Forschungsbericht

SONDERFORSCHUNGSBEREICHE
Sonderforschungsbereich 566:
Zytokin-Rezeptoren und Zytokin-abhängige Signalwege als
therapeutische Zielstrukturen
Sprecher:
Prof. Dr. Karl H. Welte
Stellvertr. Sprecher: Prof. Dr. Matthias Gaestel
Tel.:0511/532-6710 oder 6714 • E-Mail: [email protected] • www.mh-hannover.de/sfb566.html
Forschungsergebnisse der letzten 20 Jahren über zelluläre Wachstumsfaktoren – die Zytokine – haben unsere Denkweise
über fundamentale biologische Prozesse wie die Regulation des Wachstums, der Differenzierung normaler und maligner
Zellen, die Embryogenese, Infektabwehr, Wundheilung, Entzündungsreaktionen etc., revolutioniert. Eine Gruppe dieser
Zytokine stellt die zentralen Differenzierungs-, Aktivierungs- und Regulationsproteine des angeborenen und adaptativen
Immunsystems dar. Die zentrale Rolle von Zytokinen in der Regulation lebenswichtiger Körperfunktionen macht es
notwendig, dass sie bei Bedarf rasch und in ausreichender Menge gebildet, aber andererseits auch
streng kontrolliert werden. Fehlleistungen des Organismus in Zytokin-abhängigen physiologischen Prozessen,
sei es die mangelnde Produktion, die Überproduktion, die mangelnde oder gesteigerte Antwort auf Zytokine oder
Dysfunktionen, bestimmen die Pathogenese vieler Erkrankungen. Bisher stehen uns dagegen oft nur unbefriedigende
Therapiemodalitäten zur Verfügung. Die Besonderheit des Zytokin-Systems besteht darin, dass bei Veränderung eines
Partners das Netzwerk in großen Teilen „mitschwingt“. Eine weitere wichtige Besonderheit ist, dass es Zytokine gibt,
die selektiv Organfunktionen beeinflussen wie z. B. das in der Evolution schon lange existierende G-CSF, das nur die
Produktion von Granulozyten reguliert bzw. stimuliert, jedoch andere Zytokine wie das IL-6,
das praktisch jede Zelle des Körpers funktionell verändern kann. Diese „Besonderheiten“ fordern besondere
Therapiestrategien heraus bis hin zu lokal begrenzter Hemmung von Zytokinfunktionen und machen auch hier neue,
spezifische und selektive Angriffspunkte (z. B. auf der Ebene der Rezeptor- oder Signaltransduktion) besonders erfolgversprechend. Dabei spielen wahrscheinlich auch genetische Polymorphismen in der Zytokinproduktion und –antwort
eine Rolle. Das Erkenntnisinteresse liegt im Verständnis pathophysiologischer Prozesse der Zytokinantwort, die potentiell
therapeutisch beeinflusst werden kann. Wichtige Entwicklungen in den letzten Jahren waren die Entschlüsselung
der Zytokinrezeptor-abhängigen Signalmoleküle bzw. Signalwege. Das immer noch rudimentäre Verständnis der
Aktivierung der Signalkaskaden, die nach Bindung des Liganden an den Rezeptor ausgelöst werden, reicht von der
Identifizierung und Aktivierung von Proteinkinasen und Phosphatasen, über Signaltransduktionsmoleküle bis hin zu
den DNA-bindenden Transkriptionsfaktoren. Der SFB hat sich als Schwerpunkt Zytokin-Rezeptoren und die Zytokinrezeptor-abhängigen Signalmoleküle als Zielstrukturen für therapeutische Beeinflussung der Zytokinwirkung gesetzt. Die
mittelfristigen Ziele des SFBs sind die Identifizierung von Rezeptormolekülen und Signalpeptiden als Targetmoleküle
für therapeutische Beeinflussung, positive wie negative, der Zytokinwirkung durch entweder natürliche Peptide oder
durch chemisch hergestellt spezifische Inhibitoren. Langfristig ist der klinische Einsatz dieser identifizierten Inhibitoren
bzw. Stimulation dieser Zielstrukturen geplant. Der SFB befindet sich im achten Jahr der Förderung. Die derzeitige dritte
Förderperiode hat am 01.01.2008 begonnen.
Forschungsprojekte
Zytokine als Regulatoren der Anaphylatoxinwirkung
Projektleitung: Klos, Andreas (Prof. Dr. med.)
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Forschungsbericht 2009
SONDERFORSCHUNGSBEREICHE
Die Rolle von TPO und MPL bei angeborenen Störungen der Hämatopoese
Projektleitung: Ballmaier, Matthias (Dr. rer.nat.), Welte, Karl H. (Prof. Dr. med.)
Die Rolle von Zytokinen der IL-12 Familie in der Keratinozyten-T-Zell Interaktionen bei Ekzemkrankheiten
Projektleitung: Wittmann, Miriam (Prof. Dr. med.), Werfel, Thomas (Prof. Dr. med.)
Stabilisierung von mRNAs durch den p38 MAP-Kinase Signalweg: Identifizierung und funktionelle
Charakterisierung von beteiligten Proteinen
Projektleitung: Holtmann, Helmut (Prof. Dr. rer. nat.)
Regulatorische RNAs und Target-Identifizierung bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML)
Projektleitung: Scherr, Michaela (Prof. Dr. phil. nat.), Eder, Matthias (Prof. Dr. med.)
Der Einfluss von Sphingosin-1-Phosphat auf die Steuerung von Komponenten der Lymphozytenmigration
bei physiologischer und autoreaktiver Immunantwort
Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr. rer. nat.), Förster, Reinhold (Prof. Dr. med. vet.)
Die Rolle von IFN-β bei Entzündlichen Krankheiten: EAE als Modellsystem
Projektleitung: Weiß, Siegfried (Dr. rer. nat.)
MPL-Rezeptorexpression zur Regeneration hämatopoetischer Stammzellen und der Megakaryopoese
Projektleitung: Modlich, Ute (Dr. med. vet.), Meyer, Johann (Dr. rer. nat.), Baum, Christopher (Prof. Dr. med.)
Die Signaltransduktionswege von c-Kit und verwandten Tyrosinkinasen: mRNA-Export und Hämatopoese
Projektleitung: Tamura-Niemann, Teruko (Prof. Dr. med. vet.)
Mechanismen der antitumoralen und antiviralen Aktivität von IRF-1
Projektleitung: Kröger, Andrea (Dr. rer. nat.), Hauser, Hansjörg (Dr. rer. nat.)
gp130-abhängige Akute Phase Reaktion: Innovative Therapieansätze zur Prävention atherosklerotischer
Gefäßerkrankungen
Projektleitung: Schieffer, Bernhard (Prof. Dr. med.)
Die Rolle des KSHV/HHV8 K15 Proteins bei der Induktion inflammatorischer Zytokine und des NFkB
Signalwegs
Projektleitung: Schulz, Thomas (Prof. Dr. med.)
MAPKAP Kinase 2 (MK2) in der Entzündungsantwort: Molekulare Mechanismen und Eignung als
Zielstruktur für die Therapie
Projektleitung: Gaestel, Matthias (Prof. Dr. rer. nat.), Kotlyarov, Alexey (Dr. med.)
Modulation der Zytokinexpression und Zytokin-gesteuerten Genexpression
Projektleitung: Nourbaksh, Mahtab (PD Dr. rer. nat.), Frank, Ronald (Dr. rer. nat.)
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SONDERFORSCHUNGSBEREICHE
Rolle von Growth-Differentation Factor-15 und TAB1 nach Myokardinfarkt: Upstream-Regulatoren,
Interaktionspartner und Downstream-Targets
Projektleitung: Wollert, Kai (Univ. Prof. Dr. med.)
Die Rolle des p14 Adaptorproteins in der Zytokin-Rezeptor-Signaltransduktion und Hämatopoese
Projektleitung: Klein, Christoph (Prof. Dr. med.)
Rolle der Protein Kinase C (PKC)-Isoformen auf die TGF-β/Glukose vermittelte Signaltransduktion
und Apoptose in Podozyten
Projektleitung: Schiffer, Mario (PD Dr. med.), Haller, Hermann (Prof. Dr. med.)
Molekulare Ursachen und funktionelle Auswirkungen der TNF-Toleranz
Projektleitung: Brand, Korbinian (Prof. Dr. med.)
Verwaltung
Projektleitung: Welte, Karl H. (Prof. Dr. med.)
Identifizierung von differentiell regulierten Genen mittels DNA Microarrays
Projektleitung: Kracht, Michael (Prof. Dr. med.), Gaestel, Matthias (Prof. Dr. rer. nat.)
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