Tryptophan
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08. Februar 2012 Infektion, Tumorgenese, Depression – die Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) spielt eine Schlüsselrolle Dr. rer. nat. Katrin Huesker Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Tryptophan ist ein Baustein für die Proteinsynthese und Ausgangssubstanz für Serotonin Tryptophan Proteinsynthese Serotonin Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Das Enzym IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase) baut Tryptophan ab Proteinsynthese Tryptophan + Serotonin IDO Kynurenine Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Die IDO-Aktivität wird durch proentzündliche Zytokine gesteigert Proteinsynthese Tryptophan + Serotonin IDO IFN-g, TNF-a, IL-1, IL-6 Kynurenine Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Der Tryptophan-Abbau durch IDO beeinflusst den Stoffwechsel in Nervensystem und Immunsystem Proteinsynthese Tryptophan + Serotonin Depressive Symptomatik IDO Tumorentstehung Kynurenine Infektionsabwehr Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] IDO fördert eine depressive Symptomatik über Serotonin-Mangel und Kynurenin-Überschuss Proteinsynthese Tryptophan + Serotonin IDO Kynurenine Depressive Symptomatik Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Serotonin-Mangel und Kynurenin-Überschuss wirken im zentralen Nervensystem Tryptophan IDO + Serotonin: Kynurenine: • Stimmung • Schlaf • Appetit • Sexualverhalten • Neurotoxische Wirkung • Glutamat-Rezeptor-Wirkung • Hemmen den Tryptophantransport ins ZNS depressive Symptomatik Oxenkrug, Ann N Y Acad Sci (2010) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Diagnostik der IDO-Aktivität Blutzellen (Patient) + Mitogen (PHA) Tryptophan-Abbau wird gemessen Tryptophan-Abbau ~ IDO-Aktivität Ratio basal / stimuliert 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 Patient Neigung zu Serotonin-Mangel bzw. Kynurenin-Überschuss? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Bei erhöhter IDO-Aktivität sollte Tryptophan nicht substituiert werden (wegen verstärkter Kynurenin-Bildung): Ursächliche Abklärung der Entzündung, evt. antientzündliche Therapie? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Erniedrigtes Tryptophan bei normaler IDO-Aktivität kann durch verminderte Resorption verursacht sein: Supplementierung mit Tryptophan bzw. 5-Hydroxy-Tryptophan (5HTP)? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Kein Tryptophan-Mangel, doch Hinweis auf verstärkte Kynurenin-Bildung (entzündlich bedingt?!) Ursächliche Abklärung der Entzündung, evt. antientzündliche Therapie? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Die IDO-Aktivität reguliert nicht nur die Synthese von Serotonin und Kynureninen... Proteinsynthese Tryptophan + Serotonin IDO Kynurenine Depressive Symptomatik Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] ...sondern hemmt auch die Proteinsynthese und dadurch die Zellproliferation Proteinsynthese Tryptophan + Serotonin IDO Tumorentstehung Kynurenine Infektionsabwehr Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Tryptophan ist essentiell für den zellulären Stoffwechsel und die Zellteilung Proteinsynthese für den zellulären Stoffwechsel Proteinsynthese zur Zellproliferation Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Tryptophan-Entzug hemmt die Zellteilung Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Eine erhöhte IDO-Aktivität hemmt grundsätzlich die Vermehrung von Erregern und Lymphozyten Proteinsynthese Tryptophan IFN-g, TNF-a + Serotonin IDO Kynurenine Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Trotzdem überwiegt für den Organismus bei Infektion meist der günstige hemmende Effekt auf die Erreger-Vermehrung Proteinsynthese Tryptophan IFN-g, TNF-a + Serotonin Vermehrung pathogener Viren und Bakterien IDO Kynurenine physiologischer „Sinn“ der IDO-Aktivität Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Bei vielen entzündliche Erkrankungen wird ein beschleunigter Tryptophan-Abbau beobachtet Schröcksnadel et al., Clin Chim Acta 2006 Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Aktive EBV-Infektion: niedrige Tryptophan-Spiegel, hohe IDO-Aktivität Niedrige Tryptophan-Spiegel korrelieren mit • positivem EBV-DNA-Nachweis • schwerer Symptomatik Bellmann-Weiler et al., Journal of Affective Disorders (2008) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Aktive EBV-Infektion, niedriges Tryptophan, hohe IDO, hohes IP-10: Tryptophan-Abbau durch gesteigerte IDO-Aktivität ist Teil der Immunabwehr, daher ist Supplementierung mit Tryptophan hier kontraindiziert Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Bei HIV jedoch trägt eine hohe IDO-Aktivität zum Fortschreiten der Krankheit bei Krankheitsprogression korreliert mit • hoher IDO-Aktivität sowie • niedriger TH17 / Treg -Ratio Favre et al., Science Translational Medicine (2010) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Der Tryptophan-Metabolit 3-HAA (3-OH-Anthranilic Acid) verursacht einen Shift von TH17-Zellen auf regulatorische T-Zellen (Tregs) Favre et al., Science Translational Medicine (2010) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] HIV-Infektion: Teufelskreis zwischen TryptophanAbbau und Endotoxinämie Murray, Science Translational Medicine (2010) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Hemmung des Tryptophan-Abbaus als Baustein der HIV-Therapie? Vorläufige Studienergebnisse weisen darauf hin, dass Nicotinamid den Tryptophan-Abbau durch IDO hemmt und • die CD4-Zahl verbessert und • die Progression zu AIDS verzögert Tryptophan-Supplementierung ist kontraindiziert wegen überschiessender Kynurenin-Produktion!! Murray, Lancet Infectious Diseases (2003) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Tumorerkrankungen: IDO hemmt Proliferation von Tumor- und T-Zellen... Tryptophan IDO Tumorgewebe Kynurenine T-Lymphozyten Katz et al., Immunology Reviews (2008) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] ...doch Tumorzellen kompensieren dabei den Tryptophan-Mangel durch verstärkte Aufnahme Tryptophan Tryptophan IDO Tumorgewebe Tryptophan Kynurenine T-Lymphozyten Bei der Tumorgenese überwiegt häufig der immunsuppressive Effekt der IDO! Silk et al., J Immunology (2011) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] In der Tumorgenese wird IDO nicht nur in den Immunzellen, sondern auch in den Tumorzellen selbst hochreguliert Labordiagnostik erfasst die IDO-Aktivität der Immunzellen, aber nicht die im Tumorgewebe! Lob et al., Cancer Immunology Immunotherapy (2009) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Auch bei Leukämie ist die IDO-Aktivität signifikant gesteigert ATLL: Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) Carrier: Träger des humanen T-cell lymphotropen Virus Typ 1 (HTLV-1). Hoshi et al., Leukemia Research (2008) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Bei Ovarialkarzinom kann Tumorgewebe anhand der IDO-Expression differenziert werden „diffuse“ „sporadic“ „focal“ „negative“ Okamoto et al., Clinical Cancer Research (2005) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] IDO-Expression im Tumorgewebe korreliert mit kürzerem Überleben bei Ovarialkarzinom, unabhängig von klinischen Stadien III oder IV Okamoto et al., Clinical Cancer Research (2005) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Bei Tumorpatienten können niedrige TryptophanSpiegel durch IDO-Aktivität im Tumorgewebe verursacht werden (nicht im Blut messbar!) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Tumortherapie mit IDO-Inhibitor 1-Methyl-D-Tryptophan? Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Fazit: Der Tryptophan-Abbau durch IDO • fördert eine Depressions-Fatigue-Symptomatik durch Hemmung der Serotonin-Synthese. Intervention möglich! • ist ein Instrument des Immunsystems, um die Vermehrung von Erregern einzudämmen (akute, transiente Infektionen). • führt bei schweren HIV-Verläufen zu einem Verlust von Th17Zellen, wodurch die Progression der Krankheit gefördert wird. Therapeutische Ansätze in der Erprobung. • ist eine Escape-Strategie von Tumorzellen und geht mit einer schlechten Prognose einher. Therapeutische Ansätze in der Erprobung. Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
