stellenwert-von-biomarkern-fuer-die
Werbung
Stellenwert von Biomarkern für die Risikostratifizierung bei CAP Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Krüger Medizinische Klinik I Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Universitätsklinikum RWTH Aachen Pneumonie: warum sterben die Pat? • respiratorisches Versagen kurzfristig • Sepsis • kardiovaskulär • COPD • Malignome • Infektionen • Nierenversagen langfristig • anderes Pneumonie: welche Biomarker nutzen wir heute? Respirator. Versagen pO2, pCO2 Sepsis Leukozyten, CRP, PCT kardiovaskulär Troponin, BNP, ??? COPD ??? Malignome ??? Nierenversagen Kreatinin Infektion Leukozyten, CRP anderes ??? Biomarker Inflammation • Leukozyten • C-reaktives Protein • Procalcitonin • Cytokine: IL-6, IL-1ß, TNF-α, IF-γ, TGF-ß, IL-8 C-reaktives Protein • 1930 entdeckt • Reaktion mit Pneumokokken C-Polysaccharid • als Entzündungsmarker für CAP entwickelt, nach Erstbeschreibung dafür aber kaum eingesetzt • Renaissance seit gut 15 J. durch einfache Messung • Akut-Phase-Protein • Synthese in der Leber, v.a. stimuliert durch IL-6 • peak nach Stimulation nach ca. 48h • Plasma HWZ konstant ca. 19 h • Abfall des CRP bei sinkender Syntheserate Procalcitonin • 116-AS-Precursor Peptide des Hormons Calcitonin • Calcitonin: Bildung in C-Zellen der Schilddrüse • bei bakterieller (nicht aber viraler) Infektion Anstieg des PCT, aber nicht des Calcitonin • bei bakterieller Infektion ubiquitärer Anstieg der CALC-1 Genexpression und ubiquitäre PCT-Bildung in parenchymatösen Organen oder differenzierten Geweben, Leukozyten keine relevante PCTSynthese • hohe Stabilität in vitro und in vivo, HWZ 24 h • rascher Anstieg innerhalb 2-3 h, peak nach 6-12 h Kardiovaskuläre Biomarker Peptidhormone mit regulatorischer Funktion im kardiovaskulären System • Atriales Natriuretisches Peptid (ANP) • Brain Natriuretic Peptide (BNP) • Vasopressin • Adrenomedullin • Endothelin Pneumonie: Biomarker für ….? • Ätiologie der Infektion (bakteriell, viral) • Schweregrad-Beurteilung • diagnostischer Marker für klinisch relevante Infektion • Steuerung der Antibiotika Therapie • Risiko-Abschätzung/Prognose • Behandlung ambulant / stationär CAP – Schweregrad & Ätiologie p=0.025 1000 p<0.0001 ns 100 100 PCT (ng/mL) PCT (ng/mL) 1000 10 1 0.1 10 1 0.1 0.01 0.01 0.001 0.001 0 1 2 3 4 typ. bacterial atypical viral mixed unknown CRB-65 Score PCT steigt mit zunehmendem CAP Schweregrad PCT ist höher bei typischer bakterieller Infektion Krüger et al, Eur Resp J 2008;31:349-55 Krüger et al, Resp Res 2009;10:65 p < 0,05 Leucocyte count G/L keine AB-VT AVT p < 0,05 keine AB-VT n.s. CRP (ng/mL) PCT (ng/mL) CAP – Einfluss Antibiose keine AB-VT AVT PCT und Leukozyten abhängig von ABVortherapie, CRP nicht AVT Krüger et al, Clin Chim Acta 2010 PCT: Grenzwerte je nach Erkrankung Steuerung der Antibiotika Therapie Christ-Crain et al, Lancet 2004 Klinisch relevante LRTI? ProResp Studie Christ-Crain et al, Lancet 2004 AB Tx PCT Steuerung: ProCAP Æ Reduktion der Dauer der AB, Kosten, Resistenz UND vergleichbare Heilungsrate / Komplikationen Christ-Crain et al, AJRCCM 2006 PCT - Evidenz Studie Setting Pat Fragestellung (n) ProRESP Notaufnahme 243 Reduktion AB-Verschreibung in NOTA bei LRTI ProCAP KH 302 Reduktion AB-Dauer bei CAP ProCOLD 6 x Evidenz COPD 226 Rezidiv AECOPD in 6 Monaten PARTI Ambulant 458 Sicherheit & Effektivität bei amb. Pat mit LRTI ProSEP ICU Reduktion AB-Dauer bei Sepsis ProHOSP Multicen- 1359 Reduktion AB-Verschreibung bei ter Primaamb. Pat bei LRTI ry Care = Evidenzlevel A! 79 + √ √ √ √ √ √ ProHOSP – AB Verbrauch Schütz et al., JAMA 2009 AB Tx PCT Steuerung: ProVAP RCT, 101 Pat VAP, Kontrolle vs. PCT Steuerung, 28d FU PCT 13 Kontrolle 9.5 Æ Reduktion der Dauer der AB Tx UND vergleichbares klinisches Outcome, LOS, Mortalität Stolz et al, Eur Resp J 2009; 34:1364-75 CAP Prognose - PCT PCT≤ 0.228 ng/mL Fraction survival 1.0 PCT>0.228 ng/mL 0.9 p = 0.0088 Fraction survival 28d Mortalität PCT ≤ 0.228 ng/mL 1.0 0.9 PCT>0.228 ng/mL 0.8 p<0.0001 CRB65 1-2 0.7 0.8 0.6 CRB65 0 0.7 0 5 10 15 20 5 10 15 20 25 30 Time (days) n = 1671 Pat PCT ist prädiktiv für 28d Mortalität in allen CRB-65 Klassen Krüger et al, Eur Resp J 2008;31:349-55 Fraction survival 0 30 Time (days) PCT ≤ 0.228 ng/mL 1.0 0.6 25 0.9 p = 0.0499 0.8 PCT>0.228 ng/mL 0.7 CRB65 3-4 0.6 0 5 10 15 20 Time (days) 25 30 Sepsis (PCT, ANP, BNP, AVP, ET, ADM) Infektion (Leukos, CRP, PCT) … und das war es …. mit Biomarkern? kardiovaskulär (ANP, BNP, AVP, ET, ADM) Unspezifisch (Leukos, CRP, ADM) Prognose: Kurz- und Langzeit MR-proANP 1.000 CT-proAVP 1.0 ≤ 102 pmol/l ≤ 22.3 pmol/l Fraction survival Fraction survival 0.975 0.950 0.925 p < 0.0001 0.900 0.875 0.9 p < 0.0001 0.8 0.850 0.800 > 22.3 pmol/l > 102 pmol/l 0.825 0 50 28d 100 150 200 time (days) 0.7 0 28d 50 100 150 200 time (days) n = 1740 Pat Langzeit-Mortalität (180d) ist doppelt so hoch wie die Kurzzeit-Mortalität (28d) bei CAP ! Krüger et al, Thorax 2010; 65:208-14 Krüger et al, Int Care Med 2007;33:2069-78 CAP: welcher Biomarker ist der beste? Mortalität 28d Mortalität 180d n = 728 Pat kardiovaskuläre Biomarker besser als reine inflammatorische Biomarker. ProADM: beste Performance Krüger et al, AJRCCM 2010, in press CAP: Score, Biomarker oder beides? Mortalität 28d Mortalität 180d ProADM: unabhängig vom CRB-65 Score; zusätzliche prognostische Information für Kurz- und Langzeit-Mortalität. Krüger et al, AJRCCM 2010, in press Schlussfolgerungen • CAP: inflammatorischer Biomarker PCT ist nützlich für Risikoabschätzung und Steuerung der antibiotischen Therapie • Prognose: kardiovaskuläre Biomarker sind besser als inflammatorische, v.a. für LangzeitPrognose • kardiovaskuläre Biomarker reflektieren besser die Haupttodesursachen der CAP (Sepsis, kardiovaskuläre Erkrankungen) • VAP: PCT Steuerung reduziert die Dauer der antibiotischen Therapie Zukunftsvisionen CAP & Biomarker 2020 Wo geht es hin? • Zukunfts-Algorithmus: Kombination von PCT für die Steuerung der Antibiotika Therapie und ADM für Risikoabschätzung bei CAP ? • aber bitte nicht die Scores vergessen • und wahrscheinlich sogar besser: Kombination von Score und Biomarkern
