Immunologie auf Siegeszug

Pressemitteilung sanofi-aventis
19.12.2008
Sanofi-aventis Stiftung zeichnet
die besten wissenschaftlichen Arbeiten aus:
Immunologie auf Siegeszug
Verleihung an der Medizinischen Universität in Wien
Am 18. Dezember 2007, wurden in Wien die diesjährigen Preise der sanofi-aventis-Stiftung an junge
Forscherinnen und Forscher der Medizinischen Universität Wien vergeben. Die sanofi-aventisStiftung stellt den medizinischen Universitäten in Innsbruck, Graz und Wien seit 1964 jährlich einen
namhaften Betrag zur Verfügung. Diese Summe wird nach der Zahl der Medizinischen Institute und
der Kliniken an den einzelnen Universitäten verteilt.
Die Preisträger:
Dr. Martin BILBAN – Klinisches Institut für Med. und Chem. Labordiagnostik
Fritz H.Bach, Sherrie L. Otterbein, Emeka Ifedigbo, Joana de Costa d’Avila, Harald Esterbauer, Beek
Qoke Chin, Anny Usheva, Simon C. Robson, Oswald Wagner, Leo E. Otterbein
Carbon Monoxide Orchestrates a Protective Response through PRARyy
Immunity 24, 601610, May 2006
Ähnlich wie das NO-Molekül ist auch Kohlenmonoxid (CO) bei Säugetieren als Signalmolekül
bekannt. Der Mensch produziert etwa 3-6 cm3 CO pro Tag, wobei die Menge durch bestimmte
Entzündungsreaktionen erhöht werden kann. In den letzten Jahren hat das Interesse an den
biologischen Wirkungen von CO stark zugenommen und inzwischen gilt es in der medizinischen
Fachliteratur als gesichert, dass CO in Säugetieren eine wesentliche Rolle als Signalmolekül spielt;
u.a. wirkt es entzündungshemmend und unterdrückt die Abstoßung von Organtransplantaten, sowie
Schutz des Gewebes vor ischämischer Schädigung und Apoptose.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen die den
entzündungshemmenden Eigenschaften von CO zugrunde liegen. Anhand eines DANN Microarrayscreens in LPS-stimulierten Makrophagen konnten wir zeigen, dass CO die LPS-induzierte Egr-1
Expression hemmt. Egr-1 ist ein zentraler Transkriptionsfaktor der die Expression vieler
proinflammatorischer Gene reguliert. CO verursacht eine transiente Freisetzung von „reactive oxygen
species“ (ROS) die in weiterer Folge zur Induktion des Transkriptionsfaktors peroxisome proliferatoractivated receptor-y (PPARyCO verursacht eine transiente Freisetzung von „reactive oxygen species“
(ROS) die in weiterer Folge zur Induktion des Transkriptionsfaktors peroxisome proliferator-activated
receptor-y (PPARy) führt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die ROS-bedingte PPARy-Induktion zur
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Reduktion von Egr-1 und in weiterer Folge zur Protektion der Lunge vor der akuten Endotoxinbedingten Entzündung führt.
Dr. Ivan BILIC – Research Institute of Molecular Pathology
Cristina Koesters, Bernd Unger, Masayuki Sekimata, Arnulf Hertweck, Romana Maschek,
Christopher B Wilson, Wilfried Ellmeier
Negative regularion of CD8 expression via DC8 enhancer-mediated recruitment of the zinc finger
protein MAZR
Nature Immunology (2006), 7(4): 392-400
Das Immunsystem schützt den Organismus vor Infektionen und Krankheiten, indem es pathogene
Keime und Tumorzellen identifiziert und tötet. Es erkennt eine Vielzahl von Keimen – von Viren bis zu
parasitären Würmern – und muss in der Lage sein, diese von den körpereigenen, gesunden Zellen
und Geweben zu unterscheiden, wenn es ordnungsgemäß funktionieren soll. Daher durchlaufen die
Zellen des Immunsystems exakte Entwicklungs- und Selektionsprogramme. Eine der Aufgaben der
modernen Immunologie besteht daher darin, die molekularen Netze jener Faktoren zu erklären, die
diese Prozesse steuern, um die Immunantwort auf Antigene feinabstimmen, verstärken oder
unterdrücken zu können.
Diese fast zur Gänze an der Medizinischen Universität Wien durchgeführte Arbeit untersucht die
Entwicklung einer der spezialisierten Zellarten des Immunsystems, nämlich der CD8-positiven
zytotoxischen T-Zellen. Periphere Helferzellen und zytotoxische T-Lymphozyten sind äußerst
wichtige Mediatoren einer adaptiven Immunantwort. Wenn sie durch eine Erkennung von Antigenen
aktiviert werden, können diese beiden bedeutenden T-Zell-Populationen entweder den Tod der
infizierten Zellen bewirken oder durch die Sekretion verschiedener Zytokine zur Einleitung einer
vollständigen Immunantwort beitragen. Sie exprimieren an ihrer Oberfläche CD4- bzw. CD8Korezeptor-Glycoproteine. Diese Korezeptoren sind wichtige funktionelle Moleküle, die die
Antigenerkennung induzieren und in einer T-Zelle Signale stromabwärts weiterleiten. Helferzellen und
zytotoxische T-Zellen entwickeln sich im Thymus aus einer gemeinsamen doppelt positiven (DP)
Vorläuferzelle, die sowohl CD4 als auch CD8 exprimiert und sich ihrerseits aus einer doppelt
negativen Zelle (DN) entwickelt. Somit scheint ein genau reguliertes Expressionsmuster der Cd4- und
Cd8-Korezeptorgene bei der Entwicklung der T-Zellen entscheidend für das Zellschicksal und die
Festlegung der Differenzierungslinie von DP-Thymozyten zu sein.
Die Regulierung der Genexpression von Cd8a und Cd8b während der Entwicklung wird durch die
koordinierte Aktivität von zumindest fünf entwicklungsabhängigen stadien- und linienspezifischen c/sregulatorischen Elementen erreicht. Eine einzelne oder kombinierte Keimbahndeletion verschiedener
c/s-regulatorischer Elemente (Enhancer) führte bei der Maus zu Veränderungen bei der Expression
von CD8, verbunden mit nicht-permissiven Chromatinmarkierungen wie Histonhypoacetylierung und
erhöhte DNA-Methylierung. Unsere Ergebnisse deuten somit darauf hin, dass die c/s-regulatorischen
Elemente von CD8 als Rekrutierungsstelle für chromatinmodifizierende Komplexe dienen, die für die
Initiierung der CD8-Expression während der Thymozytenentwicklung benötigt werden, und
postulieren einen Mechanismus, durch den die Expression eines entwicklungsabhängig regulierten
Gens gesteuert wird.
Chromatinmodifikationen sind heute als allgemeiner Mechanismus der Regulierung der
Genexpression während der Entwicklung anerkannt, wobei bisher eine Reihe gemeinsamer
Chromatinremodellierungskomplexe identifiziert wurde, die an jedem beliebigen Genlokus aktiv sein
können. Doch es ist oft nicht klar, was die Faktoren sind, die die räumliche und zeitliche Aktivität der
allgemeinen chromatinmodifizierenden Komplexe während eines bestimmten Entwicklungsprozesses
vermitteln. Auf der Suche nach den Faktoren, die während der Thymozytenentwicklung an c/'sregulatorische Elemente von Cd8 binden, identifizierten wir das Zinkfingerprotein MAZR. Es verband
sich mit zahlreichen Cd8-Enhancern und interagierte in den meisten unreifen doppelt negativen (DN)
Thymozyten, die CD8 noch nicht exprimieren, mit dem chromatinmodifizierenden Komplex N-CoR.
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Der nukleäre Korepressorkomplex N-CoR vermittelt die repressive Dekoration des Zielchromatins.
Die MAZR-Expression wurde während der Thymozytenentwicklung nach unten reguliert, was in CD8exprimierenden doppelt positiven (DP) Thymozyten im Vergleich zu DN-Zellen zu einer reduzierten
Rekrutierung von MAZR für die Cd8-Genloci führte. Die erzwungene Expression von MAZR führte zu
einer beeinträchtigten Cd8-Aktivierung und einer variegierten CD8-Expression in DP-Thymozyten.
Daher könnte MAZR als einer der entwicklungsabhängigen stadien- und lokusspezifischen Faktoren
dienen, die eine ordnungsgemäße Expression der Cd8-Gene gewährleisten.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass unsere Ergebnisse neue Einblicke in die Regulation
der Genexpression während des entwicklungsbedingten Übergangs von einem stummen zu einem
transkriptionell aktiven Stadium liefern, wobei es zu einem komplexen Zusammenspiel zwischen c/sregulatorischen Elementen (DNA), sequenzspezifischen und unspezifischen trans-actmg-Faktoren
(Proteinkomplexe) sowie einem dynamischen Gleichgewicht zwischen permissiven und nichtpermissiven Chromatinmarkierungen an einem Ziellokus kommt.
Über sanofi-aventis:
Sanofi-aventis ist ein führendes, globales Pharmaunternehmen, das therapeutische Lösungen
erforscht, entwickelt und vertreibt, um das Leben der Menschen zu verbessern. Sanofi-aventis ist an
den Börsen in Paris (EURONEXT: SAN) und New York (NYSE: SNY) gelistet.
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