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Pharmazeutische Biologie SS2011
Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?
Prof. Theo Dingermann
Institut für Pharmazeutische Biologie
Biozentrum
Max-von Laue-Str. 9
60438 Frankfurt am Main
[email protected]
07/12/11
Dienstag, 12. Juli 2011
Biologicals
Klassen
•
•
•
•
•
Zytokine
Inhibitoren der Signaltransduktion
Markierende Wirkstoffe
Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
Supportive Strategien
2
Dienstag, 12. Juli 2011
Alemtuzumab: MabCampath®
•
•
•
Humanisierter (IgG1/κ), ursprünglicher
Ratten-Antikörper.
Aus rekombinanten CHO-Zellen.
Bindet an CD52 auf CLL- und den
meisten NHL-Zellen (auch auf Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen)
Das CD52-Epitop (Cambridge pathology antigen 1/
CAMPATH-1)
• ist ein 12 Aminosäuren langes Glycopeptid auf B- und TLymphozyten, das über einen GlycosylphosphatidylInositol-Anker (GPI-Anker) fixiert ist.
• CD52 fehlt auf Erythrozyten, Thrombozyten und
Knochenmarkstammzellen.
Dienstag, 12. Juli 2011
Alemtuzumab: MabCampath®
Dienstag, 12. Juli 2011
Alemtuzumab: MabCampath®
•
•
•
Humanisierter (IgG1/κ), ursprünglicher
Ratten-Antikörper.
Aus rekombinanten CHO-Zellen.
Bindet an CD52 auf CLL- und den
meisten NHL-Zellen (auch auf Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen)
Indikation:
Zur Behandlung von Patienten mit chronischer
lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL), für die
eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie
unangemessen ist.
Dienstag, 12. Juli 2011
Alemtuzumab: MabCampath® Behandlung der Multiplen Sklerose
•
•
•
Humanisierter (IgG1/κ), ursprünglicher
Ratten-Antikörper.
Aus rekombinanten CHO-Zellen.
Bindet an CD52 auf CLL- und den
meisten NHL-Zellen (auch auf Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen)
ITP als gefährliche UAW:
In der Studie wurden insgesamt sechs Patienten mit einer
idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP), diagnostiziert. Es
kommt zu einer Abnahme der Thrombozytenzahl und in der Folge zu
einer abnormen Blutungsneigung.
ITP ist ein sehr ernst zu nehmender Zustand. Im Allgemeinen ist ITP
mit immunmodulatorischen Therapien wie Corticosteroiden
behandelbar. Bei Patienten, die darauf nicht ansprechen, kann die
Entfernung der Milz notwendig werden.
Dienstag, 12. Juli 2011
Catumaxomab: Removab®
•
•
Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/
Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie.
Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion
molecule) und CD3.
Muriner IgG2a anti-EpCAM Antikörper
Ratten IgG2b anti-CD3-Antikörper
Dosierung:
1. Dosis: 10 µg am Tag 0
2. Dosis: 20 µg am Tag 3
3. Dosis: 50 µg am Tag 7
4. Dosis: 150 µg am Tag 10
Dienstag, 12. Juli 2011
Catumaxomab: Removab®
•
•
Ratte/Maus-Hybridantikörper aus Ratte/
Maus-Hybrid-Hybridomazelllinie.
Bindet EpCAM (epithelial cell adhesion
molecule) und CD3.
Indikation:
Zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites
bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen, für die
keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei
denen diese nicht mehr anwendbar ist.
Dienstag, 12. Juli 2011
Biologicals
Klassen
•
•
•
•
•
Zytokine
Inhibitoren der Signaltransduktion
Markierende Wirkstoffe
Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
Supportive Strategien
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Dienstag, 12. Juli 2011
Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
Dienstag, 12. Juli 2011
Prinzip der Angiogenese
Dienstag, 12. Juli 2011
Bevacizumab: Avastin®
• Humanisierter Antikörper (IgG1/κ)
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet neutralisierend an VEGF
• Verhindert Tumorangiogenese
Indikation:
1. In Kombination mit einer Chemotherapie auf
Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten
mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom.
2. In Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung
von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom.
Dienstag, 12. Juli 2011
Bevacizumab: Avastin®
• Humanisierter Antikörper (IgG1/κ)
• Aus rekombinanten CHO-Zellen
• Bindet neutralisierend an VEGF
• Verhindert Tumorangiogenese
Indikation:
3. Zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur
First-Line-Behandlung von inoperablem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom.
4. In Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-LineBehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/
oder metastasiertem Nierenzellkarzinom.
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Asparaginase : Asparaginase medac®
•
•
•
Aus Escherichia coli isoliert
Homotetramer mit je 327 AS
Abbau der für die Tumorzellen essentiellen
Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure
und Ammoniak. Dadurch Hemmung der
Proteinsynthese in diesen Zellen.
Indikation:
Als Bestandteil einer antineoplastischen
Kombinationstherapie der akuten lymphatischen Leukämie
(ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter sowie bei NonHodgkin-Lymphomen im Kindesalter zugelassen.
Dienstag, 12. Juli 2011
Pegasparagase: Oncaspar®
•
•
•
Aus Escherichia coli isoliert
Pegyliert mit 5 kDa-Ketten
Abbau der für die Tumorzellen essentiellen
Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure
und Ammoniak. Dadurch Hemmung der
Proteinsynthese in diesen Zellen.
Indikation:
Als Bestandteil einer antineoplastischen
Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter
lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindes- und
Erwachsenenalter bei Patienten mit bekannter
Überempfindlichkeit auf „native“ L-Asparaginasen
zugelassen.
Dienstag, 12. Juli 2011
Biologicals
Klassen
•
•
•
•
•
Zytokine
Inhibitoren der Signaltransduktion
Markierende Wirkstoffe
Inhibitoren der Nährstoffzufuhr
Supportive Strategien
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Dienstag, 12. Juli 2011
Supportive Strategien
Dienstag, 12. Juli 2011
Filgrastim: Neupogen®
•
•
•
In Escherichia coli hergestellt
175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1
Nicht-glykosyliert.
Indikation:
• Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien
• Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen
• Zur Langzeitbehandlung zur Erhöhung der Anzahl
neutrophiler Granulozyten und zur Verminderung der
Häufigkeit und Dauer infektionsbedingter Symptome bei
schwerer kongenitaler Neutropenie
Dienstag, 12. Juli 2011
Filgrastim: Biosimilars
•
•
•
In Escherichia coli hergestellt
175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1
Nicht-glykosyliert.
Zwei Gruppen:
1. Biograstim®, Ratiograstim® und Tevagrastim®.
2. Filgrastim Hexal® und Zarzio®.
Zu 1: In E. coli K802 hergestellt von der Firma SICOR
Biotech UAB in Vilnius, Litauen unter dem Wirkstoff-namen
XM02.
Zu 2: In E. coli herstellt von Sandoz GmbH in Kundl (A).
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Pegfilgrastim: Neulasta®
•
•
•
•
In Escherichia coli hergestellt
175 Aminosäuren lang; zusätzl. Met-1
Nicht-glykosyliert
Mit 20 kDa-Kette pegyliert.
Indikation:
Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur
Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei
Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit
zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit
Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und
myelodysplastischem Syndrom).
Dienstag, 12. Juli 2011
Lenograstim: Granocyte®
•
•
•
In rekombinanten CHO-Zellen hergestellt
174 Aminosäuren lang
Glykosyliert.
Indikation:
• Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien
• Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere
Blut.
Dienstag, 12. Juli 2011
Palifermin: Kepivance®
•
•
•
Fragment (Δ 1-23) des humanen
Keratinozyten-Wachstumsfaktors (KGF).
140 Aminosäuren lang
In E. coli hergestellt.
Indikation:
Zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des
Schweregrades einer Stomatitis (orale Mucositis) bei
Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen,
die eine myeloablative Radiochemotherapie erhalten,
welche mit einer hohen Inzidenz für schwerwiegende
Stomatitis assoziiert ist und den Einsatz von autologen
hämatopoetischen Stammzellen erfordern.
Dienstag, 12. Juli 2011
Rasburicase: Fasturtec®
•
•
Rekombinante Urat-Oxidase aus
Aspergillus flavus.
In Saccharomyces-cerevisiae hergestellt.
Indikation:
Zur Behandlung und zur Prophylaxe
einer akuten Hyperurikämie nach
einer raschen Tumorlyse.
Dienstag, 12. Juli 2011
Zusammenfassung
Wachstumsinhibitoren:
Zytotoxische Wirkstoffe:
• Unterbrechung der
Signaltransduktion
• Unterbrechung der
Nährstoffzufuhr
• Direkt: markierende (armierte)
Wirkstoffe
• Indirekt: über Aktivierung des
Immunsystems
Blutbildendes System
Supportive Wirkstoffe
Dienstag, 12. Juli 2011
Was kostet eine moderne Therapie?
INN
Therapiekosten
Kosten
Human-Insulin
pro Jahr
ca. 420 €
Modifizierte Insuline
pro Jahr
ca. 600 €
Cetuximab (Erbitux®)
pro Monat
ca. 5.000 € initial,
dann ca. 4.500 €
Trastuzumab (Herceptin®)
(metastasierendes MammaCA) (Avastin®)
Bevacizumab
pro Monat
ca. 3.400 € initial,
dann ca. 2.800 €
pro Monat
ca. 5.300 €
pro Monat
ca. 2.600 €
(Mamma-CA)
Bevacizumab (Avastin®)
(Colon-CA)
Dienstag, 12. Juli 2011
Chemie und Biotechnologie
65 %
96 %
35%
Dienstag, 12. Juli 2011
4%
Was kostet eine moderne Therapie?
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Präparat
INN
Anzahl
Patienten
Therapiek
osten
Umsatz
Cerezyme®
Imiglucerase
27.000
Fabrazyme®
Agalsidase beta
1.200
182.000
218 x 106
Replagal®
Agalsidase alfa
1.200
189.000
227 x 106
Aldurazyme®
Laronidase
1.100
284.000
312 x 106
Myozyme®
Alglucosidase alfa
4.500
210.000
945 x 106
Elaprase®
Idurosulfatase
1.000
465.000
465 x 106
Naglazyme®
Galsulfase
400
600.300
240 x 106
119.000 3.200 x 106
Die neue Relevanz der Diagnostik
1. Zwingend für den Einsatz zielspezifischer Wirkstoffe
2. Change für eine Kosten-Konsolidierung für das
Gesundheitssystem
Dienstag, 12. Juli 2011
Das Moore‘sche Gesetz
Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der
Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die
Grundfläche
Dienstag, 12. Juli 2011
Ist der medizinische Fortschritt der „stille
Killer“ des Systems?
Dienstag, 12. Juli 2011
Wann ist eine medizinische Leistung
wirtschaftlich?
Zusätzliche Kosten
Schlechter und teurer
Besser und teurer
Medizinischer
Standard
Billiger und schlechter
Zusätzliche
Gesundheit
Besser und billiger
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Dienstag, 12. Juli 2011
Wir brauchen ein neues Paradigma
Zusätzliche Kosten
Schlechter und
teurer
Besser und teurer
Medizinischer
Standard
Billiger und
schlechter
Ökonomisch ermittelte Wirtschaftlichkeit
Besser und billiger
Rationale Leistungspriorisierung auf
der Basis des individuellen Nutzens
Dienstag, 12. Juli 2011
Offensichtlich gibt es nicht nur ein
menschliches Genom!
Dienstag, 12. Juli 2011
Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche
Genome
Diese Eigenschaften ergeben sich aus
Buchstabenvariationen.
Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen
abgespeichert.
Dienstag, 12. Juli 2011
Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche
Genome
… und es sind erstaunlich wenig:
Ca. 1 : 1.000 Buchstaben
Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Dienstag, 12. Juli 2011
Krankheit
Genetische „Fehler“ sind auch für Krankheiten
verantwortlich, wobei zu den ererbten Fehlern in aller
Regel erworbene Fehler hinzukommen.
Dienstag, 12. Juli 2011
Der kranke Patient
ererbte
Komponente
erworbene
Komponente
Dienstag, 12. Juli 2011
Der kranke Patient
Krankheiten resultieren
aus der Kombination von
ererbten und erworbenen
genetischen „Fehlern“
Dienstag, 12. Juli 2011
Der kranke Patient
Dienstag, 12. Juli 2011
Nachweis der „genetischen Individualität“
jederzeit
aus jeder beliebigen Zelle
im Krankheitsfall
aus der betroffenen Zelle
Dienstag, 12. Juli 2011
Wie sieht denn das alles bei mir aus?
Dienstag, 12. Juli 2011
www.23andme.com
Dienstag, 12. Juli 2011
www.23andme.com
Dienstag, 12. Juli 2011
www.23andme.com
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
1. Wurde hier tatsächlich meine DNA analysiert?
Dienstag, 12. Juli 2011
Augenfarbe
56 %
37 %
7%
72 %
27 %
1%
Dienstag, 12. Juli 2011
Blonde vs. braune Haare
Typischerweise
blonde Haare
Deutlich verringerte
Wahrscheinlichkeit für
blonde Haare
Felix vor ca.
25 Jahren:
Dienstag, 12. Juli 2011
Ohrenschmalz –
fettig/feucht oder trocken/schuppig?
fettig/feuchtes
Ohrenschmalz
Nahezu alle Europäer und Afrikaner haben
feuchtes Ohrenschmalz, wohingegen Asiaten
zu 80 – 95 % trocken/schuppiges
Ohrenschmalz haben.
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
2. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, die ich
immer schon vermutet habe, die ich aber nun schwarz
auf weiß demonstriert bekomme?
Dienstag, 12. Juli 2011
Lactose-Intoleranz
Wahrscheinlich
Lactose-tolerant
Dienstag, 12. Juli 2011
Schmerzsensitivität
Verminderte Schmerzsensitivität
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
3. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, die mich
wirklich überraschen? ... oder auch nicht?
Dienstag, 12. Juli 2011
Übergewicht
63,4 % der Europäer, die meine Genausstattung
besitzen, entwickeln Fettleibigkeit im Alter
zwischen 17 und 59 Jahren.
Durchschnittlich entwickeln 63,9 %
der Europäer im Alter zwischen 17
und 59 Jahren eine Fettleibigkeit.
Dienstag, 12. Juli 2011
Übergewicht
Der Eintrag der genetischen
Veranlagung für das
Gesamtrisiko liegt zwischen
64 – 84 %
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
4. Finde ich in meinem Genom Eigenschaften, aus denen
ich Konsequenzen ziehen sollte?
Dienstag, 12. Juli 2011
Altersdiabetes
43,3 % der Europäer, die diesen Genotyp
besitzen, entwickeln einen Typ-2-Diabetes
im Alter zwischen 20 und 79 Jahren
Durchschnittlich entwickeln 23,7 % der
Europäer im Alter zwischen 20 und 79
Jahren einen Typ-2-Diabetes.
Der Eintrag der genetischen
Veranlagung für das
Gesamtrisiko liegt bei 26 %
.
Dienstag, 12. Juli 2011
Altersdiabetes – und die Konsequenzen
83
KG
BMI:
cm X cm
73
25,06
= 22,04
182 X 182
BMI < 25 Normalgewicht
BMI < 30 präadipös
BMI > 30 adipös
Dienstag, 12. Juli 2011
Altersbedingte Maculadegeneration (MD)
13,4 % der Europäer, die diesen Genotyp
besitzen, entwickeln im Alter zwischen 43
und 79 Jahren eine AMD.
Durchschnittlich entwickeln 7 % der
Europäer im Alter zwischen 43 und 79
Jahren eine AMD.
Dienstag, 12. Juli 2011
Herzinfarkt
17,5 % der Europäer, die diesen Genotyp
besitzen, werden einen im Alter zwischen 40
und 79 Jahren einen Herzinfarkt erleiden.
Durchschnittlich erleiden 21,2 % der
Europäer im Alter zwischen 43 und 79
Jahren einen Herzinfarkt.
Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das
Gesamtrisiko liegt bei Frauen bei 38 %, bei Männern bei
57 %.
Risikofaktoren sind das Alter, Rauchen und Alkohol, zu
hohe Cholesterinwerte und ein zu hoher Blutdruck,
Bewegungsarmut, Übergewicht, Diabetes und Stress.
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
5. Finde ich in meinem Genom Informationen, wie ich mit
Arzneimitteln umgehe?
Dienstag, 12. Juli 2011
Coffein-Metabolismus
Schneller Metabolisierer für
Coffein
Menschen, die Coffein langsam abbauen, sollten wenig Kaffee und
andere Coffein-haltige Getränke trinken, da mit einem erhöhten CoffeinKonsum das Herzinfarktrisiko deutlich steigt.
Ferner können solche Menschen auch untypisch auf folgende
Medikamente reagieren: Antidepressiva, Östrogen, Theophyllin,
Marcumar, verschiedene Mittel gegen zu hohen Blutdruck u.a.
Dienstag, 12. Juli 2011
Lumiracoxib und Leberschäden
Stark erhöhtes Risiko, bei
Einnahme von Lumiracoxib einen
Leberschaden davonzutragen.
Wegen dieser Gefahr wurde Lumiracoxib aus dem Handel genommen!
Dienstag, 12. Juli 2011
Simvastatin und Muskelschäden
Deutlich erhöhtes Risiko, bei
Einnahme von Simvastatin mit
Muskelschmerzen zu reagieren.
Dienstag, 12. Juli 2011
Simvastatin und Muskelschäden
SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter
ABCG2 = ABC-Transporter G2
ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein
Dienstag, 12. Juli 2011
Simvastatin und Muskelschäden
SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter
ABCG2 = ABC-Transporter G2
ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein
Gen
TD
IZ
SLCO1B1 rs4149056
TC
TT
ABCG2
rs2231142
CA CC
rs1128503
TT
TC
rs2032582
TT
TC
rs1045642
TT
TC
ABCB1
Dienstag, 12. Juli 2011
SNP
Tamoxifen
Tamoxifen ist nur eine Vorstufe
Das Enzym CYP2D6 katalysiert
diese Umwandlung
der Wirkstoff heißt Endoxifen
Patientinnen, die das Enzym CYP2D6
nicht in einer funktionsfähigen Form
besitzen, werden praktisch nicht
behandelt, obwohl sie jeden Tag ein
Medikament einnehmen!
Dienstag, 12. Juli 2011
Tamoxifen
!
Dienstag, 12. Juli 2011
Fragen, die man sich stellen kann
6. Will ich eigentlich alles wissen, was ich heute wissen
könnte?
7. Wie steht es mit Datenmissbrauch?
Dienstag, 12. Juli 2011
Erhöhte Risiken vs. verminderte Risiken?
Dienstag, 12. Juli 2011