Laboratoriumsmedizin Institut für Immunologie Direktor: Prof. Dr. Reinhold Förster Tel.: 0511/532-9721 • E-Mail: [email protected] • www.mh-hannover.de/immunologie.html Keywords: Funktionen von Immunzellen; Entwicklung lymphoider Organe; Differenzierung von Immunzellen; Migration von Immunzellen; Spezielle immunologische Kompartimente; Adaptive und angeborene Immunantwort; Zwei-Photonen-Mikroskopie Forschungsprofil Das Immunsystem ist ein den gesamten Organismus durchziehendes Netzwerk, das kontinuierlich Informationen über die momentane Präsenz eigener und fremder, harmloser und pathogener Bestandteile im Körper sammelt, bewertet und entsprechend darauf reagiert. Meistens veranlasst dies Toleranzinduktion und nur im Falle pathogener Belastung wird eine angeborene und je nach Umständen adaptive Immunantwort in die Wege geleitet. Diese Aufgabe wird durch immunkompetente Zellen und Gewebe erfüllt, wobei der notwendige Informationsfluss und die Konsequenzen daraus durch gesteuerte Migration/Zirkulation bzw. Kommunikation der daran beteiligten Zellen gewährleistet wird. Derartige Prozesse sind auch maßgeblich an der Entstehung der lymphatischen Strukturen/Organe selbst beteiligt. Im Fokus unseres Interesses stehen dabei das Chemokin/Rezeptorsystem, aber auch andere molekulare Komponenten, die die Prozesse der Adhäsion/Kommunikation, Migration, zellulären Differenzierung sowie Aktivierung/Suppression, steuern. Das Institut für Immunologie verfolgt mit seinen Projekten das Ziel, diese molekularbiologischen Vorgänge auf zellulärer Ebene in vitro und in vivo, vor allem aber in vivo an Mausmodellen zu studieren, um ihre Funktion als solche sowie ihre Bedeutung für die immunologische Kompetenz des Gesamtorganismus besser zu verstehen. Einen weiteren Schwerpunkt bildet die funktionelle Analyse sogenannter lokaler Immunsysteme wie dem „mucosa assocoiated lymphoid tissue“ (MALT), die spezifisch an die vor Ort gegebenen Herausforderungen angepasst sind. Die gewonnenen Erkenntnisse werden am Institut auch mit Hinblick auf ihre praktische Bedeutung verwertet, da sie Wege aufzeigen sollen, wie zum Beispiel Abstoßungsreaktionen transplantierten Gewebes gezielt vermieden werden könnten. In 2009 wurde eine dem Institut angegliederte Professur Mukosale Immunologie eingerichtet (Prof. Dr. Oliver Pabst), die sich der Erforschung der Funktionen und Besonderheiten des intestinalen Immunsystems widmet. Seit November 2014 hat PD Dr. Andreas Krueger die Professur für Regenerative Immunologie inne. Seine seit 2007 am Institut für Immunologie tätige Arbeitsgruppe befasst sich mit der Entschlüsselung der Mechanismen, die T-Zellentwicklung aus Stammzellen determinieren. Forschungsprojekte Der atypische Chemokinrezeptor CCRL1 bildet aktiv Chemokingradienten im Lymphknoten Um die Zellen unseres Immunsystems gerichtet durch unseren Körper zu navigieren, besteht ein ausgeklügeltes System aus Botenstoffen, den Chemokinen, und ihren Rezeptoren. Die zahlenmäßig überlegenere Gruppe bilden dabei die typischen, G-Protein gekoppelten Chemokinrezeptoren. Diese starten nach der Bindung ihres spezifischen Botenstoffes eine Signalkaskade in der Zelle, an deren Ende die Migration der Zelle in Richtung der höheren Konzentration des Botenstoffes steht. Dies ist sowohl entscheidend für die Einwanderung von Zellen in verschiedene Organe als auch für ihre Positionierung innerhalb des jeweiligen Organs. Im Gegensatz dazu gibt es auch eine kleinere Gruppe sogenannter atypischer Chemokinrezeptoren. Diese Rezeptoren können der Zelle keine Signale übermitteln, sondern dienen lediglich dazu, den Botenstoff nach der Bindung an den Rezeptor in die Zelle aufzunehmen und dort abzubauen. Diese effiziente Beseitigung der Botenstoffe ist dabei mindestens genauso wichtig, wie die durch die typischen Chemokinrezeptoren 534 Forschungsbericht 2014 Laboratoriumsmedizin bedingte gerichtete Zellmigration, da durch sie die Verfügbarkeit der Botenstoffe so verändert wird, dass migrierende Zellen optimale Bedingungen vorfinden. Einer dieser atypischen Chemokinrezeptoren ist CCRL1 (auch bekannt als ACKR4), der unter anderem die Chemokine CCL19 und CCL21 bindet und abbaut. Diese beiden Chemokine sind die Liganden des Rezeptors CCR7, der die zentrale Rolle bei der Einwanderung von dendritischen Zellen (DCs) und T Zellen in den Lymphknoten spielt und für die korrekte Positionierung dieser Zellen in der T-Zell-Zone sorgt. Zusammen mit unseren Kooperationspartnern aus Birmingham, (Prof. Dr. Antal Rot und seine Arbeitsgruppe vom MRC Centre for Immune Regulation, School of Immunity and Infection, University of Birmingham, UK) konnten wir zeigen, dass nicht nur CCR7 und seine Liganden CCL19 und CCL21, sondern auch die Expression von CCRL1 für die Einwanderung und Positionierung der dendritischen Zellen im Lymphknotengewebe relevant ist. In peripheren Lymphknoten zeigt CCRL1 ein äußerst spezifisches Expressionsmuster. Mit Hilfe von grün fluoreszierenden CCRL1-eGFP-Reportermäusen konnten wir zeigen, dass CCRL1 nur von den Endothelzellen im Dach des subkapsulären Sinus (SCS), nicht jedoch von den Zellen am Boden des SCS exprimiert wird [Abbildung 1]. Anhand dieser Expression stellten wir die Hypothese auf, dass CCRL1 die Chemokine CCL19 und CCL21 aus dem Sinuslumen entfernt und dieser lokale Konzentrationsunterschied zwischen Sinuslumen und Lymphknotenparenchym die Auswanderung von dendritischen Zellen aus dem SCS ermöglicht. Tatsächlich fanden sich in genetisch modifizierten Tieren, denen das für CCRL1 kodierende Gen fehlt, weniger DCs in den peripheren Lymphknoten. Bei diesen Tieren zeigte sich zudem bei der histologischen Untersuchung der Lymphknoten Auffälligkeiten in der Verteilung der DCs. Die DCs, die CCR7-abhängig aus der Haut in den Lymphknoten einwandern, fanden sich vermehrt im subkapsulären Sinus und nur wenige hatten das Lymphknotenparenchym erreicht. Umgekehrt fanden sich bei den Tieren, die den Rezeptor CCRL1 exprimieren, nur sehr wenige dieser Zellen im SCS. Um diesen Effekt genauer zu untersuchen, wurden Wildtypen und CCRL1-defizienten Empfängertieren dendritische Zellen in das Lymphgefäß injiziert, welches zum Kniekehllymphknoten führt. Bei der anschließenden histologischen Untersuchung der Kniekehllymphknoten konnten wir zeigen, dass zwei Stunden nach der Injektion deutlich mehr DCs in das Lymphknotenparenchym einwandern konnten, wenn CCRL1 am Dach des SCS exprimiert wird. Bei den CCRL1-defizienten Tieren dagegen akkumulierten die DCs im SCS und nur wenigen gelang der Eintritt in das Gewebe des Lymphknotens. Jedoch bleibt zu erwähnen, dass einmal eingewanderte DCs vergleichbare Entfernungen vom SCS zurücklegten. Die Migration der Zellen im Gewebe scheint also durch CCRL1 nicht beeinflusst zu werden, der Austritt der Zellen aus dem SCS ist dagegen maßgeblich von der Expression von CCRL1 abhängig. Zusammen mit anderen Experimenten bestätigten diese Ergebnisse unsere Hypothese, dass CCRL1 aktiv an der Verfügbarkeit von Chemokinen im Sinuslumen beteiligt ist. Zusammengefasst konnte mit dieser Studie gezeigt werden, dass Chemokingradienten nicht nur wie bisher angenommen passiv durch Diffusion entstehen, sondern auch aktiv durch atypische Chemokinrezeptoren ausgebildet werden können. Die gezeigten Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature Immunology (Nat Immunol. 2014 Jul;15(7):623-30) publiziert. Weitere Details können dort eingesehen werden. Forschungsbericht 2014 535 Laboratoriumsmedizin Abb. 1: CCRL1 wird von Zellen im Dach des subkaspulären Sinus exprimiert. (a) eGFP Expression (grün) im subiliacalen Lymphknoten einer heterozygoten CCRL1- eGFP Reportermaus, gegengefärbt mit dem DNA-bindenden Farbstoff DAPI (grau). (b) höhere Vergrößerung des SCS: CCRL1 (grün) befindet sich spezifisch im Dach des subkapsulären Sinus, während der Lyve-1 positive Boden (rot) frei von CCRL1 ist. (c) CCRL1 (grün) wird von Stromazellen oberhalb der CD45 positiven Immunzellen (blau) exprimiert; Messbalken (a-c) 50 µm Abb. 2: CCRL1 wird für die Einwanderung von dendritischen Zellen in das Lymphknotenparenchym benötigt. (a,b) Kniekehllymphknoten einer wildtyp und einer CCRL1 defizienten Maus nach der intralymphatischen Injektion von 1000 DCs (grün); zusätzlich gefärbt mit dem DNA-bindenden Farbstoff DAPI (rot); Messbalken 100 µm. (c) Entfernung der injizierten DCs zum subkapsulären Sinus. Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Rot, Antal (Prof. Dr.), MRC Centre for Immune Regulation, School of Immunity and Infection, University of Birmingham, Birmingham, UK.; Förderung: ERC grant, SFB738, Rebirth Weitere Forschungsprojekte Visualisierung von Herpesvirus-Infektionen und der Immunantwort und Immunmodulation. Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB900-B1 Migrations- und Interaktionsverhalten plasmazytoider dendritischer Zellen. Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: HBRS Die Bedeutung von Stromazellen für die Lymphknoten-Homöostase bei normalen und inflammatorischen Bedingungen. Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: HBRS Die Bedeutung follikulärer T-Helfer-(TFH) und T-Helfer-17-Zellen (TH17) bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der rheumatoiden Arthritis. Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: KFO 250_TP5 536 Forschungsbericht 2014 Laboratoriumsmedizin Dynamics and function of regulatory macrophages. Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: DFG Lymph node homing of immune cells via afferent lymphatics - mechanisms and immune Response. Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: ERC Grant Europäische Union Funktionelle Bedeutung von CD155 und ihm verwandter Rezeptoren in immunologischen Prozessen. Projektleitung: Bernhardt, Günter (Dr. rer. n at); Kooperationspartner: Chambers, Benedict (Dr. rer. nat.), KarolinskaUniversität, Stockholm, Schweden; Shibuya, Akira (Prof. Dr.), University of Tsukuba, Japan; Förderung: DFG Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung einer Graft-versus-Host Erkrankung durch Beeinflussung der Spender T-Zell Wanderung. Projektleitung: Könecke, Christian (PD Dr. med.); Förderung: DFG Optimierung der Spezifität und Funktion regulatorischer T-Zellen zur Verhinderung der Graft-versusHost Erkrankung. Projektleitung: Könecke, Christian (PD Dr. med.) und Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.); Förderung: Deutsche Jose Carreras Leukämie-Stiftung Therapeutische Immunisierung gegen kommensale Bakterien zur Vermeidung einer Graft-versus-HostErkrankung nach Knochenmarkstransplantation. Projektleitung: Könecke, Christian (PD Dr. med.); Kooperationspartner: Pabst, Oliver (Prof. Dr.), RWTH Aachen; Förderung: DGMIM Untersuchungen zur adoptiven T-Zell-Therapie mittels CMV-spezifischer gamma-delta T-Lymphozyten nach allogener Stammzelltransplantation. Projektleitung: Könecke, Christian (PD Dr. med.) und Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.); Förderung: SFB 900-B8 Der Einfluss von Stromazellen auf die Generierung regulatorischer T-Zellen im intestinalen Immunsystem. Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: DFG Spatiotemporal dynamics of acute and chronic Salmonella infection in mice. Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Rhen, Mikael (Prof. Dr.), Karolinska-Universität, Stockholm, Schweden; Förderung: IRTG 1273 Lymphatics as Targets. Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Jalkanen, Sirpa (Prof. Dr.), Universität Turku, Finnland; Zhu, Mingzhao (Prof. Dr.), Beijing, China; Förderung: DFG Reciprocal interactions between the intestinal microbiota and immunoglobulin A. Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: DFG Role of miRNA in T lineage regeneration. Projektleitung: Krueger, Andreas (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Naumann, Ronald (Prof. Dr.), Transgenic Core Facility, Max-Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden; Weiss, Siegfried (Prof. Dr.), HZI, Braunschweig; Gossler, Achim (Prof. Dr.), Institut für Molekularbiologie der MHH; Förderung: DFG Exzellenzcluster Rebirth microRNA-Transkriptionsfaktor-Netzwerke in der T-Zellrekonstitution nach Knochenmarktransplantation. Projektleitung: Krueger, Andreas (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Naumann, Ronald (Prof. Dr.), Transgenic Core Facility, Max-Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden; Bohne, Jens (Dr. rer. nat.) Institut für Forschungsbericht 2014 537 Laboratoriumsmedizin Virologie der MHH; Geffers, Roland (Prof. Dr.), HZI, Braunschweig; Förderung: SFB 738_A7 Mapping the early thymic progenitor niche. Projektleitung: Krueger, Andreas (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Schambach, Axel (Prof. Dr.), Institut für Experimentelle Hämatologie der MHH; Geffers, Roland (Prof. Dr.), HZI, Braunschweig Modulation of antigen processing and presentation by microRNAs. Projektleitung: Zietara, Natalia (Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Weiss, Siegfried (Prof. Dr.), HZI, Braunschweig;; Förderung: HiLF Untersuchung der Bedeutung enthesialer gamma-delta T-Zellen für den Interleukin-23 - Interleukin-17 vermittelten Gewebsumbau in der Spondyloarthropathie. Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.); Förderung: DFG Die Bedeutung des gamma-delta T-Zell-Rezeptors für die Selektion und für die periphere Diversität von gamma-delta T-Zellen. Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.); Förderung: DFG Der Einfluss der Darmflora auf das Z-Zell-Rezeptorrepertoire von regulatorischen T-Zellen. Projektleitung: Föhse, Lisa (Dr. rer. nat.); Förderung: HiLF, MHH Characterization of mast cell anatomy and function in primate airways - interaction with the nervous System. Projektleitung: Braun, Armin (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Kaup, Franz-Joseph (Prof. Dr.), DPZ, Göttingen; Förderung: DFG Priority Programme SPP 1394 Originalpublikationen Bernhardt G. TACTILE becomes tangible: CD96 discloses its inhibitory peculiarities. Nat Immunol 2014;15(5):406-408 Blink SE, Caldis MW, Goings GE, Harp CT, Malissen B, Prinz I, Xu D, Miller SD. gammadelta T cell subsets play opposing roles in regulating experimental autoimmune encephalomyelitis. Cell Immunol 2014;290(1):39-51 Braune EB, Schuster-Gossler K, Lyszkiewicz M, Serth K, Preusse K, Madlung J, Macek B, Krueger A, Gossler A. S/T phosphorylation of DLL1 is required for full ligand activity in vitro but dispensable for DLL1 function in vivo during embryonic patterning and marginal zone B cell development. 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Master Arlt, Annekatrin (M. Sc.): Transcriptional regulation of microRNA-181 in T cell development. Baron, Lena (M. Sc.): Kinetikanalysen des Aktivierungszustandes von ex vivo stimulierten dendritischen Zellen im murinen PCLSModell. Brandstetter, Ronja Lorena (M. Sc.): Characterization of ex vivo immunostimulated dendritic cells in murine lung tissue. Stahl FR, Keyser KA, Heller K, Bischoff Y, Halle S, Wagner K, Messerle M, Förster R. Mck2-dependent infection of alveolar macrophages promotes replication of MCMV in nodular inflammatory foci of the neonatal lung. Mucosal Immunol 2015;8(1):57-67 Forschungsbericht 2014 539 Laboratoriumsmedizin Stipendien Fleige, Henrike (Dr. rer. nat.): BioLegend Promotionspreis. Ugur, Milas (Dr. rer. nat.): Wilhelm-Hirte Promotionspreis. Wissenschaftspreise Könecke, Christian (PD Dr. med.): Nachwuchsförderung der Deutschen Gesellschaft für Mukosale Immunologie und Mikrobiom. Stahl, Felix (Dr. rer. nat): Wilhelm-Hirte Promotionspreis. Weitere Tätigkeiten in der Forschung Förster, Reinhold (Prof. Dr.): Mitglied im Beirat der Deutschen Gesellschaft für Immunologie; Mitglied im DFG-Fachkollegium 204; Programmbeauftragter des internationalen PhD-Studienganges „Infection Biology“; Gutachter der DFG und des BMBF, der Leibnizgesellschaft, des Austrian ScienceFunds und der German-Israeli Foundation; Gutachter für zahlreiche Zeitschriften: Nature-Group, Immunity, Journal of Experimental Medicine, Journal of Immunology, European Journal of Immunology, International Journal of Cancer, Blood, Journal of Clinical Investigation und andere. Pabst, Oliver (Prof. Dr.): Gründungsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Mukosale Immunologie und Mikrobiom (DGMIM); Mitglied der DGfI und der Society for Mucosal Immunology (SMI); Mitglied im Editorial Bord der Zeitschrift Mucosal Immunology, Gutachter für die DFG, Broad Medical Research Program, Agence National de la Recherche (ANR); Gutachter für die Zeitschriften Nature, Science, Nature Immunology, Immunity, Mucosal Immunology, Journal of Experimental Medicine und andere. 540 Krueger, Andreas (Prof. Dr.): Gutachter für die DFG, die Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal, die Agence Nationale de Recherche (ANR), Frankreich und die Österreichische Akademie der Wissenschaften (ÖAW); Gutachter für diverse Zeitschriften. Braun, Armin (Prof. Dr.): Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI) und des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL); Gutachter für das BMBF und die Boehringer-Ingelheim-Stiftung; Gutachter für die Zeitschriften American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Journal of Allergy and Clinical Immunology und andere. Könecke, Christian (PD Dr. med.): Mitglied der European Group of Blood and Marrow Transplantation, der European Society of Medical Oncology und der European Haematology Association; Gutachter für die Zeitschriften Annals of Hematology und PLOSone. Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.): Mitglied der DGfI; Gutachter für die DFG sowie nationaler und internationaler Forschungseinrichtungen; Gutachter für diverse internationale Zeitschriften. Bernhardt, Günter (Dr. rer. nat): Gutachter für die Zeitschriften Nature Immunology und andere. Forschungsbericht 2014