Effektivität korreliert mit Biomarker

PHARMA
CHECKPOINT-INHIBITION BEI FORTGESCHRITTENEN TUMOREN
Effektivität korreliert mit Biomarker
Der PD-L1-Antikörper Atezolizumab ist Phase-1- und -2-Studien zufolge wirksam bei
fortgeschrittenen Harnblasen- und Lungenkarzinomen, das Ansprechen korreliert
mit der PD-L1-Expression. Das eröffnet die Perspektive, Patienten zu stratifizieren.
umore können über verschiedene Mechanismen Immunreaktionen ihrer Umgebung unterdrücken. Die Strategie, Bremsen des
Immunsystems zu lösen, gehören
zu den vielversprechendsten und intensiv beforschten Neuentwicklungen in der Onkologie. Beim Unternehmen Roche sind Immuntherapien zu einem der wichtigsten Entwicklungs- und Forschungsschwerpunkte geworden. Zehn von elf
Phase-3-Studien, die Roche in diesem Jahr im Bereich der Onkologie
gestartet hat, sind Immuntherapien,
teilte das Unternehmen bei einer
Medienveranstaltung in Basel mit.
Atezolizumab gehört zu den am
weitesten entwickelten Substanzen
für die Immuntherapie bei Roche.
Der Checkpoint-Inhibitor wird als
Mono- und/oder Kombinationstherapie gegen Harnblasen- und Nierenzellkarzinom, aber auch NSCLC
und triplenegativem Mammakarzinom in der Phase 3 geprüft. Es ist
ein Antikörper gegen PD-L1.
T
Günstiges Toxizitätsprofil
Das Protein wird von verschiedenen Immunzellpopulationen, Endothel-, aber auch Tumorzellen exprimiert und ist Teil immunhemmender Signalwege. „Es hat mehrere Gründe, warum wir uns mit Atezolizumab auf PD-L1 als Zielstruktur der Checkpoint-Inhibition konzentrieren“, sagte Dr. med. William
Pao, verantwortlich für das internationale Programm der Forschung
und frühen Entwicklung onkologischer Medikamente, dem DÄ.
Ein Grund sei die Toxizität. Es
seien weniger immunologische Nebenwirkungen zu erwarten als bei
CTLA-4 als Target der CheckpointInhibition oder bei Anti-PD-1-Antikörpern, die sowohl PD-L1 als auch
PD-L2 antagonisieren. Atezolizumab binde nur an PD-L1, was das
A 1956
Risiko für Autoimmuneffekte mindere. Auch ist der Fc-Teil des humanisierten IgG1-Antikörpers so
modifiziert, dass er keine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität hervorruft. Dies mindert das Risiko für eine Depletion aktivierter
T-Zellen und damit für schwere Infektionen. Die Substanz werde bisherigen klinischen Daten nach im
Allgemeinen gut vertragen und habe keine unerwarteten Nebenwirkungen, sagte Pao. „Mithilfe eines
diagnostischen Tests auf diesen prädiktiven Biomarker möchten wir
die Patientenpopulationen selektieren, die am ehesten profitieren.“
Auch korreliert Studien zufolge
die PD-L1-Expression auf Tumorund vor allem auf tumorinfiltrierenden Immunzellen mit dem Ansprechen auf Atezolizumab (Herbst RS,
et al., Nature 2014; 515: 563–7;
Horn L, et al.: JCO 2015; 33 Suppl:
Abstr. 8029). Diese Korrelation eröffnet die Perspektive der biomarkerbasierten Anwendung.
So hatte die beim Kongress der
ASCO in Chicago präsentierte Interimsanalyse einer randomisierten
Phase-2-Studie mit vorbehandelten
NSCLC-Patienten in fortgeschrittenen Tumorstadien (n = 287;
POPLAR-Studie) ergeben, dass die
Monotherapie mit Atezolizumab
gegenüber einer Docetaxelbehandlung das Gesamtüberleben fast verdoppelte, wenn PD-L1 auf Tumoroder Immunzellen stark exprimiert
war (T/I-Expressionsstatus 2–3),
beim Expressionsstatus T/I 0 gab es
keine Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen den Substanzen
(Spira AI, et al.: JCO 2015; 33
Suppl: Abstr. 8010). Beim europäischen Krebskongress in Wien wurden die Daten aktualisiert (ECC
2015; Abstr. 14LBA), der Vorteil
von Atezolizumab für selektierte
Patienten bestätigt: Das Gesamt-
überleben lag bei median 15,1–15,5
Monaten bei starker PD-L1-Expression unter Atezolizumab und
bei 9,7 Monaten beim Status T/I 0,
ähnlich wie für Docetaxel (median
9,2–11,1 Monate). In die BIRCHStudie, eine einarmige Phase-2-Untersuchung mit 667 NSCLC-Patienten im Stadium IIIB/IV, wurden nur
Patienten mit dem Expressionsstatus T/I 2–3 eingeschlossen (ECC
2015, Abstr. 16LBA). Ob Erst- oder
Drittlinientherapie: Das Sechsmonatsgesamtüberleben lag zwischen
71–82 Prozent, vor allem bei mehrfach Vorbehandelten ein sehr gutes
Ergebnis, so der Tenor beim ECC.
Immunologische Subtypen
In den beim ASCO vorgestellten
Daten einer Phase-1a-Studie mit intensiv vorbehandelten Patienten mit
metastasiertem Urothelkarzinom
(n = 92), die Atezolizumab erhielten, betrug die Ansprechrate bei
moderater bis hoher PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden
Immunzellen 50 Prozent (9 komplette Remissionen), 17 Prozent betrug das Ansprechen bei niedriger
oder keiner nachweisbaren PDL1-Expression. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 24
versus 4 Wochen (hohe vs. niedrige
Expression; Petrylak DP, et al.: JCO
2015; 33 Suppl: Abstr. 4501).
Atezolizumab könnte wirken, indem es frühere, unterdrückte Immunantworten auf den Tumor reaktiviert, ist eine aus den Daten abgeleitete These. Und: Möglicherweise
ließen sich bestimmte Tumoren wie
NSCLC auf Basis der Expression
immunrelevanter Proteine wie
▄
PD-L1 weiter subtypisieren.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
Quellen: Oncology Media Day von HoffmannLa Roche in Basel. 51st Annual Meeting American
Society of Clinical Oncology (ASCO) 2015 in Chicago;
European Cancer Congress (ECC) 2015 in Wien
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 46 | 13. November 2015