Patienteninformation zur Immuntherapie mit Dendritischen Zellen
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Dr. med. Dr. rer. nat. Michael Martin Frauenarzt / Ambulante Operationen onkologisch verantwortlicher Arzt Dr. med. Helga Mönch Fachärztin für internistische Onkologie / Hämatologie und Transfusionsmedizin Nikolausberger Weg 56 37073 Göttingen Tel.: 0049 551 43121 Fax: 0049 551 44179 e-mail: [email protected] Internet: www.immuntherapie.org Dr. Thomas Neßelhut Frauenarzt onkologisch verantwortlicher Arzt Hinterstraße 53, D-37115 Duderstadt, ( 05527/ 9971-0; Fax: 9971-29 Patienteninformation 1 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer monozytären dendritischen Zelle 2 VORWORT Krebserkrankungen nehmen in den Industrienationen aufgrund der Umweltbelastung, aber auch der erhöhten Lebenserwartung und der verbesserten medizinischen Versorgung ständig an Bedeutung zu. Nachdem die konventionellen Therapien, Strahlen-, Chemo- und Hormonbehandlung, bei der Bekämpfung solider Tumoren nur begrenzte Erfolge aufweisen konnten, nahm das Interesse an der Immuntherapie in den letzten Jahren zu. Am Beginn der spezifischen Immunantwort steht die Aufnahme, Prozessierung und Präsentation eines Fremdkörpers durch professionelle antigenpräsentierende Zellen (APC). Erst im Anschluss erfolgt dann die Aktivierung von Effektorzellen. APC halten somit eine Schlüsselstellung innerhalb der komplexen körpereigenen Abwehrmechanismen inne. Ihre funktionelle Analyse war lange Zeit mit erheblichen methodischen Schwierigkeiten verbunden. Erst der Klärung ihrer Herkunft aus der myeloischen Reihe ermöglichte es, größere Mengen akzessorischer Zellen auf einfache Weise aus ihren Vorläuferzellen zu gewinnen. Angesichts der zentralen Bedeutung Dendritischer Zellen für die Immunantwort stellte sich die Frage, ob ihr Einsatz in der Tumorimmunologie nicht zu einer verbesserten Bekämpfung von Karzinomen führen kann. In den letzten Jahrzehnten konnten immuntherapeutische Ansätze bei der Killerzellen (grau) greifen eine Krebszelle an. Einige der normalerweise runden Killerzellen Tumorbekämpfung häufig nicht den haben bei ihrer Attacke auf die Membran der gewünschten Erfolg aufweisen. Dieses liegt Zielzelle eine längliche Form angenommen. zum einen daran, dass die Mechanismen, mit Foto: Lennart Nilsson © Boehringer Ingelheim denen Karzinome immunologisch kontrolliert International GmbH/Thomae) werden, ebenso unvollständig geklärt sind, wie Wege, mittels derer sie sich der Immunabwehr entziehen. Darüber hinaus ist die Entwicklung von Tumorvakzinen verglichen mit der Herstellung bakterieller und viraler Impfstoffe ungleich schwieriger. Bei Karzinomen handelt es sich um körpereigenes Gewebe, das häufig nur geringfügig transformiert ist. Außerdem ist zum Zeitpunkt der Immunisierung die Krankheit bereits ausgebrochen. Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung ermöglichten in letzter Zeit die Entwicklung effektiver Vakzine. In Analogie zu den Erfahrungen mit mikrobiellen Erregern scheint eine aktiv spezifische Immunisierung den größten Erfolg zu versprechen. Neueste Untersuchungen zeigen, dass dies der Schritt in die richtige Richtung ist. Angesichts der Komplexität im Tumorgeschehen ist es sinnvoll, nicht nur mit einem bestimmten Effektorzelltyp zu arbeiten, sondern möglichst viele Abwehrmechanismen mit einzubeziehen. Umso eher kann auch die Entwicklung immunologischer Resistenzen vermieden werden. Aus diesem Grund bietet es sich an, am Beginn der spezifischen Primärantwort bei den Dendritischen Zellen anzusetzen, da sie das größte Spektrum von Immunzellen aktivieren. 3 ALLGEMEINE INFORMATIONEN ZUM ABLAUF DER BEHANDLUNG MIT DENDRITISCHEN ZELLEN Das Karzinom stellt ein bösartiges epitheliales Geschwulst mit einem sich rasch ausbreitendem Wachstum dar. In fortgeschrittenen Stadien bildet der Tumor zahlreiche Tochtergeschwülste (Metastasen), wobei durch die herkömmlichen Behandlungsmethoden, wie chirurgische Tumorentfernung, Radio-, Chemo- und Hormontherapie, i.d.R. nicht ausreichende Behandlungserfolge oder eine Heilung erzielt werden können. Angesichts der Tatsache, dass die Heilungsraten insgesamt nicht befriedigend sind, dies gilt vor allem bei fortgeschrittenen Stadien, rückt die Notwendigkeit der Entwicklung und Anwendung neuer Therapieformen in den Vordergrund. Die Immuntherapie stellt dabei einen vielversprechenden, innovativen Ansatz dar. Neuere Forschungsergebnisse aus den letzten Jahren haben gezeigt, dass die sogenannten Dendritischen Zellen potente Aktivatoren für eine Immunantwort bzw. für eine Anti-Tumorantwort sind. Die Therapieform kam zu Beginn der 90er Derartige Dendritische Zellen lassen sich aus Jahre aus den USA nach Deutschland. Sie den eigenen Blutzellen im Labor in größerer verfolgt das Ziel, die Immunabwehr nach Zahl herstellen und dann mit körpereigenen Krebsoperationen zu stimulieren und so einer Tumorzellen stimulieren. Aus diesen Zellen Metastasierung entgegenzuwirken. Bei der wird danach ein zellulärer Impfstoff hergestellt, OP gewonnene Krebszellen werden abgetöwelcher das Immunsystem speziell gegen den tet und später injiziert. Weil die Immunabwehr Tumor aktivieren kann. Die durch die Tumorzel- die injizierten Zellen erkennen kann, ist sie in len „geschulten“ Dendritischen Zellen werden der Lage, diese anzugreifen und „Gedächtniszellen“ zu entwickeln, die helfen sollen, zur Impfung (durch Injektion in die Haut) in noch lebende Tumorzellen zu erkennen. Ihren Körper zurückgegeben. Über Blut- und Lymphbahnen gelangen die dendritischen Zellen zum Einen in die Lymphknoten, um dort eine Immunantwort in Gang zu setzen und zum Anderen erreichen die Zellen andere Orte an denen sich Tumorzellen befinden und können diese dort eventuell zerstören. Dieser Vorgang wird in Abständen von einigen Wochen mehrfach wiederholt, genau wie bei anderen Impfverfahren. Dem Patienten wird zu Beginn jeder Impfung Blut entnommen (etwa 120-200 ml), aus dem innerhalb von sieben Tagen Dendritische Zellen hergestellt werden. Die Blutentnahme und die nach sieben Tagen erfolgende Impfung wird zunächst vier mal durchgeführt. Das Verfahren wird bereits in mehren Kliniken eingesetzt. In Deutschland und der Schweiz konnten bereits erste Therapieerfolge erzielt werden. Dennoch befindet sich diese Form der Tumorbehandlung noch in unterschiedlichen Studienphasen, welche wissenschaftlich nachweisbar prüfen sollen, ob mit dieser Methode tatsächlich eine Tumorrückbildung erzielt werden kann. Die bei diesem Verfahren zu erwartenden Belastungen und Nebenwirkungen sind als gering einzustufen. Mögliche Abwehrreaktionen im Sinne einer Allergie, Autoimmunreaktion oder andere auftretende Beschwerden im Rahmen dieser Behandlung sollten Sie sofort Ihrem Arzt mitteilen. Aufgrund noch möglicher unbekannter Nebenwirkungen ist eine möglichst intensive Betreuung ratsam und notwendig. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist es wichtig, dass während der gesamten Zeit der Behandlung Schwangerschaften durch geeignete Empfängnisverhütung vermieden werde 4 ART UND ZIEL DER PRÜFUNG Die Therapie zielt darauf ab, den Patienten mit seinen körpereigenen Zellen gegen den Tumor zu impfen. ABLAUF Hierfür werden die Tumorzellen, die bei der ohnehin notwendigen Operation gewonnen werden, durch ein spezielles Einfrierverfahren lysiert und somit abgetötet, so dass sie nicht mehr wachsen können. Anschließend werden die Tumorzellen mit gesunden Zellen aus dem Blut des Patienten in der Zellkultur zusammengebracht und später in die Haut zurück injiziert. Es handelt sich bei allen Zellen ausschließlich um Zellen Ihres eigenen Körpers. Die Behandlung kann bis zu 10mal in Abständen von jeweils einer oder mehreren Wochen durchgeführt werden. Im Tierversuch ist ein solches Vorgehen bereits erfolgreich gegen Tumoren eingesetzt worden. Beim Menschen hat sich ebenfalls gezeigt, dass die hier als Dendritische Zellen bezeichneten normalen Immunzellen die Fähigkeit besitzen, sogenannte Killerzellen, die gegen den Tumor gerichtet sind zu stimulieren. BELASTUNGEN FÜR DEN PATIENTEN: Gewinnung von Blutzellen: Dieses geschieht durch normale Blutentnahme (120 ml, maximal 200 ml) oder in Ausnahmefällen durch Filtration von weißen Blutkörperchen (Leukapherese). Die Leukapherese kann mit Missempfindungen im Mund- und Fingerbereich und Muskelverkrampfungen als Folge des Calciummangels einhergehen, die durch Calciumgabe innerhalb von Minuten behoben werden können. Für den Fall der Leukapherese erhält der Patient in der Abteilung für Transfusionsmedizin ein weiteres Aufklärungsformular. Die Blutentnahme ist für jede geplante Injektionsbehandlung jeweils neu erforderlich. Injektion der Zellen in die Haut: Ähnliche Behandlungen haben gelegentlich zu leichtem Fieber, Übelkeit und Erbrechen, beim malignen Melanom zu einer fleckweisen Aufhellung der Haut um den Mund und am Haaransatz geführt. Aus ähnlichen Therapieversuchen sind keine weiteren Belastungen durch die Zellgröße oder Zellzahl bekannt. Die Tumorzellen, die aus dem Operationsmaterial gewonnen werden, werden durch einen speziellen Einfrier- und Auftauvorgang abgetötet, so dass sie nicht mehr wachsen können bevor sie mit den Immunzellen zusammengebracht werden. Die rückinjizierten Immunzellen werden Fragmente solcher abgetöteten Zellen enthalten, von denen aber keine Belastung des Organismus erwartet wird. RISIKEN FÜR DEN PATIENTEN Obwohl weitere Abwehrreaktionen im Sinne einer Allergie oder Autoimmunreaktion nicht erwartet werden, wird der behandelnde Arzt Ihre Reaktion beobachten und beim Auftreten einer solchen Reaktion die geeigneten Maßnahmen ergreifen. Ein allergischer Schock kann theoretisch eintreten, ist jedoch nie beobachtet worden. In einem einzigen Fall hat eine Patientin nach der Immuntherapie eine rheumatische Gelenkentzündung (rheumatoide Arthritis) entwickelt. 5 A BLAUFSCHEMA DER DENDRITISCHEN Z ELLEN Blutentnahme V AKZINEHERSTELLUNG MIT Rückgabe der Vakzine durch Impfung in die Haut am 7.Tag (120 ml Vollblut, max. 200 ml) Ernte Isolation der Monozyten Tumor Ausdifferenzierung Kulturentwicklung über einen 6-tägigen Zeitraum 6 24-stündige Entwicklung dieser Co-Kultur Zugabe von devitalisierten Tumorzellen Herausbildung der Eigenschaft zur AntigenAufnahme NUTZEN FÜR DEN PATIENTEN Im günstigen Fall wird Ihr Immunsystem den Tumor bekämpfen. Es können den bisher bekannt gewordenen Studien nur Einzelbeobachtungen zum Therapieerfolg der Immunisierung entnommen werden. EINSICHTSRECHT DER ZUSTÄNDIGEN BEHÖRDE Der Patient wird ersucht, mit seiner Unterschrift die Einsichtnahme der zuständigen Behörden in die gewonnenen Daten zu gestatten. DATENSCHUTZ Die Daten des Patienten werden codiert, sie unterliegen den strengen Bestimmungen des Datenschutzes. Falls der Patient nicht einverstanden ist oder sein Einverständnis widerruft, hat dies keinen nachteiligen Einfluss auf die Behandlungsbemühungen. METHODENBESCHREIBUNG -Methode nach J.H. Peters und Mitarbeitern• Isolierung der Monozyten aus mindestens 100 ml Vollblut • 1 h in vitro-Kultivierung zur Adhärenz (in Medium + autologem Serum) • Abspülen der nicht adhärenten Bestandteile • 6 Tage in vitro-Kultivierung (in Medium + autologem Serum + GM-CSF, IL4, IFNgamma) • Differenzierung zu Dendritischen Zellen • am 6. Tag 24 h Inkubation mit Tumorzell-Lysat aus devitalisierten Tumorzellen • am 7.Tag Impfung (intradermal) 7 ONTOGENESE DENDRITISCHER ZELLEN Die Ontogenese Dendritischer Zellen modifiziert nach Peters et al. 1996: Dendritic cells: From ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants. Immunol. Today, S. 725 Dendritische Zellen stammen von myeloiden Vorläuferzellen ab und können aus zwei Differenzierungslinien entstehen. Ein Subtyp zweigt früh von der gemeinsamen Linie ab (oben) und erscheint als unreife Dendritische Zelle im Blut, die ihre Entwicklung nach dem Eintritt ins Gewebe vollendet. Aus der anderen Differenzierungslinie (unten) entstehen Monozyten, die unter dem Einfluss des jeweiligen Mikromilieus zu Dendritischen Zellen oder Makrophagen ausreifen. 8 KOSTEN DER BEHANDLUNG Die gesetzlichen Krankenversicherung lehnen bisher eine Übernahme der Kosten einer Therapie in Höhe von etwa Euro 20.000 ab, da die Wirksamkeit der Methode bisher nicht vom Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen bestätigt wurde und auch sonst nicht ausreichend statistisch belegt worden ist (siehe Urteil des Bundessozialgerichts (BSG) in Kassel, AZ.: B.1 KR 11/98 R und B.1 KR 18/98 R). Diese Entscheidung erging trotz des Umstandes, nachdem die Kosten dieser Therapie nur einen Bruchteil z.B. einer Chemotherapie ausmachen. Bei speziellen Krankheitsbildern, wie Nierenkrebs existieren bisher gar keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten. Der hier notwendige statistische Wirksamkeitsnachweis steht teilweise noch aus. Dieser wird wahrscheinlich bis Ende des Jahres 2010 erbracht werden. Beihilfe und private KK übernehmen in den meisten Fällen die Kosten. Bis dahin ist eine Behandlung ausschließlich als Privatleistung möglich. Der Patient hat daher vollständig die Kosten der Therapie selbst zu tragen. 9 ANSPRECHPARTNER Institut für Tumortherapie Dr. Thomas Neßelhut Frauenarzt, onk. verantw. Arzt Hinterstrasse 53 D-37115 Duderstadt Fon +49 (0) 5527-997112 Fax +49 (0) 5527-997128 e-mail: [email protected] Dr. med. Dr. rer. nat. Michael Martin Frauenarzt, onk. verantw. Arzt Dr. med. Helga Mönch Internistische Onkologie und Hämatologie Nikolausberger Weg 56 D-37073 Göttingen Fon +49 (0) 551-43121 Fax +49 (0) 551-44179 e-mail : [email protected] 10 Patienteninformation zur Immuntherapie mit Dendritischen Zellen Das Karzinom stellt eine bösartige epitheliale Geschwulst mit einem sich rasch ausbreitendem Wachstum dar. In fortgeschrittenen Stadien bildet der Tumor zahlreiche Tochtergeschwülste (Metastasen), wo durch die herkömmlichen Behandlungsmethoden, wie chirurgische Tumorentfernung, Radio-, Chemo- und Hormontherapie, nicht ausreichende Behandlungserfolge erzielt werden können. Angesichts der Tatsache, dass die Heilungsraten insgesamt nicht befriedigend sind, dies gilt vor allem bei fortgeschrittenen Stadien, rückt die Notwendigkeit in den Vordergrund, neue Therapieformen zu entwickeln. Die Immuntherapie stellt dabei einen vielversprechenden, innovativen Ansatz dar. Neuere Forschungsergebnisse aus den letzten Jahren haben gezeigt, daß die sogenannten „Dendritischen Zellen“ potente Aktivatoren für eine Immunantwort bzw. für eine anti-Tumorantwort sind. Derartige dendritische Zellen lassen sich aus den eigenen Blutzellen im Labor in größerer Zahl herstellen und dann mit körpereigenen Tumorzellen stimulieren („primen“). Aus diesen Zellen wird danach ein zellulärer Impfstoff hergestellt, welcher das Immunsystem speziell gegen den Tumor aktivieren kann. Die durch die Tumorzellen „geschulten“ dendritischen Zellen werden zur Impfung (durch Injektion in die Haut) in Ihren Körper zurückgegeben. Über Blut- und Lymphbahnen gelangen die dendritischen Zellen zum Einen in die Lymphknoten, um dort eine Immunantwort in Gang zu setzen und zum Anderen erreichen die Zellen andere Orte an denen sich Tumorzellen befinden und können diese dort eventuell zerstören. Wie auch bei anderen Impfungen, wird man diese in Abständen von einigen Wochen wiederholen. Ihnen wird dann zu jeder Impfung Blut entnommen (etwa 120-200 ml), aus dem innerhalb von sieben Tagen dendritische Zellen hergestellt werden. Die Blutentnahme und die nach sieben Tagen erfolgende Impfung wird zunächst viermal durchgeführt. Zum Teil liegt kein körpereigenes Tumorgewebe vor, so daß das oben angeführte priming Ihrer dendritischen Zellen nicht erfolgen kann. Die auf diese Weise durchgeführten Behandlungen haben jedoch gezeigt, daß diese „ungeprimten“ dendritischen Zellen ebenfalls eine spezifische Immunantwort hervorrufen können. Das Verfahren wird bereits in mehreren Kliniken eingesetzt, in Deutschland und der Schweiz konnten bereits erste Therapieerfolge erzielt werden. Dennoch befindet sich diese Form der Tumorbehandlung noch in verschiedenen Studienphasen, welche prüfen sollen, ob mit dieser Methode tatsächlich eine Tumorrückbildung erzielt werden kann. 11 Die bei diesem Verfahren zu erwartenden Belastungen und Nebenwirkungen sind als gering einzustufen. Mögliche Abwehrreaktionen im Sinne einer Allergie, Autoimmunreaktion oder andere auftretende Beschwerden im Rahmen dieser Behandlung sollten Sie sofort Ihrem Arzt mitteilen. Aufgrund noch möglicher unbekannter Nebenwirkungen möchten wir Sie so intensiv wie möglich betreuen. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist es wichtig, daß während der gesamten Zeit der Behandlung Schwangerschaften durch geeignete Empfängnisverhütung vermieden werden. Bezüglich der Behandlungskosten, müssen wir leider darauf verweisen, daß die gesetzlichen Krankenversicherungen eine Übernahme der Therapiekosten bis dato ablehnen. Eine Behandlung ist daher nur als Privatleistung möglich. Auf Sie würden dann pro Vakzine Kosten von 3850,-- Euro zukommen. Private Krankenversicherungen übernehmen in der Regel die Behandlungskosten. Über weitere Details sprechen Sie bitte mit Ihrem behandelnden Arzt. 12 Einwilligungserklärung Patient:............................................................................................................................................ Aufklärender Arzt:......................................................................................................................... Vorgesehene Maßnahmen:............................................................................................................. Verantwortlicher behandelnder Arzt: ............................................................................................ Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient! Vorgesehene Maßnahmen: Ich bin damit einverstanden, dass zur Behandlung meiner Karzinomerkrankung eine Therapie mit autologen Dendritischen Zellen durchgeführt wird. Ich wurde ausführlich über alternative Therapieverfahren (Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, antihormonelle Therapie) informiert, die dem aktuellen Stand der medizinischen Forschung und Wissenschaft im Sinne einer Leitlinien gerechten Therapie meines Karzinoms entsprechen. Ich wurde darüber informiert, dass ich mein Einverständnis widerrufen oder die Behandlung unterbrechen kann, und dies keinen nachteiligen Einfluss auf die weiteren Behandlungsbemühungen hat. Über das erforderliche Verhalten vor und nach dem Eingriff wurde ich mündlich belehrt. Ich bin damit einverstanden, dass mir weiße Blutkörperchen durch Blutentnahme (120 ml, maximal 200 ml) entnommen werden, oder meine Leukozyten aus der Leukapherese zur Gewinnung von Monozyten aufgearbeitet werden. Ich bin damit einverstanden, falls vorhanden, dass ein Teil des bei der Operation entnommenen Gewebes aufbewahrt und für die Herstellung der Dendritischen Zellen eingesetzt wird. Ich bin damit einverstanden, dass die aus meinen Monozyten hergestellten Dendritischen Zellen mir im Rahmen der spezifischen Immuntherapie injiziert werden. Risiken und Nebenwirkungen: Die bei diesem Verfahren zu erwartenden Belastungen und Nebenwirkungen sind als gering einzustufen. An Nebenwirkungen können Grippe-ähnliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost und Müdigkeit auftreten. Bei der intradermalen Applikation der Dendritischen Zellen kann dies zu Hautrötungen führen. Ein allergischer Schock kann theoretisch eintreten, ist jedoch erst einmal beobachtet worden. In einem einzigen Fall hat eine Patientin nach der Immuntherapie eine rheumatische Gelenkentzündung (rheumatoide Arthritis) entwickelt. Bei vorliegenden Autoimmunerkrankungen kann es in ganz vereinzelten Fällen zu einer Reaktivierung der Autoimmunerkrankung kommen. Eine Stimulation des Tumorwachstums kann theoretisch nicht ausgeschlossen werden. Ein solches Ereignis wurde bisher jedoch äußerst selten beobachtet. 13 Aufgrund noch möglicher unbekannter Nebenwirkungen möchten wir Sie so intensiv wie möglich betreuen. Ungewöhnliche Reaktionen oder andere auftretende Beschwerden im Rahmen dieser Behandlung sollten Sie sofort Ihrem Arzt mitteilen. Der behandelnde Arzt wird Ihre Reaktion beobachten und beim Auftreten einer solchen Reaktion die geeigneten Maßnahmen ergreifen. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist es wichtig, dass während der gesamten Zeit der Behandlung Schwangerschaften durch eine geeignete Empfängnisverhütung vermieden werden. Gegenanzeigen: Aufgrund von möglicherweise auftretenden Abstoßungsreaktionen sollte vor und während der Behandlung eine Transfusion von Blutprodukten im Vorfeld mit dem behandelnden Arzt abgesprochen werden. Der Abstand zwischen Transfusion und der Immuntherapie mit Dendritischen Zellen sollte in der Regel 2 Wochen betragen. Nutzen für den Patienten: Im günstigsten Fall wird das Immunsystem den Tumor bekämpfen. Es bestehen aus den bisher bekannt gewordenen Studien nur Einzelbeobachtungen zum Therapieerfolg der Immunisierung. Das Verfahren wird bereits in mehreren Kliniken weltweit eingesetzt. Therapieerfolge konnten bis jetzt bei allen soliden Tumoren erzielt werden. In keiner der bisher durchgeführten klinischen Studien wurden gravierende Nebenwirkungen beschrieben. In den USA werden derzeit die ersten Zulassungsstudien durchgeführt. Kosten: Ich bin darüber aufgeklärt worden, dass die Behandlung mit Dendritischen Zellen nicht zum Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen gehört und eine Übernahme der Therapiekosten seitens der gesetzlichen Krankenversicherungen nicht garantiert ist. Eine Behandlung ist daher nur als Privatleistung möglich. Private Krankenversicherungen übernehmen in der Regel die Behandlungskosten. Aufgrund der neusten Rechtssprechung des Bundesverfassungsgerichts sind die gesetzlichen Krankenversicherungen in bestimmten Fällen zur Kostenübernahme verpflichtet. Eine Impfung mit Dendritischen Zellen kosstet nach der Gebührenordnung der Ärzte unter Verwendung von Analogziffern 3850,00 €. In der Regel sind 5 Impfungen bis zum Wirkungseintritt erforderlich. Bei Erfolg können Auffrischimpfungen in größeren Zeitabständen zwischen drei und sechs Monaten nötig sein. Bei Ansprechen der Therapie ohne vollständige Rückbildung der Tumorläsion sind monatliche Impfungen bis zur vollständigen Tumorrückbildung indiziert. 14 Datenschutz: Ihre Daten werden kodiert, sie unterliegen dem Datenschutz. Ich gebe meine Zustimmung zur Auswertung der anonymisierten Daten. Weiterhin erkläre ich mich damit einverstanden, dass für wissenschaftliche Zwecke zusätzliche Begleituntersuchungen an meinen Zellen durchgeführt werden dürfen. Ich bin damit einverstanden, dass meine Daten anonymisiert für Forschung und Publikationen ausgewertet werden können. .................................................. (Ort) ................................................... (Patient) , den ..................... ................................................................................... (Arzt, zugleich Beglaubigung der Patientenunterschrift) 15
