stellte sich die Frage, wie der massive Defekt der Thymusbesiedlung in DKO Mäusen ausgeglichen wird. Wir untersuchten die Hypothese, dass eine reduzierte Besiedlung durch eine erhöhte Teilungsrate derjenigen Zellen kompensiert wird, die den Thymus dennoch erreichen. Zellzyklusanalysen und die Untersuchung der Zellteilungsrate unterstützten diese Vermutung. 486 Forschungsbericht 2010 LABORATORIUMSMEDIZIN Abb. 2: Knochenmarksvorläufer aus DKO-Mäusen tragen praktisch nicht zur T-Zell-Rekonstitution nach Transfer bei. A) Knochenmarksvorläuferzellen aus Wildtyp-Mäusen wurden 1:1 mit genetisch markierten Knochenmarksvorläuferzellen der verschiedenen KO-Mäuse gemischt und in die Blutbahn nicht-bestrahlter Wildtyp-Mäuse transferiert. Drei Wochen nach dem Transfer wurden die Empfänger-Thymi durchflusszytometrisch auf die Anwesenheit von Spenderzellen hin analysiert. CD45.1: Empfängerzellen, CD45.1/2: Kontroll-Spenderzellen, CD45.2: Test-Spenderzellen. B) Normale T-Zellentwicklung von verschiedenen KO-Spenderzellen nach intra-thymischer Applikation. Knochenmarksvorläuferzellen aus verschiedenen KO-Mäusen wurden direkt in den Thymus nichtbestrahlter Wildtyp-Mäuse transferiert und nach drei Wochen durchflusszytometrisch analysiert. CD45.2: Spenderzellen; CD45.1: Empfängerzellen; CD4, CD8: T-Zelldifferenzierungsmarker. Zusammengefasst hat diese Studie ergeben, dass Signale über die beiden Chemokinrezeptoren CCR7 und CCR9 gemeinsam die Besiedlung des Thymus durch Vorläuferzellen aus dem Knochenmark koordinieren. Zudem belegt diese Studie das Potential des Thymus, Kompensationsmechanismen wie verstärkte Zellteilung greifen zu lassen, um potentielle Defekte auszugleichen. Aus dieser Studie ergeben sich mögliche Angriffspunkte für Strategien, die T-Zell-Rekonstitution im Thymus nach einer Knochenmarkstransplantation zu beschleunigen. Dieses könnte zum Beispiel über eine Anreicherung und selektive Transplantation von Vorläuferzellen geschehen, die möglichst große Mengen an CCR7 und CCR9 auf ihrer Oberfläche tragen. Ferner eröffnet das Studium des kompensatorischen Potentials des Thymus die Möglichkeit, dieses in Zukunft therapeutisch nutzbar zu machen. Weitere Details in Krueger et al., Blood 2010 Forschungsbericht 2010 487 LABORATORIUMSMEDIZIN Abb. 3: Kompensatorische Proliferation von Thymozyten in DKO-Mäusen. A) Thymozyten aus Wildtyp- und DKO-Mäusen wurden mit dem DNA-interkalierenden Farbstoff DAPI gefärbt. Ein höherer DNA-Gehalt indiziert einen größeren Anteil an proliferierenden Zellen. B) Wildtyp- und DKO-Mäuse wurden mit dem Nukleotid-Analog BrdU behandelt. Nach vier Stunden wurde der Grad des Einbaus von BrdU in die DNA der Thymozyten durchflusszytometrisch bestimmt. Projektleitung: Krueger, Andreas (Dr.), Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: DFG Emmy-Noether-Programm, Exzellenzcluster „REBIRTH“, SFB738 Weitere Forschungsprojekte Die Rolle von homeostatischen Chemokinrezeptoren für die mukosale Immunität der Lunge Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 587-B3 Die Raum-Zeit-Verteilung regulatorischer T-Zellen bei der chronischen Organabstoßungsreaktion Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 738-B5 Migrations- und Interaktionsverhalten plasmazytoider dendritischer Zellen Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 621-A1 Der Einfluss von Sphingosin-1-Phosphat auf die Steuerung von Komponenten der Lymphozytenmigration bei physiologischer und autoreaktiver Immunantwort Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.), Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: SFB 566-A14 Die Funktion der Chemokine bei der Ausbildung der mukosalen Immunität, der Induktion der oralen Toleranz und der Entstehung der Kolitis Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 621-A1 488 Forschungsbericht 2010 LABORATORIUMSMEDIZIN Konditionelle knock-in/knock-out-Mausmodelle zur Funktionsaufklärung des Chemokinrezeptors CCR7 Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB 521-A1 Die Bedeutung von Stromazellen für die Lymphknoten-Homöostase bei normalen und inflammatorischen Bedingungen Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: Boehringer-Ingelheim Funktionelle Bedeutung von CD155 und ihm verwandter Rezeptoren in immunologischen und entwicklungsbiologischen Prozessen Projektleitung: Bernhardt, Günter (Dr.); Kooperationspartner: Chambers, Benedict (Dr.), Karolinska-Universität, Stockholm, Schweden, Shibuya, Akira (Prof. Dr.), University of Tsukuba, Japan; Förderung: DFG-Einzelverfahren; HBRS, Wilhelm Hirte-Stipendium Modulation von Graft-versus-Host- und Graft-versus-Leukemia- Effekt durch miR-181a in Spender T-Zellen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation Projektleitung: Könecke, Christian (Dr. med.); Kooperationspartner: Eder Matthias (Prof. Dr.), Scherr, Michaela (Prof. Dr.), Hämatologie, MHH; Förderung: Deutsche Krebshilfe Struktur, Organogenese und Funktion von „solitary intestinal lymphoid tissue“ Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: SFB 621-A11 Spatiotemporal dynamics of acute and chronic Salmonella infection in mice Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Rhen, Mikael (Prof. Dr.), Karolinska-Universität, Schweden; Förderung: IRTG 1273 Der Einfluss von Stromazellen auf die Generierung regulatorischer T-Zellen im intestinalen Immunsystem Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: DFG-Einzelverfahren Modulation of immune cell egress during infection Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: HBRS, Molecular Medicine The function of follicular nodules in the gut and peritoneal cavity for the generation of intestinal Immunoglobulin A Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: HBRS, Wilhelm Hirte-Stipendium Immune homeostasis in the small intestine: A critical role for constitutive antigen sampling by M cells and dendritic cells Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Agace, William (Prof. Dr.), Universität Lund, Schweden; Förderung: HBRS, Georg Christoph Lichtenberg-Stipendium The role of resident myeloid cells in the Lamina propria in homeostasis and immune tolerance in the gut Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Rothenberg, Marc (Prof. Dr.), Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, USA; Förderung: HBRS, Georg Christoph Lichtenberg-Stipendium Untersuchungen zur Effizienz früher T-Zellvorläufer Projektleitung: Krueger, Anreas (Dr.); Kooperationspartner: von Boehmer, Harald (Prof. Dr.), Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, USA, Naumann, Ronald (Dipl.-Ing), Transgenic Core Facility, Max-Planck Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden; Förderung: DFG, Emmy Noether-Programm Forschungsbericht 2010 489 LABORATORIUMSMEDIZIN Determinanten der T-Zell-Spezifikation von hämatopoietischen Vorläuferzellen Projektleitung: Krueger, Anreas (Dr.); Kooperationspartner: Schambach, Axel (Dr. Dr.), Experimentelle Hämatologie, MHH, Schiedlmeier, Bernhard (Dr.), Experimentelle Hämatologie, MHH; Förderung: DFG, Exzellenzcluster „Rebirth“ Die Rolle von regulatorischen microRNA-Transkriptionsfaktor-Netzwerken in der Differenzierung von lymphoiden Zellen und der Entstehung von Leukämien Projektleitung: Krueger, Anreas (Dr.); Kooperationspartner: Schambach, Axel (Dr. Dr.), Experimentelle Hämatologie, MHH, Eder Matthias (Prof. Dr.), Scherr, Michaela (Prof. Dr.), Hämatologie, MHH; Förderung: HBRS, Regenerative Sciences Untersuchung der Funktion, Spezifität und Migration von gamma-delta T-Zellen und ihrer Bedeutung für pathologische Prozesse in der intestinalen Mukosa Projektleitung: Prinz, Immo (Dr.); Förderung: SFB 621-A14 Mukosale T-Zellen: Genetische Ansätze zur Untersuchung der Entwicklung und Homeostase des mukosalen Immunsystems Projektleitung: Prinz, Immo (Dr.); Kooperationspartner: Malissen, Bernard (Prof. Dr.), Centre d‘immunologie de Marseille Luminy, Frankreich; Förderung: DFH / UFA The role of gamma-delta T cells in intestinal inflammation Projektleitung: Prinz, Immo (Dr.); Förderung: DFG-Einzelverfahren Controlling the controllers. Towards the modification of regulatory T cell populations in experimental inflammatory pathologies Projektleitung: Prinz, Immo (Dr.); Förderung: HBRS, Molecular Medicine Analysis of TCR-repertoire dynamics of FoxP3+ regulatory T cells and gamma-delta T cells in the course of microbial infections Projektleitung: Prinz, Immo (Dr.); Förderung: HBRS, ZIB/DEWIN Bedeutung von Sphingosin-1-phosphat im Blut und in lymphatischen Organen für die systemische Steuerung der Lymphozytenzirkulation Projektleitung: Gräler, Markus (Dr.); Kooperationspartner: Tuckermann, Jan (Dr.), Fritz-Lippmann-Institut, Jena, Van Veldhoven, Paul P. (Prof. Dr.), K.U. Leuven, Belgien; Förderung: DFG, Emmy Noether-Programm, HBRS, HIRSIB-Stipendium Identifizierung neuer Zielmoleküle für die immuntherapeutische Manipulation von Sphingosin-1phosphat in Blut und lymphatischen Geweben Projektleitung: Gräler, Markus (Dr.); Kooperationspartner: Levkau, Bodo (Prof. Dr.), Universitätsklinikum Essen; van der Giet, Markus (Prof. Dr.), Charité, Berlin; Förderung: DFG-Schwerpunktprogramm 1267 Aufdeckung der Verteilungswege und des Metabolismus von extrazellulärem Sphingosin-1-phosphat in vivo und in vitro durch Mikroskopie und Analyse fluoreszenzmarkierter Sphingolipide Projektleitung: Gräler, Markus (Dr.); Kooperationspartner: Bittman, Robert (Prof. Dr.), CUNY, USA, Sabbadini, Roger (Prof. Dr.), LPath, San Diego, USA.; Förderung: DFG-Einzelverfahren 490 Forschungsbericht 2010 LABORATORIUMSMEDIZIN Originalpublikationen Chennupati V, Worbs T, Liu X, Malinarich FH, Schmitz S, Haas JD, Malissen B, Förster R, Prinz I. Intra- and intercompartmental movement of gammadelta T cells: intestinal intraepithelial and peripheral gammadelta T cells represent exclusive nonoverlapping populations with distinct migration characteristics. J Immunol 2010;185(9):5160-5168 efficient migration. J Immunol 2010;185(7):4072-4081 Haub S, Ritze Y, Bergheim I, Pabst O, Gershon MD, Bischoff SC. Enhancement of intestinal inflammation in mice lacking interleukin 10 by deletion of the serotonin reuptake transporter. Neurogastroenterol Motil 2010;22(7):826-34, e229 Sensken SC, Bode C, Nagarajan M, Peest U, Pabst O, Gräler MH. Redistribution of sphingosine 1-phosphate by sphingosine kinase 2 contributes to lymphopenia. J Immunol 2010;184(8):4133-4142 Keul P, Lucke S, von Wnuck Lipinski K, Bode C, Gräler M, Heusch G, Levkau B. Sphingosine-1-Phosphate Receptor 3 Promotes Recruitment of Monocyte/Macrophages in Inflammation and Atherosclerosis. Circ Res 2011;1087(3):314-323 Liu X, Mishra P, Yu S, Beckmann J, Wendland M, Kocks J, Seth S, Hoffmann K, Hoffmann M, Kremmer E, Förster R, Worbs T. Tolerance induction towards cardiac allografts under costimulationblockade is impaired in CCR7-deficient animals but can be restored by adoptive transfer of syngeneic plasmacytoid dendritic cells. Eur J Immunol 2011;41(3):611-623 Sattler KJ, Elbasan S., Keul P., Elter-Schulz M., Bode C., Gräler MH., Bröcker-Preuss M., Budde T., Erbel R., Heusch G., Levkau B. Sphingosine 1-phosphate levels in plasma and HDL are altered in coronary artery disease. Basic Res Cardiol 2010;105(6):821-832 Übersichtsarbeiten del Rio ML, Bernhardt G, Rodriguez-Barbosa JI, Förster R. Development and functional specialization of CD103+ dendritic cells. Immunol Rev 2010;234(1):268-281 Gräler MH. Targeting sphingosine 1-phosphate (S1P) levels and S1P receptor functions for therapeutic immune interventions. Cell Physiol Biochem 2010;26(1):79-86 Pabst O, Bernhardt G. The puzzle of intestinal lamina propria dendritic cells and macrophages. Eur J Immunol 2010;40(8):2107-2111 Buchbeiträge, Monografien Luchtefeld M, Grothusen C, Gagalick A, Jagavelu K, Schuett H, Tietge UJ, Pabst O, Grote K, Drexler H, Förster R, Schieffer B. Chemokine receptor 7 knockout attenuates atherosclerotic plaque development. Circulation 2010;122(16):1621-1628 Pabst O. Cryptopatches and Isolated Lymphoid Follicles: Aspects of Development, Homeostasis and Function. In: Balogh P. [Hrsg.]: Developmental biology of peripheral lymphoid organs. Berlin: Springer, 2011. S.107-117 Malinarich FH, Grabski E, Worbs T, Chennupati V, Haas JD, Schmitz S, Candia E, Quera R, Malissen B, Förster R, Hermoso M, Prinz I. Constant TCR triggering suggests that the TCR expressed on intestinal intraepithelial gammadelta T cells is functional in vivo. 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J Immunol 2010;184(4):1681-1689 Rathinasamy A, Czeloth N, Pabst O, Förster R, Bernhardt G. The origin and maturity of dendritic cells determine the pattern of sphingosine 1-phosphate receptors expressed and required for Forschungsbericht 2010 2010 wurden 35 Abstracts publiziert. Promotionen Bakocevic, Nadja: Tolerance and immunity in the lung and the bronchial lymph node: A two-photon microscopy study (Dr. rer nat.). Qiu, Quan (PhD): The role of CD155 in T cell development and retention of thymic CD8 T cells. Hammerschmidt, Swantje Iris Anna-Dorothea (Dr. rer. nat.): The role of stromal mesenteric lymph node cells, dendritic cells and retinoic acid in the generation of intestinal immunity. Rathinasamy, Anchana (PhD): Sphingosine-1-phosphate: A novel regulator of dendritic cell migration and positioning. Nagarajan, Manju (PhD): Identification and characterisation of local S1P gradients in peripheral lymph nodes (pLNs) - a new insight into lymphocyte egress. Voedisch, Sabrina (PhD): Exploitation of intact immune functions for Salmonella infection and dissemination. Chennupati, Vijaykumar (PhD): A comprehensive study on gammadelta intestinal intraepithelial lymphocyte life style. Master Ravens, Sarina: Ontogeny and homeostasis of IL-17A producing gamma-delta T cells. 491 LABORATORIUMSMEDIZIN Wissenschaftspreise Könecke, Christian (Dr. med.): EHA (European Hematology Association) and ASH (American Society of Hematology) Translational Research Training in Hematology Award. Krueger, Andreas (Dr.): „Certificate of Excellence“, Rebirth. Weitere Tätigkeiten in der Forschung Förster, Reinhold (Prof. Dr.): Mitglied im Beirat der Deutschen Gesellschaft für Immunologie; Sprecher des SFB 621; Programmbeauftragter des internationalen PhD-Studienganges „Infection Biology“; Gutachter der DFG und des BMBF, der Leibnizgesellschaft, des Austrian ScienceFunds und der German-Israeli Foundation; Gutachter für die Zeitschriften der Nature-Group, Immunity, Journal of Experimental Medicine, Journal of Immunology, EuropeanJournal of Immunology, International Journal of Cancer, Blood, Journal of Clinical Investigation und andere. Prinz, Immo (Dr.): Mitglied der DGfI; Gutachter der Research Funding Competition of the Chilean National Fund for Scientific and Technological Development (FONDECYT), der WELBIO Grants (www.welbio.org); Gutachter für die Zeitschriften European Journal of Immunology und Cystic Fibrosis. Könecke, Christian (Dr. med.): Mitglied der European Group of Blood and Marrow Transplantation und der European Hematology Association; Gutachter für die Zeitschriften Haematologica, Annals of Hematology und Annals of Transplantation. Pabst, Oliver (Prof. Dr.): Gründungsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Mukosale Immunologie und Mikrobiom (DGMIM); Mitglied der DGfI und der Society for Mucosal Immunology (SMI); Gutachter für die DFG, European Science Foundation (ESF), German-Israeli-Foundation (GIF), Agence National de la Recherche (ANR), Binational Science Foundation (BSF), National Fund for Scientific & Technological Development (FONDECYT), Dutch Digestive Foundation; Gutachter für die Zeitschriften Nature Reviews Immunology, PNAS, Journal of Immunology, European Journal of Immunology, Mucosal Immunology, PLOS one und andere. Bernhardt, Günter (Dr.): Gutachter für die Zeitschriften FEBS Journal und Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. Gräler, Markus (Dr.): Mitglied im Herausgeberbeirat The Scientific World Journal; Gutachter für die DFG; Gutachter für die Zeitschriften European Journal of Immunology, FASEB Journal, European Journal of Cell Biology. 492 Forschungsbericht 2010