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PATHOLOGIE der NIERE III. Andras Kiss M.D., Ph.D. Semmelweis Universität, Budapest II. Institut für Pathologie 29. Februar 2016 I. Nierensteine, obstruktive Uropathie II. Pyelonephritis III. Glomeruläre Läsionen, Krankheiten - Pathogenese, Pathomechanismus - wichtige morphologische Terminologie - Klassifikation IV. Tumoren V. Nierentransplantation Neue Klassifikation der Nierentumoren: The International Society of Urological Pathology (ISUP), Vancouver Classification of Renal Neoplasia (Am J Surg Pathol. 2013 Oct;37(10):1469-89.) Proposed New Renal Epithelial Tumors and Emerging/Provisional Tumor Entities New epithelial tumors Tubulocystic renal cell carcinoma Acquired cystic disease associated renal cell carcinoma Clear cell (tubulo) papillary renal cell carcinoma MiT family translocation renal cell carcinoma (including t(6;11) renal cell carcinoma) Hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma syndrome associated renal cell carcinoma Emerging/provisional entities Thyroid-like follicular renal cell carcinoma Succinic dehydrogenase B deficiency associated renal cell carcinoma ALK-translocation renal cell carcinoma ISUP Vancouver Modification of WHO (2004) Histologic Classification of Kidney Tumors (Epithelial tumors) Acquired cystic disease associated renal cell Renal cell tumors carcinoma* Papillary adenoma Clear cell (tubulo) papillary renal cell Oncocytoma carcinoma* Clear cell renal cell carcinoma Hereditary leiomyomatosis renal cell Multilocular cystic clear cell renal cell carcinoma syndrome-associated neoplasm of low malignant potential* renal cell carcinoma* Papillary renal cell carcinoma Renal cell carcinoma, unclassified Chromophobe renal cell carcinoma Metanephric tumors Hybrid oncocytic chromophobe tumor* Metanephric adenoma Carcinoma of the collecting ducts of Bellini Metanephric adenofibroma Renal medullary carcinoma MiT family translocation renal cell carcinoma* Metanephric stromal tumor Nephroblastic tumors Xp11 translocation renal cell carcinoma Nephrogenic rests t(6;11) renal cell carcinoma* Nephroblastoma Carcinoma associated with neuroblastoma Cystic partially differentiated nephroblastoma Mucinous tubular and spindle cell carcinoma Tubulocystic renal cell carcinoma* TUMOREN der Niere • EPITHELIALE, gutartige TUMOREN •Nierenadenom, bohnengrösse Knötchen, scharf begrenzt ! , innerhalb der Nierenrinde ! • Nierenonkozytom: Onkozyten: granuläres, azidophiles Zytoplasma, stark vergrösserte Mitochondrien. Sie wachsen langsam, sie sind gutartig Tubuläres Adenom Kortikales tubulares Adenom ist ein gutartiger Tumor der tubularen Systeme der Niere. Typischerweise es wächst bis zu 3 cm Durchmesser. Metanephrisches Adenom -haufiger in Frauen, 50-60 J. -Durschnittlich von 5 cm Durchmesser -graubarunlich, solid (eventuell mit cystische Degenaration) - Gut umgeschrieben, aber keine Kapsel -azinare Struktur mit tubularen und soliden Teilen -keine Mitose !! -WT1+, CD57+, CK7-, EMA-DD: Typ I. Papillares Karzinom (EMA+, CK7+, WT1-) Wilms-tumor (Mitosen, CD57-) TUMOREN der Niere •Mesenchymale Tumoren: Angiomyolipom: Selten, gutartig, multiple Einblutungen, Nekrosen, Kalkeinlagerungen: makro und RTG BILD : diff. Dg.: Karzinom Proliferierende Fett und Muskelgewebe, Blutgefässe, Kernatypien. Assoziation mit tuberöser Sklerose Markegelfibrom: medulläres Fibrom, Prostaglandinom, kollagenfaserreiche, kleine, graue Knötchen: Proliferation der interstitiellen Zellen Angiomyolipom. Angiomyolipom in der Leber Bösartige Tumoren Mesenchymale Tumoren Leiomyosarkom, Liposarkom Epitheliale Tumoren: Nierenkarzinom Mischtumor: Wilms Tumor Bösartige Tumoren •Nierenzellkarzinom: Hypernephrom: •Renal cell carcinoma (Grawitz Tumor: ) – Tumor der Tubulusepithelien bis, Altersgipfel: 60 Jahre, 90 % der bösartigen Nierentumoren Risikofaktoren: Rauchen, Adipositas, Östrogene, berufliche Kadmiumbelastung Grösse: 3-15 cm, Nekrose, BlutungenVerkalkungen Bösartige Tumoren • Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma): Klarzelliges Nierenkarzinom (80%), lipid und glykogenreich, scharf begrenzte Zellgrenzen, pflanzenartiges Aussehen Solide, tubuläre, papilläre, und lobuläre Formen Nicht-klarzelliges Nierenkarzinom (20%), eosinophile, basophile, chromophobe Tumoren METASTASEN: hämatogen durch die Nierenvenen: Lunge, Leber, Skelett, kontralaterale Niere, Gehirn, Herz „clear cell” - klarzelliges HCC VEGFR2 HIF1α α Angiogenese VEGF Papillares Nierenzellkarzinom (papillares RCC) - Zweit haufigste RCC - Haufiger multifokal - Typ 1. und 2. - Onkozyteras Variant ist keine individuelle Entitat - Grade -CK7+, AMACR+ Papillares Nierenkarzinom • Typ I. • MET Onkogen TK Mutation • MET Amplifikation • • • • Typ II. Fumarat Hydratase Mutation (VHL Verlust) Kromofobe Variant: AXL TK Amplifikation AUK Amplifikation Papillares Nierenkarzinom 1 2 Kromofob Zell Typ RCC Kromofob RCC Mol.-Path. • KIT Protein Überexpression (kein TK Mutation) • BHD Mutation (Chr. 17. ….mTOR Regulator Genetik des sporadischen Nierenkarzinoms • Klarzelliges RCC: VHL, FHIT, RASSF1A • Papillares RCC: C-MET, FRA7G, Y-loss • Xp11.2 Translokation-RCC: – – – – – – PSF-TFE3 t(X-1) PRCC-TFE3 CLTC-TFE3 t(X-17) ASPL-TFE3 t(X-3q) nonO-TFE3 (invX) Translokationskarzinom (MiT Genfamilie) 1. Xp11 Translokations Karzinoms -TFE3 Gen (mehrere Partner) - 50 %- der Kindesalter RCCs - 1-4%-der RCCs in Erwachsenen - Oftmal forgeschrittener Zustand mit LK Metastasen - Buntige Erscheinungsforme -papillare, alveolare Struktur - Klares und eosinophiles, breitbasiges Zytoplasma der Tumorzellen - Mehrere Psammomkörperchen - CK-, CaIX fokal, CD10+, TFE3+ -DD: klarzelliges Nierenzellkarzinom, chromophobzelliges Karzinom Translokationskarzinom (MiT Genfamilie) 1. t(6;11) Translokationskarzinoms -TFEB Gen -biphasisches Bild -Melan A+, HMB45+, TFEB+ Am J Surg Pathol Volume 37, Number 10, October 2013 Borislav A. Alexiev, Cinthia B. Drachenberg, Pathol Res Pract. , 2014 ; 210(4):234-41. Klarzelliges papillares/tubulopapillares Karzinom - Erstmal in Endstadiumniere beschrieben, aber es kann auch unabhangig entwickeln - 1 % der Nierenzellkarzinomen - Gut umgeschrieben, mit Kapsel, graubraunlicher-gelbbraunlicher Tumor -solide und cystusche Teilen -papillare/tubulare Struktur - Keine Anwesenheit von schaumig –zytoplasmatischen Makrophagen -CK7+, CaIX+, AMACR-, CD10-Stroma zeight myoide Differenzierung : angiomyoadenomatöser Tumor -indolentes Behalten –gute Prognose (noch keinen Fall publiziert mit Metastasen!) (3430/12) – 72 J. Frau Differenzialdiagnose der klarzellige-(tubulo)papilleren Tumoren CK7, AMACR, CaIX CK7 -/fokal+ AMACR CaIX + (zirkular) CK7 + AMACR + CaIX - CK7 diffúz+ AMACR CaIX + („cup-like”) CD10 – CK7 AMACR + CaIX fokális+ TFE-3 + Klarzelliges RCC Papilleres RCC Klarzellig papillaers RCC TranslokationsKarzinoms „Collecting duct carcinoma” Maligne Tumore der Bellini Dukten. Prognose ist schlecht ! Staging des Nierenkarzinoms • T1 (<7 cm): a <4cm, b >4cm • T2 (>7cm) • T3 inside Gerota fascia – A- perirenal adipose tissue, suprarenal gland – B-v.cava inf. (sub-diaphragm) – C- v.cava inf. (above diaphragm) • T4 over the Gerota fascia • N: hilar-paaortalis-paracaval LND • M: visceral metastasis (parenchymal organs) Bösartige Tumoren • WILMS Tumor – Nephroblastom ensteht aus dem nephrogenen Blastems (3 Keimblätter) Makro: Fischfleischähnliches Aussehen, Nekrosen, Blutungen, selten: Zysten Tubuläre Strukturen mit Lumina, unreife Glomerula, Fibromixoides Gewebe, zellreiche Bezirke mit chromophilem Zytoplasma Klinische Symptomen: Bauchschmerzen, Mikrohämaturie, Durchfall, Erbrechen, Metastasen: Leber, Lunge Wilm's tumor: besteht mikroskopisch aus Herden und and Laken von dunkel blauen Zellen (links). Normales Nierenparenchym ist komprimiert (rechts). Wilm's Tumor: erinnert uns auf die fetale nephrogenische Zone der Nieren. Der Tumor probiert primitive glomeruläre und tubuläre Strukturen zu formen. PRÄKANZEROSEN in der URINBLASE • Gutartige Veränderungen - selten Fibrom, Myom, Neurofibrom 5 % Blasenspülzytologie, Quadrantenbiopsie !! Präkanzerosen • Urotherpapillomen pseudopolypöse Hyperplasie: Zellreihenzahl unter 7 !! ohne Kernatypie !! ⇔ Urothelkarzinom !! meistens: Harnblasenrück- und -seitenwand chronische Entzündungen, exogene Noxen Schmerzhafte Hämaturie, 70 % Rezidivrate, erhöhtes Entartungsrisiko •WHO 2004 classification: urotheliales Papillom (UP) invertiertes urotheliales Papillom (IUP) papilläre Neoplasien mit niedrig malignem Potenzial (PUNLMP) low grade Karzinom (LG) high grade Karzinom (HG) • Histologische Differenzierung ist schwer; hohe inter- und intraobserver Variabilität • kein Einzelmarker (Richard et al, BJU International,2009). •Prognose ist nicht klar ! • claudine: wichtige transmembrane Proteine des Tight Junction; • mit prognostischer und differential diagnostischer Bedeutung • verminderte Claudin-4 Expression in invasiven/HG Urinblasekarzinomen (Boireau et al, Carcinogenesis 28.2 (2007): 246-58). H-E (40x Objektive) Papilloma Inverted papilloma PUNLMP G2LG Claudin-1 (40x Objektive) Papilloma Inverted papilloma PUNLMP G2LG p<0.05 Claudin-7 (40x Objektive) Papilloma Inverted papilloma PUNLMP G2LG Follow-up analysis claudin-4 • mean follow-up period: 44,8 months (3-114) •IPs and UIPs revealed no recurrence log rank test, p=0.04687 Claudin-4: niedrige Expression versus hohe Expression • PUNLMP: 5 cases (RFS:~16 months) • LGG2: 8 cases (RFS:~12 months) • 1 death, not from urological disease PRÄKANZEROSEN in der URINBLASE • Carcinoma in situ Zellreihenzahl über 7 !! mit Kernatypie !! Basalmembran nicht durchgebrochen Urothelkarzinom • Metaplasien des Urothels ohne Atypie mit Atypie Trigonum Nebenbefund Rück- und Seitenwand 25 % Entartungsrisiko Bösartige Tumoren • Mesenchymale Tumoren Rhabdomyosarkom - selten 95 % epitheliale Tumoren Plattenepithelkarzinom undifferenziertes Harnblasenkarzinom 90 % Urothelkarzinom Männer doppelt häufig betroffen, 60-70 Lebensjahr Chronische Entzündungen, Leukoplakien (atypische), Teerprodukte ( Zigarettenrauchen), Benzidin, βNaphtylamin Bösartige Tumoren • Urothelkarzinom schmerzlose (Makro)Hämaturie Dysurie (im fortgeschrittenen Stadium) 90 % befinden sich in der Harnblase !! bevorzugt an Blasenrück-oder seitenwand Muskulatur MuskulaturInvasion Urothel TaG1 T1G1,T1G2 T1G3 T2G3 Urotheltumoren Bösartige Tumoren • Urothelkarzinom Zumeist Papillär, selten solid frühzeitige lymphogene Metastasen spätere hämatogene Metastasen: Leber, Lunge, Knochen Bösartige Tumoren • Urothelkarzinom Grading 0 max. 7 Zellreihen keine Atypien keine Invasion 1 10 Zellreihen leichte Atypie keine Invasion 2 mehr als 10 Zellreihen mässige Atypien Invasion des Stieles 3 Zellreihenverlust starke Atypien “-“ Bösartige Tumoren • Urothelkarzinom TNM Klassifikation pTis, pTa Tunica mucosa pT1 Tela submucosa pT2 Tunica muscularis pT3 perivesikales Fettgewebe pT4 Uterus, Vagina, Prostata, Becken und Bauchwand Histological classification of UCCs– Grade (600x magnification) G1 G2 low grade G2 high grade G3 Low Grade versus High Grade LG Interobserver variability !! up to 30% of HG tumors are overdiagnosed !! HG 200X magnification Insert: 600x magnification UCC – CK-20 (600x) Superficial staining of CK-20: mild disease course, favorable prognosis (600x) Increased expression of fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR-3) decreased risk of recurrence and progression ( Tomlinson e al.: J. Pathol., 2007) Increased Ki-67 protein expression 60 50 40 Ki-67% * ** 30 20 10 0 Non-tumorous a. LG * p<0,0001; HG ** p=0,0025 b. Independent non-tumorous – Ki-67 higher tumour grade and stage tumour recurrence and progression. c. Low Grade – Ki-67 d. High Grade – Ki-67 Förster C., 2008 Claudin-4 protein and mRNA expression claudin-4 protein expression claudin-4 mRNA expression 20 area % positivity 7.5 5.0 2 ∆ CT * 10 * * 2.5 0 Normal LG 0.0 HG Normal (* = significant change; p<0,05) LG (* = significant change; p<0,05) high grade - claudin-4 low grade – claudin-4 claudin-4 HG Claudin-7 protein and mRNA expression claudin-7 protein expression claudin-7 mRNA expression 0.2 * 10 * 2 ∆ CT area % positivity 15 0.1 * 5 0.0 0 Normal LG Normal HG (* = significant change; p<0,05) low grade – claudin-7 LG (* = significant change; p<0,05) high grade – claudin-7 claudin-7 HG Pathologie der Nierentransplantation KLINISCHE FRAGE-I: • Was steht im Hintergrund des GDF ? (Rejektionsepisode und/oder andere Ursache ?) • Gewebsschaden sind reversibel oder irreversibel ? • Sind regenerative (reparative) Zeichen zu finden ? • Ist der pathologsiche Prozess akut oder chronisch? • Theoretische Möglichkeiten der Therapie ? KLINISCHE FRAGE-II: • Ist pathomorphologische Veranderung unter Therapie ? • In welchem Stadium liegt der Prozess ? • Was ist die Prognose ? Daten für Auswertung ! • • • • • Zeitpunkt des Tx Renale Hauptkrankheit des Rezipientes Früheres Episod der Rejektion ? Befund des voriges Bioptates Angawandte Therapie (Immunsuppression? Konversion ? Andere ….) Probleme • Host versus graft Reaktion • Immunesuppression (Medikament Toxizitat) • Rekurrente Nierenkrankheiten Im Hintergrund des GDF stehende pathologische Geschehen: • • • • • • • Rejektion Ischaemische Graftschaden Calcineurin inhibitor „Toxizitat” Tubulointerstitiale Krankheiten Glomerulare Krankheiten Systemische Krankheiten an „Graft-Niere” Neoplasien Formen der Rejektion nach klinische Erkennung • Hyperakute (HAR) • Akute akzeleriert (AAR) /p.op. 7. Tage/ • Akute Rejektion (irgendwann), ohne Immunsuppresion 5-7. Tage • Subakute, subchronische,chronische Frühe funktionale GraftDeffizienz (vor 3 Monate) • Primare Graft-Anurie:Ischemie/Reperfusion Störung (Organ Habung usw.) • Akute Rejection • Akute Drogtoxizitat • Akute Pyelonephritis • Rekurrente Nierenkrankheiten Chronische Graft-Dysfunktion (nach 3 Monate) • • • • • • • Chr Rejektion Akute Rejektion Chr. Drog Toxizitat Chr. Allograft-nephropathie Rekurrente Nierenkrankheiten Virale Infektionen Akute Pyelonephritis Pathomorphologische Formen der Rejektion • Zellular (tubulointerstitial) Predominanz • Vaskular (humoral ) Predominanz • Kombinierte Formen Pathomorphologische Formen der Rejektion • Akut Antikörper mediierte Rejektion (C4d+) • Chronische aktive Antikörper mediierte Rejektion (C4d+) • Akute T-Zell mediirte (C4d-) • Chronische aktive,T-Zell mediierte Formen der Rejektion nach Behandlung • Reagiert auf Steroiden • Nicht reagiert auf Steroiden Hyperakute Rejektion (HAR) • Glomerula: Kongestion,Thr.-Aggr., Fibrin Thr., Nekrose, Mesangiolyse,mesangiale Infiltration • Gefasse: transmurale Vasculitis, Thrombose, fibrinoide Nekrose • TIS: Ödem, Infiltration, Hamorrhagie, konfluirende Nekrosen (IF:IgG, IgM, Compl., Fibrin +) Akute Nieren Graf Rejektion • Zellulare (90%) • HLA-II-mediiert • CD8+/CD4+ T Zelle, NK • Makrophage, Neutrophyle, Eosinophyle, • Humorale (10%) • HLA-A/B, Blutgruppe Antigen, endothelial Antigen mediiert • Pre-existierende IgG (Schwangerschaft, Transfusion, usw. ) • Endothel-gebundene Komplement mediierte d Hypersensitivitat Akute Rejektion (10 Glom.+2 Art.) • • • • • • Akute zellulare Rejektion: Se Kreatinin >20% Tubulitis (HLA-DR+) Intimale Arteritis Akute humorale Rejektion: Anti-C4D lineare Depositen, fibrinoid Nekrose---glom+interstitiale Arteriolen Akute Rejektion I. • Zellular (Tubulointerstitial):IS-Ödem, akkumulation lymphoider Zellen in PTC, lymphoide Mononukleare Inflitration, herdförmige Epithelnekrose, Emperipolese, Tubulitis, mesangile lymphoide Infiltration, Endotheliitis Akut RejektionII.(vaskular/humoral/ • Hauptsachtlich die Gefasse und omerula sind befallen, TIS Schaden sind nur Folgen • Endotheliitis,floride obliterative IntimaLasion, Intima proliferation, Thrombose Vaskulitis, fibrinoide Nekrose • Nekrotisierende Glomerulitis • Interstitiales Ödem, Hamorrhagie • PTC:C4d+ Chronische Rejektion • Th2-mediiertes, chronisches humorales Immunantwort • Arteriolen sind befallen, interstitiale Fibrose • HLA-Inkompatibilitat (schwach) • Zirkulierende AK • Immunsuppr. Drogen undter-dosiert Immunsuppr. Drogen: inkorrekt Medikamentation CHRONISCHE REJEKTION • Klinikum: Langsam progrediirende GDF halbes Jahr nach Tx. • Pathomorphologische Kriterien: • Glomerula: TGP (meistens mit PU) • Gefasse: intimale Fibrose, Obliteration, subintimale myxoide Degeneration, Fragmentation und Multiplikation der lamina elastica interna • Tubulointerstitium: Atrophie, Fibrose Chr Rejektion • Trp Arteriopathie: interstitiale progressive intimale Fibrose • Trp Glomerulopathie: mezang. Zell Proliferation+ Kapillare loop Wand Verdickung • Trp Kapillaropathie: BM Multiplikation, Fragmentation… Drog Toxizitat (IS) • Akute • Vazospazmus • Glattmuskelzell, tubulare epitheliale Schaden, endotheliale Schaden • Chr. Effekte: • Aff. Arteriole: transmurale konzentrische Hyalinose • Folge: GLM Vernarbung, INT Fibrose, tubular Atrophie Rekurrente Nierenkrankheiten • Alport sy: Goodpasture-Ag verursacht antiGBM Nephritis • Recurrente Glomerulopathie…. (chr. virale Infektionen, HCV, Krebs, usw.) • Rekurrente Pyelonephritis (bakterielle oder virale) Aussichten der transplantierten Patienten • 8-10 Jahre Durschnitt Graft-Überleben • Kardiovasculare Komplikationen (LV Hypertrophie/ renale Hypertension) • Diabetes • Arteriosklerose (Steroid, Zyklosporine) • Infektion: akute: bakteriale, subakute: CMV,EBV chronische: bakteriale • Sekundare Tumoren: (IS) • NHL, Kaposi Sarkom, Haut, orale Tumoren (HPV)
