Vincaleukoblastin—ein neues Zytostatikum

Vincaleukoblastin - ein neues Zytostatikum
Dtsdi. med. Wschr., 88. Jg.
ÜBERSICHTEN
Vincaleukoblastin - ein neues Zytostatikum
Die Chemotherapie der bösartigen Neubildungen
hat in den letzten Jahren wesentlich an Umfang zugenommen. Obwohl aber die Zahl der Zytostatika
ständig größer wird, sind wir bisher nicht in der
Lage, beim Menschen maligne Neubildungen durch
chemische Mittel zu heilen (17). Deutliche Besserungen des klinischen Bildes und bei einer ganzen Reihe
neoplastischer Erkrankungen auch objektiv feststellbare Remissionen wurden jedoch nach zytostatischer
Behandlung gefunden. Es ist deshalb trotz aller notwendigen Skepsis gegenüber neuen und zum Teil
zuerst sehr enthusiastisch empfohlenen Zytostatika
durchaus richtig, wenn die Entwicklung neuer Heilmittel gerade auf diesem Sektor mit großer Aufmerksamkeit verfolgt wird.
In dieser Ubersicht soll nun versucht werden, einen
ersten Uberblick über die chemische Struktur und die
Wirkungs- und Anwendungsweise eines neuen Zytostatikums - Vincaleukoblastin (Vinblastin, Velbe®)
- und vor allem über die bisherigen klinischen
Erfahrungen damit zu geben, über das in den
letzten zwei bis drei Jahren mehrfach vor allem im
amerikanischen Schrifttum berichtet wurde. Zu den
klinischen Erfahrungen muß dabei allerdings gleich
im Anfang darauf hingewiesen werden, daß ein Ver-
gleich der Erfolge und Mißerfolge der verschiedenen
Autoren nur in sehr begrenztem Umfange möglich
ist, da es bisher keine allgemein gültigen und objektiven Bewertungsmaßstäbe gibt und sich somit leicht
subjektive Eindrücke einschleichen können.
Fast gleichzeitig von einer Arbeitsgruppe an der
University of Western Ontario in Kanada und in den
Laboratorien der Firma Eli Lilly & Co in Indianapolis,
Indiana/USA, wurde ein leukopenischer Effekt von
Extrakten einer Immergrünart Vinca rosea Linn. gefunden (4,14,23). Extrakte aus Immergrünarten sind
in der Volksmedizin vieler Länder als Mittel gegen
verschiedene Krankheiten bekannt und wurden deshalb auf pharmakologische Wirkungen geprüft (14).
Bekannt war auch schon, daß ein Alkaloid aus der
Vinca rosea, das Ajmalicin, eine Depressorwirkung
auf den arteriellen Blutdruck hat (18). Bei den jetzigen Versuchen ergab sich nun bei den Versuchstieren
nach Gabe von Immergrünextrakten die schon erwähnte Leukopenie. Es lag nahe, diese Extrakte auch
auf eine zytostatische Wirksamkeit zu prüfen und
die wirksamen Bestandteile zu isolieren.
Bei der Isolierung zeigte sich, daß hier eine neue
Gruppe von Alkaloiden vorlag. Die chemischen und
physikalischen Konstanten wurden von Neuss, Gor-
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Vincaleukoblastin - ein neues Zytostatikum
man und Mitarbeitern mitgeteilt, die auch die Struktur aufklärten (8,22). Bei den beiden einander isomeren Substanzen handelt es sich um das Vincaleukoblastin und das Leurosin, zwei dimere Alkaloide, die
sowohl Indol als auch Dihydroindol enthalten. Zwei
weitere aus der Vinca rosea isolierte Alkaloide, das
Vindolin und das Catharantin, sollen biologische
Vorstufen hierzu sein.
Zytostatische Wirksamkeit im Tierversuch
Größere Versuchsserien an Tieren und Zellkulturen
wurden durchgeführt, um Einblick in den Wirkungsmechanismus zu erhalten. Es zeigte sich dabei, daß Vincaleukoblastin sowohl in vivo als auch in vitro zu einer Hemmung
der Zellteilung führt. Ähnlich wie das Colchicin ist Vinblastin ein Spindelgift, es zeigt den typischen C-MitoseEffekt, das heißt, es ruft dieselben Veränderungen hervor,
die auch nach Gabe von Coldiicin auftreten und von einer
ganzen Reihe weiterer Stoffe ebenfalls verursacht werden.
Während es zu einer Anhäufung von Zellen in der Metaphase kommt, werden Zellen im Stadium der Postmetaphase - Anaphase, Telophase - oft überhaupt nicht mehr
gefunden (7, 14, 24). Der Effekt ist bei gleicher Dosierung
stärker als der des Coichicins. Neben dem einfachen
Stehenbleiben der mitotischen Zellteilung auf der Stufe
der Metaphase kommt es zu etlichen Veränderungen der
Chromosomen mit Makro- und Mikronuclei-Bildung und
verschiedenen weiteren Abnormitäten, Die Prophase der
Kernteilung wird jedoch offenbar nicht beeinflußt.
Im Gegensatz zum Colchicin und anderen Spindelgiften
sind nun die Wirkungen des Vinbiastins bei Zusatz bestimmter Stoffe zur Zellkultur oder Gabe im Tierversuch
reversibel, wobei besonders die Glutaminsäure eine Rolle
spielt (7, 14). Bei Gewebekulturen fanden Johnson und
Mitarbeiter eine komplette Reversibilität der Wirkung des
Vincaleukoblastins nach Gabe von Glutaminsäure, Asparaginsäure, a-Ketoglutarsäure, Ornithin, Citrullin und Arginm
sowie eine teilweise Aufhebung der Wirkung nach
Tryptophan und Coenzym A. Sie schließen daraus auf ein
Eingreifen des Vincaleukoblastins in die zellulären Stoffwechseiwege, die von der Glutaminsäure zum Harnstoff und
zum Zitronensäurezyklus führen.
Im Tierversuch ließ Vinblastin eine deutliche Hemmung
zahlreicher spontaner und transplantierter bösartiger Tumoren erkennen, zum Teil kam es sogar zu völliger Hei-
lung. Erfolge ließen sich bei transplantierter Mäuse-
leukämie P 1534 (14), L 1210 und Akr, beim Ehrlichschen
Aszitestumor sowie in etwas geringerem Maße bei transplantierten und spontanen Mammakarzinomen von C3HMäusen und bei der transpiantierten Leukämie IRC 741 bei
Fischer-Ratten erzielen (6, 7), Die durch Behandlung mit
Vincaleukoblastin von der Transplantationsleukämie geheilten Mäuse (Akr, P 1534) waren bei erneuter Injektion
von Leukämiezellen weitgehend resistent, die Akr-Mäuse
waren auch nicht anfällig gegen spontane Leukämien. Bei
Gabe nur einer einzelnen Dosis des Medikamentes ist die
Wirkung stärker als bei der einzelnen Dosis einer Dauer-
medìkation; der beste Effekt wird jedoch durch wiederholte Gaben erreicht. Bei Inkubation von Tumorzellen in
vitro fand sich gleichfalls eine Wachstumshemmung durch
Zusatz von Vinblastin. Hertz (9) beschreibt weiter eine
deutliche Hemmung des Wachstums von auf Hamster
transplantiertem menschlichem Chorionkarzinom, wobei
die Verträglichkeit des Medikamentes gut war. Nach
Johnson und Mitarbeitern (14) gibt es jedoch auch eine
ganze Reihe von experimentellen Tumoren, die nicht von
Vinbiastin beeinflußt werden. Es ist, wie diese Autoren
meinen, nach den Ergebnissen der Versuche nicht als Breitspektrumzytostatikum anzusprechen. Cutts und Mitarbei-
1487
ter (6) haben, um auch die Wirkung auf normales oder auf
regenerierendes Gewebe zu erproben, partiell hepatektomierte Ratten mit Vinblastin behandelt. Dabei ergab sich
keine Hemmung der Leberregeneration. Nebenwirkungen
waren im Tierversuch bei hohen Dosen von Vinblastin
eine häufig sehr deutlich ausgeprägte Leukopenie, bei sub-
kutaner Injektion auf der Injektionsseite gelegentlich
Haarausfall und bei intramuskulärer Verabreichung die
Bildung von Nekrosen ini Injektionsgebiet. Die Leukopenie ließ sich mit Glutaminsäure recht gut behandeln,
meist ging sie auch nach Absetzen des Medikamentes von
allein schnell zurück. Mäuse tolerierten im allgemeinen
größere Dosen von Vinbiastin als Ratten und Meerschweinchen.
Anwendung beim Menschen
Da sich somit im Tierversuch eine Wirksamkeit des
Medikamentes gegen maligne Neoplasien ergeben
hatte und auch kein Anhalt für eine besonders starke
Toxizität vorlag, wurde Vinblastin klinisch erprobt.
Es liegen jetzt Berichte über die Behandlung von
über 800 Patienten mit bösartigen Erkrankungen vor.
Wie schon eingangs hervorgehoben, erscheint ein
statistischer Vergleich der Ergebnisse wegen der verschiedenen Kriterien, die von den einzelnen Autoren
als Maßstäbe der Bewertung der Heilerfolge genommen wurden, nicht sinnvoll. Um trotzdem einen möglichst objektiven Uberblick über die verschiedenen
Arbeiten zu geben, seien im folgenden die Ergebnisse der einzelnen Untersucher in Stichworten mitgeteilt.
Armstrong (1): Dosisabhängiger Effekt auf Leukopoese.
Gute klinische Resultate beim Morbus Hodgkin (in 9 von
10 Fällen) und beim Mammakarzinom (3 von 5 Fällen gebessert), sonst nur geringer Effekt.
Armstrong und Dyke (2): Bei 45 Patienten deutliche Besserung in 12 Fällen, die meisten davon Morbus Hodgkin.
Armstrong und Mitarbeiter (3): Etwa 70 Patienten. Bei
10 Fällen von Morbus Hodgkin und 5 Mammakarzinomen
Besserungen in mehr als 500/o der Fälle, sonst wenig Erfolge. (Wahrscheinlich ist in den drei Arbeiten zum Teil
über die gleichen Fälle berichtet worden.)
Bond und Mitarbeiter (5): tlber 30 Patienten behandelt,
zum Teil Besserungen. Keine Einzelangaben über Erfolge.
(Ubersthneidungen mit Arbeiten von Hodes und Mitarbeitern?)
Hertz und Mitarbeiter (10): 8 Patienten mit metastasierenden Chorionkarzinom, davon bei 5 Fällen Besserungen.
Hill und Loeb (11): 21 akute Leukämien, davon ein guter
Erfolg, 7 mäßige Erfolge, 4 geringe Besserungen, 9 Mißerfolge. Unter 11 chronisch-lymphatischen Leukämien je
ein guter und ein mäßiger Erfolg, 9 Mißerfolge. Von 5
chronisch-myeloischen Leukämien je ein guter und ein
mäßiger Erfolg, in einem Fall geringe Besserung, 2 Mißerfolge. Unter li Lymphomen je ein guter und ein mäßiger
Erfolg, 4 geringe Besserungen, 5 Mißerfolge. In 9 Fällen
von Morbus Hodgkin 5 gute Erfolge, ein mäßiger Erfolg,
3 geringe Besserungen. Von 20 soliden Tumoren 3 gute
und 5 mäßige Erfolge, 6 geringe Besserungen und 6 Mißerfolge. Unter 6 sonstigen Tumoren 2 geringe Besserungen
und 4 Mißerfolge.
Hodes und Mitarbeiter (12): 21 Leukämien, zum Teil gebessert, zeitweilige Remissionen.
Hodes und Mitarbeiter (13): 27 Patienten mit verschiedenen Malignomen, keine länger anhaltenden Remissionen, Organbefunde zum Teil rückläufig.
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Nr. 30, 26. Juli 1963
Vincaleukoblastin - ein neues Zytostatikuin
Johnston und Novales (15, 16): 8 Mammakarzinomfälle,
davon 6 verwertbar, 2 nur subjektiv, 3 auth objektiv gebessert. Reossifikation von Knodienmetastasen. Besserungen bis zu mehr als einem Jahr anhaltend. Erfolge erst
nach Behandlung von 6'/a Wochen bis 3 Monaten.
Keiser und Mitarbeiter (17): 32 Fälle verschiedener bösartiger Erkrankungen, Erfolge in 10 Fällen, Teilerfolge in
6 Fällen, 13 Mißerfolge, 3 Fälle nicht beurteilbar. Beste
Erfolge beim Morbus Hodgkin.
Tab. 1. Analyse der Ergebnisse der Behandlung mit Velbe®
bei 300 Patienten
ea
.5
Diagnose
Ea
a.0
MacFarlane und Mitarbeiter (19): 25 inoperable Lungen-
karzinome, 9 Monate mit Velbe behandelt. 13 Pafienten
überlebten, davon 11 gebessert. Durchschnittliche Uberlebenszeit 71/a Monate.
Martz und Keiser (20): 3 Fälle von Chorionkarzinom.
Bei 2 Patienten kurzfristige Remissionen.
Mathe und Mitarbeiter (21): 24 Patienten mit Morbus
Hodgkin, davon in 7 Fällen vollständige Remissionen, in
9 Fällen teilweise. 8 Mißerfolge. 8 Sarkome wegen geringer Zahl nicht beurteilt.
Rohn und Mitarbeiter (25): Keine neuen Fälle, Verweis
auf Hodes.
Vaitkevicius und Mitarbeiter (27): 40 Fälle, Besserungen
bei Morbus Hodgkin, Karzinomen der Lunge, des Kolon,
des Ovar, der oberen Luftwege und des Magens.
Vaitkevicius mid Mitarbeiter (26): 52 solide Tumoren.
Zeitweilige Besserungen.
Warwick und Mitarbeiter (28): 22 Patienten, Teilerfolge
bei aküter Leukämie, Lymphosarkom und Mammakarzinom.
Warwick und Mitarbeiter (29): 120 Fälle. Unter 27 Fällen
von Morbus Hodgkin bei 16 Remissionen von 2 Wochen
bis zu 11 Monaten. Auch einige Fälle von soliden Tumoren, akuter Stammzellenleukämie, Lymphosarkoin und
Retikulozellsarkom gebessert.
Will und Mitarbeiter (30): loo verschiedene Karzinome
und 100 verschiedene Sarkome, Lymphome und Leukämien.
Nur bei Morbus Hodgkin befriedigende Ergebnisse (Besse-
rung in über 50°/o der Fälle). Sonst nur geringe Erfolge
oder nicht signifikante Besserungen. Anwendung beim
Morbus Hodgkin empfohlen, wenn sonstige Therapie ohne
Erfolg.
Whitelaw und Mitarbeiter (31): 55 Fälle. Gute Erfolge
beim Morbus Hodgkin im Anfangsstadium, sonst zwar
zum Teil bemerkenswerter Rückgang des Tumors, aber
nur zeitweilig wirkliche Besserungen.
Weiter wird eine Analyse von 300 mit Vinbiastin
behandelten Patienten gebracht, die von der Firma
Eli Lilly, Indianapolis, mitgeteilt wurde (Tabelle 1).
Dabei zeigte sich, daß größere Erfolge nur beim Morbus Hodgkin und in geringerem Maße bei den verschiedenen Formen von Leukämien zu verzeichnen
sind. Auch bei einigen Karzinomen und Sarkomen
scheinen Erfolge vorzuliegen, doch sind die Zahlen
im allgemeinen zu klein, um daraus sichere Schlüsse
zu ziehen.
In Einzelfällen sind die Ergebnisse recht bemer-
kenswert. So kam es bei Knochenmetastasen von
Mammakarzinomen während der Behandlung mit
Vinbiastin zu deutlichen Reossifikationen (15, 16).
Doch sind die Befunde von Untersucher zu Untersucher sehr wechselnd. Den allgemeinen Eindruck
bestätigen Will und Mitarbeiter von der Midwest
Cooperative Chemotherapy Group (30), wenn sie
feststellen, daß in einer Serie von 200 Patienten (100
Patienten mit verschiedenen Karzinomen und 100
Dtsch. med. Wsthr., 88. Jg.
(
Leukämien:
akute Stammzell-
akute lymphatisthe
akute monozytäre
akute myeloische
thron. lymphatische
thron. myeloische
Lymphosarkom
Leuko-Lymphosarkom
großes follikuläres
Lymphom
Retikulumzellsarkom
multiple Myelome
Thymom
Sarkome:
Knochen, osteogen
Ewing
Fibrosarkom, Uterus
objektiv
34
31
31
5
2
6
8
3
14
9
3
3
4
3
6
2
0
0
2
2
klo-
.
39
Mißerfolge
nisch
c
-
Morbus Hodgkin
Besserungen
verwertbar
8
7
22
20
21
9
5
4
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3
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6
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0
0
1
1
1
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0
0
0
0
1
1
Fibrosark. Synovia
2
1
Leiomyosarkom
Rhabdomyosarkom
undifferenziert
1
1
0
0
0
0
0
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2
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I
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0
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4
1
Tumore des Zentral-
nervensystems:
Astrozytoin
Neuroblastoin
Retinoblastom
Karzinome:
Blase
Brust
Bronchus
Coecum
Cervix uteri
Colon
Epidermoid
Osophagus
Niere
Leber
Melanom
16
1
Testes:
EmbryonalzellSeminom
Teratom
Thyreoidea
Uterus (Endometrium)
undifferenziert
Chorionkarzinom
verschiedene, nicht
spezifiziert
5
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0
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8
Ovar (papilläre
seröse Cystadenokarzinome)
Pankreas
Prostata
Rektum
Magen
1
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11
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243
84
.109
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f
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Vincaleukoblastin - ein neues Zytostatikum
Patienten mit Sarkomen, Lymphomen und Leukämien) bei keinem Fall von Karzinom eine dauernde
Besserung vorkam, wenn auch verschiedentlich mini-
male Remissionen des Tumors und zeitweilige
Schmerzfreiheit beobachtet wurden. Bei über der
Hälfte der Patienten mit Morbus Hodgkin stellten
sich wenigstens zeitweilig objektive und subjektive
Besserungen ein. Alle Veränderungen bei anderen
Lymphomen, Sarkomen und Leukämien waren nicht
signifikant.
Herausgehoben werden sollte noch der Befund von
Keiser und Mitarbeiter (17), die, wie auch andere Un-
tersucher, nach Verabreichung von Vinbiastin ein
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begrenzten Anwendungsmöglichkeiten handelt. Es
werden besonders beim Morbus Hodgkin und bei
den verschiedenen Leukämien Erfolge erzielt, doch
sind die Berichte bisher nicht so überzeugend, daß
von einem wesentlichen Fortschritt in der Chemotherapie der bösartigen Neoplasien gesprochen werden kann. Trotzdem sollte in allen Fälleti, in denen
mit anderen Methóden kein Erfolg erzielt wurde, ein
Behandlungsversuch mit Vinblastin gemacht werden.
Sehr interessant ist ferner, daß durch den Antagonismus zu verschiedenen Aminosäuren erste Anhaltspunkte für einen Einblick in den Wirkungsmechanismus gefunden werden konnten.
sehr schnelles Nachlassen der Schmerzen feststellten.
Dosierung und Nebenwirkungen
Die Dosierung ist unterschiedlich, im allgemeinen
werden 0,1 bis 0,2 mg/kg Körpérgewicht gegeben,
und zwar intravenös. Einzelne Autoren geben das
Mittel als Dauertropfinfusion, um Gefäßschäden zu
vermeiden. Die Wiederholung der Injektion und die
Höhe der jeweils nächsten Dosis richten sich nach
Wirkung und individueller Verträglichkeit. Abstände von einer Woche zwischen den einzelnen Gaben scheinen die Regel zu sein. Bei oraler Gabe muß
die Dosis erhöht werden.
Die Angaben über Häufigkeit und Schwere der
Nebenwirkungen schwanken recht erheblich. Es wird
von Haarausfall, Nervenstörungen und Durchfällen
berichtet, doch scheinen diese Störungen nicht übermäßig häufig und im allgemeinen harmlos zu sein.
Wesentlich schwerwiegender ist hingegen die Hemmung der Leukopoese. Alle Untersucher berichten,
daß es besonders bei höherer Dosierung in praktisch
allen Fällen sehr bald zu einer Leukopenie kommt,
die aber bei Unterbrechung der Behandlung meist auch
sehr schnell wieder zurückgeht. Glutaminsäuregaben
wirken sich hier günstig aus, doch geht aus den Arbeiten nicht klar hervor, inwieweit auch die zytostatische Wirkung auf den Tumor aufgehoben wird.
Dies Ist jedoch wahrscheinlich, da die Glutaminsäure
ebenso wie die bereits angeführten anderen Aminosäuren die Hemmung in der Metaphase rückgängig
macht. Vereinzelt sind Todesfälle durch Agranulozytosen vorgekommen Ein Einfluß des Vinbiastins
auf die Erythropoese und die Zahl der Thrombozyten spielt offenbar keine Rolle. Gelegentlich steigt
sogar die Zahl der Thrombozyten während der Behandlung wieder an.
Die verschiedenen Arbeiten über Vincaleucoblastin zeigen, daß es sich hier um ein Zytostatikum mit
Literatur
Armstrong, J. G.: Meeting
of the Amer. Ass, for Cancer
Keiser, G., K. Brunner, G.
Martz: Sdiweiz. med. Wsthr.
Res., Atlantic City, April 1961,
Abstract der Firma Eli Lilly.
92 (1962), 486.
Armstrong, J. G., R. W.
Dyke: Proc. Amer. Ass. Can-
W. Overbeck: Naunyn-Sthmiedebergs Arth. exp., Path. Pharmak. 228 (1956), 169.
cer Res. 3 (1961), 206.
Kroneberg, G., K. Graf,
Armstrong, J. G., R. W.
Dyke, P. J. Fouts, J. E. Gahimer'
Cancer Chemotherapy Reports
Nr. 18, Mai 1962, 49.
Beer, C. T.: Brit. Emp. Cancer Campaigne 33d Ann. Rep.
(1955), 487.
Bond, W. H., R. J. Rohn, J.
Yardley, M. E. Hodes: Proc.
Amer. Ass. Cancer Res. 3
(1961), 211.
L.
Cutts, J. H., C. T. Beer, R.
Noble: Cancer Res. 20
(1960), 1023.
Cutts, J. H.: Cancer Res. 21
(1961), 168.
Gorman, M., N. Neuss, J.
H. Svoboda: J. Amer. them.
Soc. 81(1959), 4745.
Hertz, R.: Proc. Soc. exp.
Biol. (N.Y.) 105 (1960), 281.
Hertz, R., M. B. Lipsett,
R. H. Moy: Cancer Res. 20
(1960), 1051.
MacFarlane, J. C. W., B.
J. Doughty, W. A. Crosbie:
Brit. J. Dis. Chest 56 (1962),
64.
Martz, G., G. Keiser: Oncologia 14 (1961), 202.
Mathe, G., O. Sdiweisguth, G. Bruie, J. L. Amiel, A.
Cattan, M. Thomas, P. Zamet:
Presse méd. 70 (1962), 1349.
Neuss, N., M. Gorman, G.
H. Svoboda, G. Maciak, C. T.
Beer: J. Amer. them. Soc. 81
(1959), 4754.
Noble, R. L., C. T. Beer,
J. H. Cutts: Ann. N. Y. Acad.
Sci, 76 (1959), 882.
Palmer, C. G., D. Livengood, A. K. Warren, P. J.
Simpson, J. S. Johnson: Exp.
Cell Res. 20 (1960), 198.
Rohn, R. J., W. H. Bond,
M. E. Hodes: J, Indiana med.
Hill, J. M., E. Loeb: Cancer Chemotherapy Rep. Nr. 15,
Dez. 1961, 41.
Hodes, M. E., R. J. Rohn,
W. H. Bond: Proc. Amer. Ass.
Cancer Res. 3 (1960), 120.
Hodes, M. E., R. J. Rohn,
Ass. 55 (1962), 457.
W. H. Bond: Cancer Res. 20
(1961), 275.
(1960), 1041.
Vaitkevicius, V. K., R. W.
Tailey, J. L. Tucker, M. J.
Brennan: Cancer 15 (1962), 294.
Vaitskevicius, V. K., R.
W. Talley, M. J. Brennan: Proc.
Amer. Ass. Cancer Res.
3
Warwick, O. H., .1. M. M.
Johnson, J. S., H. F.
Wright, G. H. Svoboda, J.
Vlantis: Cancer Res. 20 (1960),
Darte, T. C. Brown: Cancer
1016.
son, J. M. M. Darte: Canad.
Johnston, B., E. T. Novales: Cancer Chemotherapy
Rep. 12 (1961), 109.
Johnston, B., E. T. Nova-
les: Discussion Period at the
Amer. Ass. for Cancer Res.,
Res. 20 (1960), 1032.
Warwick, O. H., R. E. Ah-
Med. Ass. J. 85 (1961), 579.
Will, J. J., D. R. Korst, R.
W. Monto, J. D. Hurley: Proc.
Amer. Ass. Cancer Res, 3
(1961), 278.
April 1961, Atlantic City, N.J.,
Whitelaw, D. M., J. M.
Abstract der Firma Eli Lilly,
Teasdale: Canad. med. Ass. J.
Indianapolis/USA.
85 (1961), 584.
Dr. K-O. Gundermann, Hygiene-Institut der Universität, Kiel, Brunswiker Str. 2-6
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
Sie glauben, daraus auf eine analgetische Wirkung
des Medikamentes schließen zu können. Nicht geklärt scheint jedoch dabei die Frage einer Ausschaltung der psychischen Beeinflussung des Patienten
durch den behandelnden Arzt zu sein.