Transplantation und Tumorimmunologie
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Grundlagen der Immunologie 5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr Ruhr-Universität Bochum, HMA 20 Transplantation und Tumorimmunologie Albrecht Bufe www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Immunologievorlesung (WS 2006/2007) • Einführung, Zellen und Organe • Antigenerkennung: - Antikörper und B-Zellen T-Zell Rezeptor und T-Zellen MHC • Unspezifische Antigenverarbeitung: - Phagozytose und Antigen präsentierende Zellen (APZ) • Immunregulation: - Mediatoren und Homing Die immunologische Synapse T-Zellprogrammierung • Allgemeine Infektionsimmunologie • Spezielle Infektionsimmunologie • Angewandte Immunologie - Überemfindlichkeitsreaktionen Autoimmunerkrankungen Immundiagnostik, Impfung Immundefizienzen Transplantation Tumorimmunologie • Komplement 1 Transplantationen werden unterschieden in: • Autolog (das selbe Individuum) • Syngen (genetisch identische Individuen, z.B. eineiige Zwillinge) • Allogen (nicht verwandte Individuen) • Xenogen (verschiedene Spezies) Welche Verfahren werden wann verwandt ? • • • • Autolog: Haut und Gefäße Syngen: Verschiedene Organe Allogen: Verschiedene Organe Xenogen: Herz 2 Erfolgsquote (5 Jahre) von Transplantationen in USA 1992: • Niere 80-90% • Leber 40-50% • Herz 70% • Lunge 30-40% • Hornhaut > 90% • Knochenmark 80% 3 HLA-Typisierung nach: • • • • Locus, Allelgruppe, Allelnummer, Polymorphismus im Exon • Polymorphismus im Intron oder der flankierenden Region HLA-Typisierung mit StandardAlloantikörpern von mehrfach schwangeren Müttern im Lymphozytotoxizitätstest: 4 Ergebnis einer HLATypisierung Screening nach HLA-Antikörpern mit dem Zytotoxizitätstest: Ähnliches Verfahren wie bei der HLA-Typisierung, hier nur Verwendung von Zell Panels mit bekanntem HLATyp zum Austesten von Emfängerseren. HLA-A3 Komplement Zytolyse HLA-B27 Keine Zytolyse Empfänger hat HLA-A3 Antikörper 5 Crossmatchtestung: Zellen oder Gewebe DNA Extraktion Zugabe der spezifischen HLA Primer Polymerase-Ketten Reaktion zur Vermehrung der DNA Gel-Elektrophorese 6 Abstoßreaktionen Bochum 08.01.2008 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Primäre Abstoßreaktion CD4/Th1 CD8/Tc1 Dauer: Ca. 15 Tage Fremdorgan präsentiert Fremd-MHC 7 CD4/Th1 CD8/Tc1 TNF-α, IFN-γ Perforin 1 Granzym Fas-Ligand Organabstoßung Sekundäre Abstoßungsreaktion (nach zweiter Transplantation) CD4/Th1 CD8/Tc1 Dauer: ca. 6-8 Tage Fremdorgan präsentiert Fremd-MHC 8 Host-versus-graft- Reaktion Spender Emfänger CD4/Th1 CD8/Tc1 Graft-versus-host- Reaktion Spender CD4/Th1 Emfänger CD8/Tc1 CD4/Th1 CD8/Tc1 TNF-α, IFN-γ Perforin 1 Granzym Fas-Ligand Organabstoßung 9 Nebenhistokompatibilitätsantigene CD4/Th1 CD8/Tc1 Dauer: ca. 60 Tage Fremdorgan präsentiert spezifische, fremde Peptide über verwandtes MHC Hyperakute Abstoßungsreaktion Dauer: Minuten bis Stunden Antikörper sind aus einer früheren Sensibilisierung schon vorhanden 10 Der Fetus als Transplantat Bochum 08.01.2008 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Warum wird der Fetus immunologisch von der Mutter nicht abgestoßen ? • Die trophoblastischen Zellen (äußere Schicht der Plazenta, exprimieren keine klassischen MHC-Moleküle. • Uterusepithel und Trophoblast sezernieren TGF-ß, IL-4 und IL-10 (also antiinflammatorische Zytokine, die keine zelluläre Immunität vermitteln) • Th1 Zytokine (z.B. IFN-γ) führen zum Spontanabort 11 Rhesus-Inkompatibilität Erythrozyt Rh-pos.= D/C,c/E,e D = dominant, d = stumm Rh-neg.= d/C,c/E,e C und E = kodominant Wenn die Mutter Rh-neg. ist, kann sie bei der ersten Geburt von einem Rhpos. Kind sensibilisiert werden. Dann wird ein Rh.pos. zweites Kind eine hämolytische Anämie erleiden, da die mütterlichen Rh-Antikörper (IgG) diaplazentar übertragen werden. Inkomplette Antierythrozytäre-Antikörper Inkompl. Antikörper Anti-IgG Antikörper Agglutination direkter Coombs-Test ist positiv 12 Inkomplette Antierythrozytäre-Antikörper Inkompl. Antikörper im Serum Testerythrozyten Agglutination indirekter Coombs-Test ist positiv AB0-Alloantikörper (komplette Isoagglutinine) Erythrozyt Es kommt bei jedem Menschen nach der Geburt zu einer Sensibilisierung gegen die Antigene A und B, warscheinlich vermittelt durch die physiologische Darmflora, die Mimotope aufweist. Blutgruppe Alloantikörper A Anti-B B Anti-A 0 Anti-A und Anti-B AB keine 13 Tumorimmunologie Bochum 08.01.2008 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Eigenschaften von Tumorzellen • Fehlerhafte/keine Reaktion auf Zellzyklus-Signale • Autonomes Wachstum ohne Bedarf eines WachstumsSignals • Invasives Wachstum über Gewebegrenzen hinaus • Metastasen-Wachstum in entfernten Geweben/Organen nach dem Eintritt von Zellen in den Blut- oder Lymphstrom • Monoklonale Abstammung, Änderungen treten erst während des Wachstums auf 14 Auslöser der Transformation • spontane Fehler während der Zellteilung (Mutationen, gene-rearrangement...) • Karzinogene: • physikalisch (Radioaktivität, Röntgenstrahlung, UV) • chemisch (Polyzyklische Aromaten, aromatische Amine) • virale Onkogene Sequenzielle Karzinogenese (Beispiel Adenom der Darmwand) APC Aktivierung Normales Epithel K-RAS oder BRAF Aktivierung Frühes Adenom SMAD4 oder TGFß II Inaktivierung Intermitt. Adenom Weitere P53 Inaktivierung Aberrationen Spätes Adenom Carzinom Metastasen 15 Tumorantigene Bochum 08.01.2008 Spezifische Abwehr eines Figure Tumors: www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Immunisiere Maus mit bestrahlten Tumorzellen 14-10 part 1 of 2 Beispiel Immunisierung einer Maus mit Tumorantigenen Identische Tumorzellen Differente Tumorzellen 16 Figure 14-10 part 2 of 2 Immunantwort Immunantwort auf den auf den identischen differenten Tumor führt zur Tumor führt nicht Eliminierung zur Eliminierung Figure 14-11 part 1 of 2 Die potentiellen Tumorantigene haben unterschiedlichen Ursprung 17 Die potentiellen Tumorantigene haben unterschiedlichen Ursprung Figure 14-11 part 2 of 2 Entstehung von Tumorantigenen Figure 14-12 18 Entstehung von Tumorantigenen Figure 14-13 Immuno-Escape Bochum 08.01.2008 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 19 Mechanismen des Tumorzell-/Tumorantigen-Escape Figure 14-14 part 1 of 2 Mechanismen des Tumorzell/Tumorantigen-Escape Figure 14-14 part 2 of 2 20 Immunologische Tumortherapie Bochum 16.01.2007 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Möglichkeiten der immunologischen Tumortherapie Figure 14-17 21 Vakzination mit aus Monozyten generierten und Tumor-Lysat gepulsten dendritischen Zellen (DC) Tumor-Lysat CD4 CD8 Tag 6 MO + GMCSF/IL4 CD14 + CD1a CD86 low DC unreif Tag 8 + TNFα und CD40 ligand CD14 CD1a + CD86 low DC reif Injektion CD14 CD1a + CD86 high 22
