Bindung von HIV-1 an T-Zell Rezeptoren
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Bindung von HIV-1 an T-Zell Rezeptoren HIV Virus RNA Virus •Retrovirus •Æ unterfamilie der Lentiviren •behüllter Einzel(+)-Strang-RNA-Virus, •(ss(+)RNA) HIV-1 Lebenszyklus - kann nur Zellen infizieren welche den CD4 und chemokine Receptor exprimieren - Hauptsächlich werden CD4+ Lymphocyten infiziert A.K. Abbas, A.H. Lichtman, Basic Immunology, W.B. Saunders Company, 2001 HIV - Genom Gag: Proteine innere Kapsel Pol: reverse Transkriptase Env: Proteine der Hülle vif, vpu, vpr, tat, rev, nef: regulatorische Gene Krankheitssymptome Akute Infektion: Wenige Tage nach Ansteckung kommt es zu Grippe ähnlichen Symptomen Chronische Phase: Klinisch Symptomfrei Ausbruch von AIDS (Inkubationszeit ca. 10 Jahre): Starke schwächung des Immunsystems, tiefer CD4+ Lymphocyten Titer Æ Durchfall, Lungenentzündung, Tumore Verbreitung von HIV infiszierten Menschen weltweit HIV Übertragung in Afika/indus. Welt SIV - Protein gp120 (Homolog zu HIV-1) • Gewicht von 120kDa • 35% sequence indentity und 70% sequence similarity mit HIV-1 gp120 • Envelope Glycoprotein, ist als trimer angeordnet. • Wird als gp160 exprimiert, wird auf dem weg zur Virus Oberfläche proteolytisch zu gp120 und gp41 gespalten. • Befindet sich auf der Oberfläche des HIV Virion. • Bindet zum gp41 Protein welches den Lipid Bilayer HIV Virion durchspannt. Struktur des ungebundenen gp120 (core) 90° Vergleich von glycosyliertem, nicht gebundenen SIV gp120 core mit nicht glycosyliertem, gebundenen HIV-1 HXBc2 gp120 core Receptor und Co-Receptor Binding Site Inhibitor für HIV-1 gp120 Bindung • Eine der grössten Konformationänderungen für Proteine überhaupt • Konformationsänderung von gebunden zu CD4 gebunden ermöglicht Bindung an den zweiten Chemokine Rezeptor • Bridging sheet welche gebildet wird nach der CD4 bindung ist Epitop der Co- Receptor Binding Site (Chemokine Rezeptor). Inhibierung der Rezeptorbindung • Substanz BMS-378806 (und ähnliche) inhibieren HIV-1 bindung • Resistenz Mutationen liegen im der tiefen hydrophoben Kanal des nicht gebundenen gp120 („Kanal“ ist nicht vorhanden in der gebundenen Konformation) • Inhibitor stabilisiert die nicht gebundene Form, das gp120 kann somit nicht an dem CD4+ Receptor binden Inhibitoren von gp120: Hohe Mutationsrate verändert chemische Umgebung des Inhibitors Æ Inhibitor verliert Spezifität: Resistenz Cholesterinsenker als Medikament? Gründe für Schwierigkeiten bei der HIV Behandlung Antikörper gegen gp120: Antikörper können nicht neutralisierend binden ÆAntikörper konnen Bindung von gp120 an CD4 und Chemokin Rezeptoren nicht verhindern Antikörper binden nicht an das Epitop welches für die Rezeptor bindung verantwortlich ist. Abschirmung durch Zucker sterische und konformationelle Abschirmung Virus welches bei Menschen nicht zur Erkrankung führte wurde gefunden Æ konnte sich selbst wieder aktivieren
