Moderne Krebstherapie mit Biologicals
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Moderne Krebstherapie mit Biologicals Prof. Dr. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Frankfurt/Main [email protected] Zytostatika-Gruppen • Alkylierende Wirkstoffe • Antimetaboliten • Zytotoxische Antibiotika • Sekundäre Pflanzenmetaboliten Zytostatika-Angriffspunkte Hormone und “Antihormone” • Glukokortikoide • Östrogene • Progesterone • GnRH-Analoga • Hormonantagonisten • Hormonsynthese-Inhibitoren (z.B. AromataseHemmer) Tyrosinkinase- und Proteasomen- hemmer • Gefitinib • Erlotinib • Imatinib • Bortezomib Biologicals • Immer Proteine • Immer makromolekulare Wirkstoffe • Immer extrazelluläre Targets Moderne Krebstherapie mit Biologicals • Zytokine • Inhibitoren der Signaltransduktion • Markierende Wirkstoffe • Inhibitoren der Nährstoffzufuhr • Adjuvante Therapeutika Zytokine Interferon alfa-2a Roferon®-A • In Escherichia coli hergestellt • 167 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1; Lys-23, His-34 • Nicht-glykosyliert • Antiproliferativ auf Tumorzellen • Haarzell-Leukämie • Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten • Philadelphia-Chromosom-positive chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase • Kutanes T-Zell-Lymphom • Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B, bei der Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNA oder HBsAg, vorliegen • Chronischen Hepatitis C (in Kombination mit Ribavirin). • Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom als Begleittherapie zur CHOPChemotherapie • Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom • Adjuvant bei einem malignen Melanom bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. Interferon alfa-2b Intron A • In Escherichia coli hergestellt • 166 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1; Arg-23, His-34 • Nicht-glykosyliert • Antiproliferativ auf Tumorzellen • Haarzell-Leukämie • Progressives, asymptomatisches Kaposi-Sarkom bei AIDS-Patienten • Philadelphia-Chromosom-positive chronisch-myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase • Kutanes T-Zell-Lymphom • Chronische, histologisch nachgewiesene Hepatitis B, bei der Marker für die Virusreplikation, z.B. positive Nachweise von HBV-DNA oder HBsAg, vorliegen • Chronischen Hepatitis C (in Kombination mit Ribavirin). • Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom als Begleittherapie zur CHOPChemotherapie • Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom • Adjuvant bei einem malignen Melanom bei Patienten, die nach einer Tumorresektion krankheitsfrei sind. Aldesleukin Proleukin® • In Escherichia coli hergestellt • 132 Aminosäuren lang; ohne Arg-1, Cys-125 —> Ser-125 • Nicht-glykosyliert • Antiproliferativ auf Tumorzellen • Metastasiertes Nierenzellkarzinom • In den USA wird Proleukin® als Orphan Drug zusätzlich eingesetzt zur Behandlung von T-Zell-Defekten, eines metastasierenden Melanoms, einer akuten myeloischen Leukämie und eines Non-HodgkinLymphoms. CAVE: Proleukin soll nur unter Aufsicht eines Arztes, der in der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs erfahren ist, verabreicht werden. Erforderlich ist, dass die Behandlung stationär in einer spezialisierten Abteilung mit der Möglichkeit der intensivmedizinischen Behandlung zur Überwachung des klinischen Zustandes und der Laborparameter erfolgt. Tasonermin (TNFα-1a) Beromun® • In Escherichia coli hergestellt • 157 Aminosäuren lang, • entspricht humanem, löslichem TNFα • Antiproliferativ auf Tumorzellen Nichtresezierbare Weichteilsarkome der Extremitäten in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie • zur Vorbereitung auf eine operative Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern, • oder zur palliativen Behandlung. CAVE: Diese Behandlung kann nur in Spezialkliniken von chirurgischen Teams durchgeführt werden, die Erfahrung in der Behandlung von Extremitätensarkomen haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die Ausrüstung zur kontinuierlichen Überwachung einer Arzneimittel-Leckage in den Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen. Moderne Krebstherapie mit Biologicals • Zytokine • Inhibitoren der Signaltransduktion • Markierende Wirkstoffe • Inhibitoren der Nährstoffzufuhr • Adjuvante Therapeutika Inhibitoren der Signaltransduktion Inhibitoren der Signaltransduktion Inhibitoren der Signaltransduktion Antikörperstruktur Antigenerkennungs- domänen H2N H2N FR1 FR2 FR3 FR4 CDR1 CDR2 CDR3 NH2 NH2 CH1 CH1 CL CL H HOOC Effektor- domäne leichte COOH Kette CH 2 konstanter Bereich CH 3 schwere Kette HOOC H CH2 CH3 variabler Bereich COOH Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Einsatzbereiche für Antikörper markieren blockieren eliminieren Makrophage Monoklonale – rekombinante Antikörper Cetuximab Erbitux® • Chimärisierter Antikörper • Aus stabil transfizierten MausMyelomzellen • Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1) Zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit Wildtyp-K-Ras-Gen • in Kombination mit einer Chemotherapie • als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen. Zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich • in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung • in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivier-ende und/oder metastasierende Erkrankung Panitumumab Vectibix® • Chimärisierter Antikörper • Aus stabil transfizierten MausMyelomzellen • Bindet an EGF-Rezeptor (ErbB-1) Als Monotherapie zur Behandlung des EGFR-exprimierendem, metastasiertem kolorektalen Karzinom mit nicht-mutiertem (Wildtyp-) KRAS-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapieregime versagt haben XenoMouse® Abgenix Panitumumab = Anti-EGFR ADCC und CDC Trastuzumab Herceptin® • Humanisierter Antikörper • Aus rekombinanten CHO-Zellen • Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2) Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren: • als Monotherapie bei Patientinnen, die mindestens 2 Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist, • in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen, die noch keine Chemotherapie erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist, • in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patientinnen, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Trastuzumab Herceptin® • Humanisierter Antikörper • Aus rekombinanten CHO-Zellen • Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2) Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren: • in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postme-nopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Brust-krebs, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden. Trastuzumab Herceptin® • Humanisierter Antikörper • Aus rekombinanten CHO-Zellen • Bindet an HER-2-Protein (ErbB-2) Brustkrebs im Frühstadium (EBC) Herceptin® ist ferner indiziert zur Behandlung von Patienten mit HER2positivem Brustkrebs im Frühstadium nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) indiziert. Herceptin ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde. Bevacizumab Avastin® • • • • Humanisierter Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an VEGF Induziert Apoptose in Endothelzellen • Verhindert Tumorangiogenese In Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom. In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom. Bevacizumab Avastin® • • • • Humanisierter Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an VEGF Induziert Apoptose in Endothelzellen • Verhindert Tumorangiogenese Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-LineBehandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie. In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom. Moderne Krebstherapie mit Biologicals • Zytokine • Inhibitoren der Signaltransduktion • Markierende Wirkstoffe • Inhibitoren der Nährstoffzufuhr • Adjuvante Therapeutika Markierende Wirkstoffe I Rituximab MabThera® • Chimärisierter Antikörper • Aus rekombinanten CHO-Zellen • Bindet an CD20 (auf Prä-BZellen und B-Zellen) • In Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV. • Für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit rezidivierendem/ refraktärem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie, bestehend aus einer Chemotherapie mit oder ohne MabThera, angesprochen haben. Rituximab MabThera® • Chimärisierter Antikörper • Aus rekombinanten CHO-Zellen • Bindet an CD20 (auf Prä-BZellen und B-Zellen) • Als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. • Für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)Chemotherapie. Rituximab MabThera® Rituximab MabThera® • Chimärisierter Antikörper • Aus rekombinanten CHO-Zellen • Bindet an CD20 (auf Prä-BZellen und B-Zellen) Als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. • Für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem, diffusem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)Chemotherapie. CAVE: bei Patienten mit einer großen Zahl zirkulierender Krebszellen (> 50.000/mm3) kann es zum „Zytokin-Freisetzungssyndrom“ kommen! Alemtuzumab MabCampath® • Humanisierter, ursprünglicher Ratten-Antikörper • Bindet an CD52 auf CLL- und den meisten NHL-Zellen (auch auf periphere Blutlymphozyten und Monozyten/Makrophagen) Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die mit Alkylanzien behandelt wurden und bei denen nach FludarabinphosphatTherapie keine komplette oder partielle Remission oder nur eine kurzzeitige Remission (kürzer als 6 Mon.) aufgetreten ist. Markierende Wirkstoffe I Gilt auch für: Cetuximab (Erbitux®) Trastuzumab (Herceptin®) Ergänzende Literatur Erscheinungstermin: Sommer 2005 Markierende Wirkstoffe II Ibritumomab-Tiuxetan Zevalin® • Muriner, über bifunktionellen Ligand MX-DTPA mit [90Y] radioaktiv markierter Antikörper • Aus rekombinanten CHO-Zellen • Bindet an CD20 (auf Prä-BZellen und B-Zellen) Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nach einer Behandlung mit Rituximab rezidivierenden oder refraktären CD20positiven follikulären Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vom B-Zell-Typ. Sequenztherapie bei NHL • Standard-Alkylanzien • Mabthera® • Zevalin® + Mabthera® Markierende Wirkstoffe II Von der FDA zugelassen: Tositumomab (Bexxar®), ein mit [131J] radioaktiv markierter, muriner monoklonaler Antikörper gegen CD20 Markierende Wirkstoffe II Von der FDA zugelassen: Gemtuzumab-Ozogamicin (Mylotarg®), ein humanisierter Antikörper gegen CD33, kovalent mit dem bakteriellen Toxin Calicheamicin verbunden Markierende Wirkstoffe II Von der FDA zugelassen: Denileukin diftitox (Ontak®), ein Fusionsprotein aus IL-2 und Diphtherie-Toxin Moderne Krebstherapie mit Biologicals • Zytokine • Inhibitoren der Signaltransduktion • Markierende Wirkstoffe • Inhibitoren der Nährstoffzufuhr • Adjuvante Therapeutika Inhibitoren der Nährstoffzufuhr Asparaginase Asparaginase medac • Aus Escherichia coli isoliert • Homotetramer mit je 327 AS • Abbau der für die Tumorzellen essentiellen Aminosäure LAsparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen. Kombinationschemotherapie bei • akuter lymphatischer Leukämie im Kindes- u. Erwachsenenalter • Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter. Pegasparagase Oncaspar® • Aus Escherichia coli isoliert • Pegyliert mit 5 kDa-Ketten • Abbau der für die Tumorzellen essentiellen Aminosäure LAsparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak. Dadurch Hemmung der Proteinsynthese in diesen Zellen. Bestandteil einer Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie im Kindes- und Erwachsenenalter, bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf ,,native" L-Asparaginasen. Bevacizumab Avastin® • • • • Humanisierter Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an VEGF Induziert Apoptose in Endothelzellen • Verhindert Tumorangiogenese In Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom. In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom. Bevacizumab Avastin® • • • • Humanisierter Antikörper Aus rekombinanten CHO-Zellen Bindet an VEGF Induziert Apoptose in Endothelzellen • Verhindert Tumorangiogenese Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-LineBehandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie. In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom. Inhibitoren der Nährstoffzufuhr In der Pipeline: Methioninase (rMETase, ONCase®), in Pseudomonas putida gefunden, in Escherichia coli rekombinant hergestellt. • Methioninmangel führt zu DNA-Hypomethylierung in Tumorzelle • Arretierung in G2-Phase —> Apoptose Moderne Krebstherapie mit Biologicals • Zytokine • Inhibitoren der Signaltransduktion • Markierende Wirkstoffe • Inhibitoren der Nährstoffzufuhr • Adjuvante Therapeutika Unterstützende Wirkstoffe Filgrastim (r-metHuG-CSF) Neupogen® • In Escherichia coli hergestellt • 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 • Nicht-glykosyliert • Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers in Folge Behandlung mit üblicher zyto-toxischer Chemotherapie bei malignen Erkrankungen (auper chronisch-myeloischer Leukämie und myeloplastischem Syndrom). • Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei erhöhtem Risiko einer ver-längerten schweren Neutropenie in Folge myeloablativer Behandlung mit an-schließender Knochenmarkstransplanation. • Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach myelosuppressiver oder myeloablativer Therapie mit nachfolgender Transplantation autologer Blut-stammzellen. Filgrastim (r-metHuG-CSF) Neupogen® • In Escherichia coli hergestellt • 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 • Nicht-glykosyliert • Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener Blutstammzelltransplantation. • Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Sym-ptome bei schwerer kongenitaler Neutropenie mit einer Gesamtzahl an neu-trophilen Granulozyten ≤ 0,5 x 109/L sowie einer Vorgeschichte von schwer wiegenden oder wiederkehrenden Infektionen. Filgrastim (r-metHuG-CSF) Neupogen® • In Escherichia coli hergestellt • 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 • Nicht-glykosyliert Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Sym-ptome bei schwerer zyklischer oder idiopathischer Neutropenie mit einer Ge-samtzahl an neutrophilen Granulozyten ≤ 0,5 x 109/L sowie einer Vorge-schichte von schwer wiegenden oder wiederkehrenden Infektionen. • Zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen in Folge andauernder Neutropenie mit einer Gesamtzahl an neutrophilen Granulozyten ≤ 1,0 x 109/L bei fortgeschrittener HIV-Infektion, falls andere therapeutische Maß-nahmen unzureichend sind. Pegfilgrastim (r-metHuG-CSF) Neulasta® • In Escherichia coli hergestellt • 175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1 • Nicht-glykosyliert • Mit 20 kDa-Kette pegyliert Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloische Leukämie (CML) und myelodysplastisches Syndrom (MDS)). Lenograstim (r-HuG-CSF) Granocyte® • In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt • 174 Aminosäuren lang • Glykosyliert • Zur Verkürzung der Dauer schwerwiegender Neutropenien und zur Reduktion der sich daraus ergebenden Komplikationen bei Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die sich einer Behandlung mit einem üblichen, zytotoxischen Chemotherapieschema, das mit einer erhebli-chen Inzidenz an neutropenischem Fieber verknüpft ist, unterziehen. Moderne Krebstherapie mit Biologicals Wachstumsinhibitoren: Zytotoxische Wirkstoffe: • Unterbrechung der Signaltransduktion • Unterbrechung der Nährstoffzufuhr • Direkt: markierende (armierte) Wirkstoffe • Indirekt: über Aktivierung des Immunsystems Blutbildendes System Adjuvante Wirkstoffe
