TH17-Zellen - inFlammatio

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TH17-Zellen
–
Ist ein Defekt verantwortlich für
persistierende Candidainfektionen
24. Oktober 2012, 15:00 Uhr
Dr. med. Volker von Baehr
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
Was sind TH17-Zellen?
Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen
Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen
TH17-Zellen und Darmimmunität
TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender CandidaInfektionen
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
TH17-Zellen gehören zum spezifischen Immunsystem
Unspezifisches Immunsystem
Spezifisches Immunsystem
(angeboren, nicht lernfähig)
(erworben, lernfähig)
Monozyten
→ Gewebemakrophagen
T-Lymphozyten
Granulozyten
- Neutrophile (PMN)
- Eosinophile
- Basophile
Mastzellen
B-Lymphozyten
⇒ Antikörper
Natürliche Killerzellen
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
Unspezifisches Immunsystem
(Entzündungssystem)
Spezifisches
Immunsystem
T-Zellrezeptor
• Monozyten/Makrophagen
• Lymphozyten und Antikörper
• keine Antigenspezifität,
d.h. „jeder kämpft gegen jedes
Antigen“
• Antigenspezifität,
d.h. jedes Antigen wird von speziellen
Lymphozyten attackiert
• keine Gedächtnisreaktion
• Immunaktivierung nur dann, wenn
Gedächtniszellen da sind
• TNF-α
α und IL-1
• IFNγγ, IL-4, IL-17 als Effektorzytokine
• hemmen sich selbst wieder
(über IL1RA, sTNF-R, IL-10)
• werden durch Treg-Zellen wieder
gehemmt
Betroffen sind:
Humoraler
Immundefekt
Zellulärer
Immundefekt
Extrazelluläre
Antigene
Intrazelluläre Antigene
oder veränderte Zellen
Bakterien
Würmer
Pilze, Hefen
Viren/Protozoen, Pilze, Hefen
intrazellulär persist. Bakterien,
Tumor- und Autoantigene
Verantwortlich sind:
Spezifisches
Immunsystem
Antikörper
Unspezifisches
Immunsystem
Makrophagen,
Granulozyten
T-Lymphozyten
CD4-Helferzellen (TH1, TH17)
CD8-Lymphozyten
Komplementsystem
Mannose-bindendes
Lektin (MBL)
NK-Zellen
Zytokine (IFNγ, TNF-α)
Die „Verantwortlichkeit“ ist auch erkennbar am
Erregerspektrum bei Immundefekten
T-Zelldefekte
Herpesviren (HSV 1 und 2), CMV, EBV, Adenovirus, Masern,
Protozoen, Pilze, Hefen (v.a. Candida), Tumorprävalenz ↑
B-Zelldefekte (Antikörpermangel)
Pyogene Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken,
Haemophilus, Pneumokokken, Meningokokken)
Komplementdefekte
Meningo- und Pneumokokken, Haemophilus
MBL-Mangelsyndrom
Candida, Meningokokken, Herpes genitalis
Phagozytendefekte (z.B. septische Granulomatose)
Staphylokokken, Klebsiellen, Candida, Aspergillus
Auch TH-17-Zellen werden antigenspezifisch aktiviert !
TH-17
Antigen
(passend für genau
diesen T-Zellrezeptor)
T-Lymphozyten sind auch funktionell spezialisiert
(im Unterschied zu den Makrophagen)
Lymphozyten
B-Lymphozyten
Plasmazellen
T-Lymphozyten
Antikörper
CD4-Lymphozyten
(Helferzellen)
TH1-Helferzellen
CD8-Lymphozyten
CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL)
TH2-Helferzellen
CD25+/CD127 Treg-Zellen
TH17-Helferzellen
CD8+CD28- suppressorische T-Zellen
CD4-Lymphozyten
(Helferzellen)
TH1-Helferzellen
TH2-Helferzellen
CD25+/CD127
Treg-Zellen
TH17-Helferzellen
„Angriffszellen“
sezernieren nach Aktivierung IFN-γγ
Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer TZellen, Elimination von infizierten,
veränderten und vermeintlich veränderten
Körperzellen
„Immunmodulierende Zellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5
Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der
Soforttypallergie
„Toleranzinduzierende Zellen“
„Bremszellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-10
Aufgabe: Verhinderung und Bremsung
von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung
„Kontrollzellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-17
Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der
dauerhaften Kontrolle wenn diese
nicht aus dem Körper entfernt werden
IL-23
GM-CSF
TGF-β
β, IL-6
+
TH-0
→ Granulopoese
TH-17
TNF-α
α
→ Systemische
Entzündung
naive T-Zelle
IFNγγ, IL-12, IL4
IL-17
Zielzellen von IL-17 sind:
Monozyten
B- und T-Lymphozyten
Fibroblasten
Endothelzellen
Epithelzellen (u.a. Darm)
Was sind TH17-Zellen?
Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen
Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen
TH17-Zellen und Darmimmunität
TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender
Candida-Infektionen
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Im quantitativen Immunprofil habe ich keine Aussage über
die T-Helfer-Subpopulationen
18
806
363
28
28
31
15,7
g
52
48
0,82
Durchführung des T-Helferzellstatus (TH1/TH2/TH17-Profil)
Basalansatz
50 Patientenblut
Zugabe von Mitogenen
ConA + SEB
Bestimmung von
IFNγγ,IL-4, IL-17, IL-2 und IL-10
im Zellkulturüberstand
Zentrifugation
nach 24 h
500 µL RPMI
ConA = Concanavalin A (Lektin welches antigen-unspezifisch alle T-Lymphozyten stimuliert)
SEB = staphylococcal enterotoxin B = Superantigen, universeller Ligand für T-Zellrezeptoren
Die funktionellen Subgruppen der CD4-Helferzellen können
nur an Hand ihrer Zytokinmuster differenziert werden
IFNγγ = TH1 ↓
IL-4 = TH2 ↑
hier TH2 > TH1-Dysbalance
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Kontrolle nach 6-wöchiger immunmodulierender Therapie
(hier mit Bio Bran® erfolgt)
Jetzt TH2 / TH1-Balance erreicht
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Warum ist dieser TH1/TH2-Ausgleich so wichtig ?
Metalle
Pestizide
Traumata
Pilze
EMF
Industriegifte
Bakterien
Lösungsmittel
Viren
Weichmacher
Nahrungsmittel
Nitrosativer Stress
Stickstoffmonoxid ↑
Superoxid ↑
iNOS ↑
Peroxynitrit ↑
Mitochondriopathie
ATP ↓
Entzündung
TNF-α
IFN-γ
Histamin
Gestörte
Immuntoleranz
TH2-Dominanz
Verlust von
Treg-Zellen
Oxidativer Stress
Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic
Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War
Syndrome and Others, ISBN 078902389X
Was sind TH17-Zellen?
Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen
Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen
TH17-Zellen und Darmimmunität
TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender
Candida-Infektionen
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Die TH1-/TH2-Balance-Theorie ist bei Autoimmunerkrankungen nicht ausreichend um die Pathogenese
zu erklären
Chronische Infektionen
TH1 ⇑
Allergie
Autoimmunität
TH2 ⇑
1. CD4-Helferzellen exprimieren bei RA verstärkt IFN-γ
2. Funktion von Treg-Zellen ist bei RA vermindert
ABER
Die Neutralisation von IFN−γ oder die genetische Defizienz von
IFN−γ (IFN−γ -/- knock out mouse) verhindert nicht die RA.
Lubberts E, 2008 Cytokine 41: 84-91
TH17-Zellen fördern v.a. in der Frühphase der
Rheumatoidarthritis (RA) die Progression
Kulturen von Synovialzellen RA-betroffener Gelenke produzieren spontan
hohe Mengen an IL-17
Chaboud M. 1999, Arthritis Rheum 42: 963-70
IL-17 ist in Synovialflüssigkeit RA-betroffener Gelenke in der Frühphase
der Erkrankung erhöht
Raza K. Arthritis Res Ther. 2005; 7:784-95
Hohe IL17-Spiegel sind prädiktiv für einen schweren Krankheitsverlauf
Edmonds J et al. 2006, Arthritis Rheum 54: 1122-31
RA-Patienten zeigen auch in peripheren Blutzellen eine erhöhte
IL-17-Expression
Kohno M. 2008, Mod Rheumatol 18: 15-22
NSAIR und Steroid-behandelte Patienten zeigen normale Werte an IL-17
Yamada H. 2008, Ann Rheum Dis 67: 1299-304
TH17-Zellen fördern gemeinsam mit TNF-α
α die KnochenErosion und Knorpeldestruktion bei der RA
Abb. aus J.Leipe Z. Rheumatol 2009; 68 405-8
Bedeutung von IL-17 / TH17-Zellen bei anderen
rheumatologischen Erkrankungen
Bei ankylosierender Spondylarthritis sind hohe IL-17-Serumspiegel
messbar.
Wendling D . 2007. Joint Bone Spine 74; 304-5
Bei seronegativer Spondylarthritis sind sowohl mehr TH17-Zellen wie
TH1-Zellen im peripheren Blut vorhanden.
Jandus C. 2008, Arthritis Rheum 58: 2307-17
Patienten mit SLE zeigen erhöhte IL-17-Spiegel im Blut und vermehrt
TH17-Zellen.
Die ConA/SEB-induzierte ex vivo Produktion von IL-17 ist erhöht.
Wong C . 2008, Clin Immunol 127: 385-93
CD4-Zellen von Patienten mit Mb. Wegener weisen in vitro einen höheren
Anteil an TH17-Zellen auf.
Abdulahad WH, 2008, Arthritis Rheum.;58:2196-20
Bei Patienten mit Lyme Arthritis ist die Zahl der IL-17-produzierenden
Synovialzellen nach in vitro-Stimulation mit Borrelienantigen erhöht.
Infante-Duarte C. 2000, J Immunol 165: 6107-15
Als bekannter Verstärker entzündlicher
Autoimmunerkrankungen ist ein erhöhtes IL-17 als
Aktivitätsmarker anzusehen.
Was sind TH17-Zellen?
Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen
Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen
TH17-Zellen und Darmimmunität
TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender
Candida-Infektionen
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IL-17 hat zwei Gesichter
1. IL-17 ist Auslöser und Verstärker entzündlicher
Autoimmunerkrankungen
2. IL-17 ist Bremse von Entzündungsreaktionen im Darm
auf bakterielle Antigene, Candida und Nahrungsmittelantigene (?)
TH17-Zellen steuern die „Wohngemeinschaft“ von
Fremdantigenen im Darm und dämpfen überschießende
Immunreaktionen
Immunogene „Darmbewohner“
Bakterien und Lipopolysaccharide
Pilze (z.B. Aspergillus)
Hefen (z.B. Candida)
Nahrungsmittel
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen werden gefördert
durch gestörte Interaktionen zwischen der bakteriellen Flora
und dem intestinalen Immunsystem
Lochner M et al. 2011, J. EXP. MED ; 208:125-34.
TH17-Zellen hemmen die TH1-Immunantwort gegen
intestinale Fremdantigene
Darmlumen
B-Zelle
IFN-γγ
?
Akzeptanz
Angriff
TGF-β
β, IL-6
IL-23
IL-12
Intestinale
Submukosa
TH-1
TH-17
Bei erhöhter Darmpermeabilität (leaky gut) sind
die TH17-Zellen besonders beschäftigt
Hinweis: Eine reduzierte DAO kann zwar Hinweis auf eine Schädigung
der Darmwand sein, kann aber auch genetische Ursachen haben.
Die DAO ist kein leaky gut-Marker.
Patienten mit mukokutaner Candidiasis (CMC) zeigen
geringere IL-17 Antworten als gesunde Probanden (IC)
IL-17 mRNAExpression
IL-17 nach
Candida und
MitogenStimulation
Eine verminderte IL-17 Antworten ist eine Prädisposition
für persistierende Candida-induzierte Entzündungen.
Das Standardprogramm bei Candida-Infektneigung
behält aber seine Gültigkeit !
IL-17 und andere Erreger ?
„Unsere Daten unterstützen das Modell, dass die IL-23/IL-17A/TH17getriggerte Inflammation die Infektion mit Aspergillus fördert und die
anti-mykotische Immunresistenz schwächt.“
Zusammenfassung
- TH17-Zellen sind neben den TH1-, TH2- und Treg-Zellen die vierte
funktionelle Population der CD4-Helferzellen.
- Die Labordiagnostik erfolgt mit dem T-Helferzellstatus (TH1/TH2/TH17).
- Bei Autoimmunerkrankungen sprechen erhöhte IL-17-Werte
für eine Krankheitsaktivität.
- TH17-Zellen hemmen die TH1-Immunantwort gegen
intestinale Fremdantigene und kontrollieren persistierende Infektionen.
- Erniedrigte IL-17-Werte sind eine Prädisposition für rezidivierende
Candida-induzierte Entzündungsgeschehen.
- Eine gezielte Induktion der TH-17-Zellen ist bisher nicht möglich
(und wahrscheinlich auch zu gefährlich).
- Eine Beeinflussung des TH1/TH2/TH17-Profils ist über klassische
immunmodulierende Maßnahmen zu erreichen.
Eine Laborkontrolle ist anzuraten.
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