Infektionen und ihre Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen
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Department of Applied Tumor Biology, Institute of Pathology University of Heidelberg Magnus von Knebel Doeberitz [email protected] KV Düsseldorf_29-06-2012 Clinical Cooperation Unit G 105 Department of Applied Tumor Biology, German Cancer Research Center (DKFZ) • Viren sind genetische Informationseinheiten, die sich in lebenden Zellen vermehren. • Sie sind auf Wirtszellen angewiesen, die sie entweder durch ihre Vermehrung zerstören (lytische Viren), • oder die sie infizieren und in ihnen verbleiben können, ohne die Wirtszelle zu zerstören (lysogene Viren, latente Viren). Circa 8 % unseres Genoms besteht aus viralen Elementen, die im Lauf der Evolution in unser Erbgut aufgenommen wurden • 1911 entdeckt Peyton Rous die Übertragbarkeit von Sarkomen durch zellfreie Extrakte bei Hühnern • 1966 erhält er für diese Entdeckung den Nobelpreis Sarkom: Aufbrechen in Sarkom im kleine Stücke Brustmuskel Filtrieren Sarkom: Injektion des durch Zermörsern Filtrats mit Sand Feinporenfilter Ausbildung eines Sarkoms www.cryptomundo.com/.../wolpertinger2.jpg Sir Richard E. Shope entdeckt 1932 die Übertragbarkeit von bestimmten Plattenepithelkarzinomen bei Kaninchen Karzinom Karzinom: Zerkleinern Filtrieren Injektion des durch Filtrats Feinporenfilter Ausbildung eines Karzinoms Polio-Impfchargen die zwischen 1955 und 1961 für Millionen von Kindern der “Baby-Boomer-Generation” verwendet wurden, waren mit einem bis dahin nicht bekannten Virus verunreinigt, das bei Nagern bösartige Tumoren hervorruft • Der Polio-Impfstoff wird auf Zellen aus Affennieren hergestellt (African Green Monkey Kidney cells) • SV 40 ruft bei Affen keine bisher bekannten Erkrankungen hervor • Spritzte man die verunreinigten Impfstoffe Hamstern unter die Haut, entstanden an der Einstichstelle bösartige Tumoren Bernice Eddy 1961 Epstein-Barr Virus (EBV) Burkitt`s Lmphom, Nasopharynx Karzinom (NPC) Magenkarzinome Lymphome bei immunsupprimierten Patienten Humanes T-Zell Leukämie Virus (HTLV) I & II akute T-Zellleukämie der Erwachsenen Humanes Herpes Virus 8 ( HHV8) Kaposi -Sarkome Hepatitis Viren Hepatozelluläres Karzinom Papillomviren Anogenitalkarzinome, Oropharynxkarzinom, Hautkrebs Polyomaviren Merkelzellkarzinoma circa 15 % aller Krebserkrankungen gehen auf Virusinfektionen zurück Genom Replikation virale Proteine Zelllyse neue Viruspartikel 11 Infektion von „Stammzellen“ Expansion der infizierten Zellen lytische Phase der Virusvermehrung nur in terminal infizierten Zellen Tumorvirus: Genom latente Infektion virale Proteine Vermehrung der infizierten Zellen Replikation Replikation neoplastische Transformation der infizierten Zellen Zelllyse Zelllyse • “onkogene” Viren sind in aller Regel sehr weit verbreitet • zwischen Infektion und Tumorwachstum liegen oft viele Jahre • oft sind viele Gewebe infiziert sein, Tumoren entstehen aber vorzugsweise aus sehr wenigen, besonders differenzierten Zellen • > 120 Types • kutane Typen • Mukosa Typen • low risk (n= 12) • high risk (n = 15) de Villiers et al., Virology 324 (2004) 17– 27 • das klinische Erscheinungsbild weist darauf hin, dass nur eine einzige infizierte Zelle zur Läsion auswächst • obwohl die Läsionen sehr viel neue Viren produzieren, breiten sich die Läsionen meistens nicht flächenartig aus • dies weist darauf hin, dass die meisten Zellen gut vor neuen Infektionen geschützt sind. Dieser hypothetische Schutzmechanismus scheint nur in einzelen Zellen zu versagen http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/17034.htm Disfiguring generalized verrucosis in an indonesian man with idiopathic CD4 lymphopenia Alisjahbana et al., Arch Dermatol. 2010 Jan;146(1):69-73. Genomische Instabilität / Proliferation Transformation primärer Zellen Hemmung des malignen Phänotyps durch Hemmung der E6 & E7 Genfunktionen persistierende Infektion glanduläres Epithel Plattenepithel transformierende Infektion latente Infektion permissive Infektion transformierende HPV-Infektionen kommen fast ausschließlich am Übergang von einschichtigem Zylinderpithel in mehrschichtiges Plattenepithel vor • Die Differenzierung aller unserer Zellen wird durch reversible chemische Modifikation des DNA-Strangs ermöglicht (Epigenetik) • Auch Viren werden durch die epigenetischen Mechanismen reguliert • In Zellen, die durch Tumorviren transformiert werden, können die für die Zellvermehrung benötigten Gene der Tumorviren stark aktiviert werden. Vinokurova and von Knebel Doeberitz, PLoS One. 2011;6(9):e24451. E2BS1 Methylierung ! HPV-Replikation latent Basalzellen produktive HPV-Infektion wenig E6 / E7 p16INK4a regulierte transformierende HPV-Infektion viel E6 / E7 p16INK4a + deregulierte HPV-Genexpression Zellen an der Transformationzone, die entweder in Plattenepithel oder glanduläres Epithel differenzieren können, favorisieren die spezifische Methylierung der E2BS1 und triggern so die neoplastische Transformation.
