Zur Expression des von Willebrand Faktors (vWF) - Ruhr

solches Expressionsmuster wird auch von Kaiserling (2004) beschrieben und spricht für
eine lymph-hämangioendotheliale Mischdifferenzierung. Hingegen ergab der Einsatz von
D2-40 für das Hobnailhämangiom und den Dabska-Tumor bei beiden eine moderat
homogene immunhistochemische Farbreaktion. Franke et al. (2004), die dies ebenfalls
nachwiesen, stellten daher die Hypothese auf, daß diese Tumore lymphangischen
Ursprungs seien. Übereinstimmend damit fiel in dieser Studie die Reaktion in
Lymphangiomen und Lymphangiosarkomen stark positiv aus. Des Weiteren kann durch
den Einsatz von D2-40 sowohl die mischendotheliale Differenzierung in Angiosarkomen
als auch die lymphangische Abstammung von Kaposi-Sarkomen nachgewiesen werden.
Damit stimmen die hier erhobenen Befunde mit denen der Literatur (Kahn et al., 2002;
Fogt, 2004; Kaiserling, 2004; Costa da Cunha und Galambos, 2008; Kalof und Cooper,
2009) überein, die den Antikörper gegen M2A als sensitiven Marker zur Differenzierung
zwischen Lymph- und Hämangioendothel ansehen. Daher sollte in der Diagnostik der
Antikörper gegen M2A zur Differenzierung zwischen lymphangischen und hämangischen
Gefäßtumoren intensiver genutzt werden. Eine Aussage zum Differenzierungsgrad
maligner Tumore erlaubt dieser Antikörper aber nicht.
4.5
Zusammenfassung und Ausblick
4.5.1 Zusammenfassung
Die immunhistochemischen Merkmale der in dieser Arbeit untersuchten Gefäßtumore
stimmten zum Großteil mit denen der bearbeiteten Literatur überein: benigne
hämangioendotheliale Gefäßtumore exprimierten die Endothelmarker CD31, CD34, vWF
und BMA120, während eine Expression von ACE nur in einzelnen Fällen nachweisbar
war. D2-40 stellte sich als diskriminierender Antikörper bei der Untersuchung zwischen
lymph- und hämangioendothelialen Tumoren dar. So fiel die M2A-Expression in den
Hämangiomen
mehrheitlich
komplett
negativ
aus.
Die
M2A-Expression
im
Hobnailhämangiom deutet dementsprechend auf eine lymphangische Herkunft des
Hobnailhämangioms hin. D2-40 wies in der vorliegenden Arbeit auch für die reinen
lymphendothelialen Tumore eine hohe Sensitivität und Spezifität für lymphangisches
Endothel auf. Die Tumorzellen der Lymphangiome reagierten am stärksten mit den
Antikörpern gegen CD31 und M2A und dem Antikörper BMA120, hingegen nur schwach
oder gar nicht mit den Antikörpern gegen CD34 und vWF. Für den Antikörper BMA120
ergab sich eine hohe Sensitivität für Endothelzellen jedoch nur eine geringe Spezifität
bezüglich der Histogenese, so daß er keine diagnostische Differenzierung zwischen
lymphatischen und hämatogenen Endothelzellen erlaubt.
112
In Angiosarkomen war die kombinierte Expression von CD31, CD34 und vWF in den
atypischen Tumorzellen für das Vorliegen eines malignen endothelialen Tumor
wegweisend, ebenso wie die positive Reaktion mit dem Antikörper gegen BMA120. Die
variable, insgesamt schwache ACE-Expression war für die Diagnostik der Angiosarkome
wenig hilfreich. Die Expression von M2A in einigen Angiosarkomen erlaubt einen
Rückschluß auf eine lymphangische Mischdifferenzierung dieser Tumore. Da in den
Lymphangiosarkomen die Endothelmarker CD34 und vWF nur sehr schwach oder gar
nicht exprimiert wurden, sind sie für die primäre Diagnostik dieser Tumore wenig
hilfreich, im Gegensatz zu dem Antikörper BMA120 und den Antikörpern gegen M2A und
CD31. Dabei kommt dem Antikörper gegen M2A als Differenzierungsmarker zwischen
hämangischen und lymphangischen Endothel, der zwischen Angiosarkomen und
Lymphangiosarkomen unterscheidet, eine zentrale Rolle zu.
Die Kaposi-Sarkome exprimierten sowohl im Patch- als auch im Plaque-Stadium sowohl
CD31 als auch CD34 und reagierten auch mit dem Antikörper BMA120. Die vWFExpression fiel in den Kaposi-Sarkomen des Patch-Stadiums schwach aus. Im PlaqueStadium war sie gar nicht nachweisbar, so daß der Antikörper gegen vWF in der
Diagnostik von Kaposi-Sarkomen nicht wegweisend ist. Die Expression von ACE in den
verschiedenen Kaposi-Sarkomen-Stadien fiel unterschiedlich aus (Plaque-Stadium:
mittelgradig positiv, Patch-Stadium: sehr schwache Reaktion) und korrelierte eindeutig mit
dem Tumorstadium. Die in Tumoren beider Stadien stark positive M2A-Expression
entspricht der heute akzeptierten Meinung, dass Kaposi-Sarkome von lymphendothelialen
Zellen bzw. aus einer gemeinsamen pluripotenten Stammzelle entstehen.
Die Diagnostik von Hämangioperizytomen mittels der in dieser Arbeit verwendeten
immunhistochemischen Marker erwies sich als nicht sinnvoll, jedoch erlaubt der negative
Reaktionsausfall den Ausschluß eines endothelialen Tumors und kann damit die Diagnose
eines von den Perizyten ausgehenden Tumors stützen.
Da die Expression von CD34 und vWF - im Vergleich zu der von CD31 - in malignen
Gefäßtumoren reduziert erscheint, sind diese beiden Marker geeigneter für den Nachweis
hochdifferenziertes Endothels. Die schwache bis fehlende CD34-Expression in
Lymphgefäßen erlaubt den Schluß, daß der Antikörper gegen CD34 spezifischer
hämangio- als lymphangioendotheliales Endothel markiert. Die starke Reaktion des
Antikörpers BMA120 sowohl mit lymph- als auch mit hämangioendothelialen Zellen
spricht für die hohe Sensitivität und Spezifität des Antikörpers für endothelial
differenzierte Zellen, jedoch ohne zwischen häm- und lymphendothelialen Zellen zu
differenzieren. Die ACE-Expression in der Mehrzahl der untersuchten Gefäßtumore ist
113
allerdings nicht endothelspezifisch, so daß dieser Antikörper nur in Kombination mit dem
Antikörper gegen CD31 verwendet werden sollte. Die hier erhobenen Befunde
unterstreichen erstmals die Bedeutung des Antikörpers gegen ACE sowie die Bedeutung
des Antikörpers BMA120 für die verschiedenen Gefäßtumore. Der Antikörper gegen M2A
ist ein spezifischer Marker zum Nachweis einer lymphendothelialen Histogenese, z.B. im
Hobnailhämangiom, im Dabska-Tumor oder im Kaposi-Sarkom, aber auch einer
lymphendothelialen Mischdifferenzierung in einem Teil der Angiosarkome.
Zusammenfassend lassen sich folgende tumorspezifische Markerkombinationen (für
Lymphangiome,
Hobnailhämangiome,
Angioleiomyome,
Angiomyolipome,
Hämangioendotheliome, Dabska-Tumore, Angiosarkome und Kaposi-Sarkome) zur
Diagnostik von Gefäßtumoren ableiten: Für benigne Gefäßtumore ist eine Kombination
aus CD31, CD34 und BMA120 zu favorisieren, zur Diagnostik von Lymphangiomen und
Hobnailhämangiomen sollte zusätzlich auch D2-40 eingesetzt werden. Der Einsatz von
ACE erscheint nur für die Diagnostik von Angioleiomyomen sinnvoll zu sein. Bei
Gefäßtumoren intermediärer Malignität ist bei Hämangioendotheliomen der Einsatz der
Antikörper CD31, CD34 und BMA120 relevant, bei Dabska-Tumoren hingegen nur der
von BMA120 und M2A. Bei Verdacht auf maligne Gefäßtumore sollte den
Endothelmarkern CD31, CD34, vWF und BMA120, bei Verdacht auf ein Angiosarkom
oder Kaposi-Sarkom noch ACE und M2A hinzugefügt werden.
4.5.2 Ausblick
Die Ergebnisse der immunhistochemischen Untersuchungen dieser Arbeit verdeutlichen,
daß die Diagnostik der hier bearbeiteten Gefäßtumore nicht alleine auf einen einzelnen
Endothelmarker beschränkt werden kann. Vielmehr ist es sinnvoll, für jeden Tumor eine
spezifische Endothelmarkerkombination zu verwenden.
Auch wenn in der vorliegenden Studie im Vergleich zu bisher publizierten Studien
insgesamt eine große Anzahl an Gefäßtumoren untersucht wurde, erlauben die
vorliegenden Zahlen nur eine eingeschränkt gültige Aussage.
Welchen Einfluß die Lokalisation der Tumore auf das jeweilige Antigenexpressionsprofil
hat ist unklar. Im Rahmen von Multicenterstudien sollten daher an größeren Fallzahlen die
jeweiligen Antigenprofile der verschiedenen Gefäßtumorentitäten bezüglich der hier
herausgearbeiteten Antigenprofile unter dem Aspekt der Tumorlokalisation studiert
werden, sowie - im Fall maligner Tumore - die Expressionsmuster der jeweiligen
Metastasen.
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Eine klinische Relevanz können die hier herausgearbeiteten, für die verschiedenen
Gefäßtumore variierende Expressionsmuster im Hinblick auf ein therapeutisches
Immuntargeting erlangen. Dabei werden spezifische Medikamente an Antikörper gegen
bestimmte endotheliale Oberflächenantigene gekoppelt, die diese Medikamente gezielt an
den Gefäßtumor transportieren. Dadurch kann eine systemische Wirkung der Medikamente
minimiert werden. Die zu konstruierenden Antikörper müßten dann gezielt mehrere der in
dieser Arbeit als spezifisch herausgearbeiteten Markerkombinationen erkennen.
Gerade im Hinblick auf die therapeutische Potenz des Immuntargeting sollte in Studien mit
größerer Fallzahl die sehr seltenen Entitäten wir z.B. der Dabska-Tumor oder
Hämangioendotheliome weiter untersucht werden. Da es sich dabei um sehr seltene
Tumore handelt, sollten hierzu Multicenter-Studien initiiert werden.
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