Transplantation und Tumorimmunologie

Grundlagen der Immunologie
5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr
Ruhr-Universität Bochum, HMA 20
Transplantation und
Tumorimmunologie
Albrecht Bufe
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Immunologievorlesung
(WS 2006/2007)
• Einführung, Zellen und
Organe
• Antigenerkennung:
-
Antikörper und B-Zellen
T-Zell Rezeptor und T-Zellen
MHC
• Unspezifische Antigenverarbeitung:
-
Phagozytose und Antigen
präsentierende Zellen (APZ)
• Immunregulation:
-
Mediatoren und Homing
Die immunologische Synapse
T-Zellprogrammierung
• Allgemeine
Infektionsimmunologie
• Spezielle
Infektionsimmunologie
• Angewandte
Immunologie
-
Überemfindlichkeitsreaktionen
Autoimmunerkrankungen
Immundiagnostik, Impfung
Immundefizienzen
Transplantation
Tumorimmunologie
• Komplement
1
Transplantationen werden
unterschieden in:
• Autolog (das selbe Individuum)
• Syngen (genetisch identische
Individuen, z.B. eineiige Zwillinge)
• Allogen (nicht verwandte Individuen)
• Xenogen (verschiedene Spezies)
Welche Verfahren werden
wann verwandt ?
•
•
•
•
Autolog: Haut und Gefäße
Syngen: Verschiedene Organe
Allogen: Verschiedene Organe
Xenogen: Herz
2
Erfolgsquote
(5 Jahre) von Transplantationen in
USA 1992:
• Niere 80-90%
• Leber 40-50%
• Herz 70%
• Lunge 30-40%
• Hornhaut > 90%
• Knochenmark 80%
3
HLA-Typisierung nach:
•
•
•
•
Locus,
Allelgruppe,
Allelnummer,
Polymorphismus
im Exon
• Polymorphismus
im Intron oder der
flankierenden
Region
HLA-Typisierung mit StandardAlloantikörpern von mehrfach schwangeren
Müttern im Lymphozytotoxizitätstest:
4
Ergebnis
einer HLATypisierung
Screening nach HLA-Antikörpern mit dem
Zytotoxizitätstest:
Ähnliches Verfahren wie bei der HLA-Typisierung, hier
nur Verwendung von Zell Panels mit bekanntem HLATyp zum Austesten von Emfängerseren.
HLA-A3
Komplement
Zytolyse
HLA-B27
Keine
Zytolyse
Empfänger hat HLA-A3 Antikörper
5
Crossmatchtestung:
Zellen oder Gewebe
DNA Extraktion
Zugabe der
spezifischen HLA
Primer
Polymerase-Ketten
Reaktion zur
Vermehrung der DNA
Gel-Elektrophorese
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Abstoßreaktionen
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Primäre Abstoßreaktion
CD4/Th1
CD8/Tc1
Dauer:
Ca. 15 Tage
Fremdorgan präsentiert
Fremd-MHC
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CD4/Th1
CD8/Tc1
TNF-α, IFN-γ
Perforin 1
Granzym
Fas-Ligand
Organabstoßung
Sekundäre Abstoßungsreaktion
(nach zweiter Transplantation)
CD4/Th1
CD8/Tc1
Dauer:
ca. 6-8 Tage
Fremdorgan präsentiert
Fremd-MHC
8
Host-versus-graft- Reaktion
Spender
Emfänger
CD4/Th1
CD8/Tc1
Graft-versus-host- Reaktion
Spender
CD4/Th1
Emfänger
CD8/Tc1
CD4/Th1
CD8/Tc1
TNF-α, IFN-γ
Perforin 1
Granzym
Fas-Ligand
Organabstoßung
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Nebenhistokompatibilitätsantigene
CD4/Th1
CD8/Tc1
Dauer:
ca. 60 Tage
Fremdorgan präsentiert spezifische,
fremde Peptide über verwandtes MHC
Hyperakute Abstoßungsreaktion
Dauer:
Minuten bis
Stunden
Antikörper sind aus einer früheren
Sensibilisierung schon vorhanden
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Der Fetus als
Transplantat
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Warum wird der Fetus immunologisch
von der Mutter nicht abgestoßen ?
• Die trophoblastischen Zellen (äußere
Schicht der Plazenta, exprimieren keine
klassischen MHC-Moleküle.
• Uterusepithel und Trophoblast
sezernieren TGF-ß, IL-4 und IL-10 (also
antiinflammatorische Zytokine, die keine
zelluläre Immunität vermitteln)
• Th1 Zytokine (z.B. IFN-γ) führen zum
Spontanabort
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Rhesus-Inkompatibilität
Erythrozyt
Rh-pos.= D/C,c/E,e
D = dominant, d = stumm
Rh-neg.= d/C,c/E,e
C und E = kodominant
Wenn die Mutter Rh-neg. ist, kann sie
bei der ersten Geburt von einem Rhpos. Kind sensibilisiert werden.
Dann wird ein Rh.pos. zweites Kind eine
hämolytische Anämie erleiden, da die
mütterlichen Rh-Antikörper (IgG)
diaplazentar übertragen werden.
Inkomplette Antierythrozytäre-Antikörper
Inkompl. Antikörper
Anti-IgG Antikörper
Agglutination
direkter
Coombs-Test
ist positiv
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Inkomplette Antierythrozytäre-Antikörper
Inkompl. Antikörper
im Serum
Testerythrozyten
Agglutination
indirekter
Coombs-Test
ist positiv
AB0-Alloantikörper
(komplette Isoagglutinine)
Erythrozyt
Es kommt bei jedem Menschen nach der
Geburt zu einer Sensibilisierung gegen die
Antigene A und B, warscheinlich vermittelt
durch die physiologische Darmflora, die
Mimotope aufweist.
Blutgruppe
Alloantikörper
A
Anti-B
B
Anti-A
0
Anti-A und Anti-B
AB
keine
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Tumorimmunologie
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Eigenschaften von Tumorzellen
• Fehlerhafte/keine Reaktion auf Zellzyklus-Signale
• Autonomes Wachstum ohne Bedarf eines WachstumsSignals
• Invasives Wachstum über Gewebegrenzen hinaus
• Metastasen-Wachstum in entfernten Geweben/Organen
nach dem Eintritt von Zellen in den Blut- oder Lymphstrom
• Monoklonale Abstammung, Änderungen treten erst
während des Wachstums auf
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Auslöser der Transformation
• spontane Fehler während der Zellteilung (Mutationen,
gene-rearrangement...)
• Karzinogene:
• physikalisch (Radioaktivität, Röntgenstrahlung, UV)
• chemisch (Polyzyklische Aromaten, aromatische
Amine)
• virale Onkogene
Sequenzielle Karzinogenese
(Beispiel Adenom der Darmwand)
APC
Aktivierung
Normales
Epithel
K-RAS oder
BRAF
Aktivierung
Frühes
Adenom
SMAD4 oder
TGFß II
Inaktivierung
Intermitt.
Adenom
Weitere
P53
Inaktivierung Aberrationen
Spätes
Adenom
Carzinom
Metastasen
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Tumorantigene
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Spezifische
Abwehr eines
Figure
Tumors:
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Immunisiere Maus mit
bestrahlten Tumorzellen
14-10 part 1 of 2
Beispiel
Immunisierung
einer Maus mit
Tumorantigenen
Identische
Tumorzellen
Differente
Tumorzellen
16
Figure 14-10 part
2 of 2
Immunantwort
Immunantwort
auf den
auf den
identischen
differenten
Tumor führt zur
Tumor führt nicht
Eliminierung
zur Eliminierung
Figure 14-11 part 1 of 2
Die potentiellen Tumorantigene haben unterschiedlichen Ursprung
17
Die potentiellen Tumorantigene haben unterschiedlichen Ursprung
Figure 14-11 part 2 of 2
Entstehung
von Tumorantigenen
Figure 14-12
18
Entstehung
von Tumorantigenen
Figure 14-13
Immuno-Escape
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Mechanismen des Tumorzell-/Tumorantigen-Escape
Figure 14-14 part 1 of 2
Mechanismen des Tumorzell/Tumorantigen-Escape
Figure 14-14 part 2 of 2
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Immunologische
Tumortherapie
Bochum 16.01.2007
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Möglichkeiten der immunologischen Tumortherapie
Figure 14-17
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Vakzination mit aus Monozyten generierten
und Tumor-Lysat gepulsten
dendritischen Zellen (DC)
Tumor-Lysat
CD4
CD8
Tag 6
MO
+ GMCSF/IL4
CD14 +
CD1a CD86 low
DC
unreif
Tag 8
+ TNFα und CD40 ligand
CD14 CD1a +
CD86 low
DC
reif
Injektion
CD14 CD1a +
CD86 high
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