Psychoneuroimmunologie- Zur Rolle des Immunsystems bei

Psychiatrisches Kolloquium Zürich
23. 5. 2014
Psychoneuroimmunologie- Zur Rolle
des Immunsystems bei psychischen
Störungen
Norbert Müller
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Ludwig-Maximilians-Universität München
Disclosures
N.M. received support for research and/or honoraria
from:
Abbott Laboratories, Affectis Pharmaceuticals, Amgen
Inc., Astra-Zeneca Deutschland, Boehringer-Ingelheim,
Cerbomed, Ironwood Pharmaceuticals, Janssen
Deutschland, Lilly Deutschland, Lundbeck Deutschland,
Pfizer Deutschland, Servier Deutschland, Takeda
Pharmaceuticals.
Das Immunsystem als 6. Sinn des
Menschen
Das Immunsystem erkennt Moleküle (unterscheidet
z.B. ‘selbst’ und ‘nicht-selbst’) die kann man nicht:

schmecken

riechen

hören

sehen

fühlen
Das unspezifische „angeborene“ und
das spezifische „adaptive“
Immunsystem beim Menschen
Komponente
Angeboren
Adaptiv
Monozyten
Makrophagen
zellulär
T- & B-Zellen
Granulozyten
NK-Zellen
g/d-Zellen
humoral
Komplement, APP,
Mannose Bindung
Lectin (MBL)
Antikörper
Elemente des zellulären und humoralen
Immunsystems
Adaptives Immunsystem
Angeborenes Immunsystem
Interaction CNS, Endocrine System,
Immune System
Mechanismen der Immun-ZNS
Kommunikation

Aktiver Transport von Zytokinen in das ZNS (Banks & Kastin,
1992)

Permanent zirkulierende Immun-Zellen (einschließlich
Makrophagen) im ZNS
 Interaktionen von Zytokinen im ZNS und am
Zircumventrikulär-Organ ohne Blut-Hirn-Schranke (Dantzer et
al, 2001)

Aktivierung von Zytokinen durch afferente Neurone des
Vagus Nervs (Konsman et al, 2000)
 Produktion von Zytokinen durch ZNS-Zellen (Astrozyten,
Mikroglia) nach neuronalen oder Immun-Signalen (Lieberman
et al, 1989)

Invasion von Zellen und Zytokinen in das ZNS durch die
gestörte Blut-Hirn-Schranke (Müller & Ackenheil, 1995)
Einfluß von akutem Stress auf das
Immunsystem: IgA im Speichel von
Fussball-Trainern während des Spiels
Reintjes et al, 1997
Killer-Zellen und akuter Stress
1. Fallschirmsprung
Benschop and Schedlowski, 1996
Einfluß von chronischem Stress auf
das Immunsystem: IgA Sekretion bei
Zahnmedizin Studenten
Jemmott et al, 1983
Veränderungen der Zytokin-Homöostase im
ZNS




Infektiöse Pathogene (Virus, Bakterium)
 In peripheren Organens
 Im ZNS
Immunstimulierung, z.B. durch
Lipopolysaccharide
Therapeutische Application von Zytokinen, z.B.
Interferone
Antipsychotika, Antidepressiva
Stress und Virus-Infektion

Physischer und psychischer Stress determiniert die
klinische Virulenz und die Neurotropie von
Viruserkrankungen (Ben-Nathan et al, 1989)

Stress beeinflußt die Antikörper-Titer neurotroper
Viren (Glaser et al, 1985)

Stress beeinflußt die Exazerbation und den Verlauf
von Herpes simplex Infektionen (Kiecolt-Glaser, 1987;
Laudenslager, 1987)
Stress und Immunsuppression:
Klinische Beispiele:
Stress beeinflusst

Exazerbation und Verlauf von Virusinfektionen
(Kiecolt-Glaser, 1987; Laudenslager, 1987)

Antikörper-Titer neurotroper Viren (Glaser et al, 1985)

Exazerbation und Verlauf von AutoimmunErkrankungen (Salomon, 1981)
Stress: Wichtige Faktoren bei Stress
und Stress-Management

Eustress

Disstress

Akuter Stress

Chronischer Stress

Psychischer Stress

Somatischer Stress

Persönlichkeit

Coping Mechanismen
Entzündung und Stress: Proinflammatorische Zytokine stimulieren
Neurotransmitter-Freisetzung
IL-6
Noradrenalin
Frontal
cortex
Dopamin
Serotonin
Hippocampus
Dopamin
Serotonin
Astrocyte
IL-6
IL-6
Neuron
Dopamin
Norris & Benveniste, 1993; Hama et al., 1991
Zalcman et al., 1994
Annals New York Academy of
Science 1998; 840:123-127
T-Zell-System und Kognition







T-Zell-defiziente SCID Mäuse lernten schlechter als WildtypMäuse
T-Zell-defiziente SCID Mäuse vergaßen das Gelernte schneller
als Wildtyp-Mäuse
T-Zell-Substitution verbessert die Leistungen bei SCID Mäusen
Gabe von NMDA-Antagonist MK 801 oder AMPH
verschlechtern die kognitiven Leistungen
T-Zell Stimulierung mit Copaxone (Cop-1) gleichzeitig mit MK
801 oder AMPH führt zu Leistungen wie bei Wildtyp-Mäusen,
nicht jedoch Plazebo bei räumlichem Lernen/Gedächtnis und
PPI.
Intakte T-Zell Immunantwort wahrscheinlich für intakte
kognitive Leistungen erforderlich
‘Altern’ der T-zellulären Immunantwort ab ca. 55 Jahren
Kipnis et al, 2004
Kognition und
Entzündungsmarker I
Maastricht Aging Study
92 Gesunde Probanden (Alter: 57 SD 11 Jahre)
Kognitive Tests:
Auditory Verbal Learning Test
Letter-Digit Coding Test
Stroop Color-Word Test
Entzündungsmarker:
sInterleukin-6 R
im Serum
CRP
Haptoglobin
Albumin
Teunissen et al, 2003
Kognition und
Entzündungsmarker II
Maastricht Aging Study
Nachuntersuchung nach 3 und 6 Jahren
Hohes Haptoglobin korrelierte signifikant negativ mit
der kognitiven Leistung (Stroop Test, Auditory Verbal
Learning Test) im Verlauf
Hohes CRP i. S. korrelierte signifikant negativ mit der
kognitiven Leistung (Auditory Verbal Learning Test) im
Verlauf
Schlechtere kognitive Leistung bei höheren
Konzentrationen von CRP und Haptoglobin
Teunissen et al, 2003
Inflammatory markers and cognitive
function in middle aged adults: The
white hall II study
•
Prospective occupational cohort study in 4200 persons
(London)
• CRP and IL-6 measured prospectively as inflammatory
markers, cognitive tests around 7 and 12 years later
• CRP and IL-6 significantly associated with cognitive
performance, stronger in men than in women
• Raised levels of inflammatory markers in midlife are
(moderately) associated with lower cognitive status,
little with cognitive decline (which takes place primarily
in older age)
Infektionsbelastung und Kognitive
Funktion







3298 multi-ethnische Teilnehmer zwischen 1993 und 2001 aus
Manhattan, NY
Alter ≥ 40 Jahre bei Studieneinschluss
„Infektionsbelastung“ bei 1625 gesunden Personen: Chlamydia
Pneumoniae (IgA), Helicobacter Pylori (IgG), Cytomegalovirus
(IgG), Herpes-Virus-1 und -2 (IgG)
Kognitiver Status bei Baseline mittels Mini Mental Status
Examination (MMSE) und jährlichem Telefoninterview durch
Cognitive Status (TICS-M)
Höherer „Infektionsbelastungs-Index” assoziiert mit niedrigerem
MMSE (p ≤ 0.0001), nach Adjustierung für vaskuläre
Risikofaktoren und demographische Faktoren p ≤0.06 bei Baseline
Signifikante Assoziation von Infektionsbelastung und kognitivem
Status (Telefoninterviews) auch nach Korrektur für interferierende
Faktoren bei Baseline (p ≤ 0.0001)
Vor allem die virale (nicht bakterielle) Belastung trägt zu dem
Befund bei.
Katan et al, 2013
Neurology 2013; 80:1182-1183
Nat. Rev. Neurol. 2013; 9:301-302
Microbiomics – Herausforderung des
21. Jahrhunderts

Microbiomics: Effekte des Mikroben (Genoms)
und deren Interaktion mit Umweltfaktoren
 Spielt eine Rolle nicht nur bei „klassischen“
Infektionskrankheiten sondern auch bei der
Pathologie und Resilienz z.B. von
Hauterkrankungen, Autoimmunprozessen - und
psychiatrischen Störungen?
 Diese Interaktionen zu verstehen ist eine der
Herausforderungen des 21. Jahthunderts.
Entzündung, Prostaglandin E2 und
Depression

IL-6 (PGE2) und TNF-a (COX-2 Expression) erhöht
zumindest bei einer Subgruppe depressiver Patienten

Speichelkonzentration von PGE2 erhöht bei
depressiven Patienten (Ohishi et al, 1987; Nishino et al, 1988)

Konzentration von PGE2 im Liquor Cerebrospinalis
erhöht bei depressiven Patienten (Nishino et al, 1988)

Erhöhte PGE2 Produktion von Lymphozyten
depressiver Patienten (Song et al, 1998)

PGE2 reduziert die Noradrenalin-Ausschüttung im
ZNS und stimuliert die HPA-Achse (Song & Leonard, 2000)
Erhöhtes C-Reaktives Protein als
Entzündungsmarker bei Major
Depression

Signifikant erhöhte CRP-Spiegel bei schwer depressiven Patienten, Abfall
bei antidepressiver Behandlung (Lanquillon et al, 2000)

Signifikant erhöhte CRP-Spiegel bei Männern mit einer abgelaufenen (6
Monate) Episode einer Depression (OR 2.77) (n = 6149), schwache
Assoziation bei Frauen (Danner et al, 2003)

Signifikant erhöhte CRP-Spiegel bei Personen mit der Vorgeschichte
einer Depression (OR 1.64), besonders bei Männern mit einer kürzlichen
(OR 3.00) oder rezidivierenden (≥2) Episode (OR3.55) unter
Berücksichtigung von Alter,Ethnik, BMI, Cholesterin, Triglyceride,
Alkohol, Rauchen, RR usw. (Ford und Erlinger, 2004)

Signifikante Korrelation von erhöhten CRP-Spiegeln und der Schwere der
Depression (Häfner et al, 2008)

CRP und IL-6 prädiktiv für kognitive Symptome der Depression 12
Jahre später (Whitehall II study; Gimeno et al, 2009)
Signifikante Korrelation zwischen depressiven Symptomen und CRP-

Spiegeln bei US Army Personal (n=696) vor Berücksichtigung von
intervenierender Variablen (Douglas et al, 2004)
DUNEDIN-Studie: Zusammenhang
von Stressanfälligkeit, Depression
und negativen Kindheitserfahrungen

Erfassung von Entzündungsmarkern (hs-CRP, Fibrinogen,
Leukozyten = ‘inflammation factor’), Depressivität,
Kindheitserfahrungen

Repräsentative, prospektive Geburtskohorte untersucht
über 32 Jahre (n=1000)

Schwache Assoziation von hsCRP und Depression

Starke Assoziation von erhöhtem CRP und erhöhtem
‘Inflammation factor’ insbesondere mit der Kombination
einer aktuellen Depression und negativen
Kindheitserfahrungen, nicht erklärt durch co-Variablen,
z.B. Rauchen

Negative Kindheitserfahrungen tragen zur Assoziation von
Depression und Entzündungsmarkern bei –
möglicherweise Resultat kindlicher Immunkonditionierung
Danese et al, Arch Gen Psych 2008
Frühkindlicher Stress ist assoziiert mit
gesteigerter proinflammatorischer
Zytokin-Antwort und erhöhtem Risiko für
Depression

Frühkindliche Separation ist im Tiermodell verbunden mit erhöhten
Zytokin-Spiegeln und passivem Verhalten (Hennessy et al, 2007)

Frühkindlicher Stress beeinträchtigt die Regulierung der
angeborenen Immunabwehr gegen ein Stimulanz (LPS,
Virusinfektion) und resultiert in gesteigerter Immunantwort und
Verhaltensauffälligkeiten im Tiermodell (Avitsur & Sheridan, 2009)

Gesteigerte proinflammatorische Immunantwort auf Stress bei
depressiven Patienten mit frühkindlichem Stress (Pace et al, 2006)

Assoziation von frühkindlichem Stress, Entzündungsmarkern und
Depression bei erwachsenen Patienten (Zeugmann et al, 2009)
Inflammation als Risikofaktor für
Affektive Erkrankungen: Zum Einfluß von
Infektion und Auto-Immunprozessen - I






Dänische populationsbasierte prospektive Kohortenstudie 78
Millionen Personen – Jahre
3,6 Millionen Personen registriert (geboren zwischen 1945 und
1996), Nachuntersuchung von 1977 bis 2010
Diagnosen affektive Störungen nach ICD-8, ICD-9, ICD-10
Hospital Kontakt (stationär oder ambulant) wegen affektiver
Störung (einschließlich bipolar)
Hospital Kontakt wegen Autoimmunerkrankung oder Infektion
(nicht HIV/AIDS) vor der psychiatrischen Diagnose
> 91 000 Fälle von affektiver Störung in stationärer Behandlung,
~ 30 000 davon Infektionsdiagnose (stationär), > 4000 Diagnose
einer Autoimmunerkrankung (stationär)
Benros et al, 2013
Inzidenzraten von Affektiven Erkrankungen nach
Autoimmunerkrankungen und/oder Infektionen in
Dänemark 1977 - 2010
Vulnerability-Stress-InflammationHypothesis of Depression
Pro-inflammatory
Immune activation
Prostaglandine ↑
Pro-inflammatorische
Zytokine
IL-1, TNF-a
Stress
Immune conditioning
Immune sensitization
(Infection)
Separation
stress 1
Genetic
Disposition
Stress in early
childhood2
1
Hennessy et al, 2007 2 Avitsur & Sheridan, 2009
Serotonergic lack
Quinolinic acidIncrease
NMDA-Agonismus
Depression
Infection, cytokine
release
Microglia-Activation
Celecoxib und Reboxetin bei Major
Depression
Reboxetin 4 – 8 mg
Celecoxib 400 mg/day, n = 20
Reboxetin 4 – 8 mg
Placebo, n = 20
6 weeks treatment period
screening
wash out
Double-blind, prospective, randomised, add-on, parallel group
study in Depression without psychotic features (DSM IV)
Celecoxib und Reboxetin bei Major Depression:
Eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte
Studie (ANOVA) - Hamilton-Depressions-Skala
25
Geschätztes Randmittel
Reboxetine + Celecoxib
n = 20
Reboxetine + Placebo
n = 20
20
15
Last Observation Carried
Foreward
(LOCF)
*
ANOVA p < 0.015
10
0
1
2
3
4
weeks
5
6
Klinische Studien mit selektiven
COX-2 Inhibitoren bei affektiven
Störungen
Authors
Diagnosis
Duration of trial
N
Study design
Concomitant drug
COX-2 inhibitor
Outcome
Collantes-Estevez
and FernandezPerez, 2003
depressive
syndrome,
comorbid to
osteoarthritis
mean 33 days
343
open
not specified
Rofecoxib
12,5 or 25
mg/day
significant reduction of
self-reported depression
Müller et al, 2006
major depression
6 weeks
randomized doubleblind, placebocontrolled add-on
Reboxetine
(flexible dose)
Celecoxib
400 mg/day
significant superiority of
the COX-2 inhibitor
Akhondzadeh et al,
2008
major depression
6 weeks
50
randomized, doubleblind, placebocontrolled add-on
Fluoxetine
(flexible dose)
Celecoxib
400 mg/day
significant superiority of
celecoxib
Abbasi et al, 2012
major depression
6 weeks
40
randomized, doubleblind, placebocontrolled
Sertralin
200 mg/day
Celecoxib
400 mg/day
Significant superiority
and more responders in
celecoxib group
IL-6 levels predict
response and remission
Nery et al, 2008
bipolar disorder,
depressive or
mixed episode
6 weeks
28
randomized, doubleblind, placebocontrolled
mood stabilizer or
atypical
antipsychotics
Celecoxib
400 mg/day
Significant superiority
after 1 weeks, no
difference at end-point
Begemann et al,
2008
bipolar depression,
rapid cycling
> 5 months
1
open
not specified
Celecoxib
400 mg/day
Significant improvement
of depressed and manic
symptoms
major depression
6 weeks
66
(30)
randomized, double
blind, placebo
controlled
Sertraline
(100 – 150 mg)
Cimicoxib 50
mg
Müller et al, in
preparation
no difference in total
group, significant
superiority in severly
depressed (HamD ≥ 25)
Der Tryptophan/Kynurenin Metabolismus
und Immunaktivierung: Implikationen für
psychische Störungen
Tryptophan
COX-2 inhibition
Modulating cytokine production
IDO
Kynurenin
Säure
KAT
= NMDA-Antagonist
(↑ in schizophrenia CNS)
Kynurenine
KMO
PGE2
Serotonin
(Depletion in Depression)
Pro-inflammatory
cytokines (e.g.
IFN-g, TNF-a, IL-6)
IDO
Anti-inflammatory
cytokines (e.g. IL-4)
3-OH-Kynurenin
(neurotoxisch)
Quinolinic acid
= NMDA-R agonist
(↑ in Depression)
Melatonin
f50HKYM
IDO
f5MoHKYM
Neurodegeneration +
Apoptose
Kynurenin/Tryptophan Ratio als
Prädiktor für die Therapieresponse bei
Celecoxib & Reboxetine Behandlung
T = 2.344; p = .034
Significantly higher Ratio Quinolinic
Acid/Kynurenine in Major Depression: Higher
Degradation to Quinolinic Acid
Höherer TNF-a Spiegel bei Depression
(Beispiele)


TNF-a Gabe führt zu Somnolenz und
Gewichtsverlust im Tierversuch (Dantzer, 2001) und
beim Menschen (Reichenberg et al, 2002)
Höhere TNF-a-Spiegel bei depressiven Patienten
(Lanquillon et al, 2000; Mikova et al, 2001)

Abfall höherer TNF-a-Spiegel bei Respondern auf
antidepressive Pharmacotherapie (Lanquillon et al,
2000)

Höhere TNF-a-Spiegel fallen nach EKT (Hestad et al,
2004)
Eternacept in der Therapie von Psoriasis:
Effekte auf komorbide Depression über 12
Wochen versus Plazebo
Infliximab (Eternacept®) in der
Therapie der Therapieresistenten
Depression







Drei Infusionen von Infliximab oder Plazebo in einer 12Wochen-Studie (n=60) bei teilweise Medikations-freien
(n=23) non-Respondern auf antidepressive Therapie
Insgesamt kein signifikanter Unterschied zwischen
Infliximab und Plazebo
Signifikante Interaktion von Behandlungsarm, Zeit und
Baseline-CRP (≤ 5mg/L)
Patienten mit höherem Baseline-CRP (≤ 5mg/L) zeigten eine
höhere Responserate auf Infliximab (62%) vs. Plazebo
(33%)
Baseline Konzentrationen von TNF-a, TNFR1, und TNFR2
waren bei Infliximab-Respondern signifikant höher (p≤ .01)
Infliximab-Responder zeigten einen signifikant höheren
Abfall von CRP (p≤ .01) im Vergleich zu non-Respondern
Drop-outs und Nebenwirkungen waren gering und
unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen.
(Raison et al, 2012)
Bernhard von Gudden
1824 - 1886
1851 – 1855
Irrenanstalt Illenau
(Ch.F.W. Roller)
1855 – 1869
Direktor Kreisirrenanstalt
Werneck
1869 – 1872
Professor für
Psychiatrie, Universität
Zürich
Direktor „Burghölzli“
1872 – 1886
Professor für
Psychiatrie, Universität
München
Direktor Oberbayerische
Kreisirrenanstalt
Hirnanatomisches Laboratorium
Neuroanatomische Vergleichsstudien
Schizophrenie als entzündliche
Erkrankung

Starke Evidenz für immungenetische Risikofaktoren bei Schizophrenie:
Gemeinsame Varianten auf Chromosom 6p22.1

Höhere Spiegel des proinflammatorischen Zytokins IL-8 während des 2.
Trimenons der Schwangerschaft sind ein Prädiktor für ein erhöhtes
Schizophrenie-Risiko bei Abkömmlingen (Brown et al, 2004)

Erhöhtes Schizophrenie-Risiko bei Abkömmlingen nach Infektion während
der Schwangerschaft (2. Trimenon) (Mednick et al, 1988; Buka et al, 2001)

Eine Immunaktivierung im 2. Trimenon sind ein Prädiktor für ein erhöhtes
Schizophrenie-Risiko bei Abkömmlingen im Tiermodell (Meyer et al, 2012)

Kindliche ZNS-Infektion geht mit einem 5-fachen Risiko für Schizophrenie
einher (Rantakallio et al, 1997; Gattaz et al, 2003)

Schwere (infektiöse) entzündliche Erkrankungen und
Autoimmunerkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für eine spätere
Schizophrenie verbunden (Benros et al, 2012)
Significant Relationship between Maternal IL-8
Levels in Pregnancy and decreased Brain
Volume in Schizophrenic Offsprings
(Ellman et al, 2010)
Titer gegen verschiedene Pathogene bei
Schizophrenie: ‚Suszeptibilitäts-Index‘
„Suszeptibilitäts-Index“: Tendenz zu mehr positiven Titern (gegen
unterschiedliche Pathogene) bei Schizophrenie (p = 0,07).
(Krause et al, 2010)
Kein bestimmtes infektiöses Agens
sondern die mütterliche Immunantwort
steigern das Risiko für Schizophrenie bei
den Nachkommen

Die Aktivierung einer mütterlichen Immunantwort mit poly I:C – das eine virale
Infektion imitiert – im 2. Trimenon führt postpubertär zu schizophrenietypischem Verhalten im Tiermodell. Dies Verhalten wird durch den NMDA
Antagonist MK-801 gesteigert und durch Clozapin gebessert (Zuckerman & Weiner,
2005)

Die Aktivierung einer mütterlichen Immunantwort mit poly I:C im 2. Trimenon
führt zu Defiziten in Kognition, ‘prepulse inhibition’ und ängstlicherem
Verhalten, sowie erhöhter Amphetamin-Sensitivität und erhöhtem Dopamin
Stoffwechsel bei Erwachsenen – nicht jugendlichen – Nachkommen. Kognitive
Defizite besserten sich unter Clozapin (nicht Haloperidol) (Ozawa et al, 2006)
 Die Aktivierung einer mütterlichen Immunantwort mit LPS - das eine
bakterielle Infektion imitiert – führt zu Defizit bei ‘prepulse inhibition’ und
erhöhter Amphetamin-Sensitivität im Erwachsenenalter (Fortier et al, 2004)

Die Aktivierung einer mütterlichen Immunantwort mit LPS [IL-1, IL-6, TNFa] führt zum Anstieg von IL-1 im fötalen Serum (Ashdown et al, 2006)
 Bei Patienten: erhöhte IL-8 Spiegel von Müttern im 2. Trimenon sind ein
Prädiktor für erhöhtes Schizophrenie-Risiko bei den Kindern (Brown et al, 2004)
Pränatale Immunaktivierung und späterer
Stress bewirken ‚schizophrene‘
Auffälligkeiten im Tiermodell



Pränatale Immunaktivierung ist mit erhöhtem Risiko
für eine spätere Schizophrenie verbunden
Stress in der Adoleszenz in Verbindung mit
pränataler Immunaktivierung induzieren
synergistisch im Tiermodell der Schizophrenie
Verhaltensauffälligkeiten und neurochemische
Veränderungen.
Pränatale Immunaktivierung erhöht die Vulnerabilität
für Veränderungen der ZNS-Immunantwort auf Stress
während der Pubertät.
Giovanoli et al, 2013, Science
Inzidenzraten Ratios bei Schizophrenie
assoziiert mit Infektion und
Autoimmunerkrankung
Benros et al, 2012
Risiko-Lokus für Schizophrenie auf Chr.
6p22.1 (HLA-Region)
14 000 Fälle
36 000 Kontrollen
Nature, 2009
Monozyten Aktivierungs-Marker
sCD14
Kruskal-Wallis:______
X² = 85.002
p < 0.0001
Mann-Whitney-U:_____
SCH vs. CON SCH vs. RA
Z = 3.886
Z = 5.564
p = 0.0001
p < 0.0001
n=
53
87
88
(de la Fontaine et al,
submitted)
Monozyten bei Schizophrenie
Monozyten-Zahl bei unbehandelten schizophrenen Patienten
höher im Vergleich zu Kontrollen (eigene unpublizierte Ergebnisse)
Monozyten-Zahl bei unbehandelten schizophrenen Patienten
signifikant erhöht gegenüber Kontrollen (Wilke et al, 1996,
Rothermund et al, 1998)
Phagozytose-Aktivität von Monozyten bei unbehandelten
schizophrenen Patienten geringer als bei Kontrollen (Koliaskina
et al, 2004)
Monozytäre Zytokine (IL-6, TNF-a) werden durch
antipsychotische Behandlung herunterreguliert
(Mitogenstimulation) (Na & Kim, 2007)
Anstieg von IL-1 in-vitro unter Therapie mit Antipsychotika
(Koliaskina et al, 2007)
Decreased Stimulation of Toll-likeReceptor-4 by LPS in Schizophrenia
Schizophrene
Kontrollen
p < 0,004
Müller et al, 2012
Neopterin bei Schizophrenie

Neopterin wird von aktivierten Makrophagen sezerniert,
Marker für Makrophagen-Aktivierung
 Erniedrigte Neopterin-Spiegel bei unbehandelten
schizophrenen Patienten in Urin und Plasma.
Normalisierung durch Behandlung (Sperner-Unterweger et al,
1992) obwohl Befunde nicht einheitlich sind (Chittiprol et al,
2009)

Höhere Neopterin-Spiegel bei antipsychotisch
behandelten Schizophrenen, weiterer Anstieg unter
antipsychotischer Therapie (Korte et al, 1998)
Bei akut Schizophrenen gestörte Makrophagen-Aktivierung
Mikroglia: Residente
Immunzellen des Gehirns
TLR ↑
TLR ↑
TNF-a
IL-6
IL-1
Monozyt
Makrophage
TNF-a
IL-6
IL-1
TLR ↑
TLR ↑
Residenter
Makrophage
Mikroglia-Zelle
(variable Morphologie abhängig
von Funktion)
Mikroglia bei Schizophrenie




Ausgeprägtere Exprimierung des Entzündungsmarkers - PET
Mikroglia-Aktivierungsmarkers - PK 11195 bei schizophrenen
Patienten (van Berckel et al, 2008; Doorduin et al, 2009)
Minocyclin (Tetrazyclin-Antibiotikum) – hemmt die MikrogliaAktivierung. Verbesserung der Kognition im Tierversuch (Mizoguchi
et al, 2008), effektive add-on Therapie bei Schizophrenie
(kontrollierte Studie) (Chaves et al, 2009); positive Fallberichte bei
Schizophrenie (Ahuya and Caroll, 2007)
Positive Korrelation von schizophrenen Positivsymptomen und der
Expression des Aktivierungsmarkers DAA1106, sowie der
Erkrankungsdauer und der Expression des Aktivierungsmarkers
DAA1106 (Takano et al, 2010)
Minocyclin (Tetracyclin-Antibiotikum) – hemmt die MikrogliaAktivierung. Verbesserung der Kognition im Tierversuch (Mizoguchi
et al, 2008), und als add-on Therapie bei Schizophrenie (kontrollierte
Studie) (Levkovitz et al., 2010; Chaves et al, 2009); positive Kasuistiken bei
Schizophrenie (Ahuya and Caroll, 2007)
Sensitivierung von Zytokinen, Immunzellen
und Mikroglia

Immunsensitivierung bzw. -konditionierung führt zu verstärkter
Zytokinausschüttung bei Reexposition oder –infektion (Furukawa
et al, 1998; Johnson et al, 2002)


Stress-assoziierte IL-6 Ausschüttung kann pränatale
konditionierte Prozesse reaktivieren (Zhou et al, 1993)
Ein zweiter Stimulus (z.B. systemische Inflammation, Stress)
führt zu Mikroglia-Proliferation, erhöhter Produktion und
Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine bei Gesunden
(Frank et al, 2006)
Frühe Immunkonditionierung ist mit
Überaktivität verschiedener Komponenten
des Immunsystems assoziiert und führt zu
mangelnder Flexibilität der Immunantwort im
Fall des ‚second hit‘, z.B. Infektion, Stress.
Dysbalance des Immunsystems bei
Schizophrenie
Zeichen einer
chronischen (proinflammatorischen)
Immunaktivierung,
z.B.:
Blunted response of
the (cellular) type-1
immunity, e.g.:
•
•
•
blunted skin response
lower circulating
sICAM-1 levels
Niedrigere NeopterinSpiegel
•
•
•
Höhere CD4+-Zellzahlen
Höhere CD19+-Zellzahlen
Höhere IL-6 Serumspiegel
COX-2 Expression im ZNS
COX-2 expression in the brain
Hippocampus CA3
Amygdala
Feng L., et al. (1993) Arch Biochem Biophys.
307:361-8
Affectis, data on file
Celecoxib add-on in Schizophrenia:
PANSS - Total Score (LOCF)
85
Risperidone & Celecoxib
Risperidone & Placebo
80
*
Total Score
75
ANCOVA
p < 0.05
70
65
60
*p < 0.05
**p < 0.01
55
50
t-test
week 0
week 1
*
**
**
week 2
week 3
week 4
week 5
Müller et al, Am J Psychiatry 2002
Celecoxib add-on zu Amisulprid bei
schizophrener Erstmanifestation




Doppel-blinde, Plazebo-kontrollierte,
randomisierte Studie bei 50 schizophrenen
Patienten (30 m, 20 w) über 6 Wochen
400 mg Celecoxib add-on zu einer flexiblen Dosis
(Mittel = 575 mg) Amisulprid bei 25 Patienten, 25
bekamen Plazebo
Kein Unterschied in den Dosen von Amisulprid
oder Begleitmedikation (Lorazepam, Biperiden)
und in der drop-out Rate bzw. Nebenwirkungen
Analyse von ‘available cases’ (drop-out 13
Patienten)
PANS-Negativ Skala unter Therapie mit
Amisulprid und Celecoxib (Verum) oder Plazebo.
Signifikant besserer Effekt von Celecoxib
*p = 0.03
(Müller et al, 2010)
PANS-Global Skala unter Therapie mit
Amisulprid und Celecoxib (Verum) oder
Plazebo. Signifikant besserer Effekt von
Celecoxib
*: p = 0.05
(Müller et al, 2010)
PANS-Total Skala unter Therapie mit
Amisulprid und Celecoxib (Verum) oder
Plazebo. Signifikant besserer Effekt von
Celecoxib
*: p = 0.02
(Müller et al, 2010)
Der gemischte COX-1/COX-2 Inhibitor
Acetylsalicylsäure (ASS) als add-on
Therapie bei Schizophrenie
1
Metaanalysis of COX-Inhibitors in
Schizophrenia: Significant Effects on
Total, Positive and Negative Symptoms
J Clin Psychiatry 2012