Immunschwächekrankheiten Quantitativer oder qualitativer Defekt einer oder mehrerer Komponenten des IS - vererbbare (primäre) - erworbene (sekundäre) Immunpathologische Grundbegriffe I. Immunschwächekrankheiten Unterernährung: häufigste Ursache (erworben) Industrienationen: meist vererbbare – Infektionen bei Kleinkindern Erworbene Immunschwächen: in späteren Jahren - unbekannt - bekannt: Medikamente, Strahlung, Masernvirus usw. menschliches Immunschwächevirus Klinische Geschichte: immer wiederkehrende oder nicht zu beherrschende Infektionen Art der Infektionen → geschädigter Teil des Immunsystems: - pyogene Bakterien (Eitererreger): Antikörper Komplementsystem Phagozyten - Virusinfektionen: T-Zell-Immundefekt I. Vererbbare Immunschwächekrankheiten Immunschwäche- Charakteristische Immundefekt krankheit Veränderung Erhöhte Anfälligkeit T-Zell-Immundefekte DiGeorgeSyndrom Thymusaplasie Variierende Mengen von T-Zellen Allgemein Bare Lymphocyte MHC-I-Mangel (TAPSyndrome Mutationen) Keine CD8+ T-Zellen Viren Keine CD4+ T-Zellen Allgemein MHC-II-Mangel (fehlende Expression) Kombinierte (T- und B-Zell-) Immundefekte B-Zell-Immundefekte X-gekoppelte Agammaglobulinämie Verlust der BtkTyrosinkinase Keine B-Zellen (gestörte B-ZellReifung) ECBakterien, Viren X-gekoppeltes Hyper-IgMSyndrom Defekter CD40L Kein Isotypwechsel und Gedächtnis ECBakterien Selektiver IgAMangel Unbekannt Keine IgA-Synthese Infektionen der Atemwege Variable Hypogammaglobulinämie Deletionen der Gestörte IgG- oder C-Region-Gene IgA-Produktion Schwerer kombinierter Immundefekt (Severe Combined Immune Deficiency; SCID) X-gekoppelter SCID: Defekt der γc-Kette des IL-2R Keine T- und B-Zellen Allgemein Wiskott-AldrichSyndrom X-gekoppelt; defektes WASPGen B-Zelle: Mangelhafte AK-Antwort auf Polysaccharide und gestörte Reaktionen auf T-Zell-Aktivierung ECBakterien mit Kapseln Ataxia teleangiectasia Defektes ATAMGen Geringere Anzahl von T-Zellen, fehlergafte IgA-Produktion Infektionen der Atemwege Autosomaler SCID: ADA-Mangel PNP-Mangel Variabel 1 NK-Zell-Defekte Defekt der NKZellen Unbekannt Verlust der NK-Funktion Herpesviren Verlust der Phagozytenfunktion ECBakterien, Pilze Verlust bestimmter Komplementkomponenten ECBakterien, besonders Neisseria spp. Defekte der natürlichen Immunität Fehlfunktion der Phagozyten Chronische Granulomatose – defekte NADPH-Oxidase MPO-Mangel Chediak-Higashi-Syndrom – gestörte Vesikelfusion Gestörte Leukozytenadhäsion Defekte im Komplementsystem Viele verschiedene Störungen der Zytokinproduktion oder Zytokinwirkung II. Sekundäre = erworbene Immunschwächekrankheiten 1. Menschliches Immunschwächevirus-Infektion (Human Immunodeficiency Virus; HIV) und erworbenes Immunschwächesyndrom (Acquired Immunodeficiency Syndrome; AIDS) Vor Antibiotikatherapien: Tod im Säuglingsalter oder in früher Kindheit Sogar mit entsprechender Antibiotikatherapie: kurzes Leben Gezielte Therapie: Ersatz der fehlerhaften Komponente - Knochenmarktransplantation (allogene KMT): funktionsfähige Immunzellen aus gesunden HSC-Zellen des Spenders - Gentherapie: Entnahmne eigener HSCs → Reparatur: Einschleusen funktionsfähiger Kopien des defekten Gens → Rückgabe durch eine Transfusion (autologe „KMT“) Geschichte Erste Berichte: USA, 1981 – opportunistische Pneumonitis (Pneumocystis carinii) in homosexuellen Männern Opportunistische Pathogene: Infektion nur bei schlechtem Immunstatus Verdacht: unbekanntes Pathogen → Abschwächung des Immunstatus → Anfälligkeit für opportunistische Infektionen Übertragung: durch Kontakt mit Körperflüssigkeiten 1983: Isolierung und Identifizierung des Erregers: menschliches Immunschwächevirus (human immunodeficiency virus; HIV) Epidemiologie HIV: Erreger ↔ AIDS: verursachte Krankheit HIV-Infektion: AIDS nach einer Inkubationsperiode Zwei verwandte Typen (Stamme) von HIV: - HIV-1: Weltweit die meisten Infektionen; virulenter - HIV-2: Westafrika Ähnlich: - klinischer Infektionsverlauf - krankmachende Eigenschaften - EM-Aussicht Unterschiede: - Molekulargewicht der Proteine - Anordnung der Gene Ausbreitung auf den Menschen: von Primatenspezies (simian immunodeficiency viruses; SIVs) HIV-1: Verwandtschaft mit Schimpansen-SIV HIV-2: Verwandtschaft mit Mangebe-SIV 2 Daten: 2001 Seit Beginn der Pandemie: >20 Millionen AIDS-Todesfälle ~45 Millionen lebende Infizierten Subsahara-Region: ~8% der jungen Erwachsenen infiziert Zimbabwe, Botswana, Republik Südafrika: >20-25% der 20- bis 30-Jährigen infiziert Epinfo – Deutschland HAART: Highly Active Anti-Retroviral Therapy 2005: ~49.000 Infizierten (total) ~8.000 Kranken (total) ~2.400 Neuinfektionen/Jahr Übertragung Durch Körperflüssigkeiten Zellen: CD4+ Zellen Frei: - CD4+ T-Zellen - Blut - DCs - Samenflüssigkeit - Makr - Vaginalsekreten - Liquor - Brustmilch Potentielle Eintrittspforten: - frische, noch blutende Wunden in Haut und Schleimhäuten - nicht ausreichend verhornte, leicht verletzliche Stellen der Haut (Eichel, Innenseite der Vorhaut) Übertragungswege: - Geschlechtsverkehr - kontaminierte Nadeln (i.v. Drogen) - infiziertes Blut oder Blutprodukte ↔ Industrieländer: ø - perinatale Übertragung: von infizierter Mutter auf Baby Epinfo – Ungarn 2006: 1147 Infizierten (total); 33 Kranken (total) 81 neue Infizierten 22 neue AIDS-Kranken Registrierte Daten tatsächliche Daten!! Primäre HIV-Infektion (nach Ansteckung): - keine Symptome (50%) - grippeartige Erkrankung (akute HIV-Infektion) (50%) akute Virämie zirkulierende CD4+ T-Zellen ↓ Aktivierung der CD8+ T-Zellen → Abtöten infizierter Zellen Serokonversion: AK-Produktion Klinische Latenz = asymptomatische Phase (Inkubationsphase): Permanente Virusreplikation ↔ Gleichgewicht CD4+ T-Zellen ↓ Symptomatische Phase (CD4+ T-Zellzahl: < 500/µl): erste opportunistische Infektionen AIDS-Krankheit (CD4+ T-Zellzahl: < 200/µl): opportunistische Infektionen maligne Tumoren 3 Verlauf der Infektion Struktur und Vermehrungszyklus von HIV Tropismus: Fähigkeit der Viren, in bestimmte Zelltypen einzudringen env-GP-Komplexe in der Virushülle - externer Anteil: gp120 – Rezeptor: CD4 - TM-Protein: gp41 Corezeptoren: 7TM-Chemokinrezeptoren (CCR5, CXCR4) Makr-tropische und Ly-tropische HIV-Varianten: unterschiedliche Chemokinrezeptoren als Corezeptoren PBL: periphere Blutlymphozyten RNA-Virus mit LP-Hülle (envelope) Retrovirus: dsRNA Rezeptor: CD4 Corezeptor: 7TMChemokinrezeptoren Ligand: gp120 ↓ Konformationsänderung in gp41 ↓ Verschmelzung des Virus mit der Wirtzellmembran Reverse Transkription Entscheidender Schritt im Reproduktionszyklus der Retroviren RNA-Genom von HIV → Reverse Transkriptase (RT): ds komplementäre DNA (cDNA) → Integrase: Einbau der cDNA ins Wirtzellgenom Integrierte cDNAKopie: Provirus Aktivierte CD4+ T-Zellen: produktive Infektion TF → Stimulierung der Transkription von Provirus → Virusreplikation Aktivierung der Immunzellen: AG-Kontakt (Infektionen) Freisetzung neuer Viren → Infizierung anderer Zellen Ruhende Immunzellen: latente Infektion inaktives Provirus; Virusreservoirs freigesetzte Virione Genom-RNA virale Proteine Aktivierung integriertes Provirus integriertes Provirus virale mRNA 4 Freisetzung der Viruspartikel aus der Wirtzelle: in Vesikeln „Knospung” (Budding) eines neuen HIVPartikels an der Zelloberfläche Vesikelmembran = Virushülle (Wirtszellproteinen) © H.R. Gelderblom, Robert-Koch-Institut, Berlin Infizierte THelferzelle Lennart Nilsson, Karolinska Inst., Stockholm © Boehringer Ingelheim International GmbH Virion: extrazelluläres Viruspartikel - äuβere LP-Hülle - inneres Nucleocapsid (Viruskapsid) - RNA-Genom - virale Proteine: - Reverse Transkriptase - Protease - Integrase Ablesen des HIV-Genoms: in drei Leserastern 3 Hauptgene (gag, pol, env) 6 akzessorische Gene (vif, vpu, vpr, tat, rev, nef) HIV und das Immunsystem Virusreplikation: permanent (109–1010 Virione/Tag/Zelle)→ Immunreaktionen: partielle Entfernung der Viren Abhängig von der Kapazität der Immunabwehr: Gleichgewicht Virusreplikation unter Kontrolle, aber nicht beseitigt! AK: - Neutralisierung: günstig - Opsonisierung: ungünstig → Infizierung der Makr und DCs CTL: - vorteilhaft: Haupteffektorzellen gegen HIV - nachteilig: generalisierte Autoimmunreaktionen Anzahl der CD4+ T-Zellen ↓ → - Zusammenbruch der erworbenen Immunabwehr - Störung der angeborenen Immunmechanismen (Makr, DCs) 5 AIDS-Krankheit Wettbewerb, den der Wirt nie gewinnen kann Opportunistische Infektionen Maligne Tumoren CD4+ T-Zellen R e l a t i v e CD8+ T-Zellen Bakterien Listeria monocytogenes Salmonella enteritidis Mycobacterium spp. neutralisierende AK Herpes simplex virus (HSV) Viren Cytomegalovirus (CMV) virale RNA K o n z. Candida spp. Pilze Aspergillus fumigatus Viren Cryptococcus neoformans Parasiten Monate Jahre primäre Infektion asymptomatische Phase Cryptosporidium parvum Toxoplasma gondii Pneumocystis carinii AIDS Diagnostik 1) Routinediagnostik: Nachweis der spezifischen anti-HIV-AK im Blut Serokonversion: erst 4-12 Wochen nach der Primärinfektion → „Blindphase“ (diagnostisches Fenster): Infektion nicht nachweisbar!! Test falsch negativ!! 2) Bei positivem AK-Test: direkter Nachweis der viralen cDNA durch PCR-Reaktion (verification test) Vorbeugung und Therapie HIV-Infektion/AIDS-Krankheit: unheilbar Einzige Möglichkeit: Prophylaxe Medikamente: Hemmung der Virusreplikation → Verlangsamung des Krankheitsverlaufs Wichtigste Angriffspunkte: - RT - virale Protease HAART: Hochaktive antiretrovirale Therapie (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) = cART (combined Anti-Retroviral Therapy) – ≥3 verschiendene ARV Medikamente; lebenslang Medikamenten-Klassen 1. Entry Inhibitoren Attachment-Inhibitoren Ko-Rezeptor-Blocker (CCR5-Antagonisten, CXR4-Antagonisten) Fusions-Inhibitoren (FIs) 2. Reverse Transkriptase Inhibitoren (RTIs) Nukleosidanaloga (NRTIs) Nukleotidanaloga (NtRTIs) Nicht-Nukleosidanaloga (NNRTIs) 3. Integrase Inhibitoren (IIs) 4. Protease Inhibitoren (PIs) 6 World Health Organization (WHO) http://www.who.int/en/ HIV/AIDS Programm der Vereinten Nationen (UNAIDS) http://www.unaids.org/en/ HIV/AIDS Surveillance in Europe (EUROHIV) http://www.eurohiv.org/ Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG) http://www.daignet.de/ Robert Koch Institut (RKI) http://www.rki.de/ AIDS-Aufklärung Schweiz http://www.aids-info.ch/ hiv.ch http://www.hiv.ch/ Tumoren und Immunstatus Tausende von Tu-Zellen/Tag ↔ keine Tu unmittelbar Immunologische Überwachung (immunologic surveillance) Umgehen oder Überwindung der Immunabwehr → Tu-Bildung: - unkontrollierte Vermehrung - Metastasen (Absiedlungen) - Tod ohne Therapie Anti-Tu-Immunabwehr: - CTL: anomale, Tu-spezifische Proteine (TuAG) mit MHC-I - NK: kein selbst-MHC-I-Signal über KIR Tu: zahlreiche Escapemechanismen Immuntherapie: gezielter Angriff von Tumorzellen Bewaffnung von spezifischen anti-Tu-Immunzellen II. Erworbene Immunschwächen 2. Unterernährung 3. Physische und chemische Faktoren (Strahlung, Medikamente) 4. Virusinfektionen (z.B. Masern) 5. Vorübergehende Hypogammaglobulinämie bei Säuglingen Neugeborene: hoher IgG-Spiegel (von Mutter) Nach Geburt: mütterliches IgG wird abgebaut ↔ beginnt die eigene IgG-Synthese nicht vor dem sechsten Monat Prüfungstermine Freitag, 18. Mai gr. UG 14:00-15:00 Achtung: Registrierung für den 18. Mai im ETR als 21. Mai!!! Montag, 21. Mai Mittwoch, 30. Mai Dienstag, 5. Juni Donnerstag, 14. Juni Dienstag, 19. Juni Donnerstag, 28. Juni gr. UG. Derma Derma Derma Derma Derma 9:00-10:00 9:00-10:00 9:00-10:00 9:00-10:00 9:00-10:00 9:00-10:00 7