Immundefizienzen
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INFEKTION Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten Immunantwort Immunität humoral, zellulär Ineffiziente Immunantwort Mögliche Ursachen: 1. Ausweichstrategien der Pathogene vor dem Immunsystem 2. Primäre (kongenitale) Immundefizienzen 3. Sekundäre (erworbene) Immundefizienzen ALLGEMEINEM MERKMALE DER IMMUNDEFIZIENZEN ¾Erhöhte Infektanfälligkeit ¾Erhöhtes Risiko für die Entstehung neoplastischer Erkrankungen ¾Immundefekt gehören zu einer klinisch und pathologisch äußerst heterogenen Krankheitsgruppe PRIMÄRE IMMUNDEFIZIENZEN Defekte in einer / mehreren Komponenten des Immunsystems: Defekt Beispiel Immunantwort Infektion Behandlung normal pyogene Bakterien γ-Globulin humoral zellulär B-Zelle Agamma= globulinämie Komplement C3-Mangel normal normal pyogene Bakterien Antibiotika Myeloische Zelle Sept. Granulomatose normal normal Bakterien Antibiotika T-Zelle Thymushypo= plasie DiGeorge best. Viren, Candida Thymustrans= plantation Stammzelle SCID alle o.g. Knochenmarks transplantation HUMORALE IMMUNDEFEKTE B-Zelldefekte / Antikörperdefekte Komplementdefekte Allgemeine Merkmale: Klinik: Rekurrierende Infekte mit pyogenen Mikroorganismen (Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Streptokokken) und Parasiten (Gardia) Pathogenese: Störung in der B-Zellreifung Störung der antigenen Stimulation B-ZELL DEFEKTE 1. Kongenitale Agammaglobulinämie vom Typ Bruton X-chromosomal (XLA) Defektes Gen kodiert für Tyrosinkinase Btk (Bruton‘s tyrosine kinase, in B-Zellen und neutrophilen Granulozyten) Reifungsblock der B-Zelle auf Stufe der Prä-B-Zelle: - Immunkompetente B-Zellen im Serum und Gewebe - keine primären und sekundären Lymphfollikel normal affected male carrier female - Immunglobuline i.S. aus CA Janeway Immunobiology Pathogenese des M. Bruton = Störung der humoralen Immunität: Infektionen mit pyogenen Bakterien (Haemophilus influenzaz; S. pneumoniae, Staphylokokken) Keine anhaltende Immunität gegen Virusinfektionen (Rubella-Viren) Klinik: beginnt gegen Ende des 1. Lebensjahres rezidiv. / chron. Infekte der oberen Atemwege, Lunge. Otitiden, Menigitiden, Bakteriämie virale Enzephalitiden unbehandelt häufg letaler Verlauf Therapie: Immunglobulinsubstitution (1x/Monat) Antibiotika Einfache radiale Immundiffusion (SRID) aus I.Roitt Leitfaden der Immunologie Messung der IgG-Serumkonzentration durch SRID: T1: Serum eines Patienten mit IgG-Plasmozytom; 15mg/ml T2: Serum eines Patienten mit Hypogammaglobulinämie; 2,6mg/ml T3: Normalserum; 9,6 mg/ml Immunelektrophorese bei XLA aus CA Janeway Immunobiology B-ZELL DEFEKTE 2. Einfacher variabler Immundefekt (Common variable immunodeficiency, CVID): Hypogammaglobulinämie Vorkommen: 1 / 20.000-200.000 häufigster symptomatischer primärer Immundefekt -sporadisch -autosomal rezessiv Differenzierungsstörung von B-Lymphozyten zu Plasmazellen: IgG IgA (IgM ) Pathogenese: • Anomalie der B-Zelle • Suppression der Differenzierung durch CD8-T-Zellen • Funktionsdefekt der T-Helferzelle Klinik: rezidiv. / chron. Infekte der oberen Atemwege, Lunge, Bronchiektasien, Darmerkrankungen, LK-Schwellungen, Splenomegalie Therapie: Immunglobulinsubstitution (1x/Monat, 300-400mg/kg) Antibiotika B-ZELL DEFEKTE 3. Isolierter IgA-Mangel Vorkommen: 1 / 600 Ursachen: - autosomal rezessiv - exogen: intrauterine Infektionen (Röteln, Toxoplasmose) u. U. kombiniert mit IgG2 und IgG4-Mangel Pathogenese: Blockierung der späten Differenzierung der B-Lymphozyten: IgA-tragende Lymphozyten differenzieren nicht zu Plasmazellen Klinik: meist milder Verlauf Infektionen der Atemwege Durchfallerkrankungen hohe Inzidenz von Asthma und Atopie Therapie: symptomatisch Immunglobulin-Präparate nur bei gleichzeitigem IgGMangel (cave: Anti-IgA-Antikörper – anaphylaktischer Schock) Ursachen einer sekundären Hypogammaglobulinämie Malignome Lymphome multiples Myelom CLL Proteinverlust renaler Eiweissverlust enteraler Eiweissverlust Infektionen CMV, EBV Medikamente Phenytoin, Gold, Cyclophosphamid, Penicillamine andere Malnutrition protrahierte Immunsuppression Radiatio KOMPLEMENTDEFEKTE aus CA Janeway Immunobiology ZELLULÄRE IMMUNDEFEKTE NK-Zelldefekte T-Zelldefekte Phagozytendefekte Allgemeine Merkmale der TZelldefekte: •Anfälligkeit gegen Infektionen durch Viren, Pilze und intrazellulären Bakterien •Erhöhtes Risiko für neoplastische Erkrankungen •Schwache Proliferation nach Stimulation mit polyklonalen TZellaktivatoren (PTH) •Mangelnde DTH auf verbreitete mikrobielle Antigene (Candida) T-ZELLDEFEKTE 1. DiGeorge Syndrom (Thymushypoplasie) - Entwicklungsstörung des Thymus (3., 4. Schlundtasche) - Fehlbildung der großen Gefäße, - Nebenschilddrüsenhypoplasie →Calcium↓ - faziale Dysmorphien: Epikanthus, kurze Lidachsen, breite, kurze Nase, kleiner gespitzter Mund, dysmorphe Ohren → Phänotypen: komplett, partial, transient T-Zellen i.S. Störung der zellulären Immunität → Virus-und Pilzinfektionen Schwache humorale Antikörperbildung (IgG, IgA) Genetik: - Mikrodeletion 22q11(partielle Monosomie 22q11) (95%) - teratogene Genese (mütterl. D.m., Alkoholabusus, Retinoide) Fluoreszenz-in situHybridisierung zum Nachweis der 22q11Deletion Therapie: Hypopharathyreoidismus einstellen Thymustransplantation ? Häufig spontane Remission (ektopes Thymusgewebe?) Keine Lebendvirus-Immunisierung!! T-ZELLDEFEKTE 2. Wiskott-Aldrich Syndrom - Thrombopenie - Zelluläre und humorale Immundefizienz (IgM↓, IgA ↑, IgE↑) - Erhöhtes Risiko für lymphoretikuläre Malignome, Leukämie - Atopisches Ekzem X-Chromosom WASP (Wiskott Aldrich Syndrom Protein; in allen hämatopoetischen Zellinien) → WASP reguliert zytoskeletale Aktin-Veränderung nach exogenen Stimuli WASP-k.o.-Mäuse: fehlende T-Zellantwort auf Mitogene oder Kreuzvernetzung der TCR. Therapie: Splenektomie Thrombozytensubstitution KMT PHAGOZYTENDEFEKTE 1. Septische Granulomatose Vorkommen: 1: 1Mio. Pathogenese: NADPH-Oxidase-Defekt → Monozyten und neutrophile Granulozyten können keine reaktiven Sauerstoffmetabolite bilden: • X-chromosomal: fehlende Zytochrom b-245-Expression • autosomal-rezessiv: defektes Zytochrom b-245 Klinik: rezdiv. schwere Bakterien- und Pilzinfektionen, häufig letal chron. Stimulation von Makrophagen → Granulombildung Therapie: IFN-γ; KMT PHAGOZYTENDEFEKTE 2. Chediak-Higashi Syndrom autosomal-rezessiv Granuladefekt (Neutrophile Granulozyten, Monozyten, Melanozyten, Throbozyten, Nervenzellen): Klinik: partieller Albinismus, Thrombozytendefekt, Neuropathie schwere bakterielle Infekte und EBV, Pathogenese: Lysosomen fehlt Elastase und Kathepsin G → gestörte Fusion von Lysosom und Phagosom; unkontrollierte Granulafusion → intrazell. Riesengranula Therapie: symptomatisch, KMT SCHWERE KOMBINIERTE IMMUNDEFEKTE (SCID) Entwicklungs- oder Funktionsstörung von T- und B- Lymphozyten → Störung der humoralen und zellulären Immunität a. Enzymdefekt, a.r Adenosindeaminase PurinnukleosidPhosphorylase SCID b. MHC II Defekt, a.r.: B-Lymphozyte, Makrophagen, dendritische Zellen: verminderte / keine HLA-DP, DQ, DR – Expression (Transkriptionsdefekt) - fehlende pos. Selektion im KM → Lymphopenie - Versagen der Antigenpräsenstation an CD4+-Lymphozyten Störung der DTH-Reaktion Störung der Antikörperbildung gegen T-Zellabhängige Antigene c. X-gebundener SCID: IL 2R-Defekt (γ-Kette; auch Bestandteil des IL 7R, IL 4R) ungenügende Differenzierung und Proliferation von T- und BLymphozyten SEKUNDÄRE IMMUNDEFIZIENZEN HIV / AIDS HIV: Lentivirus-Familie der Retroviren HIV-1, HIV-2 (Westafrika). Unterschiede in Genstruktur, Antigenizität Übertragung: Sexuelle Übertragung Blut / Blutprodukte Übertragung zwischen Mutter und Fetus / Säugling >30 Mio. HIVInfizierte weltweit aus CA Janeway Immunobiology AUFBAU DES HIV •Envelope: Phosphplipiddoppelschicht mit Hüllenglykoproteine: gp120, gp41 •Core: 2 identische RNS-Stränge (9.2kb), virale Enzyme (reverse Transkriptase, Integrase...) aus CA Janeway Immunobiology HIV INFIZIERT CD4-EXPRIMIERENDE ZELLEN: CD4+ T-ZELLEN MONOZYTEN, MAKROPHAGEN DENDRITISCHE ZELLEN HIV bindet über gp 120 an CD4 und Korezeptor Umschreiben des RNS-Genoms in Virushülle cDNA (Reverse verschmilzt mit Zellmembran (gp41) Transkiptase) Integration der viralen cDNA indas Wirtsgenom Latenz bis T-Zelle aktiviert wird aus CA Janeway Immunobiology HIV-GENOM aus AK Abbas Immunologie LTR flankiert virales Genom, bindet den Transkriptionsfaktor NF-κB gag, pol, env kodieren für Strukturproteine und Enzyme tat, rev, nef kodieren für regulatorische Proteine HIV-REPLIKATION T-Zellaktivierung löst die frühe Genexpression des Provirus aus Frühe HIVGenexpression: regulatorische Proteine Tat reguliert weitere Transkription der viralen RNA Rev bewirkt Wechsel zur Spätphase der Genexpression Späte proteien Gag, Pol, Env werden translatiert, neue Virionen gebildet → Aussprossung aus CA Janeway Immunobiology IMMUNOLOGIE DER HIV-INFEKTION •Virusinduzierte Funktionsstörung immunkompetenter Zellen quantitative Störung der CD4+ T-Zellen: <200/mm3 beim Vollbild AIDS qualitative Störung der CD4+ T-Zellen Störung der Monozyten / Makrophagen Störung der B-Zellen •Immunantwort des Wirtes gegen das Virus Humorale Immunität Zellvermittelte Immunität Neutralisierende Ak CD4+ T-Helferzellen An ADCC-beteiligte Ak 1.protektiv 2.pathogen (Abtötung unbeteiligter Zellen, die lösliches gp120 gebunden haben) MHC I-restringierte CD8+ CTL Ak, die die Infektion mit HIV begünstigen ADCC NK-Zellen PATOGENETISCHE MECHANISMEN DER HIV-INFEKTION Pathologische Veränderung Mechanismus Immundefekt Depletion von CD4 T-Zellen: direkte Wirkung auf infizierte Zelle -Lyse von CD4-Zellen durch Virus-Sprossung und /oder Insertion des env-Glykoproteins od. Synzytienbildung -zytopathischer Effekt nicht integrierte RNS/DNS Depletion von CD4 T-Zellen: indirekte Wirkung -Hemmung der Differenzierung von CD4-Zellen -Virus-spezif. Imunreaktion: AK gegen virale Hüllproteine → ADCC; HIV-spezif.CTL -Autoimmun-Lyse nicht-infizierte Zellen -Apoptose nicht-infizierte Zellen(Vernetzung von CD4 durch lösliches gp 120) Funktionelle Störungen des Immunsystems -Löslicher gp120 blockiert Interaktion CD4-Zellen mit Klasse MHC II auf APZ -Funtionsstörung von Makrophgen (Zytokine) ? -Zerstörung der Lymphknotenarchitektur Schädigung des ZNS -Freisetzung enzündungsauslösender Zytokine ais HIV-infizierten ZNS-Makrophagen; lösliches gp120 könnte mit Neurotransmitter-Wirkung interferieren Die Rolle der Lymphorgane in der Pathogenese der HIV-Infektion Eindringen des Virus Regionale Lymphknoten Virämie Streuung in andere Lymphorgane Infektion von mononukleären Zellen Hyperplasie der Keimzentren; Festhalten der Viren im Netzwerk der follikulär-dendritischen Zellen Immunreaktion auf HIV Verminderte Immunreaktion auf HIV Verstärkte Virämie Verminderung der Virämie Klinische Latenz Zerstörung der Lymphfollikel Übertritt von Viren indas Blut Fortgeschrittene HIV-Erkrankung Sequestrierung von Viren in LK Virusreplikation und Infektion von CD4Zelle im LK TYPISCHER VERLAUF DER HIV-INFEKTION aus AK Abbas Immunologie OPPORTUNISTISCHE INFEKTIONEN / NEOPLASIEN BEI AIDS Infektionen (<200 CD4+T-Zellen/mm3) Pilze Pneumocystis carinii-Pneumonie Candida –Mykose Cryptococcus (Meningitis, Hirnabszeß, Pneumonie) Parasiten Toxoplasma spp.(Enzephalitis, Hirnabszeß. Myokarditis) Leishmania spp. Cryptosporidium spp. Bakterien Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Salmonella spp. Virus Herpes simplex (periorale, genitale Ulzera) CMV (Retinitis, Ösophagitis, Colitis, Pneumonie) Varicella zoster (Gürtelrose) Neoplasien Karposi Sarkom (unabhängig von T-Zellzahl) Non-Hodgkin Lymphome, ZNS-Lymphome DIAGNOSE DER HIV-INFEKTION A. Antikörper-Nachweis (4-8 Wochen nach Infektion messbar): 1. ELISA 2. Western Blot aus Harrison Interne Medizin B. HIV-Nachweis: PCR (Polymerasekettenreaktion) RNS-PCR: Messung der Konzentration vom HIV-Genom im Plasma DNS-PCR: Messung der proviralen DNS nach Lyse von mononukleären Zellen (Sequenzanalyse, Resistenz) BEHANDLUNG VON HIV / AIDS 1. Antivirale Wirkstoffe: Hemmstoffe der reversen Transkriptase (3‘-Azido-3‘-Deoxythymidin; AZT) Hemmstoffe der viralen Protease 2. Symptomatisch 3. Impfstoffentwickung und deren Probleme: -Lebend attenuierter Impfstoff gegen SIV (simian immunodeficiency virus, verursacht AIDS-ähnliche Krankheit in Meerkatzen) -gp 120 Hohe Mutationsrate des HIV Latenz des HIV Antikörper oder CTL notwendig für protektive Immunantwort ? Welche Epitope ?
