T-Lymphozyten
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Das spezifische Immunsystem – T-Lymphozyten und deren Effektormechanismen Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Zelluläre Elemente des Immunsystems Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem (angeboren, nicht lernfähig) (erworben, lernfähig) Monozyten Gewebemakrophagen Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile - T-Lymphozyten - B-Lymphozyten Antikörper Mastzellen Natürliche Killerzellen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Unspezifisches Immunsystem (Entzündungssystem) Spezifisches Immunsystem T-Zellrezeptor Monozyten/Makrophagen Lymphozyten und Antikörper keine Antigenspezifität, d.h. „jeder kämpft gegen jedes Antigen“ Antigenspezifität, d.h. jedes Antigen wird von speziellen Lymphozyten attackiert keine Gedächtnisreaktion Immunaktivierung nur dann, wenn Gedächtniszellen da sind TNF-a und IL-1 IFNg, IL-2, IL-4 als Effektorzytokine hemmen sich selbst wieder (über IL1RA, sTNF-R, IL-10) werden durch Treg-Zellen wieder gehemmt Betroffen sind: Humoraler Immundefekt Zellulärer Immundefekt Extrazelluläre Antigene Intrazelluläre Antigene oder veränderte Zellen Bakterien Würmer Viren/Protozoen intrazellulär persist. Bakterien, Pilze Tumor- und Autoantigene Verantwortlich sind: Spezifisches Immunsystem Antikörper Unspezifisches Immunsystem Makrophagen, Granulozyten T-Lymphozyten CD4-Helferzellen CD8-Lymphozyten NK-Zellen Zytokine (IFNg, TNF-a) Komplementsystem Mannose-bindendes Lektin (MBL) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Erkennbar am Erregerspektrum bei Immundefekten T-Zelldefekte Herpesviren (HSV 1 und 2), CMV, EBV, Adenovirus, Masern, Protozoen, Tumorprävalenz B-Zelldefekte (Antikörpermangel) Pyogene Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus, Pneumokokken, Meningokokken Komplementdefekte Meningo- und Pneumokokken, Haemophilus MBL-Mangelsyndrom Candida, Meningokokken, Herpes genitalis Phagozytendefekte (z.B. septische Granulomatose) Staphylokokken, Klebsiellen, Candida, Aspergillus Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Was bedeutet „Spezifität“ ? Selektive Aktivierung Klonale Proliferation Memory-Zellen Effektorzellen T-Zell-Reifung Zytokinfreisetzung Das spezifische Immunsystem hält für jedes Fremdantigen exklusive T-Lymphozyten vor. Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Der T-Zell-Rezeptor ist die morphologische Grundlage der Spezifität und der hohen Selektivität Antigen (passend für genau diesen T-Zellrezeptor) Das Immunsystem verfügt über T-Zellen mit 1010 verschiedenen Spezifitäten (d.h. 1010 verschiedene T-Zell-Rezeptoren) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] T-Lymphozyten sind auch funktionell spezialisiert (im Unterschied zu den Makrophagen) Lymphozyten B-Lymphozyten Plasmazellen T-Lymphozyten Antikörper CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) TH2-Helferzellen CD25+/CD127 Treg-Zellen CD8+CD28- suppressorische T-Zellen TH17-Helferzellen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 Treg-Zellen TH17-Helferzellen „Angriffszellen“ sezernieren nach Aktivierung IFN-g Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer TZellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen „Immunmodulierende Zellen“ sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5 Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie „Toleranzinduzierende Zellen“ „Bremszellen“ sezernieren nach Aktivierung IL-10 Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung „Kontrollzellen“ sezernieren nach Aktivierung IL-17 Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diese nicht aus dem Körper entfernt werden Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Das Basisprofil Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Die funktionellen Subgruppen der CD4-Helferzellen können nur an Hand ihrer Zytokinmuster differenziert werden IFNg = TH1 IL-4 = TH2 hier TH2 > TH1-Dysbalance Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] TH1- und TH2 hemmen sich wechselseitig Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] CD28 ist der verlässlichste Marker zur Differenzierung zwischen CD8+ zytotoxischen T-Zellen und T-Suppressorzellen Der Begriff „CD8-Suppressorzelle“ sollte nicht mehr verwendet werden, da mehr als 50 % der CD8Lymphozyten zytotoxische Effektorfunktionen haben ! CD8-Lymphozyten Antigenpräsentierende Zelle (Makrophage) CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) HLA-I + Peptid CD8+CD28- suppressorische T-Zellen CD80 a TCR CD8 CD28 CD8+CD28+ zytoxische T-Zelle (CTL) nur CD28-positive CD8-Zellen können zur Effektorreaktion aktiviert werden Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Wie funktioniert die T-lymphozytäre (zelluläre) Immunantwort? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] 1. Erkennung Antigenspezifische CD4- und CD8-Lymphozyten erkennen das Antigen spezifisch und werden aktiviert Masernvirus CD4 TH1 Teil des Virus ist das Antigen CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung 2. Aktivierung und Vermehrung CD4-Helferzellen unterstützen die Aktivierung zytotoxischer CD8-Lymphozyten über Zytokine wie IL-2 und IFN-g Masernvirus CD4 TH1 Helferzytokine IL-2, IFN-g CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung Entzündung IFN-g Perforine Granzyme 3. Effektorreaktion Zytotoxische CD8-Lymphozyten attackieren die „veränderten“ Körperzellen IFN-g Perforine Granzyme Masernvirus CD4 TH1 CD8 Masern spezifische T-Zelle IFN-g Perforine Granzyme Typ-IV-Allergien und auch Autoimmunreaktionen „nutzen“ die selben Mechanismen ! IFN-g Perforine Granzyme Nickelionen CD4 TH1 CD8 Nickelspezifische T-Zelle IFN-g Perforine Granzyme Die Effektormechanismen der zytotoxischen CD8-Lymphozyten Granzyme Perforin IFN-g Targetzelle Lyse (Perforineffekt) Nekrose CD8 (programmierter Zelltod Apoptose) Lyse (Perforineffekt) unter Vermittlung eines Antikörpers CD8 ADCC Antikörper gegen das Zielantigen CD95 CD8 (antibody dependent cellular cytotoxicity) FASLigand DNAAbbau „Todeskuss“ Induktion von Zellapoptose Was bremst die T-lymphozytäre (zelluläre) Immunantwort? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Antigen-spezifische regulatorische T-Zellen bremsen die Effektorzellantwort CD4 Treg Nickelionen CD4 TH1 IL-2, IFN-g CD8 Nickelspezifische T-Zelle Toleranz und Entzündungsstop ist eine wichtige Aufgabe des Immunsystems IFN-g TH1 ENTZÜNDUNG IL12 CD4-Helferzelle TOLERANZ TGF Treg TH0 TH0 IL4 IL10 IL 10 IL-10 HUMORALE IMMUNANTWORT Soforttypallergie (IgE) TH2 IL-4 TH2 TH17 IL-17 CHRONISCHE ENTZÜNDUNG IL-23 ? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Das Monitoring der Treg-Zellen ist obligat bei Tumorpatienten unter immunstimulierender Therapie ! Regulatorische T-Lymphozyten (Treg-Zellen) Die gestörte „Treg-Bremse“ trägt zur Entwicklung der Multisystemerkrankung bei Bakterien Makrophagen Pilze Partikel TNF-a IL-1 (z.B. Titanoxid) Y Immunkomplexe + Viren IFN-g intrazellulär persistierende Bakterien Allergene T-Lymphozyten (bei Sensibilisierung) Xenobiotika (z.B. Flammschutzmittel, Biozide usw.) gestörte Regulationsfunktion u.a. von Immunzellen, v.a. Treg-Zellen chronische Immunaktivierungen/ systemische Entzündung gestörte Immuntoleranz Allergien, Autoimmunreaktionen, chronische (ungebremste) Infektionen und Entzündungen Das TH1-Zytokin IFN-g ist für zahlreiche systemische Entzündungseffekte verantwortlich IP-10 - idealer Serummarker für die TH1Immunaktivierung aktivierte TH1-CD4-Zelle IFN-g IP-10 sehr niedrige und schwankende Serumspiegel stabil im Serum messbar pg/ml im Serum IP-10 IFN-g Stunden Tage IP-10 = IFN-g-inducible protein 10 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Aber: Eine entzündliche Multisystemerkrankung ist mehr als nur eine Aktivierung des Immunsystems s[email protected] Nervensystem Neuropeptide Neuropeptide TNF-a IL-1 IFN-g Immunsystem Katecholamine Cortisol Katecholamine Cortisol Endokrinium IL-1 IL-6 sjuan-gä[email protected] [email protected] Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] … die sich in zahlreichen unspezifischen Parametern zeigt Störung des Tryptophanstoffwechsels Entzündung Oxidativer Stress Mitochondriopathie Zusammenfassung - Lymphozyten und Antikörper gehören zum spezifischen Immunsystem - Antigenspezifität heißt, dass jedes Antigen von speziellen Lymphozyten attackiert wird - Die funktionelle Differenzierung der Lymphozyten ist nur durch funktionelle Analysen möglich (TH1 / TH2 / TH17-Profil) - Die T-zelluläre Immunantwort ist uniform bei Virus- und Tumorerkrankungen aber auch Typ IV-Allergien und bei Autoimmunität - Eine TH1-Immunaktivierung hat Auswirkungen auf das gesamte NeuroEndokrino-Immunsystem (ATP, MDA-LDL, TH1 / TH2, Glutathion u.a.) - IFN-g ist das Effektorzytokin der TH1-Zellen, IP-10 ist aber der bessere Serummarker - Treg-Zellen sind die Gegenspieler der TH1-Lymphozyten Nächste online-Fortbildung am 5. Oktober 2011, 15.00 Uhr Wie interpretiert man den quantitativen Immunstatus – Vorstellung von Befunden aus den Bereichen Tumorimmunität, chronische Infektion und Autoimmunerkrankungen Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
