Institut für Immunologie

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Laboratoriumsmedizin
Institut für Immunologie
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Direktor: Prof. Dr. Reinhold Förster
Tel.: 0511/532-9721 • E-Mail: [email protected] • www.mh-hannover.de/immunologie.html
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Keywords: Funktionen von Immunzellen; Entwicklung lymphoider Organe; Differenzierung von Immunzellen; Migration von Immunzellen;
Spezielle immunologische Kompartimente; Adaptive und angeborene Immunantwort; Zwei-Photonen-Mikroskopie
Forschungsprofil
Das Immunsystem ist ein den gesamten Organismus durchziehendes Netzwerk, das kontinuierlich Informationen über
die momentane Präsenz eigener und fremder, harmloser und pathogener Bestandteile im Körper sammelt, bewertet
und entsprechend darauf reagiert. Meistens veranlasst dies Toleranzinduktion und nur im Falle pathogener Belastung
wird eine angeborene und je nach Umständen adaptive Immunantwort in die Wege geleitet. Diese Aufgabe wird
durch immunkompetente Zellen und Gewebe erfüllt, wobei der notwendige Informationsfluss und die Konsequenzen
daraus durch gesteuerte Migration/Zirkulation bzw. Kommunikation der daran beteiligten Zellen gewährleistet wird.
Derartige Prozesse sind auch maßgeblich an der Entstehung der lymphatischen Strukturen/Organe selbst beteiligt. Im
Fokus unseres Interesses stehen dabei das Chemokin/Rezeptorsystem, aber auch andere molekulare Komponenten,
die die Prozesse der Adhäsion/Kommunikation, Migration, zellulären Differenzierung sowie Aktivierung/Suppression,
steuern. Das Institut für Immunologie verfolgt mit seinen Projekten das Ziel, diese molekularbiologischen Vorgänge
auf zellulärer Ebene in vitro und in vivo, vor allem aber in vivo an Mausmodellen zu studieren, um ihre Funktion als
solche sowie ihre Bedeutung für die immunologische Kompetenz des Gesamtorganismus besser zu verstehen. Einen
weiteren Schwerpunkt bildet die funktionelle Analyse sogenannter lokaler Immunsysteme wie dem „mucosa assocoiated lymphoid tissue“ (MALT), die spezifisch an die vor Ort gegebenen Herausforderungen angepasst sind. Die
gewonnenen Erkenntnisse werden am Institut auch mit Hinblick auf ihre praktische Bedeutung verwertet, da sie Wege
aufzeigen sollen, wie zum Beispiel Abstoßungsreaktionen transplantierten Gewebes gezielt vermieden werden könnten.
In 2009 wurde eine dem Institut angegliederte Professur Mukosale Immunologie eingerichtet (Prof. Dr. Oliver Pabst),
die sich der Erforschung der Funktionen und Besonderheiten des intestinalen Immunsystems widmet. Seit November
2014 hat PD Dr. Andreas Krueger die Professur für Regenerative Immunologie inne. Seine seit 2007 am Institut für
Immunologie tätige Arbeitsgruppe befasst sich mit der Entschlüsselung der Mechanismen, die T-Zellentwicklung aus
Stammzellen determinieren.
Forschungsprojekte
Der atypische Chemokinrezeptor CCRL1 bildet aktiv Chemokingradienten im Lymphknoten
Um die Zellen unseres Immunsystems gerichtet durch unseren Körper zu navigieren, besteht ein ausgeklügeltes System
aus Botenstoffen, den Chemokinen, und ihren Rezeptoren. Die zahlenmäßig überlegenere Gruppe bilden dabei die
typischen, G-Protein gekoppelten Chemokinrezeptoren. Diese starten nach der Bindung ihres spezifischen Botenstoffes
eine Signalkaskade in der Zelle, an deren Ende die Migration der Zelle in Richtung der höheren Konzentration des
Botenstoffes steht. Dies ist sowohl entscheidend für die Einwanderung von Zellen in verschiedene Organe als auch für
ihre Positionierung innerhalb des jeweiligen Organs. Im Gegensatz dazu gibt es auch eine kleinere Gruppe sogenannter
atypischer Chemokinrezeptoren. Diese Rezeptoren können der Zelle keine Signale übermitteln, sondern dienen lediglich
dazu, den Botenstoff nach der Bindung an den Rezeptor in die Zelle aufzunehmen und dort abzubauen. Diese effiziente
Beseitigung der Botenstoffe ist dabei mindestens genauso wichtig, wie die durch die typischen Chemokinrezeptoren
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Forschungsbericht 2014
Laboratoriumsmedizin
bedingte gerichtete Zellmigration, da durch sie die Verfügbarkeit der Botenstoffe so verändert wird, dass migrierende
Zellen optimale Bedingungen vorfinden.
Einer dieser atypischen Chemokinrezeptoren ist CCRL1 (auch bekannt als ACKR4), der unter anderem die Chemokine CCL19 und CCL21 bindet und abbaut. Diese beiden Chemokine sind die Liganden des Rezeptors CCR7, der
die zentrale Rolle bei der Einwanderung von dendritischen Zellen (DCs) und T Zellen in den Lymphknoten spielt und
für die korrekte Positionierung dieser Zellen in der T-Zell-Zone sorgt. Zusammen mit unseren Kooperationspartnern
aus Birmingham, (Prof. Dr. Antal Rot und seine Arbeitsgruppe vom MRC Centre for Immune Regulation, School of
Immunity and Infection, University of Birmingham, UK) konnten wir zeigen, dass nicht nur CCR7 und seine Liganden
CCL19 und CCL21, sondern auch die Expression von CCRL1 für die Einwanderung und Positionierung der dendritischen
Zellen im Lymphknotengewebe relevant ist.
In peripheren Lymphknoten zeigt CCRL1 ein äußerst spezifisches Expressionsmuster. Mit Hilfe von grün fluoreszierenden CCRL1-eGFP-Reportermäusen konnten wir zeigen, dass CCRL1 nur von den Endothelzellen im Dach des
subkapsulären Sinus (SCS), nicht jedoch von den Zellen am Boden des SCS exprimiert wird [Abbildung 1]. Anhand dieser
Expression stellten wir die Hypothese auf, dass CCRL1 die Chemokine CCL19 und CCL21 aus dem Sinuslumen entfernt
und dieser lokale Konzentrationsunterschied zwischen Sinuslumen und Lymphknotenparenchym die Auswanderung
von dendritischen Zellen aus dem SCS ermöglicht.
Tatsächlich fanden sich in genetisch modifizierten Tieren, denen das für CCRL1 kodierende Gen fehlt, weniger
DCs in den peripheren Lymphknoten. Bei diesen Tieren zeigte sich zudem bei der histologischen Untersuchung der
Lymphknoten Auffälligkeiten in der Verteilung der DCs. Die DCs, die CCR7-abhängig aus der Haut in den Lymphknoten
einwandern, fanden sich vermehrt im subkapsulären Sinus und nur wenige hatten das Lymphknotenparenchym erreicht.
Umgekehrt fanden sich bei den Tieren, die den Rezeptor CCRL1 exprimieren, nur sehr wenige dieser Zellen im SCS.
Um diesen Effekt genauer zu untersuchen, wurden Wildtypen und CCRL1-defizienten Empfängertieren dendritische
Zellen in das Lymphgefäß injiziert, welches zum Kniekehllymphknoten führt. Bei der anschließenden histologischen
Untersuchung der Kniekehllymphknoten konnten wir zeigen, dass zwei Stunden nach der Injektion deutlich mehr
DCs in das Lymphknotenparenchym einwandern konnten, wenn CCRL1 am Dach des SCS exprimiert wird. Bei den
CCRL1-defizienten Tieren dagegen akkumulierten die DCs im SCS und nur wenigen gelang der Eintritt in das Gewebe
des Lymphknotens. Jedoch bleibt zu erwähnen, dass einmal eingewanderte DCs vergleichbare Entfernungen vom SCS
zurücklegten. Die Migration der Zellen im Gewebe scheint also durch CCRL1 nicht beeinflusst zu werden, der Austritt
der Zellen aus dem SCS ist dagegen maßgeblich von der Expression von CCRL1 abhängig. Zusammen mit anderen
Experimenten bestätigten diese Ergebnisse unsere Hypothese, dass CCRL1 aktiv an der Verfügbarkeit von Chemokinen
im Sinuslumen beteiligt ist.
Zusammengefasst konnte mit dieser Studie gezeigt werden, dass Chemokingradienten nicht nur wie bisher angenommen passiv durch Diffusion entstehen, sondern auch aktiv durch atypische Chemokinrezeptoren ausgebildet
werden können.
Die gezeigten Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature Immunology (Nat Immunol. 2014 Jul;15(7):623-30)
publiziert. Weitere Details können dort eingesehen werden.
Forschungsbericht 2014
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Laboratoriumsmedizin
Abb. 1: CCRL1 wird von Zellen im Dach des subkaspulären Sinus exprimiert. (a) eGFP Expression (grün) im subiliacalen Lymphknoten
einer heterozygoten CCRL1- eGFP Reportermaus, gegengefärbt mit dem DNA-bindenden Farbstoff DAPI (grau). (b) höhere
Vergrößerung des SCS: CCRL1 (grün) befindet sich spezifisch im Dach des subkapsulären Sinus, während der Lyve-1 positive
Boden (rot) frei von CCRL1 ist. (c) CCRL1 (grün) wird von Stromazellen oberhalb der CD45 positiven Immunzellen (blau) exprimiert;
Messbalken (a-c) 50 µm
Abb. 2: CCRL1 wird für die Einwanderung von dendritischen Zellen in das Lymphknotenparenchym benötigt. (a,b) Kniekehllymphknoten
einer wildtyp und einer CCRL1 defizienten Maus nach der intralymphatischen Injektion von 1000 DCs (grün); zusätzlich gefärbt
mit dem DNA-bindenden Farbstoff DAPI (rot); Messbalken 100 µm. (c) Entfernung der injizierten DCs zum subkapsulären Sinus.
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Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Rot, Antal (Prof. Dr.), MRC Centre for Immune
Regulation, School of Immunity and Infection, University of Birmingham, Birmingham, UK.; Förderung: ERC grant,
SFB738, Rebirth
Weitere Forschungsprojekte
Visualisierung von Herpesvirus-Infektionen und der Immunantwort und Immunmodulation.
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Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: SFB900-B1
Migrations- und Interaktionsverhalten plasmazytoider dendritischer Zellen.
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Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: HBRS
Die Bedeutung von Stromazellen für die Lymphknoten-Homöostase bei normalen und inflammatorischen
Bedingungen.
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Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: HBRS
Die Bedeutung follikulärer T-Helfer-(TFH) und T-Helfer-17-Zellen (TH17) bei der Entstehung und
Aufrechterhaltung der rheumatoiden Arthritis.
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Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: KFO 250_TP5
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Forschungsbericht 2014
Laboratoriumsmedizin
Dynamics and function of regulatory macrophages.
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Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: DFG
Lymph node homing of immune cells via afferent lymphatics - mechanisms and immune Response.
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Projektleitung: Förster, Reinhold (Prof. Dr.); Förderung: ERC Grant Europäische Union
Funktionelle Bedeutung von CD155 und ihm verwandter Rezeptoren in immunologischen Prozessen.
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Projektleitung: Bernhardt, Günter (Dr. rer. n at); Kooperationspartner: Chambers, Benedict (Dr. rer. nat.), KarolinskaUniversität, Stockholm, Schweden; Shibuya, Akira (Prof. Dr.), University of Tsukuba, Japan; Förderung: DFG
Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung einer Graft-versus-Host Erkrankung durch Beeinflussung
der Spender T-Zell Wanderung.
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Projektleitung: Könecke, Christian (PD Dr. med.); Förderung: DFG
Optimierung der Spezifität und Funktion regulatorischer T-Zellen zur Verhinderung der Graft-versusHost Erkrankung.
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Projektleitung: Könecke, Christian (PD Dr. med.) und Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.); Förderung: Deutsche Jose
Carreras Leukämie-Stiftung
Therapeutische Immunisierung gegen kommensale Bakterien zur Vermeidung einer Graft-versus-HostErkrankung nach Knochenmarkstransplantation.
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Projektleitung: Könecke, Christian (PD Dr. med.); Kooperationspartner: Pabst, Oliver (Prof. Dr.), RWTH Aachen;
Förderung: DGMIM
Untersuchungen zur adoptiven T-Zell-Therapie mittels CMV-spezifischer gamma-delta T-Lymphozyten
nach allogener Stammzelltransplantation.
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Projektleitung: Könecke, Christian (PD Dr. med.) und Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.); Förderung: SFB 900-B8
Der Einfluss von Stromazellen auf die Generierung regulatorischer T-Zellen im intestinalen
Immunsystem.
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Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: DFG
Spatiotemporal dynamics of acute and chronic Salmonella infection in mice.
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Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Rhen, Mikael (Prof. Dr.), Karolinska-Universität,
Stockholm, Schweden; Förderung: IRTG 1273
Lymphatics as Targets.
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Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Jalkanen, Sirpa (Prof. Dr.), Universität Turku, Finnland;
Zhu, Mingzhao (Prof. Dr.), Beijing, China; Förderung: DFG
Reciprocal interactions between the intestinal microbiota and immunoglobulin A.
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Projektleitung: Pabst, Oliver (Prof. Dr.); Förderung: DFG
Role of miRNA in T lineage regeneration.
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Projektleitung: Krueger, Andreas (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Naumann, Ronald (Prof. Dr.), Transgenic Core Facility,
Max-Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden; Weiss, Siegfried (Prof. Dr.), HZI, Braunschweig;
Gossler, Achim (Prof. Dr.), Institut für Molekularbiologie der MHH; Förderung: DFG Exzellenzcluster Rebirth
microRNA-Transkriptionsfaktor-Netzwerke in der T-Zellrekonstitution nach Knochenmarktransplantation.
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Projektleitung: Krueger, Andreas (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Naumann, Ronald (Prof. Dr.), Transgenic Core
Facility, Max-Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden; Bohne, Jens (Dr. rer. nat.) Institut für
Forschungsbericht 2014
537
Laboratoriumsmedizin
Virologie der MHH; Geffers, Roland (Prof. Dr.), HZI, Braunschweig; Förderung: SFB 738_A7
Mapping the early thymic progenitor niche.
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Projektleitung: Krueger, Andreas (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Schambach, Axel (Prof. Dr.), Institut für
Experimentelle Hämatologie der MHH; Geffers, Roland (Prof. Dr.), HZI, Braunschweig
Modulation of antigen processing and presentation by microRNAs.
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Projektleitung: Zietara, Natalia (Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Weiss, Siegfried (Prof. Dr.), HZI, Braunschweig;;
Förderung: HiLF
Untersuchung der Bedeutung enthesialer gamma-delta T-Zellen für den Interleukin-23 - Interleukin-17
vermittelten Gewebsumbau in der Spondyloarthropathie.
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Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.); Förderung: DFG
Die Bedeutung des gamma-delta T-Zell-Rezeptors für die Selektion und für die periphere Diversität
von gamma-delta T-Zellen.
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Projektleitung: Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.); Förderung: DFG
Der Einfluss der Darmflora auf das Z-Zell-Rezeptorrepertoire von regulatorischen T-Zellen.
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Projektleitung: Föhse, Lisa (Dr. rer. nat.); Förderung: HiLF, MHH
Characterization of mast cell anatomy and function in primate airways - interaction with the nervous
System.
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Projektleitung: Braun, Armin (Prof. Dr.); Kooperationspartner: Kaup, Franz-Joseph (Prof. Dr.), DPZ, Göttingen;
Förderung: DFG Priority Programme SPP 1394
Originalpublikationen
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Forschungsbericht 2014
Laboratoriumsmedizin
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Übersichtsarbeiten
Abstracts
2014 wurden 45 Abstracts publiziert.
Promotionen
Chopra, Himpriya (PhD M.Sc. Biomed. Sciences): Lymph node
stromal cells in modulation of effector lymphocyte responses in
the intestinal immune system.
Fleige, Henrike (Dr. rer. nat. M.Sc. Biomedicine): Molecular and
cellular mechanisms of BALT development.
Garg, Garima (Dr. rer. nat.): Identification of cellular players and
molecular mechanisms enabling generation of stable Foxp3 +
regulatory T cells.
Kashani, Elham (Dr. rer. nat. Dipl.Biol.): New insights into the mouse
[gamma delta] T cell receptor repertoire.
Lim, Chee Han (Dr. rer. nat.): Spatiotemporal dynamics of acute
and chronic Salmonella infection in mice.
Ugur, Milas (Dr. rer. nat. M.Sc.): Analysis of lymphocyte migration
dynamics by in vivo cell tracking.
Master
Arlt, Annekatrin (M. Sc.): Transcriptional regulation of microRNA-181 in T cell development.
Baron, Lena (M. Sc.): Kinetikanalysen des Aktivierungszustandes
von ex vivo stimulierten dendritischen Zellen im murinen PCLSModell.
Brandstetter, Ronja Lorena (M. Sc.): Characterization of ex vivo
immunostimulated dendritic cells in murine lung tissue.
Stahl FR, Keyser KA, Heller K, Bischoff Y, Halle S, Wagner K,
Messerle M, Förster R. Mck2-dependent infection of alveolar
macrophages promotes replication of MCMV in nodular inflammatory foci of the neonatal lung. Mucosal Immunol 2015;8(1):57-67
Forschungsbericht 2014
539
Laboratoriumsmedizin
Stipendien
Fleige, Henrike (Dr. rer. nat.): BioLegend Promotionspreis.
Ugur, Milas (Dr. rer. nat.): Wilhelm-Hirte Promotionspreis.
Wissenschaftspreise
Könecke, Christian (PD Dr. med.): Nachwuchsförderung der Deutschen Gesellschaft für Mukosale Immunologie und Mikrobiom.
Stahl, Felix (Dr. rer. nat): Wilhelm-Hirte Promotionspreis.
Weitere Tätigkeiten in der Forschung
Förster, Reinhold (Prof. Dr.): Mitglied im Beirat der Deutschen
Gesellschaft für Immunologie; Mitglied im DFG-Fachkollegium 204;
Programmbeauftragter des internationalen PhD-Studienganges
„Infection Biology“; Gutachter der DFG und des BMBF, der Leibnizgesellschaft, des Austrian ScienceFunds und der German-Israeli
Foundation; Gutachter für zahlreiche Zeitschriften: Nature-Group,
Immunity, Journal of Experimental Medicine, Journal of Immunology, European Journal of Immunology, International Journal of
Cancer, Blood, Journal of Clinical Investigation und andere.
Pabst, Oliver (Prof. Dr.): Gründungsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Mukosale Immunologie und Mikrobiom (DGMIM);
Mitglied der DGfI und der Society for Mucosal Immunology (SMI);
Mitglied im Editorial Bord der Zeitschrift Mucosal Immunology,
Gutachter für die DFG, Broad Medical Research Program, Agence
National de la Recherche (ANR); Gutachter für die Zeitschriften
Nature, Science, Nature Immunology, Immunity, Mucosal Immunology, Journal of Experimental Medicine und andere.
540
Krueger, Andreas (Prof. Dr.): Gutachter für die DFG, die Fundação
para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal, die Agence Nationale
de Recherche (ANR), Frankreich und die Österreichische Akademie
der Wissenschaften (ÖAW); Gutachter für diverse Zeitschriften.
Braun, Armin (Prof. Dr.): Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der
Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie
(DGAKI) und des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL);
Gutachter für das BMBF und die Boehringer-Ingelheim-Stiftung;
Gutachter für die Zeitschriften American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine, Journal of Allergy and Clinical Immunology
und andere.
Könecke, Christian (PD Dr. med.): Mitglied der European Group
of Blood and Marrow Transplantation, der European Society of
Medical Oncology und der European Haematology Association;
Gutachter für die Zeitschriften Annals of Hematology und PLOSone.
Prinz, Immo (PD Dr. rer. nat.): Mitglied der DGfI; Gutachter für die
DFG sowie nationaler und internationaler Forschungseinrichtungen; Gutachter für diverse internationale Zeitschriften.
Bernhardt, Günter (Dr. rer. nat): Gutachter für die Zeitschriften
Nature Immunology und andere.
Forschungsbericht 2014
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