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f Frankfurter PHARMAZIE SCHULE e.V Einladung Die immunologische Basis des Rheumatischen Formenkreises Im Rahmen der „Frankfurter Winterschule“ lädt die Frankfurter . forum pharmazieforum 2011 Wissenschaftliche Vorträge und Seminare für Apotheker und Ärzte 29./30. Januar 2011 Pharmazieschule e.V. gemeinsam mit Herba Chemosan am 29. + 30. Januar 2011 zum Pharmazieforum HOTEL PICHLMAYRGUT PICHL BEI SCHLADMING Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnen als Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming. Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einer sehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blickt auf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Renovierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehen lassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebot auf höchstem Niveau bewegt. Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambiente. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seiner Gesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten. ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein. f Frankfurter PHARMAZIE SCHULE e.V Prof. Rolf Marschalek Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main . forum Eine Initiative der Hochschullehrer der Frankfurter Pharmazie Sonntag, 30. Januar 2011 Anreise: Das Sport- und Seminarhotel Pichlmayrgut liegt in der Nähe von Schladming, mitten in der einzigartigen SchladmingDachstein-Region. Veranstalter, Sponsoring und Organisation Vortragsübersicht Einführung in die Immunologie Ursachen chronischer Inflammation Der „Rheumatische Formenkreis“ Sonntag, 30. Januar 2011 Vortragsübersicht Einführung in die Immunologie Hämatopoiese Leukozyten angeborenes und adaptives Immunsystem Immunologische Barrieren Mechanismen des angeboren Immunsystems Mechanismen des adaptiven Immunsystem Naives Repertoire unserer Lymphozyten MHC-Präsentation Crosstalk der Zellen Periphere lymphatische Organe Immunreaktionen Sonntag, 30. Januar 2011 Hämatopoiese Megakaryocyte Platelets 150-400.000/ml 400/ml 4500/ml 4-5.000.000/ml 2500/ml Normwerte peripheres Blut Sonntag, 30. Januar 2011 Leukozyten des Immunsystems und ihre Funktion M G Makrophagen Granulozyten Gewebe NK natürliche Killerzellen peripheres Blut peripheres Blut Mucosen Gewebe Zellen des angeborenen Immunsystems D naive B CD4 T CD8 T dendritische Zelle naive B-Zellen Helfer T-Zellen Killer T-Zellen verschiedene Gewebe lymphatische Gewebe Thymus Thymus peripheres Blut lymphatische peripheres Blut peripheres Blut lymphatische lymphatische Gewebe Gewebe Gewebe Zellen des adaptiven Immunsystems Bei allen höheren Lebewesen gibt es zwei Formen der Immunität: angeborene und erworbene Immunabwehr Sonntag, 30. Januar 2011 Angeborene und adaptive Immunabwehr Angeborene Immunität Adaptive, spezifische Immunität Freßzellen Natürliche Killerzellen * * „Bakterizide“ Proteine Spez. Immunzellen Antikörper Zytokine, Lymphotoxine • angeboren • teilweise induzierbar • unspezifisch • kein Gedächtnis • nur in Vertebraten • induzierbar • spezifisch • Gedächtnis • selbst <--> nicht-selbst * 800 verschiedene Defensine und Komplementsystem Sonntag, 30. Januar 2011 Zellen des Immunsystems und ihre Funktion Das angeborene Immunsystem gibt dem adaptiven Immunsystem den zeitlichen Vorsprung, den es benötigt, um eine spezifische Reaktionen einzuleiten -7 Sonntag, 30. Januar 2011 Immunologische Barrieren im Körper 3 zentrale, mechanische Barrieren Fettsäuren, pH-Wert Hautflora Haarfollikel Cilien Mucus Magensäure bakterielle Darmflora 2/3 der täglichen Immunreaktionen * Sonntag, 30. Januar 2011 Zellen des Immunsystems und ihre Funktion Mechanismen der angeborenen Immunabwehr M Phagozytose G • Makrophagen und neutrophile Granulozyten - jagen chemotaktisch Bakterien - binden spezifisch an Mikroben und eliminieren diese durch Phagocytose - senden Signale an Zellen des adaptiven Immunsystems (IL-12) - schütten pro-inflammatorische Zytokine aus Zell-vermittelte Abwehr • Natürliche Killerzellen - besitzen Sensoren zum Aufspüren von bakteriellen Komponenten (Toll-like Rezeptoren) - nach ihrer Stimulierung werden cytotoxische Eigenschaften ausgelöst (für pro- und eukaryonte Zellen) Sonntag, 30. Januar 2011 NK Zellen des Immunsystems und ihre Funktion Mechanismen der adaptiven Immunabwehr naive B CD4 T humorale Immunabwehr • Hauptkomponente der humoralen Immunabwehr sind Antikörper • binden spezifisch an Mikroben oder Gifte und eliminieren diese • sie lösen weitere Reaktionen aus: - stimulieren Phagozytose-Leistung von Makrophagen - stimulieren die Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen - stimulieren das Komplement-System Zell-vermittelte Immunabwehr • Einige Mikroben und Viren sind in der Lage weiße Blutkörperchen zu infizieren und sich in Ihnen zu vermehren; dort sind sie für Antikörpern nicht erreichbar. • Deshalb gibt es die Zell-vermittelte Immunabwehr der T-Zellen • sie führt dazu, dass die intrazellulären Mikroben oder Viren abgetötet werden, oder aber, dass die infizierte Zellen abgetötet werden. Sonntag, 30. Januar 2011 CD8 T Reifung und Funktion von Lymphozyten B- und T-Zell-Reifung erzeugen das naive Repertoire 2.4 x 1010 verschiedene B-Zellen (täglich, lebenslang) 1 x 1011 verschiedene T-Zellen (juvenile Phase) Antigen D B Sonntag, 30. Januar 2011 Th2 Reifung und Funktion von Lymphozyten Der T-Zellrezeptor • wird von reifenden T-Zellen im Thymus hergestellt • Zellen mit TZR werden im Thymus positiv und negativ selektioniert • TZRen sind diejenigen Oberflächenstrukturen, die mit ubiquitär exprimierten MHC-Komplexen interagieren können: - MHC Klasse I befindet sich auf allen Körperzellen - MHC Klasse II befindet sich auf APCs und B-Zellen Sonntag, 30. Januar 2011 MHC Komplexe MHC I auf allen Körperzellen 3 verschiedene Klassen (A-C) ererbt: 3 + 3 Varianz/Mensch: 1 : 1,3 x 107 5 x 104 - 1 x 105/Zelle interagieren mit CD8+-T-Zellen Sonntag, 30. Januar 2011 MHC II nur auf APCs und B-Zellen 12 verschiedene Klassen ererbt: 12 + 12 Varianz/Mensch: 1 : 2 x 109 5 x 104 - 1 x 105/Zelle interagieren mit CD4+-T-Zellen MHC Komplexe Funktionen der MHC Präsentation MHC I Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Bereiche von Bedeutung: Virus- oder Bakterien-infizierte Körperzellen können so von TKillerzellen erkannt und aktiv zerstört werden (Induktion der Apoptose, Granzyme B-Sekretion, Porin-Sekretion), wenn sie entsprechende Fremdantigene zeigen Überalterte und dysfunktionale Zellen werden ebenso erkannt und aus dem System entfernt. Dadurch wird Alterungsprozessen vorgebeugt !! MHC II Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Teilreaktionen von Bedeutung: APC‘s werden so von TH1-Helferzellen zur aktiven Zerstörung der phagozytierten Mikroben aufgefordert. B-Zellen können so von TH2-Helferzellen dazu aktiviert werden, Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen herzustellen. Sonntag, 30. Januar 2011 MHC-Cross-Talk zwischen Immun- und Körperzellen Körper Zellen B TH TK NK M Receptors "naive" BZR (IgM & IgD) CD19 TZR (αβ, γδ) CD3 CD4 TZR (αβ, γδ) CD3 CD8 Fcγ CD16 Toll-like R Fcγ CD33 CD83 Receptors "effector" no BZR CD19 CD40 TZR (αβ, γδ) CD3, CD4 CD40L IL-2R TZR (αβ, γδ) CD3, CD8 FasL IL-2R MHC class MHC II Function antibody production: soluble IgA, IgG or IgG IgE Sonntag, 30. Januar 2011 Fcγ CD33 CD86 MHC II bind MHC II bind MHC I recognize MHC I negative phagocytosis MHC I Periphere lymphatische Organe: Initiation von Immunreaktion HEV Lymphknoten Milz MALT Filtration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora Keimzentrum Keimzentrum Paracortex Paracortex CD4 T Antigen naive B FD unprozessierte Antigene Sonntag, 30. Januar 2011 naive B D CD4 T prozessierte Antigene FD D Ablauf einer Immunreaktion 106 Zellen wenige B wenige T Sonntag, 30. Januar 2011 wenige B wenige T Vortragsübersicht Einführung in die Immunologie Ursachen chronischer Inflammation Der „Rheumatische Formenkreis“ Sonntag, 30. Januar 2011 Vortragsübersicht Ursachen chronischer Inflammation Cytokin-Crosstalk der Immunzellen Antikörper-vermittelte Hypersensitivitäten Die Bedeutung der Fcγ-Rezeptoren Veränderte IgG‘s ? MHC‘s bei entzündlichen und autoimmunen Erkrankungen Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen Stress und Alter Th17-Zellen Sonntag, 30. Januar 2011 Cross-Talk zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem Viruses, Bacteria Fungi, Protozoa pro-inflammatorische Moleküle IL1 IL6 TNFα M IL12 IL12 CD8 T G NK INFϒ INFϒ TNFα D INFϒ IL12 INFϒ INFϒ CD4 T ThP IL2, IL12 INFϒ, TNFα, TNFß, GM-CSF Sonntag, 30. Januar 2011 IL4 IL4, IL5, IL10, IL13, IL25, IL31 GM-CSF CD4 T Th1 CD4 T Th2 cellular immunity zytotoxischen Funktion humoral immunity Antikörperherstellung Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen Klasse I Klasse II Klasse III Klasse IV Allergie IgG oder IgM gegen Gewebe oder ECM Zirkulierende Immunkomplexe und Antigenen Autoimmunerkrankung IgE, IL4 Zellen des angeboren Immunsystems CD4 oder CD8 MHC-abhängig chronisch entzündliche Erkrankungen permanente Gewebezerstörung basophile Granulozyten Antikörper entzündungsbedingte Cytokine Autoimmunerkrankungen Übertragbar CD4 TH2 TH? Target IL4, IL5 Knorpelgewebe Sonntag, 30. Januar 2011 IL12, IL23 Blutserum CD4 TH2 TH1 Gelenke & Nieren CD8 Autoimmunerkrankung Klasse II Klasse III > Autoantikörper >> Immunkomplexe Autoantigen Phagozytose Komplement-Reaktion Komplement-Reaktion Zytolyse Lokale oder systemische Entzündungsreaktion Rheumatoide Arthritis Systemischer Lupus erythromatosis Sonntag, 30. Januar 2011 Welche Faktoren führen in eine Dysbalance unseres Immunsystems ? Fcγ-Rezeptoren Antikörper MHC Hormonstatus Th17-Achse Sonntag, 30. Januar 2011 Fcγ-Rezeptoren auf Zellen des angeboren Immunsystems aFcγR iFcγR LPS Cytokine TNFα C5a TGFß aussen innen SIGNAL ITIM Balance zwischen aktivierenden und inhibierenden FcγR ITIM ITAM ITAM common γ-chain * Makrophagen, Neutrophile: Phagozytose, Sauerstoff-Radikale Eosinophile, Basophile: Degranulation Makrophagen, DC‘s: MHC II Antigenpräsentation M G D Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen: IL1, IL6, TNFα Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC): Gewebedestruktion Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 30. Januar 2011 * common ζ-chain in NK cells aFcγ- und iFcγ Rezeptoren: entscheiden über Immunreaktion Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 30. Januar 2011 Funktion der 8 Fcγ-Rezeptoren (Chrom 1q21) Mensch Maus IgG1* IgG1 IgG2 IgG2a IgG3* IgG2b IgG4 IgG3 Konzentration im Blutserum mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml Halbwertszeit 1 Woche 1 Woche 1 Woche 1 Woche Rezeptor** FcγIa,b,c FcγIIa,c FcγIIb FcγIIIa,b Fcγn/ß2M CD64 CD32A CD32B CD16 CD64 binden an IgG/Antigen Komplexe Aufgabe Aktivierung Aktivierung Hemmung Aktivierung reguliert Serumspiegel aller IgG† * IgG1 und IgG3 binden besser an FcγR ** werden ko-exprimiert Toleranz-Induktion gegen Auto-Antikörper Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 30. Januar 2011 † Ohne Fcγn keine stabilen IgG-Spiegel Evidenz für eine wichtige Funktion des FcγIIb Rezeptors bei der Entwicklung von chronischer Inflammation und Autoimmunerkrankungen 1. Patienten ohne FcγIIb Rezeptor entwickeln spontan Autoimmunerkrankungen 2. Der FcγIIb Rezeptor verhindert die Expansion von auto-reaktiven B-Zellen 3. Mangel an FcγIIb Rezeptor führt zu Hypersensitivität der Klasse II und III Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 30. Januar 2011 Patienten mit AutoimmunErkrankungen haben weniger SA an ihren Antikörpern Fc-Anteil Fab-Anteil Struktur von IgG Antikörpern Fehlende Sialinsäure Fehlende Fucose keine Bindung an FcγRIIb schlechte Bindung an FcγRIIb Keine Zucker keine Bindung an FcγR Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533 Sonntag, 30. Januar 2011 Autoimmunerkrankungen sind an bestimmte MHCs gekoppelt Erkrankung MHC-Allel Rel. Risiko Ratio ♀/♂ Rheumatoide Arhritis DR4 DRB1*0401,0404 4,2 % >10,0 % 3:1 Sytemischer Lupus erythrematodes DR2/DR3 5,8 % 10-20 : 1 Multiple Sklerose DR2 4,8 % 10 : 1 Spondylitis ankylosans B27 87,4 % 1:3 Akute anteriore Uveitis B27 10,1 % 1 : 2-3 Wie kann man sich die geschlechtsspezifische Dominanz dieser Erkrankungen erklären ? Sonntag, 30. Januar 2011 Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen Geschlechtsunterschiede Androgene verschieben das Gleichgewicht in Richtung Th1, und damit in Richtung der cytotoxischen Effektorfunktionen Estrogene verschieben das Gleichgewicht in Richtung Th2, und damit in Richtung der Antikörperbildung Estrogene Androgene CD4 T ThP CD4 T Th1 CD4 T Th2 cellular immunity zytotoxischen Funktion humoral immunity Antikörperherstellung Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen Geschlechtsunterschiede Die Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden (HPA)-Achse ist bei Männer und Frauen signifikant verschieden. Sex-Steroide wirken sich auf die Expression des Glucocorticoidrezeptors (GR) im Hypothalamus aus: dieser ist für das negative Feedback der Glucocorticoide-Homöostase wichtig! Deshalb erhöhen Estrogene die Menge an Cortisol, während Androgene diesen erniedrigen. Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen Geschlechtsunterschiede Makrophagen vs. Androgene/Estrogene Frauen & Estrogen: Makrophagen produzieren mehr TNFα, IL1 und IL6; hemmt Th1-Zellen -> B-Zellen produzieren vermehrt Immunglobuline (-> IL6 und Th17-Zellen) M B IL-1, IL-6, TNFα vermehrt bei Frauen Männer & Androgen: Makrophagen stellen weniger TNFα, IL1 und IL6 her; hemmt Th2-Zellen Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen STRESS Stress aktiviert generell das Immunsystem und die nachgeschalteten Reaktionen, führt aber zu einer Fehlreaktion beim Abschalten der Immunreaktionen Damit erhöht Stress ebenfalls das Risiko für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen ALTER im Alter ändern sich Parameter: • wird vermehrt IL6 hergestellt • Dehydro-Epiandrosteron (DHEA) wird eingeschränkt hergestellt • Quotient Cortisol/ACTH wird bei Frauen kleiner • generell mehr Th2-Reaktionen Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Entstehung von TH17-Zellen: circulus vitiosus IL17A IL17F IL21, IL22 massive Gewebereaktion Inflammation FOXP3 CD25 CTLA4 Treg CD4 T Th17 TGFß, IL6 IL1, IL6 TNFα TGFß TGFß intrazelluläre Pathogene extrazelluläre Pathogene CD4 T ThP Autoimmunerkrankung IL6 IL2, IL12 INFϒ, TNFα, TNFß, GM-CSF CD4 T Th1 IL12 INFϒ cellular immunity zytotoxischen Funktion G Block entzündlicher Prozesse (DC, IL10 Makrophagen) TGFß Block von der Th1 und Th2-Zellen IL4, IL5, IL10, IL4 IL13, CD4 T Th2 IL25, IL31 GM-CSF humoral immunity Antikörperherstellung M Zellen des angeborenen Immunsystems Sonntag, 30. Januar 2011 B Entstehung von TH17-Zellen: circulus vitiosus Versuch, vermehrt Tregs herzustellen Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517. Sonntag, 30. Januar 2011 Th17-Zellen entstehen bei dem Versuch Tregs herzustellen TGFß IL6 oder IL21 CD4 T ThP Th17 IL17 IL17F IL21 IL22 IL23 Th17 Th17 Th17 Th17 Inflammation Destruktion Autoimmunität TGFß TGFß Treg FOXP3 CD25 CTLA4 Th1 Th1 Th2 Th2 IL-10 TGFß Immunreaktionen Th1 & Th2 TGFß und IL6 oder IL21: Entstehung von Th17 IL6 kommt von DC, Monozyten, Makrophagen, Mastzellen, B-Zellen, Tumorzellen, Fibroblasten, Endothelzellen IL21 kommt von NK und Th17 > Th2 > Th1: „Hilfeschrei“ der T-Zellen, wenn sie alleine nicht zurande kommen late signal = IL23: verstärkt IL17 Produktion in T-Zellen dies führt zur chronischer Entzündung (z.B. belegt für IBD) IL6 und IL21 induzieren IL23R (STAT3/RORγt abhängig) IL23 führt langfristig auch zur Produktion von IL1, IL6, IL17 und TNFα durch Zellen des angeborenen Immunsystem indirekter Beleg: protektiver IL23R Polymorphismus bei Morbus Crohn Patienten Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517. Sonntag, 30. Januar 2011 IL17 und seine Wirkungen M Multiple Sklerose Rheumatoide Arthritis IBD (Morbus Crohn) Psoriasis, etc. DC autoimmune disease tissue destruction IL23 TNFα IL6 GM-CSF CXCL1 CCL20 STAT3 Th17 TGFß, IL6 IL17(A) IL17F Inflammation TNFα, IL6 KV, MCP1, MIP-2 MP‘s Neutrophilen Maturation Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517. Sonntag, 30. Januar 2011 Vortragsübersicht Einführung in die Immunologie Ursachen chronischer Inflammation Der „Rheumatische Formenkreis“ Sonntag, 30. Januar 2011 Vortragsübersicht Der „Rheumatische Formenkreis“ Definition Th17-Zellen und Autoimmunerkrankungen Patienten-spezifische Charakteristika Endokrines System Therapeutische Optionen Sonntag, 30. Januar 2011 Definition Rheumatischer Formenkreis Erkrankungen des Bewegungssystems in Krankheiten des MuskelSkelett-Systems und des Bindegewebes. Das sind • • • • Erkrankungen des Bindegewebes Erkrankungen der Wirbelsäule und des Rückens Erkrankungen der Weichteilgewebe Erkrankungen der Knochen und Knorpel Diese Oberbegriffe schließen einige hundert Diagnosen und damit eine Vielzahl von verschiedenen Erkrankungen ein, u.a. • entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, die wir in die Gruppe der Autoimmunerkrankungen einordnen Problem: es vergehen 6-18 Monate bis zur richtigen Erst-Diagnose ! Sonntag, 30. Januar 2011 Rheumatischer Formenkreis: Hauptgruppen Entzündlich-rheumatische Erkrankungen (autoimmunbedingt): • Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis) • Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) • Psoriasis-Arthritis • Reaktive Arthritis • Juvenile idiopathische Arthritis • Kollagenosen (Bindegewebserkrankungen) und Vaskulitiden (entzündliche Gefäßerkrankungen): • Lupus erythematodes • Sklerodermie • Sjögren-Syndrom • Polymyositis und Dermatomyositis • Mischkollagenose • Wegener-Granulomatose (Morbus Wegener) • Vaskulitiden degenerative (verschleißbedingte) rheumatische Erkrankungen • Arthrosen Stoffwechselstörungen, die mit rheumatischen Beschwerden einhergehen • Gicht und andere Kristallablagerungskrankheiten • Osteoporose • Hämochromatose (Eisenstoffwechselstörung) Rheumatische Erkrankungen der Weichteile (Schmerzen von Muskulatur und Sehnen) • Polymyalgia rheumatica (entzündlicher Weichteilrheumatismus) • Polymyositis (Entzündung des Muskelgewebes) Sonntag, 30. Januar 2011 Beispiele für häufige Autoimmunerkrankungen Rheumatoider Formenkreis (mit Gelenkbeteiligung) • Rheumatoide Arthritis (RA) • Juvenile idiopathische Arthritis (Morbus Still) • Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew): Becken & Wirbelsäule • Psoriasis-Arthritis (5-30% der Patienten mit Psoriasis) • Reaktive Arthritis (REA): nach Infektion im Darm/Urogenitalsystem (HLA-B27 gekoppelt) • Inflammatory bowel disease (IBD) Arthritis (~10% der Patienten mit Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa) • Sytemischer Lupus erythrematodes (SLE): Bindegewebe • Multiple Sklerose: Myelinscheiden der Nervenzellen Sonntag, 30. Januar 2011 Häufigkeit In Deutschland - 80 Mio Einwohnern Krankeit • RA • Morbus Still • Morbus Bechterew • Psoriasis Inzidenz (peak) 1-2 (35-45J) 1 (< 16J) 1,8 (25-45J) 2-3 Anzahl Erkrankter 800.000 in D 1.800 in D 125.000 in D 1.600.000 in D • IBD 7 (15-30J; 60-80J) 5.000 in D • REA 0,05 4.000 in D • SLE 2-7,6 (25-30J) 40.000 in D • MS 5-6 (35-60J) 120.000 in D Sonntag, 30. Januar 2011 Allen diesen Erkrankungen ist gemeinsam, daß sie Gewebe-destruktiv sind und irreversibel verlaufen ? Ursachen und Assoziationen ? Immunologie Entzündung Th17 Ernährung Microbiota Zentrale Komponenten Stress Th17 Sonntag, 30. Januar 2011 Th17 CRH HT ACTH HP NN Cortisol GC DHEA RA MS SLE Asthma Bakterielle und Pilz-Infektionen Psoriasis • Hautläsionen sind mit Th17-Zellen infiltiert • Antikörper gegen p40 (IL12/IL23) zeigte therapeutische Wirkung in Phase II Trial Rheumatoide Arthritis • Menge an TNFα, IL1 und IL17 prädiktieren Gelenkdestruktion • RANKL auf Th17-Zellen induziert die Bildung von Osteoklasten • Chondrozyten reagieren auf IL17 mit der Bildung pro-inflammatorischer Cytokine (IL1, IL6 und TNFα), verschiedener Chemokine und verschiedener Proteasen Multiple Sklerose • In MS Läsionen finden sich hohe Konzentration von IL6 und IL17 • In Serum und Cerebrospinal-Flüssigkeit finden sich hohe Dosen an IL17 Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517. Sonntag, 30. Januar 2011 or synovial fluid CD4 T Th17 Psoriasis Rheumatoide Arthritis Multiple Sklerose IBD Asthma Serum > IL17 Paradigmenwechsel: Th17-Zellen und Autoimmunerkrankungen Th17-Zellen sind für die Eliminierung bestimmter Pathogene notwendig CD4 T ThP Infektionen mit Propionibacterium acnes Citrobacter rodentium Klebsiella pneumoniae Bacteriodes spp. Borrelia burgdorferi Borrelia spp. Mycobacterium tuberculosis Pneumocystis carinii Candida albicans Pilz Antigene - Endomykosen Mikrobiota im Darm Bacteroides fragilis segment. Filament. Bakterium (SFB) CD4 T Th17 IL17 ? IBD ? (MC & CU) CD4 T Th17 IL17 ? MS ? im Tiermodell Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517. Sonntag, 30. Januar 2011 Zentrale Komponenten PRL Prolactin-Sekretion wird zentral durch INFγ gehemmt IL1, IL6 und TNFα fördern dessen Sekretion Prolactin blockiert die Funktion von Corticosteroiden und führt vermehrt zu TH1 Reaktionen Hyperprolactinämie kann zu RA und SLE führen. Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Zentrale Komponenten PRL SLE Patienten fallen durch eine Korrelation zwischen Krankheitsverlauf und der Prolactin/ÖstradiolMenge auf. Typischerweise flackert SLE in 50% aller Frauen während der Schwangerschaft auf. SLE-Patienten sind z.T. auch durch Hyper-Östrogenismus gekennzeichnet. Deshalb könnte die Administration von DHEA eine interessante Behandlungsmöglichkeit sein, weil es Th2Reaktionen in Richtung Th1 shiften kann. Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Zentrale Komponenten PRL Androgene Dysfunktion ist stets mit einer Abnahme von DHEA gekoppelt. Das gilt auch für premenopausale Frauen. Ein Abfall von DHEA scheint mit dem Beginn einer RA assoziiert zu sein. Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Wirkweise von Therapeutika PRL Prednisolon (20 mg/Tag) wirkt sehr gut bei RA-Patienten weil es den Spiegel an IL6-, IL1-, TNFα über 24h absenken kann Dexamethason (je 200 mg an 3 aufeinander folgenden Tagen) führt zu einem Shift in Richtung Th2-Zellen. Corticosteroide führen zu einer Herunterregulationvon CD3 und damit zu einer verminderten Reaktivität von T-Zellen. Corticosteroide hemmen zwar das Immunsystem, zeigen aber keinen Benefit in Bezug auf Gewebedestruktion. Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61. Sonntag, 30. Januar 2011 Therapie bei Autoimmunerkrankungen: Helminthen Schweinepeitschenwurm Trichuris suis 1 cm adultes Tier Trichuris suis ova • Studie mit Einnahme von Trichuris suis ova an der Charité (Prof. Richard Lucius). Ausgangspunkt: Bei Entwurmungskuren in Südamerika war nach erfolgreicher Behandlung ein starker Anstieg von allergischen Reaktionen beobachtet worden, woraus ein Ansatz für klinische Phase II-Studien entwickelt wurde. Nebenwirkung: weicheren Stuhl oder leichte Durchfälle; verringerte Wirkungen von Impfungen ! Sonntag, 30. Januar 2011 Dämpfung entzündlicher Prozesse in Gegenwart von TSO TSO Therapie + CD4 T Th2 IL-10 TGFß Blockierung entzündlicher Reaktionen (DC, Makrophagen) Block von CD4 Th1 + + alle 3-4 Wochen 2500 Eier per os IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-25, IL-31 IgE, IgG1, IgG4 Eosinophile Basophile Treg FOXP3 CD25 CTLA4 IL-4 zur Erinnerung: regulatorische T-Zellen: Zytokine -> ANERGIE IL4, IL10, TGFß Klinische Studien bei IBD & MS-Patienten belegen die Wirksamkeit ! Sonntag, 30. Januar 2011 Zusammenfassung Sonntag, 30. Januar 2011 Take-home Message: Th17 cells are the novel targets ! NSAR/GC Chemotherapie* Treg TGFß Immune cells inflammation @TNFα IL1,IL6, TNFα T-cell modulators alefacept efalizumab IL12 M,G IFNγ DC adalimumab, certolizumab etanercept, golimumab infliximab Th17 Th17 Th17 Th17 Th17 cells Th17 cells RA SLE Microbiota HPA-Achse Hormone IL6 TGFß IL23 IBD MS Genetik TSO (Treg, IL10) Ustekinumab - Stelara® Briakinumab** (blockieren IL23R) etc Zeit *! SLE & Vasculotiden: Cyclosporin A, Cyclophosphamid ! Erhaltungstherapie: low-dose GC & Methotrexat / Azathioprin Sonntag, 30. Januar 2011 Stelara: Psoriosis ** not yet approved f Frankfurter PHARMAZIE SCHULE e.V Einladung Danke fürs Zuhören… …Fragen ?? Im Rahmen der „Frankfurter Winterschule“ lädt die Frankfurter . forum pharmazieforum 2011 Wissenschaftliche Vorträge und Seminare für Apotheker und Ärzte 29./30. Januar 2011 Pharmazieschule e.V. gemeinsam mit Herba Chemosan am 29. + 30. Januar 2011 zum Pharmazieforum HOTEL PICHLMAYRGUT PICHL BEI SCHLADMING Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnen als Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming. Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einer sehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blickt auf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Renovierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehen lassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebot auf höchstem Niveau bewegt. Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambiente. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seiner Gesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten. ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein. f Frankfurter PHARMAZIE SCHULE e.V Prof. Rolf Marschalek Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main . forum Eine Initiative der Hochschullehrer der Frankfurter Pharmazie Sonntag, 30. Januar 2011 Anreise: Das Sport- und Seminarhotel Pichlmayrgut liegt in der Nähe von Schladming, mitten in der einzigartigen SchladmingDachstein-Region. Veranstalter, Sponsoring und Organisation Sonntag, 30. Januar 2011 Th1 Th17 IL-12 IL-23 Trinchieri, Nat Rev Immunol 2003, 19;641 Effect of a single 5 mg/kg dose of anti-p40 mAb in psoriasis Kauffman et al., J Invest Dermatol 123: 1037, 2004 Erste klinische Studien belegen Wirksamkeit eines Antiköpers gegen p40 bei Psoriasis & Crohn-Patienten: Ustekinumab CNTO-1275, Stelara, Centocor, Horsham, PA Briakinumab ABT-874, Abbott, Abbott Park, IL Sonntag, 30. Januar 2011
