Entwicklung des Immunstatus und des blutbildenden Systems bei

Geschäftsfeld 1
Entwicklung des Immunstatus
und des blutbildenden Systems
bei juvenilen Ratten
Im Rahmen der heutigen Arzneimittelentwicklung werden Studien für die
Zulassung von Kinderarzneimitteln
immer häufiger von den Behörden verlangt. Dafür sind Studien an juvenilen
Tieren nötig, die den kindlichen Organismus besser widerspiegeln als adulte
Tiere.
Zukünftig wird die Nachfrage nach biopharmazeutischen Wirkstoffen steigen. Mitarbeiterinnen
und Mitarbeiter der Pharmazeutischen Biotechnologie entwickeln heute schon standardisierte
Herstellungssequenzen, mit denen schnell beliebige Antikörper und Nukleinsäuren in klinisch
verwendbarer Qualität hergestellt werden können.
gien für die Herstellung und Charakterisierung von Wirkstoffen auf der Basis
von Antikörpern und Nukleinsäuren bis
in den technischen Maßstab und zur
klinischen Anwendungsreife zu entwickeln. Dies schließt eine Validierung
der Herstellung im arzneimittelrechtlichen Sinne entsprechend den Qualitätsstandards der »Guten Herstellungspraxis« (GMP) ein.
Schnelle und robuste
GMP-Produktionstechnologie
Neben der Robustheit steht für die GMPPlattformtechnologien auch die Schnel­
ligkeit im Vordergrund – ein großer
Vorteil für unsere Kunden. Denn diese
Produktionstechnologien sollen den
Zeitbedarf und damit auch die Kosten
reduzieren, die für die Entwicklung von
biopharmazeutischen Wirkstoffkandida­
ten bis hin zur frühen klinischen Prüfphase nötig sind. Eine weitere Beschleu­
nigung entsteht parallel dazu durch
Nutzung des präklini­schen (GLP) und
klinischen Synergiepotenzials (GCP),
das schon jetzt am Fraunhofer ITEM
gegeben ist und mit der Medizinischen
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Fraunhofer ITEM Jahresbericht 2008
Hochschule Hannover und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
in Braunschweig in Form des »Hannover
Center of Translational Medicine«
(HCTM) weiter ausgebaut wird.
Bedingt durch die kombinierte präund postnatale Entwicklung und die
Komplexität der Entwicklungsschritte
sind besonders das hämatopoetische
und das Immunsystem im heranwachsenden Organismus vielfältigen Einflüssen ausgesetzt. Für die Ratte, eines der
etablierten Tiermodelle in der Immuntoxikologie, existieren nur wenige Daten zur Reifung beider Systeme und
daher zielte das Forschungsvorhaben
der Arbeitsgruppe Reproduktionstoxikologie auf eine kontinuierliche Begutachtung zwischen der frühen neonata­
len Phase (Tag 2 nach der Geburt) und
Hannover – zukünftig ein heraus­
ragender Pharma-Biotech-Standort
Hannover ist in der sich entwickelnden
Konstellation nachhaltig herausragend
aus der deutschen Pharma-Biotechnologie-Landschaft, da hier in einmaliger
Weise mit GLP, GMP und GCP alle GXPQualitätsstandards in einer nicht nur
für Pharma- und Biotech-Unternehmen,
sondern auch für akademische Einrichtungen gut zugänglichen Umgebung
gegeben sind und für die klinische Entwicklung von biopharmazeutischen
Wirkstoffkandidaten offen stehen.
Kontakt
Dr. Holger Ziehr
Telefon +49 531 6181-6000
[email protected]
Für die Zulassung von Arzneimitteln für Kinder
verlangen die Behörden immer häufiger prä­
klinische Studien. Dafür sind letztlich Studien
an juvenilen Tieren nötig, die den kindlichen
Organismus besser widerspiegeln als erwach­
sene Tiere.
Geschäftsfeld 1
dem Erreichen der Adoleszenz (Tag 21)
hin.
Um die Entwicklung des Immunstatus
und des blutbildenden Systems während der postnatalen Phase bei der
Ratte zu verfolgen, wurden folgende
Untersuchungen durchgeführt: Gewichtsentwicklung von Leber, Milz und
Thymus, kleines Blutbild und Differentialblutbild inklusive Erythrozytenbefundung aus peripherem Blut, FACSAnalyse anhand exprimierter Oberflächenmarker der Komponenten des
Immunsystems aus Blut, Milz und Knochenmark, Differenzierung immunkom­
petenter Zellen in der Lunge, Untersuchungen zur spontanen und stimulierten Proliferation von Milzzellen sowie
die histologische Begutachtung des Thymus. Anhand der gewonnenen Daten
kann die altersabhängige Reifung des
blutbildenden Systems mit einer Abnahme unreifer Vorstufen (z. B. Normo­
blasten und jugendliche Leukozyten)
und der Zunahme ausgereifter Zellen
im Blutbild deutlich verfolgt werden.
Bei der Beurteilung des Immunstatus
zeigen sich u. a. die altersabhängige
Zunahme von T-Lymphozyten, T-HelferZellen und zytotoxischen T-Lymphozyten in Blut und Milz und die schon
frühe Einwanderung von Makrophagen und Granulozyten in die Lunge.
Die Ergebnisse verdeutlichen die Bedeutung der frühen postnatalen Phase
für die Entwicklung und Reifung von
Immun- und blutbildendem System bei
der Ratte und stellen die Basis für juvenile Studien in diesem immuntoxikologischen Tiermodell dar.
Kontakt
Dr. Geertje Lewin
Telefon +49 511 5350-453
[email protected]
Messungen der Lungenfunktion bei
neugeborenen und jugendlichen
Ratten – neue Möglichkeiten der
Risikoabschätzung für Kinder und
Jugendliche
Man weiß seit vielen Jahren, dass Kinder sich physiologisch anders verhalten
als Erwachsene. Um eine Risikoabschätzung für Neugeborene und Heranwachsende vornehmen zu können,
müssen im Vergleich zu Erwachsenen
weitere Parameter herangezogen werden. Hierzu gehören u. a. der Reifegrad verschiedener Organsysteme zum
Zeitpunkt der Geburt und die postnatale Entwicklungsgeschwindigkeit.
Die Lunge ist ein wichtiges Zielorgan
bei den Untersuchungen am Fraun­
hofer ITEM. Sie ist zum Zeitpunkt der
Geburt nicht ausgereift und stellt ein
Organsystem dar, welches sehr empfindlich auf äußere Einflüsse reagiert.
In der Toxikologie wird die Ratte am
häufigsten als Tiermodell eingesetzt.
Im Vergleich zum Menschen weisen
Ratten bei der Geburt einen pulmo­
nalen Entwicklungsgrad auf, der dem
eines zu früh geborenen Säuglings
gleicht.
Durch funktionelle Untersuchungen an
juvenilen Ratten zwischen dem 2. und
dem 50. Tag nach der Geburt konnten
erstmals so entscheidende Lungenfunktionsparameter wie Atemzugvo­
lumen, Atemfrequenz, Atemminutenvolumen, Einatem- und Ausatemgeschwindigkeit in ihrer altersbedingten
Entwicklung gemessen werden. Durch
die Methodik der plethysmographischen
Messung konnten alle diese Untersuchungen ohne invasive Eingriffe oder
Narkosen am wachen Tier durchgeführt
werden und auch die allgemeine Entwicklung der Tiere wurde hierdurch
nicht beeinträchtigt. Es zeigt sich deutlich die wachs­tumsbedingte Zunahme
von Atemzugvolumen und Atemminutenvolumen mit dem Erreichen adulter
Lungenfunktionsparameter wie Atemzugvolumen, Atemfrequenz, Atemminutenvolumen,
Einatem- und Ausatemgeschwindigkeit können
in dieser Röhre am wachen Tier gemessen
werden. Diese plethysmographische Messung
erfordert keine invasiven Eingriffe oder Narkosen und auch die allgemeine Entwicklung der
Tiere wird nicht beeinträchtigt.
Werte etwa im Alter von 45-50 Tagen,
bei gleichzeitiger Abnahme der Einatemzeit, vermutlich bedingt durch die
Kräftigung und Reifung der Lungen.
Durch diese Untersuchungen stehen
nun Basisdaten der Lungenfunktion im
Tiermodell der juvenilen Ratte zur Verfügung, welche eine Modellierung der
pulmonalen Entwicklung im Menschen
zwischen dem Zeitpunkt der Geburt
und dem Erreichen des Erwachsenen­
alters ermöglichen.
Kontakt
Dr. Geertje Lewin
Telefon +49 511 5350-453
[email protected]
Fraunhofer ITEM Jahresbericht 2008
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