Auswirkungen der Sequenzvariabilität des Hepatitis B Virus
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Auswirkungen der Sequenzvariabilität des Hepatitis B Virus auf die CD8 T-Zellantwort Projektleiter: Prof. Dr. Jörg Timm Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Universitätsstr. 1, Geb. 22.21 40225 Düsseldorf Telefon: Telefax: Email: Homepage: +49-211-81-12225 +49 211 81-10792 [email protected] http://www.uniklinik-duesseldorf.de/virologie Weltweit sind ca. 240 Mio. Menschen chronisch mit dem Hepatitis B Virus (HBV) infiziert. Die HBVInfektion kann mit Hilfe von Medikamenten behandelt werden, die direkt die Virusreplikation inhibieren, jedoch wird in der Regel eine lebenslange Behandlung benötigt. Das Konzept einer therapeutischen Impfung stellt eine ergänzende Strategie dar, mit deren Hilfe eine vollständige Viruseliminierung möglich erscheint. Bei der Bekämpfung einer HBV Infektion spielen CD8+ T-Zellen eine entscheidende Rolle. Diese werden über virale Peptide (Epitope) im Komplex mit HLA-Klasse IMolekülen auf infizierten Zellen aktiviert. Eine persistierende HBV-Infektion ist mit einer spät auftretenden, kurz andauernden und schwachen CD8+ T-Zellantwort assoziiert. Darüber hinaus zeigen HBV-spezifische CD8+ T-Zellen bei Patienten mit einem chronischen Verlauf der Infektion eine progrediente Dysfunktion - ein Zustand, der auch als „Exhaustion“ von T-Zellen bezeichnet wird. Für das Konzept einer therapeutischen Impfung gegen HBV ergeben sich folgende Herausforderungen. Zum einen muss die Dysfunktion von CD8+ T-Zellen aufgehoben werden. Dazu gibt es Strategien mit Hilfe von sogenannten „Check-point“-Inhibitoren, mit deren Hilfe inhibitorische Signalwege in TZellen blockiert werden. Eine weitere Herausforderung für die therapeutische Impfung ist die hohe Sequenzvariabilität von HBV. In einer ersten Untersuchung konnten wir zeigen, dass unter dem Immundruck von CD8+ T-Zellen Mutationen in HBV-Epitopen selektiert werden können, die zu einem Versagen der Immunantwort führen. Im Rahmen einer chronischen HBV-Infektion scheint es demnach zu einer Anpassung der Virussequenz an die wirts-genetisch determinierte Immunantwort zu kommen. In diesem Projekt soll das Ausmaß dieser Form der Anpassung von HBV an das Immunsystem im Detail untersucht werden. Dazu wird die Variabilität des HBV-Genoms umfassend charakterisiert, es werden CD8 T-Zellepitope unter Selektionsdruck im kompletten HBV-Polyprotein identifiziert und die funktionellen Mechanismen des T-Zell-„Escape“ definiert. Darüber hinaus soll geprüft werden, ob eine Aktivierung von T-Zellen gegen sogenannte „Escape“-Varianten möglich ist oder ob breit kreuzreaktive T-Zellen existieren, die gegen unterschiedliche Virusvarianten gerichtet sind. Für eine erfolgreiche Umsetzung des Konzepts der therapeutischen Impfung wären diese eine essentielle Voraussetzung.
